WO2016062688A1 - 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives - Google Patents

1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives Download PDF

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WO2016062688A1
WO2016062688A1 PCT/EP2015/074214 EP2015074214W WO2016062688A1 WO 2016062688 A1 WO2016062688 A1 WO 2016062688A1 EP 2015074214 W EP2015074214 W EP 2015074214W WO 2016062688 A1 WO2016062688 A1 WO 2016062688A1
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dihydro
dimethyl
dimethoxy
carboxamide
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PCT/EP2015/074214
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Stephan Siegel
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Knut Eis
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory carboxamides, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in cancer or tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis,
  • Kidney diseases neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases, heart failure, muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy and male fertility control.
  • the bromodomain protein family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT) that share two related bromodomains ([BRD4 (1)] and [BRD4 (2)]. ) and an extra-terminal domain (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9: 438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13: 337-356).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues.
  • acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • histones eg, histone H3 or histone H4
  • histone H4 histone H4
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl, resulting in activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • RNA polymerase II Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BRDT has an essential function in spermatogenesis (Berkovits and Wolgemuth, Curr., Top. Dev. Biol., 2013, 102: 293-326).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT a protein normally only expressed in the testes, results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors.
  • a transgenic mouse BRD2 selective in B cells highly express B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • the anti-proliferative effects of BET inhibitors used in various preclinical in vitro and in vivo tumor models indicate an essential role of BET proteins, especially BRD4, in hematological tumors such as AML, multiple myeloma and lymphomas (Delmore et al., Cell, 2011, 146: 904-917; Zuber et al., Nature, 2011, 478: 524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
  • prostate cancer Asangani et al., Nature, 2014, 510: 278-282
  • breast cancer Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8: 460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25: 210 -225
  • lung cancer Shi ckwood et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA, 2012, 109: 19408-19413
  • melanoma Gal et al., J. Invest.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357; McBride and Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma also interacts with various BET proteins
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). A role of BRD4 in the control of latency of HIV proviruses has also been shown (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12: 452-462). Human T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) is also controlled by BRD4 via the NF- ⁇ B pathway (Wu et al., J. Biol.
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • HDL Lipoproteins
  • ApoAl Lipoproteins
  • Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • Increased expression of BRD4 was observed during cardiac hypertrophy and attributed to the regulation of atrial natriuretic factor expression (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Accordingly, BRD4 could also play an important role in heart failure.
  • BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It is therefore desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins, for example BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, and acetylated proteins, especially acetylated histone H4 peptides.
  • L-aryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines have long been known, inter alia, as modulators or antagonists of excitatory amino acid receptors, for example the AMPA receptor, and are among others as potential therapeutics for diseases of central nervous origin described.
  • WO 2001/098280 discloses 1-phenyl-4,5-dihydro-3,2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor.
  • EAA excitatory amino acid
  • the compounds according to the invention furthermore differ, inter alia, by the substitution on the aromatics associated with Cl of the benzodiazepine skeleton of other known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (see, for example, WO 1997/28135 (Schering AG), US Pat. No. 5,807,851, HU 0097000688, WO
  • WO 1997/034878 and US 5,891,871 disclose 2,3-benzodiazepine-4-ones which differ from the compounds of the present invention by the oxo substitution at C-4 of the benzodiazepine skeleton Antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
  • Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl group-containing alkyl chain in position 5.
  • WO 2014/026997 discloses 1-phenyl and 1-heteroaryl-4,5-dihydro-3,2,3-benzodiazepines as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative diseases. Of the disclosed in this application
  • Exemplary compounds differ from the compounds of the present invention by the substitution on the phenyl ring linked to C-1 of the benzodiazepine skeleton.
  • Fertility control can be used.
  • the compounds according to the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone H4 peptide.
  • BET proteins in particular BRD4
  • an acetylated histone H4 peptide In particular, they inhibit the growth of cancer or tumor cells and can also be used in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases
  • Ci-C3-alkyl in which "*" in each case the point of attachment to the rest of the molecule, is Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl or Cs-C t-Cycloalkyl- stands, for cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, Ci-C3 Alkoxy, amino, cyclopropylamino or Ci-C3-Alkylamino- stand independently
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Coe-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GC 6 - alkylamino-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci- Ce-alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl- , C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or GC t-alkoxycarbonyl, for hydroxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-C3-alkyl , Hydroxy-G-
  • C 3 alkyl, GG alkoxy GG alkyl or C 3 -Cio cycloalkyl stands, or
  • Ci-C3-alkoxy- or Ci C3 alkyl represents GG alkyl, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl, alkoxy, -NR 9 R 10 , Cs-Cs-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-Ci2 Cycloalkyl, bridged C 6 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 bicycloalkyl, C 6 -C 12 heterobicycloalkyl, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-C12 cycloalkyl, bridged C6-C12 heterocycloalkyl, C6-C12 bicycloalkyl, C0-Cn heterobicycloalkyl are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, such as hydroxy, fluoro, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • C3-C8-cycloalkyl is C3-C8-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkenyl, Cs-Cn-spirocycloalkyl, bridged C6-Ci2-cycloalkyl or C6-Ci2-bicycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different are substituted with hydroxy, oxo, cyano, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl or -NR 9 R 10 , or
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2 C4-alkynyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy alkoxy, halo-Ci-C 4, C 4 alkylthio, Halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio, -NR 9 R 10 , -C ( O) -NR 9 R 10 or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • R 13 is hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxyl, oxo or Ci-C3-alkoxy-substituted Ci-C3-alkyl-, or fluoro-Ci-C3-alkyl-,
  • C 1 -C 3 -alkyl in which C 1 -C 3 -alkyl, in turn, is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, cyano, oxo,
  • Inhibitors are suitable for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, in cancer or
  • Tumor diseases and in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies such as
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, ci C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoroCG 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • phenyl represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, are substituted by halogen, GC 3 -alkoxy- or C 3 alkyl, is C t -C 6 alkyl, which is unsubstituted,
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy- , -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 Ring atoms,
  • Cs-Cs-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci- C 3 alkyl -, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
  • C3-C8-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, cyano, fluorine or Ci-C3-alkyl-, or
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, halogen, cyano, Ci-C t-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl , C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio, fluoro-C 1 -C 3 -alkylthio, -NR 9 R 10 or -C ( O) - NR 9 R 10 , represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.
  • -butoxycarbonyl for C 3 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, is C 4 -C 6 alkyl which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 Cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl- and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which phenyl- and monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, Ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or -C ( O) -NR 9 R 10 ,
  • R is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 is methylamino
  • Imidazolidinyl-, tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl- in turn are unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and
  • phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or -C ( 0) -NH 2 , for Is hydrogen or methyl,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 7 is hydrogen, for a group
  • R is hydrogen or methyl
  • (+) - 1- (4- ⁇ [2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl- 1- [4- (phenylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(4-methylpentan-2-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -1- (4- ⁇ [2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
  • (+) - 1- (4- ⁇ [1- (Dimethylamino) propan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(1,1-trifluoropropan-2-yl) carbamoyl] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -methyl] carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide
  • (4R) -7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - (4- ⁇ [2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-1- ⁇ 4 - [(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(4-methylphenyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- ⁇ [(2S) -2-hydroxypropyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; 1- (4- ⁇ [(2R) -l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1 - ⁇ 4- [(4-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -7,8
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -pheriyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -ethyl] -carbamoyl ⁇ -phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; 1 - (4- ⁇ [(2R) -1-Hydroxybutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; 1- (4- ⁇ [(3R) -4-hydroxy-3-methylbutyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - (4- ⁇ [2- (1H-pyrazol-1-yl) -ethyl] -carbamoyl ⁇ -phenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide; (+) - 1- (4- ⁇ [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • ( ⁇ ) -7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • R preferably represents a group
  • R is particularly preferably a group
  • R very particularly preferably represents a group
  • R 7 is hydrogen, and wherein "*" represents the point of attachment to the remainder of the molecule.
  • R 2 is preferably methyl or ethyl. In the general formula (I), R 2 is preferably methyl.
  • R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 very particularly preferably represents methylamino.
  • R 4 and R 5 are each independently preferably
  • R 4 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy and R 5 particularly preferably represents hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 particularly preferably represents hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 5 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy.
  • R 7 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or represents C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or methyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, difluoromethyl,
  • R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl or methoxy.
  • R 7 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 7 is very particularly preferably hydrogen.
  • R 9 and R 10 are independently of each other preferably
  • Hydrogen C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, the is unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl -.
  • R 9 and R 10 are independently of each other preferably
  • R 9 and R 10 are preferably, together with the nitrogen atom to they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci-C t-alkoxycarbonyl-.
  • R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 Ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
  • R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl.
  • R 9 and R 10 are particularly preferably together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl of 4 to 8
  • Ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
  • R 11 is preferably C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • R 11 is particularly preferably Ci-C3-alkyl or Ci-C / t-alkoxy.
  • R 12 is preferably C 4 -C 6 -alkyl which is unsubstituted, or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, GC 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • Cs-Cs-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 - Alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4- Alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
  • R 12 particularly preferably represents C t-Ce-alkyl which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 Cycloalkyl, monocyclic
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or Ci-C 3 alkyl, and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxy, halogen, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy -, NR 9 R 10 or
  • R 12 is particularly preferably C t -C 6 -alkyl which is unsubstituted, or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , Cs-C 6 -cycloalkyl monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • Cs-Cö-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or Ci-C3-alkyl-, and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • R 12 particularly preferably represents C 5 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano, methyl or ethyl,
  • R 12 particularly preferably represents phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
  • Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
  • cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl.
  • R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
  • R 12 is very particularly preferably C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl.
  • R 12 is very particularly preferably tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted by methyl.
  • R 12 is most preferably a group
  • R 12 is most preferably a group
  • R 13 is preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 13 particularly preferably represents hydrogen, methyl or ethyl. In the general formula (I), R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl.
  • R 12 and R 13 are particularly preferably taken together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl of 4 to 7
  • Ring atoms or bridged C0-Cio-heterocycloalkyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl,
  • R 12 and R 13 very particularly preferably together with the Nitrogen atom to which they are attached, for pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
  • Morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, methyl, hydroxymethyl or -C ( 0 ) -NH2.
  • R 12 and R 13 are most preferably in common with the
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
  • Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl
  • R very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter preferably either racemic or predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
  • Alkyl stands for a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl radical.
  • Cycloalkyl- stands for a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl) atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • C 1 -C 6 -cycloalkenyl, C 1 -C 5 -cycloalkenyl, C 1 -C 10 -cycloalkenyl or C 5 -C 8 -cycloalkenyl is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic aromatic ring system with 4 to 6, 4 to 8 atoms, or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclobuten-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexene-2-yl, cyclohexene-1-yl and cycloocta-2,5-dienyl.
  • Alkoxy- represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl- stands for an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Cö-alkoxy-Ce-Ce-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
  • Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon to form a carbonyl group Preferably, the bond to carbon to form a carbonyl group, and the
  • Alkylamino stands for an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino represents, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms each
  • Examples include:
  • Phenylamino- represents a radical Ph-NH- or a radical Ph-N (Ci-C3-alkyl) -. Examples include:
  • Phenylamino methylphenylamino and ethyl-phenylamino. Preference is given to N-phenylamino.
  • Alkylthio is a linear or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylthio) carbon atoms. Examples and preferred are:
  • a C 1 -C 3 -alkylcarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 3 -alkyl-C (0O) group. Preference is given to acetyl or propanoyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Heteroaryl means in the context of the present invention, a monovalent monocyclic aromatic ring system consisting of 5 or 6 ring atoms having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heterocyclyl means a saturated or monounsaturated or polyunsaturated but non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom.
  • Heteroatoms can be nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
  • azepanyl By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals preference is given to 4 to 6-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • Cs-Cn-spirocycloalkyl or Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination is meant a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom.
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
  • bridged ring system such as C6-Ci2 bridged Coe-Cn-cycloalkyl or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other.
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged Heterocycloalkyl-
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl represents an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-Ci-Cö-alkyl and fluoro-Ci-C t-alkyl, particularly preferred are fluorine-Ci-Cs-alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or Pentafluorethyl-.
  • Haloalkoxy stands for an alkoxy radical with at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy radicals, particular preference to fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Haloalkylthio is an alkylthio radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 4 -alkylthio radical is an alkylthio radical having 1-4 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals. Examples and also preferred are:
  • Hydroxyalkyl- hydroxyalkyl- represents an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent. Preference is given to hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particularly preferably hydroxymethyl- and 2-hydroxyethyl-. aminoalkyl
  • Aminoalkyl- stands for an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. Preference is given to amino-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particularly preferably aminomethyl- and 2-aminoethyl-.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted with alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • alkylaminoalkyl- examples include -Dimefhylaminoefhyl-, A ⁇ -Dimethylaminomethyl-, N, N-diethylaminoethyl, / V, / V-dimethylaminopropyl, / V-methylaminoethyl, -Methylaminomethyl-.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But are also included salts that are not suitable for pharmaceutical applications but for example for the isolation or purification of the Compounds according to the invention can be used.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as calcium or magnesium
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanol
  • arginine lysine, ethylenediamine, / V-methylpiperidine, methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quaternization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide. Examples of such quaternary ammonium ions are examples of such quaternary ammonium ions.
  • Tetramethylammonium Tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (.propropyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
  • Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention can, depending on their structure in
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
  • Asymmetrieelement contains, for example, a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase. As a rule, the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the more active stereoisomer is preferred, which is often the one in which the center of asymmetry represented by the carbon atom attached to R 2 is (-configured.)
  • Another subject of the present invention are stereoisomeric mixtures of the (45) -configured compounds of the invention with their (4R) Isomers, in particular the corresponding racemates, of the further diastereomeric and enantiomeric mixtures in which the (45) -form predominates If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood here to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is bound to another atom of the same atomic number, but with is replaced by a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), U C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 1, 124 L 129 I and 131 L
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • Forms of application which release the compounds according to the invention rapidly and modified, and which contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or may contain dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders,
  • Emulsions, suspensions, aerosols or solutions Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g.
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic pressure or buffers are used.
  • Remington's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, the bones as well as the connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable
  • non-small cell bronchial carcinomas such as squamous cell carcinoma
  • Adenocarcinoma large cell carcinoma
  • tumors of the brain are treatable
  • tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate cancers,
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • Gastrointestinal stromal tumors As tumors of the urogenital tract, for example, are treatable:
  • Intraocular melanomas Intraocular melanomas
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Cervical carcinoma breast cancer, especially of hormone receptor negative, Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
  • Vasculitides Panarterilitis nodosa, temporal artery, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g.
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, eg BNS cramps
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses, including HIV-associated kidney disease.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, heart failure, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • Muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimers disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and therapy of
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated Breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated Breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma,
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal Carcinomas.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be used with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances which are used to treat
  • Angiogenesis show positive effects.
  • the compounds according to the invention can also be combined with recombinant proteins.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors which are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • Transformations include reactions that introduce a functional group that allows further conversion of substituents.
  • Suitable protecting groups as well as methods for their introduction and removal are known to those skilled in the art (see, for example, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley 2006).
  • the combination of two or more reaction steps without intermediate workup in a manner known in the art is possible (for example, in so-called “one-pot” reactions).
  • Metal carbonyl complexes are used, e.g. Dicobaltoctacarbonyl (see
  • a methodical alternative to the introduction of Carboxygmppe in compounds of the formula (IIIa) or (FFLB) consists in the familiar to those skilled metalation of halogenated precursors, such as the bromophenyl benzodiazepines of the formula (IIa) or (IIb), to form organolithium or organolithium compounds followed by reaction with carbon dioxide (see, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 7, 1597-1610).
  • benzoic acid derivatives of the formula (IIIa) or (IIIb) can then be coupled with amines of the formula R 12 R 13 NH, in which R 12 and R 13 are defined as for the general formula (I), to form carboxamides of the formula (I) ,
  • R 12 and R 13 are defined as for the general formula (I)
  • carboxamides of the formula (I) for this purpose, a variety of methods are available to the person skilled in the art (see, for example, "Compendium of Organic Synthetic Methods", Volume I-VI
  • T3P propanephosphonic acid anhydride
  • a base preferably triethylamine or N-ethyl- / V-isopropyl-2-amine
  • COMU ⁇ [(Z) - (1-cyano-2-ethoxy-2-] oxoethylidene) amino] oxy ⁇ - / V, / V-dimethylmorpholin-4-ylmethaneiminium hexafluorophosphate
  • Scheme 1 Preparation of the compounds of the general formula (I) from bromophenyl precursors of the formulas (IIa) or (IIb).
  • Percentage yield data (in% of Th) may be purity-adjusted.
  • Method 2 Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7 ⁇ ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A ⁇ 0.2 min: 98% A ⁇ 1.7 min: 10% A ⁇ 1.9 min: 10% A ⁇ 2 min: 98% A ⁇ 2.5 min: 98 % A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
  • Method 3 UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • ⁇ -NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • sp septet
  • m multiplet
  • br broad signal.
  • the chemical shifts of the signals ( ⁇ ) are given in ppm (parts per million).
  • preparative RP-HPLC denotes purification on commercially available preparative HPLC plants using commercially available reversed phase materials as the stationary phase mobile phase are gradients of water and acetonitrile, optionally with the addition of small amounts of formic acid, trifluoroacetic acid or ammonia as additives used.
  • the mixture was filtered, washed with ethyl acetate, and the organic phase was washed three times with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulphate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by chromatography. 466 mg (10% of theory) of the product were obtained as a dark solid.
  • Example 1.1A was prepared starting from (4R) -1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, which is analogous to that in WO2014128067
  • Example 1A can be prepared analogously synthesized according to the production voucher indicated for the preparation of Example 1A.
  • Example 1.2A was prepared starting from (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3-
  • Example 1.2A 4 - [(4 L S ') - 7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid
  • Example 1.2A From Example 1, Example 1.2A and the corresponding commercially available amines were prepared analogously to Example 1: CAS number name
  • Example 1A The compounds in the following table were prepared in analogy to the preparation of Example 6 either from the racemic carboxylic acid (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- [(methylamino) carbonyl] -4,5-dihydro -3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1A) or from 4 - [(4R) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii 2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1.1A).
  • (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3 - [(methylamino) carbolyl] -4,5-dihydro-3i-2 were dissolved in 10 ml of THF, 3-benzodiazepin-l-yl] benzoic acid (example 1A) provided 79.8 mg (0.4 mmol) of the commercially available ieri-butyl (l l S, 4 l S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2-carboxylate (CAS [113451-59-5]) and 175 ⁇ / V ethyl / V-isopropylpropan-2-amine (1.0 mmol).
  • Example 1A Analogously to Example 1, from Example 1A and the corresponding commercially available amines were:
  • Protein-protein interaction assay binding assay BRD4 / acetylated peptide H4
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances.
  • the data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1).
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the recombinant BRD4 (2) protein produced in house by Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography.
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative

Abstract

The invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting, preferably BRD4-inhibiting carboxamides of general formula (I), in which R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings specified in the description, to pharmaceutical agents containing the compounds according to the invention, and to the prophylactic and therapeutic use of said pharmaceutical agents in hyperproliferative diseases, in particular tumor diseases. Furthermore, the use of BET-protein inhibitors in benign hyperplasias, in atherosclerotic diseases, in sepsis, in autoimmune diseases, in vascular diseases, in viral infections, in HIV-associated renal diseases, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in cardiac insufficiency, in muscular dystrophy such as for example facioscapulohumeral muscular dystrophy and for controlling fertility in males is described.

Description

1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-3H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES  1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-3H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVE
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische Carboxamide, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper -proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET- Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, The present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory carboxamides, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in cancer or tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis,
Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in HIV-associated
Nierenerkrankungen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle. Kidney diseases, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases, heart failure, muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy and male fertility control.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen ([BRD4(1)] und [BRD4(2)]) und eine extraterminale Domäne enthalten (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9:438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13:337-356). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen The bromodomain protein family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT) that share two related bromodomains ([BRD4 (1)] and [BRD4 (2)]. ) and an extra-terminal domain (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9: 438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13: 337-356). The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626). The different
Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptionellerAcetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618, Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231). , In addition, bromodomains can recognize additional acetylated proteins. For example, BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-κ and transcriptional
Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.M112.359505). , The extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that play a role in the
Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652). Chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31: 2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Mechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl, resulting in activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090- 1099). Thus, the expression of genes involved in cell proliferation is stimulated, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al. Nature, 2011, 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).  Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, The knockdown of BRD4 or the inhibition of the interaction with acetylated histones in different cell lines lead to an Gl residue and to cell death by apoptosis (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011,
108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048). In addition, inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BRDT hat eine essentielle Funktion in der Spermatogenese (Berkovits und Wolgemuth, Curr. Top. Dev. Biol., 2013, 102:293-326).  BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BRDT has an essential function in spermatogenesis (Berkovits and Wolgemuth, Curr., Top. Dev. Biol., 2013, 102: 293-326).
BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Die anti-proliferativen Effekten von BET Inhibitoren, die in verschiedenen präklinischen in vitro und in vivo Tumor Modellen eingesetzt wurden, deuten auf eine essentielle Rolle von BET-Proteinen, besonders BRD4, in hematologischen Tumoren wie zum Beispiel AML, multiples Myelom und Lymphomen (Delmore et al., Cell, 2011, 146:904-917; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674; Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Chaidos et al., Blood, 2014, 123:697-705; Ceribelli et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2014, 111: 11365-11370; Emadali et al., EMBO Mol. Med., 2013, 5: 1180- 1195; Trabucco et al., Clin. Cancer Res., 2014, pii: clincanres.3346.2013) und auch in soliden Tumoren wie zum Beispiel Prostatakrebs (Asangani et al., Nature, 2014, 510:278-282), Brustkrebs (Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8:460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25:210-225), Lungenkrebs (Shimamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19:6183-6192; Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012,109: 19408-19413), Melanom (Gallagher et al., J. Invest. Dermatol., 2014, doi: 10.1038/jid.2014.243), Pankreaskrebs (Sahai et al., Mol. Cancer Ther., 2014, 13: 1907- 1917), Glioblastom (Pastori et al., Epigenetics, 9:611-620), Neuroblastom (Wyce et al., PLOS One, 2013, 8:e72967) und Medulloblastom (Henssen et al., Oncotarget, 2013, 4:2080-2095) BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357; McBride und Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die BET proteins play an important role in various tumor types. The fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein normally only expressed in the testes, results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20). The fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675). The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse BRD2 selective in B cells highly express B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). The anti-proliferative effects of BET inhibitors used in various preclinical in vitro and in vivo tumor models indicate an essential role of BET proteins, especially BRD4, in hematological tumors such as AML, multiple myeloma and lymphomas (Delmore et al., Cell, 2011, 146: 904-917; Zuber et al., Nature, 2011, 478: 524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669- Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533; Chaidos et al., Blood, 2014, 123: 697-705; Ceribelli et al., Proc Natl Acad., USA, 2014, 111 : 11365-11370; Emadali et al., EMBO Mol. Med., 2013, 5: 1180-1195; Trabucco et al., Clin. Cancer Res., 2014, pii: clincanres.3346.2013) and also in solid tumors such as For example, prostate cancer (Asangani et al., Nature, 2014, 510: 278-282), breast cancer (Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8: 460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25: 210 -225), lung cancer (Shimamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19: 6183-6192; Lo ckwood et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA, 2012, 109: 19408-19413), melanoma (Gallagher et al., J. Invest. Dermatol., 2014, doi: 10.1038 / jid.2014.243), pancreatic cancer (Sahai et al., Mol. Cancer Ther., 2014 , 13: 1907-1917), glioblastoma (Pastori et al., Epigenetics, 9: 611-620), neuroblastoma (Wyce et al., PLOS One, 2013, 8: e72967) and medulloblastoma (Henssen et al., Oncotarget. 2013, 4: 2080-2095) BET proteins are also involved in viral infections. BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357; McBride and Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394). The herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma also interacts with various BET proteins
Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690- 13695). Eine Rolle von BRD4 in der Kontrolle der Latenzzeit von HIV Proviren wurde auch gezeigt (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12:452-462). Auch der humane T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) wird auch durch BRD4 über den NF-KB Pathway kontrolliert (Wu et al., J. Biol. Disease resistance is important (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80: 8909-8919). By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). A role of BRD4 in the control of latency of HIV proviruses has also been shown (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12: 452-462). Human T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) is also controlled by BRD4 via the NF-κB pathway (Wu et al., J. Biol.
Chem., 2013, 288:36094-36105). Chem., 2013, 288: 36094-36105).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten  BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123). Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in Atherosclerosis and in inflammatory processes (Chung et al., J. Med. Chem., 2011, 54: 3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde während Herzhypertrophie beobachtet und auf die Regulierung der Expression vom atrial natriuretic Faktor zurückgeführt (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Dementsprechend könnte BRD4 auch eine wichtige Rolle in Herzinsuffizienz spielen. Lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl result in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Increased expression of BRD4 was observed during cardiac hypertrophy and attributed to the regulation of atrial natriuretic factor expression (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Accordingly, BRD4 could also play an important role in heart failure.
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es ist deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen, beispielsweise BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT, und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. All these studies show that the BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It is therefore desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins, for example BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, and acetylated proteins, especially acetylated histone H4 peptides.
Stand der Technik State of the art
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht: The nomenclature used in the consideration of the structural state of the art is illustrated by the following figure:
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l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine  l-phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine
Als Ergebnis der voranstehend diskutierten intensiven Untersuchungen der Funktionen von Bromodomänen-Proteinen, insbesondere von BET-Proteinen wie zum Beispiel BRD4, in verschiedenen Pathologien, wurden zahlreiche Inhibitoren dieser Proteine aus unterschiedlichen Chemotypen identifiziert. Aktuelle Übersichten dazu finden sich beispielsweise bei S. G. Smith et al., Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3), . As a result of the intensive studies of the functions of bromodomain proteins, in particular of BET proteins such as BRD4, in various pathologies discussed above, numerous inhibitors of these proteins from different chemotypes have been identified. Recent reviews can be found, for example, in SG Smith et al., Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3), ,
438-464; J.-M. Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2014, 24 (2), 185-198; S. Müller et al.,438-464; J.-M. Garnier et al., Expert Opinion. Ther. Patents 2014, 24 (2), 185-198; S. Muller et al.,
Selective Inhibition of Acetyl-Lysine Effector Domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription in Cancer, Springer 2014, ISBN 978- 1-4614-8038-6, pp. 279-298. l-Aryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine sind schon seit längerer Zeit unter anderem als Modulatoren beziehungsweise Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, beispielsweise des AMPA-Rezeptors bekannt und sind unter anderem als potentielle Therapeutika für Erkrankungen zentralnervösen Ursprunges beschrieben. Selective Inhibition of Acetyl Lysine Effector Domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription in Cancer, Springer 2014, ISBN 978- 1-4614-8038-6, pp. 279-298. L-aryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines have long been known, inter alia, as modulators or antagonists of excitatory amino acid receptors, for example the AMPA receptor, and are among others as potential therapeutics for diseases of central nervous origin described.
So offenbart WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) l-Phenyl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)-Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die Thus, WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) discloses 1-phenyl-4,5-dihydro-3,2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor. Of the exemplary compounds disclosed in this application, the
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring. Compounds of the present invention, inter alia, by the substitution on the connected to C-l of the benzodiazepine skeleton phenyl ring.
US 5,519,019 beziehungsweise EP 0 492 485 (Gyogyszerkutato Intezet) offenbaren N-Acyl-2,3- Benzodiazepine als Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, die sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die obligate Methylendioxy- Gruppe an C-7 und C-8-des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden. US 5,519,019 and EP 0 492 485 (Gyogyszerkutato Intezet) disclose N-acyl-2,3-benzodiazepines as excitatory amino acid receptor antagonists derived from the compounds of the present invention inter alia by the obligate methylenedioxy group at C-7 and C-8 of the benzodiazepine scaffold differ.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich weiterhin unter anderem durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Aromaten von anderen bekannten 2,3-Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (siehe beispielsweise WO 1997/28135 (Schering AG), US 5,807,851, HU 0097000688, WO  The compounds according to the invention furthermore differ, inter alia, by the substitution on the aromatics associated with Cl of the benzodiazepine skeleton of other known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (see, for example, WO 1997/28135 (Schering AG), US Pat. No. 5,807,851, HU 0097000688, WO
2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)), sowie von Antagonisten des MT2- Rezeptoren und Hemmern des Adenosin-Transporters (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals). 2002/050044 and WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)), as well as antagonists of the MT2 receptors and inhibitors of the adenosine transporter (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
WO 1997/034878 sowie US 5,891,871 (CoCensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbaren 2,3- Benzodiazepin-4-one, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Oxo- Substitution an C-4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors. WO 1997/034878 and US 5,891,871 (CoCensys Inc. / ACEA Pharmaceuticals) disclose 2,3-benzodiazepine-4-ones which differ from the compounds of the present invention by the oxo substitution at C-4 of the benzodiazepine skeleton Antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4- one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. WO 2014/026997 offenbart 1-Phenyl- und l-Heteroaryl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Hemmer von BET-Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl group-containing alkyl chain in position 5. WO 2014/026997 discloses 1-phenyl and 1-heteroaryl-4,5-dihydro-3,2,3-benzodiazepines as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative diseases. Of the disclosed in this application
Beispielverbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring. Exemplary compounds differ from the compounds of the present invention by the substitution on the phenyl ring linked to C-1 of the benzodiazepine skeleton.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind keine Inhibitoren von Bromodomänen-Proteinen als At the present time there are no inhibitors of bromodomain proteins as
Arzneimittel zugelassen, noch kann eine derartige Zulassung auf absehbare Zeit verläßlich erwartet werden. Es ist daher wünschenswert, weitere neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Erkrankungen, in welche Bromodomänen-Proteine involviert sind, qualifizieren. Medicinal products, nor can such a marketing authorization be reliably expected for the foreseeable future. It is therefore desirable to find other novel compounds that have prophylactic and therapeutic properties that qualify them for the treatment of diseases in which bromodomain proteins are involved.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Thus, it is an object of the present invention to provide compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds for a prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in cancer or tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections in HIV-associated kidney diseases neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies such as the fazioskapulohumerale muscular dystrophy and in the male
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. Fertility Control are used.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Starting from the above-described prior art, there was no reason that
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen geeignet sind, sowie bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und bei der männlichen Modify structures of the prior art in such a way that structures are obtained which are suitable for the prophylaxis and therapy of hyperproliferative diseases and in particular cancer or tumor diseases, as well as in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies such as the fazioskapulohumeral muscular dystrophy and in the male
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen können. Fertility control can be used.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid. Sie inhibieren insbesondere das Wachstum von Krebs- beziehungsweise Tumorzellen und können auch bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Surprisingly, the compounds according to the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone H4 peptide. In particular, they inhibit the growth of cancer or tumor cells and can also be used in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases
Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. Diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies such as the fazioskapulohumerale Muscular dystrophy and in male fertility control.
Sie stellen somit neue Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen, insbesondere von Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen dar.  They thus represent new compounds for the prophylaxis and therapy of human and animal diseases, in particular cancer or tumor diseases.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) It has now been found that compounds of the general formula (I)
Figure imgf000009_0001
in welcher für eine Gruppe
Figure imgf000009_0001
in which for a group
Figure imgf000009_0002
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steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cs-C t-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen  in which "*" in each case the point of attachment to the rest of the molecule, is Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl or Cs-C t-Cycloalkyl- stands, for cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, Ci-C3 Alkoxy, amino, cyclopropylamino or Ci-C3-Alkylamino- stand independently
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,  for hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, „ for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or one, two or three times, "
gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischemidentical or different, are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, G-Ce-alkoxy, G-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl , G-Ce-alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C t-Cio-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,C 3 -C 10 -cycloalkyl- or C 1 -C 10 -cycloalkenyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen,
Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-C6-Alkylamino-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)- Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Amino, hydroxy, carboxy, Ci-Cö-alkyl, G-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl-, G -C6-alkylamino-G-C6-alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halogen-G-Ce-alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) - R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, GG- Alkoxy, G-Ce-alkoxy-G-Ce-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, G-Ce-alkylamino, amino
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, halogen Ci-Ce-Alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , C 3 -Cio-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-,for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Coe-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GC 6 - alkylamino-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci- Ce-alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl,
Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)- R11, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Halo-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) R 11 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -Cio-cycloalkyl- or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-C10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder G-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, Carboxy, GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-Ci-C 6 alkyl, GC 6 - alkylamino, amino Ci-Cö-alkyl, Ci-C 6 Alkylaminocarbonyl, GC- O -alkylaminosulphonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, or halogen-C 1 -C 6 -alkoxy , -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= 0) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -C 10 cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, for the group -C (= O) NR 12 R 13 stands independently of one another for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro or for C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl Ce- alkyl, halo-Ci-Cö-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or mono- or di-identical, identical or different with hydroxy , Oxo or G-C3-alkoxy-substituted C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder G-C t-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl- , C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or GC t-alkoxycarbonyl, for hydroxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-C3-alkyl , Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, oder C 3 alkyl, GG alkoxy GG alkyl or C 3 -Cio cycloalkyl stands, or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für G-G-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted, identical or different, are substituted by halogen, Ci-C3-alkoxy- or Ci C3 alkyl, represents GG alkyl, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C t- alkoxy-, -NR9R10, Cs-Cs-Cycloalkyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktem C6-C12- Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, represents C 1 -C 6 -alkyl which is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl, alkoxy, -NR 9 R 10 , Cs-Cs-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-Ci2 Cycloalkyl, bridged C 6 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 bicycloalkyl, C 6 -C 12 heterobicycloalkyl, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, monocyclisches  wherein Cs-Cs-cycloalkyl, C t-Cs-cycloalkenyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, Cö-Cn-Heterobicycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-C12 cycloalkyl, bridged C6-C12 heterocycloalkyl, C6-C12 bicycloalkyl, C0-Cn heterobicycloalkyl are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, such as hydroxy, fluoro, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl- oder Ci- C3-Alkoxy-, in which phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder or
für C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl- steht, is C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl,
oder or
für C3-C8-Cycloalkyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder C6-Ci2-Bicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Cyan, Fluor, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR9R10, oder is C3-C8-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkenyl, Cs-Cn-spirocycloalkyl, bridged C6-Ci2-cycloalkyl or C6-Ci2-bicycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different are substituted with hydroxy, oxo, cyano, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl or -NR 9 R 10 , or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-C12 heterocycloalkyl or C6-C12 heterobicycloalkyl groups which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, cyclopropylmethyl, C1-C3 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl - or -NR 9 R 10 ,
oder or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, Halogen-Ci-C4-Alkylthio-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, is phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2 C4-alkynyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy alkoxy, halo-Ci-C 4, C 4 alkylthio, Halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio, -NR 9 R 10 , -C (= O) -NR 9 R 10 or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,  wherein the monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with Ci-C3-alkyl or Ci-C t-alkoxycarbonyl,
R13 für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht, R 13 is hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxyl, oxo or Ci-C3-alkoxy-substituted Ci-C3-alkyl-, or fluoro-Ci-C3-alkyl-,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an welches sie gebunden sind, für R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-,monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, C5-C 11 - Heterospirocycloalkyl-, bridged C6-Ci 2 -Heterocycloalkyl- or C6-C 12 - Heterobicycloalkyl- are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents Hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -S(=0)2RU, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, Cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl, Ci-C t-alkoxycarbonyl, -S (= 0) 2 R U , -NR 9 R 10 , -C (= 0) -NR 9 R 10 or unsubstituted or simply with C 1 -C 3 -alkyl-substituted monocyclic heterocyclyl having 5 or 6 ring atoms,
worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyan, Oxo, in which C 1 -C 3 -alkyl, in turn, is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, cyano, oxo,
Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen- proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-Hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or -NR 9 R 10 , and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, stereoisomer mixtures, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, as bromodomain protein inhibitors, in particular as BET protein inhibitors and also preferred as BRD4-
Inhibitoren, für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Krebs- beziehungsweise Inhibitors are suitable for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, in cancer or
Tumorerkrankungen, sowie bei viralen Infektionen, bei HlV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die Tumor diseases, and in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies such as
fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle. Facioscapulohumeral muscular dystrophy and in male fertility control.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gruppe „ Preference is given to those compounds of the general formula (I) in which R 1 is a group "
- 12 -  - 12 -
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Figure imgf000014_0001
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen in which "*" in each case denotes the point of attachment to the remainder of the molecule, represents methyl, represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino, stand independently of one another
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oderfor hydrogen, hydroxy, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or
Brom, Bromine,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy- Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder for Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, phenylamino, C I -C Ö - alkylcarbonylamino, Ci-COE-alkylaminocarbonyl or C I -C Ö - alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy -, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-Cs-alkyl, Ci-C 3 -alkylamino, amino-Ci-C 3 -alkyl-, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted by Ci-C 3 alkyl, or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3 Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3 Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkyl- alkoxy, C1-C3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 - Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C3-Alkyl-, G- C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3- Alkoxy- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oderfor monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 8 -alkoxy-ci- Cs-alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, for Group -C (= O) NR 12 R 13 , represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or C 1 -C 3 -alkyl, G-C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-GC 3 -alkyl or fluorine-GC 3 - alkoxy stands independently of one another for hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, propionyl or
Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl- stand,
oder or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-, für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, ci C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoroCG 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
oder or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für C t-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, are substituted by halogen, GC 3 -alkoxy- or C 3 alkyl, is C t -C 6 alkyl, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, represents C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy- , -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 Ring atoms,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl-, Methyloder Methoxy-, wherein Cs-Cs-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci- C 3 alkyl -, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
oder or
für C3-C t-Alkenyl- steht, stands for C3-C t-alkenyl-,
oder or
für C3-C8-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Cyan, Fluor oder Ci-C3-Alkyl-, oder is C3-C8-cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, cyano, fluorine or Ci-C3-alkyl-, or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, G-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, GC 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
oder or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C t-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio-, Fluor-Ci-C3-Alkylthio-, -NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10, für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht, is phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, halogen, cyano, Ci-C t-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl , C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio, fluoro-C 1 -C 3 -alkylthio, -NR 9 R 10 or -C (= O) - NR 9 R 10 , represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. together with the nitrogen atom to which they are attached are monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or bridged C6-C12 heterocycloalkyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, Ci -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl-, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, -NR 9 R 10 , -C (= O ) -NR 9 R 10 or monocyclic heterocyclyl unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl having 5 or 6 ring atoms, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, stereoisomer mixtures, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gruppe Particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which R 1 is a group
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen  in which "*" denotes the point of attachment to the remainder of the molecule, is methyl, C 1 -C 3 -alkylamino stands independently of one another
für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom,  for hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, for C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino-,
oder  or
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, 1 r for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, oxo, G-Cs-alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 3 alkylamino or -C (= O) -R u , the group -C (= O) NR 12 R 13, is hydrogen, fluorine or chlorine, 1 r
- 16 -  - 16 -
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl- stehen, oder independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-, für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxy- steht, für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl, for C 3 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, is C 4 -C 6 alkyl which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, C3-C6- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, represents C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 Cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,  in which C 3 -C 6 -cycloalkyl- and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which phenyl- and monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
oder or
für Allyl- steht, stands for allyl,
oder or
für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-, is Cs-C6-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano, methyl or ethyl,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, is monocyclic heterocyclyl having 5 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl,
oder or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10, is phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, Ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or -C (= O) -NR 9 R 10 ,
R für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht, R is hydrogen, methyl or ethyl,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-,  monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or bridged CÖ-CIO-heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl,
Hydroxymethyl-, Acetyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist. Hydroxymethyl, acetyl, tert. Butoxycarbonyl, -NR 9 R 10 , -C (= 0) -NR 9 R 10 , and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the asymmetric center represented by the carbon atom bound to R 2 is (^ -configured, as well as their stereoisomeric mixtures in which those stereoisomers predominate in which the asymmetric center (S) represented by the carbon atom bound to R 2 - is configured.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R1 für eine Gruppe R 1 for a group
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule, is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 für Methoxy- steht, für Methoxy- steht, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff steht, für C t-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, R 4 is methoxy, is methoxy, is the group -C (= O) NR 12 R 13, is hydrogen, is C t-Cö-alkyl-, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, represents C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-,  wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl,
Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und  Imidazolidinyl-, tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl- in turn are unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and
worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,  wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with methyl,
oder or
für Allyl- steht, stands for allyl,
oder or
für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, is Cs-C6-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl-,
oder or
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, is tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NH2, für Wasserstoff oder Methyl- steht, is phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or -C (= 0) -NH 2 , for Is hydrogen or methyl,
oder or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist. together with the nitrogen atom to which they are attached, for Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, methyl -, Hydroxymethyl- or -C (= 0) -NH 2 , as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the bonded to the R 2 Carbon atom represented center of asymmetry (^ is configured, as well as their stereoisomeric mixtures in which predominate those stereoisomers in which the represented by the carbon atom bound to R 2 asymmetry center (S) - is configured.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R1 für eine Gruppe R 1 for a group
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,  where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 für Methoxy- steht, R 4 is methoxy,
R5 für Methoxy- steht, R6 für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, R 5 is methoxy, R 6 is the group -C (= O) NR 12 R 13 ,
R7 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe R 7 is hydrogen, for a group
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
steht, stands,
oder für eine Gruppe or for a group
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
steht, oder für eine Gruppe stands, or for a group
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
steht, stands,
oder für eine Gru e or for a greeting
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
steht,
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
stands,
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
steht,  stands,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,  where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule,
R für Wasserstoff oder Methyl- steht, R is hydrogen or methyl,
oder  or
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine  R and R together with the nitrogen atom to which they are attached, for a
Gru e  Gru e
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
stehen,  stand,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist. wherein "*" in each case means the point of attachment to the rest of the molecule, as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates these salts, as well as their racemates, as well as their enantiomers and diastereomers, in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (^ -configured, as well as their stereoisomeric mixtures in which predominate those stereoisomers in which that is bound by the bonded to R 2 Carbon atom represented asymmetry center (S) - is configured.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: Exceptionally preferred are the following compounds:
(4lS')-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l- {4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4lS')-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methyl-lii-pyrazol-4-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4 l of S ') - 7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-1- {4 - [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3-i-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide; (4 L of S ') - 7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1-pyrazol-4-yl) -methyl] -carbamoyl} -phenyl) -4.5 -dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4,S,)-l-(4-{ [2-(l i-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4, S , ) - 1- (4- {[2- (1-Imidazol-5-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4,S,)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4, S , ) - 1- {4 - [(2-Furylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(4lS')-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4 l S ') - 1- {4 - [(4-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- (4- {[2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl- 1- [4- (phenylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(3-Hydroxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2-hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpentan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1 -(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(4-methylpentan-2-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -1- (4- {[2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(Cyanomethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(3-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1 - {4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- {4 - [(2-Hydroxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl 4-(moφholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl] carbamoyl }phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl 4- (4-methylphenyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(piperidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1 - {4- [(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (allylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(2-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomo ho (4R) -1- [4- (Benzylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (thiomo-ho
benzodiazepin-3-carboxamid; benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(4-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -2-Hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2S) -2-Hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [3-(Dimethylamino)propyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[3- (Dimethylamino) propyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (cyclohexylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -l- {4 - [(2-acetamidoethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(3-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -l- {4 - [(4-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1 - {4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -1-hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -1- {4 - [(Cyclopropylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-3-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-Dimethoxy-1 - {4- [(2-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1 - {4- [(3-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1 - {4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- {4 - [(2-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(tert-Butylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (tert -butylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2-Furylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -l- {4 - [(2-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(3-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Fluo henyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- {4 - [(3-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -l- {4 - [(4-Fluorohexyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
(4R)-l-[4-(Azepan-l-ylcarbonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (azepan-1-ylcarbonyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -1- [4- (isobutylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [l-(Dimethylamino)propan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- (4- {[1- (Dimethylamino) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2,2-Dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-l-{4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(3,5-dimethyl-l, 2-oxazol-4-yl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -ethyl] -carbamoyl} -phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -1- (4- {[(3R) -4-hydroxy-3-methylbutyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1 - { 4- [(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- {4- [(4,4-Difluoropiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -I- {4 - [(4-Hydroxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2S) -l-hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -1- (4- {[(2R) -1-hydroxybutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1 -(4- { [4-(Hydroxymethyl)piperidin- 1 -yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2,2-Difluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[( 1, 1 , l-trifluorpropan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)methyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(1,1-trifluoropropan-2-yl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -methyl] carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-5-yl)methyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -methyl] carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(l-Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(1-Cyancyclopropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(5-Hydroxypyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(5-Hydroxypyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[2- (1H-Imidazol-5-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(6-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1-methyl- lH-imidazol-5-yl)methyl]carbamoyl}pheriyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] carbamoyl} pheriyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)- 1 - {4-[(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- {4 - [(4-carbamoylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-l-(4-{ [(2S)-l-methoxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1- (4- {[(2S) -1-methoxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-4-yl)methyl] carbamoyl jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] carbamoylphenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1-methyl- lH-imidazol-2-yl)methyl]carbamoyl}pheriyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] carbamoyl} pheriyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1 - {4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- {4- [cyclopropyl (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 -(4- { [(2,2-Dimethylcyclopropyl)methyl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[( 1-methyl- lH-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - (4- {[(2,2-Dimethylcyclopropyl) methyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(3-methylcyclobutyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-Hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(3-Hydroxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4 - [(2-Hydroxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(4-methylpyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (Cyclopropylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4- [(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [(Cyanomethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, (+ ) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(3-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (phenylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(2-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(piperidin- l-yl)ethyl]carbamoyl }phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-1- {4 - [(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (allylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; 1- (4- {[(2R) -2-hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- [4- (benzylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (thiomorpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(4-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- {[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- {[(2S) -2-hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (cyclohexylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4 - [(2-acetamidoethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4- [(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [(3-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4- [(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimemoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; 1- (4- {[(2R) -l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1 - {4- [(4-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimemoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
1 -(4- { [(2R)- 1 -Hydro xypropan-2-yl] carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 1 - (4- {[(2R) -1-Hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide; (+) - 1 - {4 - [(Cyclopropylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-1- {4 - [(3-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)pheriyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -pheriyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-3-ylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-1- {4 - [(2-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Azepan-l-ylcarbonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (azepan-1-ylcarbonyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4- [(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [(2-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(2-Furylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(3-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(4-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(4-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (isobutylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4- [(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [(2,2-Dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 1 - {4 - [(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4- [(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4-[(3,5-Dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [(4-carbamoylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (+) - 1 - {4 - [(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 1 -(4- { [(2R)- 1 -Hydro xybutan-2-yl] carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -ethyl] -carbamoyl} -phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; 1 - (4- {[(2R) -1-Hydroxybutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; 1- (4- {[(3R) -4-hydroxy-3-methylbutyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4-[(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4 - [(4,4-Difluoropiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4 - [(4-Hydroxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide; 1- (4- {[(2S) -l-hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl] carbamoyl }phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-(4-{ [4-(Hydroxymethyl)piperidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[2- (1H-pyrazol-1-yl) -ethyl] -carbamoyl} -phenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide; (+) - 1- (4- {[4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-l-{4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2,2-Difluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4-{[(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4-[(l -Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl (2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4 - [(1-Cyano-cyclopropyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- (4- {[2- (1-Imidazol-5-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(6-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
7,8-Dimethoxy-l-(4-{ [(2S)-l-methoxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-1- (4- {[(2S) -1-methoxy-propan-2-yl] -carbamoyl} -phenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-4-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (±) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-imidazol-2-yl)methyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -methyl] -carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [Cyclopropyl (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(3-methylcyclobutyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
1 - { 4- [( lS,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2. l]hept-2-ylcarbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( lS,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2. l]hept-2- ylcarbonyl]phenyl}-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 1 - {4- [(IS, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2. l] hept-2-ylcarbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3,1,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 7,8-Dimethoxy- / V, 4-dimethyl-1 - {4- [(IS, 4S) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2. l] hept-2-ylcarbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1 -(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4-[( l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und (+) - 1 - (4- {[2- (Dimethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide and
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4-[methyl(l -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
gemeinen Formel I) steht R bevorzugt für eine Gruppe Formula I) R preferably represents a group
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. gemeinen Formel (I) steht R besonders bevorzugt für eine Gruppe where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule. of the general formula (I), R is particularly preferably a group
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. where "*" represents the point of attachment to the remainder of the molecule.
gemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe of the general formula (I), R very particularly preferably represents a group
Figure imgf000039_0003
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worin R7 für Wasserstoff steht, und worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. wherein R 7 is hydrogen, and wherein "*" represents the point of attachment to the remainder of the molecule.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl-. In the general formula (I), R 2 is preferably methyl or ethyl. In the general formula (I), R 2 is preferably methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, In the general formula (I), R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-. Cyclopropylamino or Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino-. In the general formula (I), R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkylamino.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für Methylamino-. In the general formula (I), R 3 very particularly preferably represents methylamino.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander bevorzugt für In the general formula (I), R 4 and R 5 are each independently preferably
Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Hydrogen, hydroxy, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, oder monocyclischem for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Ci- -C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, -C (= 0) -NR 9 R 10, -C (= 0 ) -R u , or monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, - C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, GC 3 -alkyl-, Ci-C 3 - alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, fluoro-GC 3- alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , - C (= O) -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt fürfor monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, GC 3 -alkyl, GC 3 - Alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl- , Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) - R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms. In the general formula (I), R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably
Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom, Hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, for C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino-,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted by halogen, Ci-C 3 alkyl or C 1 -C 3 - alkoxy,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or -C (= O) -R u ,
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R5 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom, In the general formula (I), R 4 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy and R 5 particularly preferably represents hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, for C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino-,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or -C (= O) -R u ,
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom, In the general formula (I), R 4 particularly preferably represents hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, for C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino-,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, or triply, identically or differently, is substituted by fluorine, oxo, Ci-C3-alkyl,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or -C (= O) -R u ,
und R5 steht besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ferner unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy-. and R 5 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy. In the general formula (I), furthermore, R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably C 1 -C 3 -alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-. In the general formula (I), R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy. In the general formula (I), R 7 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or represents C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Methyl-, Methoxy-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Difluormethyl-, In the general formula (I) R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or methyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, difluoromethyl,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-. Trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl- oder Methoxy-. In the general formula (I), R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl or methoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für In the general formula (I), R 7 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine. In the general formula (I), R 7 is very particularly preferably hydrogen. In the general formula (I), R 9 and R 10 are independently of each other preferably
Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-. Hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, the is unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl -.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für In the general formula (I), R 9 and R 10 are independently of each other preferably
Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-, oder stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-. Hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl. In the general formula (I) R 9 and R 10 are preferably, together with the nitrogen atom to they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci-C t-alkoxycarbonyl-. Included in the general formula (I) R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 Ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-. In the general formula (I), R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 In the general formula (I), R 9 and R 10 are particularly preferably together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl of 4 to 8
Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-.  Ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-, In the general formula (I) R 11 is preferably C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C/t-Alkoxy-. or for phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted, identical or different, are substituted by halogen, Ci-C3-alkoxy- or Ci -C3 alkyl. In the general formula (I) R 11 is particularly preferably Ci-C3-alkyl or Ci-C / t-alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für C4-C6- Alkyl-, das unsubstituiert ist, oder In the general formula (I), R 12 is preferably C 4 -C 6 -alkyl which is unsubstituted, or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, G-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, for C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, GC 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und wherein Cs-Cs-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 - Alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4- Alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-,  wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
oder or
für C3-C4-Alkenyl-, for C 3 -C 4 -alkenyl,
oder or
für C3-C8-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Cyan, Fluor oder Ci-C3-Alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, cyano, fluorine or C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, Fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
oder or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, C1-C4- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio-, Fluor-Ci-C3- Alkylthio-, -NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10. for phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 - alkyl, Ci-C alkoxy 3 alkoxy, fluoro-Ci-C 3, C 3 alkylthio, fluoro-Ci-C 3 - alkylthio, -NR 9 R 10 or -C (= 0 ) -NR 9 R 10 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für C t-Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist, In the general formula (I), R 12 particularly preferably represents C t-Ce-alkyl which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkyl-, monocyclischemfor C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 Cycloalkyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, Heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und wherein C 3 -C 6 -cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or Ci-C 3 alkyl, and
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,  wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
oder or
für Allyl-, for allyl,
oder für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-, or Cs-C6-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano, methyl or ethyl-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-, for monocyclic heterocyclyl having 5 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl,
oder or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder for phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxy, halogen, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy -, NR 9 R 10 or
-C(=0)-NR9R10. -C (= O) -NR 9 R 10 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für C t-Cö-Aikyl-, das unsubstituiert ist, oder In the general formula (I), R 12 is particularly preferably C t -C 6 -alkyl which is unsubstituted, or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, Cs-Cö-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, for C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , Cs-C 6 -cycloalkyl monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin Cs-Cö-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und  wherein Cs-Cö-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or Ci-C3-alkyl-, and
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-.  wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-, In the general formula (I), R 12 particularly preferably represents C 5 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano, methyl or ethyl,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-. for monocyclic heterocyclyl having 5 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder In the general formula (I), R 12 particularly preferably represents phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or
-C(=0)-NR9R10. -C (= O) -NR 9 R 10 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist, In the general formula (I), R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-,  wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl,
Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,  Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
oder or
für Allyl-, for allyl,
oder or
für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, Cs-C6-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl-,
oder or
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, is tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
-C(=0)-NH2. -C (= O) -NH 2 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist, In the general formula (I), R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-. wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, In the general formula (I), R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
oder or
für Tetrahydropyranyl-, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, for tetrahydropyranyl, or for piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
-C(=0)-NH2. -C (= O) -NH 2 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, In the general formula (I), R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
oder or
für Tetrahydropyranyl-, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. for tetrahydropyranyl, or for piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-. In the general formula (I), R 12 is very particularly preferably C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Tetrahydropyranyl-, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. In the general formula (I), R 12 is very particularly preferably tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted by methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NH2. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 überaus bevorzugt für eine Gruppe In the general formula (I), R 12 very particularly preferably represents phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or -C (= O) -NH2. In the general formula (I), R 12 is most preferably a group
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oder für eine Gruppe or for a group
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oder für eine Gruppe -48-
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or for a group -48-
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oder für eine Gruppe
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or for a group
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oder für eine Gruppe
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or for a group
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worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 überaus bevorzugt für eine Gruppe
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where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule. In the general formula (I), R 12 is most preferably a group
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worin
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wherein
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worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkyl-.
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where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule. In the general formula (I) R 13 is preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-. In the general formula (I), R 13 particularly preferably represents hydrogen, methyl or ethyl. In the general formula (I), R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen. Included in the general formula (I) R 12 and R 13 preferably together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono- or doubly, identically or differently substituted by fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, -C t -alkoxycarbonyl, -NR 9 R 10 , -C (= O) -NR 9 R 10 or unsubstituted or mono- C 1 -C 4 -alkyl-substituted monocyclic heterocyclyl having 5 or 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 In the general formula (I), R 12 and R 13 are particularly preferably taken together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl of 4 to 7
Ringatomen oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-,  Ring atoms or bridged C0-Cio-heterocycloalkyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl,
Hydroxymethyl-, Acetyl-, teri.-Butoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10. In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Hydroxymethyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl, -NR 9 R 10 , -C (= O) -NR 9 R 10 . In the general formula (I), R 12 and R 13 very particularly preferably together with the Nitrogen atom to which they are attached, for pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2. Morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, methyl, hydroxymethyl or -C (= 0 ) -NH2.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 überaus bevorzugt gemeinsam mit dem In the general formula (I), R 12 and R 13 are most preferably in common with the
Stickstoffatom, an das sie ebunden sind, für eine Gruppe Nitrogen to which they are bound for a group
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Figure imgf000056_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist, In the general formula (I), R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-,  wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl,
Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,  Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
oder für Allyl-, or for allyl,
oder or
für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, Cs-C6-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl-,
oder or
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, is tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
-C(=0)-NH2, -C (= O) -NH 2 ,
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-, R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl,
oder or
R12 und R13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2. R 12 and R 13 most preferably together with the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl - which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, methyl, hydroxymethyl or -C (= O) -NH 2 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist, In the general formula (I), R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mitfor C 1 -C 6 -alkyl which is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents
Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-,Hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl,
Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, Imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-,  wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl,
Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,  Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-, R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl,
oder or
R12 und R13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2. R 12 and R 13 most preferably together with the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl - which are unsubstituted or one or two times, are identical or different substituted with fluorine, methyl, hydroxymethyl or -C (= 0) -NH 2 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, In the general formula (I), R very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
oder or
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, is tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
-C(=0)-NH2, -C (= O) -NH 2 ,
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-, R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl,
oder or
R12 und R13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des R 12 and R 13 are most preferably together with the nitrogen atom to which they are attached for pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, methyl, hydroxymethyl or -C (= 0) -NH 2 . In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocenter preferably either racemic or predominantly or completely in the (^ configuration before.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor. Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the (^ configuration before.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2 Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen The rest definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are independent of the respective ones given
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.  Combinations of the radicals optionally also replaced by radical definitions of other combinations.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche . Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl The invention is based on the following definitions: alkyl
Alkyl- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl-), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl-). Alkyl stands for a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, ieri-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- und 1,2-Dimethylbutyl-.  Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, where-propyl, where-butyl, sec-butyl, ieri-butyl, iso-pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl , 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, eo-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl , 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl and 1,2-dimethylbutyl.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder ieri-Butylrest. Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl radical.
Alkenyl-alkenyl
Unter C2-C6-Alkenyl-, bzw. einer C2-C6-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl- beziehungsweise C2-C4-Alkenyl-, besonders bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-. C2-C6-alkenyl or a C2-C6-alkenyl group is to be understood as meaning a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having one or two C =C double bonds, such as, for example, an ethenyl, ()) propionate 2-enyl, (Z) -prop-2-enyl, allyl (prop-1-enyl), allenyl-buten-1-yl, or buta-1,3-dienyl. Preference is given to C 3 -C 6 alkenyl or C 2 -C 4 alkenyl, particular preference is given to ethenyl and allyl.
Alkinyl-alkynyl
Unter C2-C6-Alkinyl-, bzw. einer C2-C6-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl- beziehungsweise C2-C4-Alkinyl-, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl- und Propargyl- By C2-C6-alkynyl, or a C2-C6-alkynyl group is meant a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having a C = C triple bond, such as an ethynyl, propargyl (prop-l-inyl -), or butyn-1-yl radical. Preference is given to C 3 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 4 -alkynyl, particularly preferred are ethynyl and propargyl
Cycloalkyl-cycloalkyl
Cycloalkyl- steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl-), bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoff atomen Cycloalkyl- stands for a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl) atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms
(C3-C7-Cycloalkyl-). (C 3 -C 7 cycloalkyl).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:  By way of example and with preference for monocyclic cycloalkyl radicals, mention may be made:
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
Cycloalkenyl-cycloalkenyl
Unter C t-Ce-Cycloalkenyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, C t-Cio-Cycloalkenyl-, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl- ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl-, Cyclopenten-l-yl-, Cyclohexen-2-yl-, Cyclohexen-1- yl- und Cycloocta-2,5-dienyl-. C 1 -C 6 -cycloalkenyl, C 1 -C 5 -cycloalkenyl, C 1 -C 10 -cycloalkenyl or C 5 -C 8 -cycloalkenyl is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic aromatic ring system with 4 to 6, 4 to 8 atoms, or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclobuten-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexene-2-yl, cyclohexene-1-yl and cycloocta-2,5-dienyl.
Alkoxy-alkoxy
Alkoxy- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkoxy-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-Gt-Alkoxy-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy-) Kohlenstoffatomen. Alkoxy- represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, wo-Propoxy-, feri-Butoxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxy-. Alkoxyalkyl- Methoxy, ethoxy, n-propoxy, where-propoxy, feri-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy. alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl- steht für einen mit Alkoxy- substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-. Alkoxyalkyl- stands for an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Cö-alkoxy-Ce-Ce-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.  Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Oxo oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.  Oxo, an oxo group or an oxo substituent is to be understood as meaning a doubly bonded oxygen atom = 0. Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie diePreferably, the bond to carbon to form a carbonyl group, and the
Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-. Binding of two double-bonded oxygen atoms to sulfur to form a sulfonyl group Group -S (= 0) 2 -.
Alkylamino-alkylamino
Alkylamino- steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino-). Alkylamino stands for an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro  (C 1 -C 3) -Alkylamino represents, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms each
Alkylsubstituent. Alkyl substituent.
Beispielhaft seien genannt: Examples include:
Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, wo-Propylamino-, ieri-Butylamino-, n-Pentylamino-, «-Hexylamino-, N-Dimefhylamino-, /VN-Diethylamino-, -Ethyl- -methylamino-, /V-Methyl-N-n- propylamino-, -wo-Propyl- -n-propylamino-, /V-feri-Butyl-/V-methylamino-, N-Et yl-N-n- pentylamino- und -n-Hexyl- -methylamino-.  Methylamino, ethylamino, n-propylamino, where-propylamino, ieri-butylamino, n-pentylamino, "-hexylamino, N-dimethylamino, / VN-diethylamino, ethyl-methylamino, / V-methyl-N-propylamino, -wo-propyl-n-propylamino, / V-feri-butyl / V-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and -n-hexyl-methylamino -.
Phenylamino-phenylamino
Phenylamino- steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-. Beispielhaft seien genannt:Phenylamino- represents a radical Ph-NH- or a radical Ph-N (Ci-C3-alkyl) -. Examples include:
-Phenylamino-, -Methyl- -phenylamino- und -Ethyl- -Phenylamino-. Bevorzugt ist N- Phenylamino-.  Phenylamino, methylphenylamino and ethyl-phenylamino. Preference is given to N-phenylamino.
Alkylthio-alkylthio
Alkylthio- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylthio-), bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylthio-) Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Alkylthio is a linear or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylthio) carbon atoms. Examples and preferred are:
Methylthio-, Ethylthio-, wo-Propylthio-. Methylthio, ethylthio, where-propylthio.
Alkylcarbonyl-alkylcarbonyl
Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-. A C 1 -C 3 -alkylcarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 3 -alkyl-C (0O) group. Preference is given to acetyl or propanoyl.
Alkoxycarbonyl-alkoxycarbonyl
Unter einem Ci-C t-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen. A C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 4 -alkoxy-C (= 0) group.
Bevorzugt sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, und ieri.-Butoxycarbonyl-. Alkylaminocarbonyl-Preferred are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and ieri.-butoxycarbonyl. alkylaminocarbonyl
Alkylamiriocarbonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-). Alkylamiriocarbonyl- stands for the group alkylamino-C (= O) - with one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3) alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonylamino-alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino- steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6 Alkylcarbonylamino stands for the group alkyl-C (= O) -NH- with usually 1 to 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. (Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-), preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety.
Alkylaminosulfonyl-alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylaminosulfonyl stands for the group alkylamino-S (= O) 2- with one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-.  Methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
Heteroatome heteroatoms
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.  Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
Heteroaryl-heteroaryl
Heteroaryl- bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung ein monovalentes, monocyclisches aromatisches Ringsystem, bestehend aus 5 oder 6 Ringatomen mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden. Heteroaryl means in the context of the present invention, a monovalent monocyclic aromatic ring system consisting of 5 or 6 ring atoms having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: For example, heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
Thienyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Thienyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl,
Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl-. Isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinyl-. Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl.
Monocyclisches Heterocyclyl-Monocyclic heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, aber nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Monocyclic heterocyclyl means a saturated or monounsaturated or polyunsaturated but non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom. When
Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Heteroatoms can be nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 6, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. A monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuryl- . By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms, mention may be made of pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl, thiazolidinyl and tetrahydrofuryl radicals.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-. By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Among the monocyclic heterocyclyl radicals, preference is given to 4 to 6-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl- und Particularly preferred are morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl and
Pyrrolidinyl-. Pyrrolidinyl.
Spirocycloalkyl- und Heterospirocycloalkyl-Spirocycloalkyl and heterospirocycloalkyl
Unter Cs-Cn-Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt: By Cs-Cn-spirocycloalkyl or Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination, is meant a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom. Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl, azaspiro [3.3] heptyl, oxaazaspiro [3.3] heptyl, thiaazaspiro [3.3] heptyl- , Oxaspiro [3.3] heptyl, oxazaspiro [3.5] nonyl, oxazaspiro [3.4] octyl, oxazaspiro [5.5] undecyl, diazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.4] octyl, Azaspiro [5.5] decyl-, as well as the other homologous spiro [3.4] -, spiro [4.4] -, spiro [5.5] -, spiro [6.6] -, spiro [2.4] -, spiro [2.5] -, spiro [2.6 ] -, Spiro [3.5], spiro [3.6], spiro [4.5], spiro [4.6] and spiro [5.6] systems including variants modified by heteroatoms as defined. Examples include:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8- Diazaspiro [4.5] decyl-, 3 -Oxa- 1 , 8 -diazaspiro [4.5] decyl- . 2-azaspiro [3.3] heptyl, l-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl-, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 8- Azaspiro [4.5] decyl-, 2,8-diazaspiro [4.5] decyl-, 3-oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl-.
Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl-. Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- is preferred.
Bicycloalkyl- und Heterobicycloalkyl- Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Bicycloalkyl and Heterobicycloalkyl- sub-C6-Ci2 bicycloalkyl or C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- with a replacement of 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-,  Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo [4.2.0] octyl, bicyclo [5.2.0] nonyl, bicyclo [6.2.0 ] decyl, bicyclo [4.3.0] nonyl, bicyclo [5.3.0] decyl,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome Bicyclo [6.3.0] undecyl- and bicyclo [5.4.0] undecyl-, inclusive of heteroatoms
modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-, modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl,
Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or
Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-. Azabicyclo [4.4.0] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined. Preferably Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-.
Verbrücktes Cycloalkyl- und verbrücktes Heterocycloalkyl-Bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Under a bridged ring system such as C6-Ci2 bridged Coe-Cn-cycloalkyl or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other. In this case, both a bridged carbocycle (bridged cycloalkyl) arise as well as a bridged heterocycle (bridged Heterocycloalkyl-) with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination. Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl,
Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-,  Diazabicyclo [2.2.2] octyl, oxazabicyclo [2.2.2] octyl, thiazabicyclo [2.2.2] octyl,
Bicyclo [3.2.1 ]octyl-, Azabicyclo [3.2.1 ]octyl-, Diazabicyclo [3.2.1 ] octyl-, Bicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, diazabicyclo [3.2.1] octyl,
Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-, Oxazabicyclo [3.2.1] octyl, thiazabicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl,
Azabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Diazabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Oxazabicyclo [3.3.1 ] nonyl-, Azabicyclo [3.3.1] nony 1-, diazabicyclo [3.3.1] nony 1-, oxazabicyclo [3.3.1] nonyl,
Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, azabicyclo [4.2.1] nonyl,
Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo [4.2.1] nonyl, oxazabicyclo [4.2.1] nonyl, thiazabicyclo [4.2.1] nonyl, Bicyclo [3.3.2] decyl, azabicyclo [3.3.2] decyl, diazabicyclo [3.3.2] decyl,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt: Oxazabicyclo [3.3.2] decyl, thiazabicyclo [3.3.2] decyl or azabicyclo [4.2.2] decyl and the other possible combinations as defined. Examples include:
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-. 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 3,9-diazabicyclo [4.2.1] nonyl.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. Bridged Cö-Cio-heterocycloalkyl- is preferred.
Halogen halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.  The term halogen (or halo) includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor. Preference is given to fluorine and chlorine.
Halogenalkyl-: haloalkyl:
Halogenalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkyl represents an alkyl radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl- und Fluor-Ci-C t-Alkyl-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-Cs-Alkyl-Reste. A halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-Ci-Cö-alkyl and fluoro-Ci-C t-alkyl, particularly preferred are fluorine-Ci-Cs-alkyl radicals.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:  Examples and also preferred are:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder  Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe. 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentyl.
Bevorzugt sind ferner perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- oder Pentafluorethyl-.  Also preferred are perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or Pentafluorethyl-.
Halogenalkoxy-haloalkoxy
Halogenalkoxy- steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Haloalkoxy stands for an alkoxy radical with at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste. A halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy radicals, particular preference to fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:  Examples and also preferred are:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-. Trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy.
Halo genalkylthio-Halo genalkylthio-
Halogenalkylthio- steht für einen Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Haloalkylthio is an alkylthio radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-C t- Alkylthio-Rest ist ein Alkylthio-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste. Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt: A halo-C 1 -C 4 -alkylthio radical is an alkylthio radical having 1-4 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals. Examples and also preferred are:
Trifluormethylthio- oder 2,2,2-Trifluorethylthio-. Trifluoromethylthio or 2,2,2-trifluoroethylthio.
Hydroxyalkyl- Hydroxyalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten. Hydroxyalkyl- hydroxyalkyl- represents an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Bevorzugt sind Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyethyl-. Aminoalkyl- A hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent. Preference is given to hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particularly preferably hydroxymethyl- and 2-hydroxyethyl-. aminoalkyl
Aminoalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten. Aminoalkyl- stands for an alkyl radical having at least one amino substituent.
Ein Amino-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Bevorzugt sind Amino-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Aminomethyl- und 2-Aminoethyl-. An amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. Preference is given to amino-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particularly preferably aminomethyl- and 2-aminoethyl-.
Alkylaminoalkyl-alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-. Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist. Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted with alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-. Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Beispiele für Alkylaminoalkyl- sind -Dimefhylaminoefhyl-, A^ -Dimethylaminomethyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, /V,/V-Dimethylaminopropyl-, /V-Methylaminoethyl-, -Methylaminomethyl-.  Examples of alkylaminoalkyl- are -Dimefhylaminoefhyl-, A ^ -Dimethylaminomethyl-, N, N-diethylaminoethyl, / V, / V-dimethylaminopropyl, / V-methylaminoethyl, -Methylaminomethyl-.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genanntenCompounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, of the compounds of the formula (I) mentioned below
Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Formulas and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds not already salts, solvates and solvates of the salts.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But are also included salts that are not suitable for pharmaceutical applications but for example for the isolation or purification of the Compounds according to the invention can be used.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine,
/V-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, /V-Methylpiperidin, -Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,  / V-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, / V-methylpiperidine, methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tris (hydroxymethyl) aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, or 1-amino-2,3,4-butanetriol. Furthermore, the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quaternization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide. Examples of such quaternary ammonium ions are
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium.  Tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (.propropyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. As solvates in the context of the invention, those forms of the compounds according to the invention are referred to which in solid or liquid state by coordination with
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in The compounds according to the invention can, depending on their structure in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres exist different stereoisomeric forms, ie in the form of configuration isomers or optionally as conformational isomers. The compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45) -Form überwiegt. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Asymmetrieelement contains, for example, a chiral carbon atom. The present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase. As a rule, the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active stereoisomer is preferred, which is often the one in which the center of asymmetry represented by the carbon atom attached to R 2 is (-configured.) Another subject of the present invention are stereoisomeric mixtures of the (45) -configured compounds of the invention with their (4R) Isomers, in particular the corresponding racemates, of the further diastereomeric and enantiomeric mixtures in which the (45) -form predominates If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), UC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 124L 129I und 131L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Ver- bindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood here to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is bound to another atom of the same atomic number, but with is replaced by a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), U C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 1, 124 L 129 I and 131 L Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Starting compounds are used.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and locally. For this purpose, it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten For these routes of administration, the compounds of the invention can be used in suitable
Applikationsformen verabreicht werden. Administration forms are administered.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende For oral administration are functioning according to the prior art
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Forms of application which release the compounds according to the invention rapidly and modified, and which contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or may contain dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder  Powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carriers (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g., liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g.
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin), stabilizers (e.g.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g., inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genann- ten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above. The formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals. As excipients, for example, vehicles, fillers, disintegrants,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Die pharmazeutischen Formulierungen können The pharmaceutical formulations can
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, tinctures, suspensions or emulsions.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, For the purposes of the invention, auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.  Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. For oral or oral administration, in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.  For parenteral administration in particular suspensions, emulsions and above all solutions in question.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention relates to the compounds of the invention.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die The compounds of the invention can be used in particular to the
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren. To inhibit or reduce cell proliferation and cell division and to induce apoptosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise The compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
Psoriasis,  Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,  Keloids and other skin-related hyperplasias
gutartige Prostathyperplasien (BPH),  benign prostatic hyperplasia (BPH),
- solide Tumore und  - solid tumors and
hämatologische Tumore.  hematological tumors.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenital traktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore. As solid tumors according to the invention, for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, the bones as well as the connective tissue and metastases of these tumors.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar For example, hematological tumors are treatable
multiple Myelome,  multiple myeloma,
Lymphome oder  Lymphomas or
- Leukämien. - leukemia.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar: For example, treatable as breast tumors are:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with positive hormone receptor status
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with negative hormone receptor status
- Her-2 positive Mammakarzinome - Her-2 positive breast cancers
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome  Hormone receptor and Her-2 negative breast cancers
BRCA -assoziierte Mammakarzinome  BRCA-associated breast cancer
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar  inflammatory breast cancer. For example, tumors of the respiratory tract are treatable
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,  non-small cell bronchial carcinomas, such as squamous cell carcinoma,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und  Adenocarcinoma, large cell carcinoma and
kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar  small cell bronchial carcinomas. For example, tumors of the brain are treatable
Gliome,  gliomas,
Glioblastome,  glioblastomas,
Astrozytome,  astrocytomas,
Meningiome und  Meningiomas and
- Medulloblastome. - Medulloblastomas.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: Prostatakarzinome, For example, tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate cancers,
Maligne Nebenhodentumore,  Malignant epididymal tumors,
Maligne Hodentumore und  Malignant testicular tumors and
Peniskarzinome.  Penis cancer.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the female reproductive organs are treatable:
Endometriumkarzinome  endometrial
Zervixkarzinome  cervical cancer
Ovarialkarzinome  ovarian cancer
- Vaginalkarzimome - vaginal carcinomas
Vulvarkarzinome  Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
Kolorektale Karzinome  Colorectal carcinomas
- Analkarzinome - Anal carcinomas
Magenkarzinome  gastric cancers
Pankreaskarzinome  pancreatic cancer
Ösophagukarzinome  Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome  Gallbladder carcinomas
- Dünndarmkarzinome - Small intestinal carcinomas
Speicheldrüsenkarzinome  Salivary gland carcinomas
Neuroendokrine Tumore  Neuroendocrine tumors
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:  Gastrointestinal stromal tumors As tumors of the urogenital tract, for example, are treatable:
Harnblasenkarzinome  bladder cancer
Nierenzellkarzinome  Renal cell carcinoma
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:  Carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract As tumors of the eye, for example, are treatable:
Retinoblastome  retinoblastoma
Intraokulare Melanome  Intraocular melanomas
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the liver are treatable:
- Hepatozelluläre Karzinome - Hepatocellular carcinomas
Cholangiozelluläre Karzinome Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar: Cholangiocellular carcinomas For example, tumors of the skin are treatable:
Maligne Melanome  Malignant melanomas
Basaliome  Basal cell carcinomas
- Spinaliome - Spinaliomas
Kaposi-Sarkome  Kaposi's sarcoma
Merkelzellkarzinome  Merkel cell carcinoma
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the head and neck are treatable:
- Larynxkarzinome - Laryngeal carcinomas
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle  Carcinomas of the pharynx and oral cavity
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265) Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:  Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol 2012, 7: 247-265) For example, sarcomas are treatable:
Weichteilsarkome  Soft tissue sarcomas
Osteosarkome  osteosarcomas
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar: For example, lymphomas are treatable:
- Non-Hodgkin-Lymphome - Non-Hodgkin's lymphoma
Hodgkin-Lymphome  Hodgkin's lymphoma
Kutane Lymphome  Cutaneous lymphoma
Lymphome des zentralen Nervensystems  Lymphomas of the central nervous system
AIDS -assoziierte Lymphome  AIDS-associated lymphomas
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar: Treatable as leukemias, for example:
Akute myeloische Leukämien  Acute myeloid leukemias
Chronische myeloische Leukämien  Chronic myeloid leukemias
Akute lymphatische Leukämien  Acute lymphocytic leukemia
- Chronische lymphatische Leukämien - Chronic lymphocytic leukemia
Haarzellleukämien  Hairy cell leukemia
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Advantageously, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative, Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen. Carcinomas.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, The compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes. The compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel: The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck  Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
- Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen  - Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer (Arthroses); traumatic arthritis; Collagenoses of any genesis, e.g. systemic
Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom Lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis  Allergies associated with inflammatory or proliferative processes: all forms of allergic reactions, e.g. Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum  Vasculitides: Panarterilitis nodosa, temporal artery, erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.  Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphomas
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden  Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: nephrotic syndrome; all nephritis
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis  Liver diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.  Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g.
einheimische Sprue native sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica  Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, iritis; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media  Diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; External otitis, e.g. due to contact problems, infection, etc .; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie Neurological diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, eg BNS cramps Blood disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
Prostatakarzinom prostate cancer
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen  Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative
Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow  Associated processes: endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease  - Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)  Severe states of shock, e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc  Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome; acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc; congenital secondary adrenal insufficiency, e.g. congenital hypopituitarism; acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago  Emesis associated with inflammatory, allergic or proliferative processes, e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren, einschließlich HIV-assoziierter Nierenerkrankungen. Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses, including HIV-associated kidney disease.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. The compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, heart failure, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
Muskeldystrophien wie zum Beispiel der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy. The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit. neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimers disease and Parkinson's disease.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren. These diseases are well characterized in humans but also exist in other mammals.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and therapy of
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Tumor diseases. The present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen. Carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, The present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
Tumorerkrankungen. Tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated Breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen. Carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, A further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal Carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, A further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative
Erkrankungen. Diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, die zur Behandlung von The compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and therapy of the aforementioned diseases. For example, the compounds according to the invention can be used with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances which are used to treat
Krebserkrankungen zum Einsatz kommen, kombiniert werden, aber sie können gleichsam auch mit solchen Substanzen kombiniert werden, die eine unterstützende oder aufbauende Eigenschaft aufweisen, oder sie könne auch mit solchen Verbindungen kombiniert werden, die in der Can also be combined with those substances which have a supporting or constructive property, or it can also be combined with those compounds which are known in the art
Angiogenese positive Effekte zeigen. Angiogenesis show positive effects.
Als geeignete pharmakologisch wirksamen Substanzen die für eine Kombinationin Frage kommen, seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:  As suitable pharmacologically active substances which are suitable for a combination are mentioned by way of example, without this enumeration being conclusive:
1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, aminoglutethimide, amrubicin, amsacrine, anastrozole, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brentuximab, buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib-s-malat, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, cediranib, cetuximab, chlorambucil, Chlormadinone, chlormethine, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicin, debrafenib, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, deslorelin, dexrazoxane hydrochlorit, dibrospidium chloride, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, eltrombopag, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustine, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, filgrastim, fludarabine, fluorouracil, flutamide, formestane, fotemustine, fulvestrant, gallium nitrate, ganirelix, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidase, glutoxim, goserelin, histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxy Carbamide, 1-125 seeds, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, leucovorin, levamisole, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, masoprocol, mechlorethamine, medroxyprogesterone, megestrol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methotrexate, methoxsalen, Methyl aminolevulinate, methyltestosterone, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nedaplatin, nelarabine, nilotinib, nilutamide, nimotuzumab, nimustine, nitracrine, obinutuzumab, ofatumumab, omacetaxine mepesuccinate, omeprazole, oprelvekin, oxaliplatin, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palifermin, palladium-103 seed, palonosetron hydrochlorid, pamidronic acid, pamidronat disodium, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocine, pentostatin, peplomycin, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polysaccharide-K, pomalidomide, pomatinib, porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, Prednisone, procarbazine, quinagolide, radium-223 chloride, raloxifene, raltitrexed, ramucirumab, rasburicase, ranimustine, razoxane, refametinib, regorafenib, risedronic acid, rituximab, romidepsin, romiplostim, roniciclib, ruxolitinib, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, sodium glycididazole, sorafenib, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talk, tamibarotene, tamoxifen, tasonermin, teceleukin, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposide, testosterone, tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, tioguanine, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, 1 131 tositumomab, trametinib, trabectedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, triptorelin, trofosfamide, tryptophan, ubenimex, valrubicin, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, vorozole, yttrium-90 glass microspheres, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin. 1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, aminoglutethimide, amrubicin, amsacrine, anastrozole, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brentuximab, buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib-s-malate, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, cediranib, cetuximab, chlorambucil, chlormadinone, chlormethine, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicin, debrafenib, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, deslorelin , dexrazoxane hydrochlorit, dibrospidium chloride, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, eltrombopag, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitropanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustine, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, filgrastim, fluda rabine, fluorouracil, flutamide, formestane, fotemustine, fulvestrant, gallium nitrate, ganirelix, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidase, glutoxime, goserelin, histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxy carbamide, 1-125 seeds, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, leucovorin, levamisole, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine , masoprocol, mechlorethamine, medroxyprogesterone, megestrol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methotrexate, methoxsalen, methyl aminolevulinate, methyltestosterone, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nedaplatin, nelarabine, nilotinib, nilutamide, nimotuzumab, nimustine, nitracrine, obinutuzumab, ofatumumab, omacetaxi ne mepesuccinate, omeprazole, oprelvekin, oxaliplatin, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palifermin, palladium-103 seed, palonosetron hydrochloride, pamidronic acid, pamidronate disodium, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta) , pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocine, pentostatin, peplomycin, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polysaccharide-K, pomalidomide, pomatinib, porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, prednisone, procarbazine, quinagolide, radium-223 chloride, raloxifene, raltitrexed, ramucirumab, rasburicase, ranimustine, razoxane, refametinib, regorafenib, risedronic acid, rituximab, romidepsin, romiplostim, roniciclib, ruxolitinib, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, sodium glycididazole , sorafenib, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talc, tamibarotene, tamoxifen, tasonermine, teceleukin, tegafur, tegafur + gi meracil + oteracil, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposide, testosterone, tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, tioguanine, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, 1 131 tositumomab, trametinib, trabectedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, triptorelin, trofosfamide, tryptophan, ubenimex, valrubicin, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, vorozole, yttrium-90 glass microspheres, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. Also, the combination of the inventive compound with a P-TEFb or CDK9 inhibitor is particularly indicated.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit rekombi- nanten Proteinen kombinieren. In a promising way, the compounds according to the invention can also be combined with recombinant proteins.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren die wegen ihres günstigen Neben wirkungsprofils besonders geeignet sind, zur Anwendung kommen. The compounds of the invention may also be used in combination with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors which are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. The combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden: In general, the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;  • improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single drug;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;  • the possibility of using the chemotherapeutic agents used in lower doses than in monotherapy;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;  • the possibility of a more tolerable therapy with fewer side effects compared to a single dose;
· die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen; · The ability to treat a wider range of tumors;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;  • achieving a higher response rate to therapy;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.  • longer patient survival compared to today's standard therapy.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Syntheseroute zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) In addition, the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention. Synthetic route for the preparation of the compounds of general formula (I)
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch die in Schema 1 dargestellte Syntheseroute hergestellt werden. Compounds of the general formula (I) can be prepared by the synthetic route shown in Scheme 1.
Zusätzlich zur im oben genannten Schema beschriebenen Synthesesequenz können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere  In addition to the synthetic sequence described in the above-mentioned scheme, according to the general knowledge of those skilled in organic chemistry, other
Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Zusätzlich können Interkonversionen von Substituenten wie zum Beispiel R3, R4, R5, R6, R7 und R8 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Synthesis routes for the synthesis of compounds of the general formula (I) are used. In addition interconversions may be carried out before or after the 8 synthetic steps shown by substituents such as R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R. Examples of such transformations are the introduction or removal of protective groups, reduction or oxidation of functional groups, halogenation, metallation, metal-catalyzed
Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Coupling reactions, substitution reactions or other known in the art
Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, Wiley 2006). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen). Transformations. These reactions include reactions that introduce a functional group that allows further conversion of substituents. Suitable protecting groups as well as methods for their introduction and removal are known to those skilled in the art (see, for example, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley 2006). Furthermore, the combination of two or more reaction steps without intermediate workup in a manner known in the art is possible (for example, in so-called "one-pot" reactions).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate vorliegen. Ferner können sie aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die genannten Enantiomerengemische und Diastereomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die reinen Stereoisomere separieren. Compounds of the general formula (I) and their precursors described below have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers or as mixtures of enantiomers, for example racemates. Furthermore, they may also be present as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a chiral carbon atom. The abovementioned enantiomer mixtures and diastereomer mixtures can be separated into the pure stereoisomers by the separation methods familiar to the person skilled in the art, for example preparative HPLC on a chiral stationary phase.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geht von Benzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) aus, in denen R2, R3, R4, R5, R7 und R8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). Diese können mit den in WO 2014/026997 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Mittels palladium-katalysierter Carbonylierung werden die Bromophenyl- Benzodiazepine der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) in Carbonsäuren der Formel (lila) beziehungsweise (Illb) überführt. Methoden zur palladiumkatalysierten Carbonylierung aromatischer Halogenverbindungen sind dem Fachmann bekannt (siehe beispielsweise Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4114 - 4133 und WO2011/86099), bevorzugt ist die im Experimentellen Teil beschriebene Verwendung von Palladium(II)acetat und l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen in Gegenwart einer Base, bevorzugt Kaliumacetat, in Dimethylsulfoxid unter Kohlenmonoxid- Atmosphäre unter erhöhtem Druck, bevorzugt bei einem Kohlenmonoxid-Druck zwischen 10 bar und 40 bar, bei einer Temperatur zwischen 15 °C und 50 °C. The synthesis of compounds of the general formula (I) starts from benzodiazepine derivatives of the formula (IIa) or (IIb) in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and R 8 are defined as for the general formula (I). These can be prepared by the methods described in WO 2014/026997. By means of palladium-catalyzed carbonylation, the bromophenyl-benzodiazepines of the formula (IIa) or (IIb) are converted into carboxylic acids of the formula (IIIa) or (IIIb). Methods for palladium-catalyzed carbonylation Aromatic halogen compounds are known to the person skilled in the art (see, for example, Angew. Chem. Int Ed. 2009, 48, 4114-4133 and WO2011 / 86099), preference is given to the use of palladium (II) acetate and I, I 'described in the Experimental Section. Bis (diphenylphosphino) ferrocene in the presence of a base, preferably potassium acetate, in dimethyl sulfoxide under carbon monoxide atmosphere under elevated pressure, preferably at a carbon monoxide pressure between 10 bar and 40 bar, at a temperature between 15 ° C and 50 ° C.
Alternativ zu CO-Gas können bei derartigen Carbonylierungsreaktionen auch As an alternative to CO gas can in such carbonylation reactions also
Metallcarbonylcomplexe zum Einsatz kommen wie z.B. Dicobaltoctacarbonyl (siehe Metal carbonyl complexes are used, e.g. Dicobaltoctacarbonyl (see
beispielsweise Journal of Organ ic Chemistry, 1983 ,48 (8), 1166 - 1171). for example, Journal of Organ ic Chemistry, 1983, 48 (8), 1166-1171).
Eine methodische Alternative zur Einführung der Carboxygmppe in Verbindungen der Formel (lila) beziehungsweise (fflb) besteht in der dem Fachmann geläufigen Metallierung halogenierter Vorstufen, beispielsweise der Bromophenyl-Benzodiazepine der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb), unter Bildung magnesium- oder lithiumorganischer Verbindungen mit anschließender Umsetzung mit Kohlendioxid (siehe beispielsweise Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 7, 1597 - 1610).  A methodical alternative to the introduction of Carboxygmppe in compounds of the formula (IIIa) or (FFLB) consists in the familiar to those skilled metalation of halogenated precursors, such as the bromophenyl benzodiazepines of the formula (IIa) or (IIb), to form organolithium or organolithium compounds followed by reaction with carbon dioxide (see, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 7, 1597-1610).
Die Benzoesäurederivate der Formel (lila) beziehungsweise (Ulb) können dann mit Aminen der Formel R12R13NH, in denen R12 und R13 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), zu Carboxamiden der Formel (I) gekuppelt werden. Dazu steht dem Fachmann eine Vielzahl von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VIThe benzoic acid derivatives of the formula (IIIa) or (IIIb) can then be coupled with amines of the formula R 12 R 13 NH, in which R 12 and R 13 are defined as for the general formula (I), to form carboxamides of the formula (I) , For this purpose, a variety of methods are available to the person skilled in the art (see, for example, "Compendium of Organic Synthetic Methods", Volume I-VI
(Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag, 1994)). Dabei werden für den Fachmann bekannte Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU, COMU oder DCC eingesetzt. Bevorzugt ist die im Experimentellen Teil beschriebene Verwendung von T3P (Propanphosphonsäure-anhydrid) in Gegenwart einer Base, bevorzugt Triethylamin oder N- Ethyl-/V-isopropyl-2-amin, sowie die Verwendung von COMU ({ [(Z)-(l-Cyan-2-ethoxy-2- oxoethyliden)amino]oxy}-/V,/V-dimethylmorpholin-4-ylmethaniminium hexafluorphosphat). (Wiley Interscience) or "The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag, 1994)), using coupling reagents known to the person skilled in the art, such as T3P, TBTU, HATU, COMU or DCC.The use described in the Experimental Part is preferred T3P (propanephosphonic acid anhydride) in the presence of a base, preferably triethylamine or N-ethyl- / V-isopropyl-2-amine, and the use of COMU ({[(Z) - (1-cyano-2-ethoxy-2-] oxoethylidene) amino] oxy} - / V, / V-dimethylmorpholin-4-ylmethaneiminium hexafluorophosphate).
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Schema 1: Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Bromophenyl- Vorstufen der Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb). Scheme 1: Preparation of the compounds of the general formula (I) from bromophenyl precursors of the formulas (IIa) or (IIb).
Abkürzunaen: Abkürzunaen:
ACN Acetonitril  ACN acetonitrile
AS Ameisensäure  AS formic acid
Boc ieri-Butoxycarbonyl  Boc ieri-butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform  CDCl3 deuterochloroform
DIPEA -Diisopropylethylamin  DIPEA-diisopropylethylamine
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
d. Th. der Theorie d. Th. Of theory
eq. Äquivalent eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
ges. gesättigt ges. saturated
h Stunde h hour
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten  LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry min
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
Ms Methansulfonyl  Ms methanesulfonyl
MW Molekulargewicht [g/mol]  MW molecular weight [g / mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie  NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Rf Retentionsindex (bei DC) R f retention index (at DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC  RP-HPLC reverse phase HPLC
RT Raumtemperatur  RT room temperature
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
Prozentuale Ausbeuteangaben (in % d. Th) sind gegebenenfalls reinheits-adjustiert. LC-MS Methoden: Percentage yield data (in% of Th) may be purity-adjusted. LC-MS methods:
Methode 1 : Instrument MS: Waters ZQ; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule: Method 1: Instrument MS: Waters ZQ; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Pillar:
Acquity BEH C18 (Waters), 50mm x 2.1mm, 1.7μιη; Eluent A: Wasser +0.1vol% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (Lichrosolv Merck); Gradient: 0.0 min 99% A-1.6min 1% A-1.8 min 1%A - 1.81 min 99% A - 2.0min 99 % A; Temperatur: 60°C; Fluss: 0.8 mL/min; UV-Detektion PDA 210- 400nm. Acquity BEH C18 (Waters), 50mm x 2.1mm, 1.7μιη; Eluent A: water + 0.1vol% formic acid, eluent B: acetonitrile (Lichrosolv Merck); Gradient: 0.0 min 99% A-1.6 min 1% A-1.8 min 1% A - 1.81 min 99% A - 2.0 min 99% A; Temperature: 60 ° C; Flow: 0.8 mL / min; UV detection PDA 210-400nm.
Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A ^ 0,2 min: 98% A ^ 1,7 min: 10% A ^ 1,9 min: 10% A ^ 2 min: 98% A ^ 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Method 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7μ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A ^ 0.2 min: 98% A ^ 1.7 min: 10% A ^ 1.9 min: 10% A ^ 2 min: 98% A ^ 2.5 min: 98 % A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
Methode 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: Wasser + 0,1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Fluss 0,8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Analytische HPLC Methoden: Methode A: System: Agilent 1290, MWD, Säule: Chiralpak ID 5μηι 150x4,6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol / Trifluoessigsäure 75/25/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min;Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Analytical HPLC Methods: Method A: System: Agilent 1290, MWD, Column: Chiralpak ID 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / trifluoroacetic acid 75/25 / 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min; column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm.
^-NMR-Spektren ^ NMR spectra
^-NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, br = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale (δ) sind in ppm (parts per million) angegeben. Präparative RP-HPLC ^ -NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations. Where s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qi = quintet, sp = septet, m = multiplet, br = broad signal. For example, signals with combined multiplicity are given as dd = doublet of doublet. The chemical shifts of the signals (δ) are given in ppm (parts per million). Preparative RP-HPLC
In den nachfolgenden Beschreibungen der Herstellung von Zwischenverbindungen sowie der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet der Begriff "präparative RP-HPLC" eine Reinigung auf handelsüblichen präparativen HPLC -Anlagen unter Verwendung kommerziell erhältlicher„reversed phase" - Materialien als stationärer Phase. Als mobile Phase werden Gradienten aus Wasser und Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen von Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniak als Additive, verwendet.  In the following descriptions of the preparation of intermediate compounds and of the inventive compounds of the general formula (I), the term "preparative RP-HPLC" denotes purification on commercially available preparative HPLC plants using commercially available reversed phase materials as the stationary phase mobile phase are gradients of water and acetonitrile, optionally with the addition of small amounts of formic acid, trifluoroacetic acid or ammonia as additives used.
Herstellung der Zwischenverbindungen Preparation of the intermediate compounds
Beispiel 1A Example 1A
(+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l- yfjbenzoesäure  (+) - 4- [7,8-Dimethoxy-4-methyl-3 - [(methylamino) carbonyl] -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-1-yfjbenzoic acid
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5.03 g (11,64 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, welches analog der in WO 2014128067 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden in 65 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und mit 1.33 g 5.03 g (11.64 mmol) of (+) - 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide , which can be prepared analogously to the procedure described in WO 2014128067, were suspended in 65 ml of dimethyl sulfoxide and treated with 1.33 g
(2.33 mmol) l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (CAS [12150-46-8]), 130 mg (0.58 mmol) Palladium(II)acetat und 4.5 g (46,5 mmol) Kaliumacetat versetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur einem Kohlenmonoxid-Druck von 19 bar unter Rühren ausgesetzt. Dann wurde entspannt, evakuiert, und bei 100°C erneut unter einem Kohlenmonoxid-Druck von 20 bar für 20 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, die organische Phase dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 466 mg (10% d. Th.) des Produktes als dunklen Feststoff. (2.33 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (CAS [12150-46-8]), 130 mg (0.58 mmol) of palladium (II) acetate and 4.5 g (46.5 mmol) of potassium acetate were added. The mixture was exposed to a carbon monoxide pressure of 19 bar at room temperature for half an hour with stirring. It was then relaxed, evacuated, and stirred again at 100 ° C under a carbon monoxide pressure of 20 bar for 20 hours. For work-up, the mixture was filtered, washed with ethyl acetate, and the organic phase was washed three times with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulphate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by chromatography. 466 mg (10% of theory) of the product were obtained as a dark solid.
LCMS (Methode 3): Rt= 0.96 min; m/z = 398 (M+H)+. LCMS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 398 (M + H) + .
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.96 (d, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.94 ( s, 3H), 5.52 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
Beispiel 1.1A Example 1.1A
4-[(4R)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l- yfjbenzoesäure 4 - [(4R) -7,8-Dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-1-yfjbenzoic acid
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Das Beispiel 1.1A wurde ausgehend von (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, welches analog der in WO2014128067 Example 1.1A was prepared starting from (4R) -1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, which is analogous to that in WO2014128067
beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, analog der für die Herstellung von Beispiel 1A angegebenen Herstellungsvoschrift synthetisiert. can be prepared analogously synthesized according to the production voucher indicated for the preparation of Example 1A.
Beispiel 1.2A Example 1.2A
4-[(4S)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)^^  4 - [(4S) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) ^^
yl]benzoesäure yl] benzoic acid
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Das Beispiel 1.2A wurde ausgehend von (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-Example 1.2A was prepared starting from (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3-
[(methylamino)carbonyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) durch Enantiomerentrennung an einer chiralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt. System: 2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan / Isopropanol / Ameisensäure 80:20:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Lösung: 2430 mg / 24 ml Methanol/Dichlormethan; Injektion: 48 x 0.5 ml; Detektion: UV 254 nm. [(methylamino) carbonyl] -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1A) by enantiomeric separation on a chiral phase under the following conditions. System: 2x Labomatic HP-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: hexane / isopropanol / formic acid 80: 20: 0.1 (v / v / v); Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Solution: 2430 mg / 24 ml methanol / dichloromethane; Injection: 48 x 0.5 ml; Detection: UV 254 nm.
Beispiel 1.2A: 4-[(4lS')-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-l-yl]benzoesäure Example 1.2A: 4 - [(4 L S ') - 7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid
HPLC (Methode A): Rt = 3.92 min HPLC (Method A): R t = 3.92 min
Drehwert: [a]D 20 = -85.2° +/- 1.41° (c = 1.0; Methanol) Rotation: [a] D 20 = -85.2 ° +/- 1.41 ° (c = 1.0, methanol)
LCMS (Methode 2): Rt = 0.87 min; m/z = 398.2 (M+H)+ Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I LCMS (method 2): R t = 0.87 min; m / z = 398.2 (M + H) + Preparation of the compounds of general formula I according to the invention
Beispiel 1 example 1
(45)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phen^^ (45) -7,8-dimethoxy-A r, 4-dimethyl-l- {4 - phen [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] ^^
2,3-benzodiazepin-3-carboxamid 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide
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In 5 ml THF wurden 80 mg (0.2 mmol) 4-[(4S)-7,8-Dimemoxy-4-memyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1.2A) vorgelegt, 32.7 mg (0.3 mmol) 1- (Pyridin-4-yl)methanamin und 65 mg /V-Efhyl-/V-isopropylpropan-2-amin (0.5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und 140 μΐ (0.24 mmol) einer Lösung von Propanphosphonsaeureanhydrid (50%ig in Ethylacetat) zugetropft. Man entfernte das Kältebad und ließ 4h bei RT nachrühren. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 37 mg (37% d. Th.) des gewünschten Produkts (Beispiel 1).  In 5 ml of THF, 80 mg (0.2 mmol) of 4 - [(4S) -7,8-dimemoxy-4-memyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-1-one yl] benzoic acid (Example 1.2A), 32.7 mg (0.3 mmol) of 1- (pyridin-4-yl) methanamine and 65 mg / V-Efhyl- / V-isopropylpropan-2-amine (0.5 mmol) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and 140 .mu.l (0.24 mmol) of a solution of Propanphosphonsaeureanhydrid (50% in ethyl acetate) was added dropwise. The cold bath was removed and allowed to stir at RT for 4 h. The reaction mixture was freed from the solvent and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 37 mg (37% of theory) of the desired product were obtained (Example 1).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.79 min; m/z = 488 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.79 min; m / z = 488 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 2.70 (d, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.70 (q, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 9.23 (t, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.96 (d, 3H), 2.70 (d, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.70 (q, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 9.23 (t, 1H).
Analog Beispiel 1 wurden aus Beispiel Beispiel 1.2A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen: CAS Nummer Name From Example 1, Example 1.2A and the corresponding commercially available amines were prepared analogously to Example 1: CAS number name
400877-05-6 1 -( 1 -Methyl- l/f-pyrazol-4-yl)mefhanamin 400877-05-6 1 - (1-methyl-1 / f-pyrazol-4-yl) -mefanamine
51-45-6 2-( 1 f-Imidazol-5-yl)ethanamin 51-45-6 2- (1 f -imidazol-5-yl) ethanamine
617-89-0 1 -(2-Furyl)methanamin  617-89-0 1 - (2-furyl) methanamine
2835-68-9 4-Aminobenzamid  2835-68-9 4-aminobenzamide
die folgenden Beispielverbindungen hergestellt: the following example connections were made:
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Beispiel 6 Example 6
(+)- 1 -(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  (+) - 1 - (4- {[2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide
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Zu 60 mg (150 μιηοΐ) (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) und 50 mg (390 μιηοΐ) /V-Efhyl-/V-isopropylpropan- 2-amin in 1 mL DMF wurden 20 mg (195 μιηοΐ) A^A^-Trimethylethan-l^-diamin in 0.35 mL DMF and 84 mg (195 μιηοΐ) COMU ({ [(Z)-(l-Cyan-2-ethoxy-2-oxoethyliden)amino]oxy }-N,N- dimethylmorpholin-4-ylmethaniminium hexafluorphosphat) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde für 12 h bei RT geschüttelt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Rohgemisch mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 13 mg (15% d. Th.) des gewünschten Produkts (Beispiel 6). To 60 mg (150 μιηοΐ) of (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid ( Example 1A) and 50 mg (390 μιηοΐ) / V-Efhyl- / V-isopropylpropane-2-amine in 1 mL of DMF were 20 mg (195 μιηοΐ) A ^ A ^ -Trimethylethan-l ^ diamine in 0.35 mL DMF and 84 mg (195 μιηοΐ) of COMU ({[(Z) - (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxy} -N, N-dimethylmorpholin-4-ylmethaneiminium hexafluorophosphate). The resulting mixture was shaken for 12 h at RT. The precipitate was removed by filtration and the crude mixture was purified by preparative RP-HPLC. 13 mg (15% of theory) of the desired product were obtained (Example 6).
LC-MS (Method A): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos) m/z = 482 [M+H]+. LC-MS (Method A): R t = 0.68 min; MS (ESIpos) m / z = 482 [M + H] + .
Die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle wurden in Analogie zur Herstellung von Beispiel 6 entweder aus der racemischen Carbonsäure (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3- [(methylamino)carbonyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) oder aus 4-[(4R)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l- yl]benzoesäure (Beispiel 1.1A) synthetisiert. The compounds in the following table were prepared in analogy to the preparation of Example 6 either from the racemic carboxylic acid (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- [(methylamino) carbonyl] -4,5-dihydro -3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1A) or from 4 - [(4R) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii 2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1.1A).
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-7,8- -7,8-
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-7,8- -7,8-
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1 - 1 -
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1 - } - } -
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1 - -7,8- 1 -
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Beispiel 177 Example 177
1 -{ 4- [( l 4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2. l]hept-2-ylcarbonyl]phenyl } -7,8-dimefhoxy-N,4-dimefhyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid 1 - {4- [(l 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2. l] hept-2-ylcarbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
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In 10 ml THF wurden 200 mg (0.4 mmol) (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-[(methylamino)carbo- nyl]-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) vorgelegt, 79.8 mg (0.4 mmol) des kommerziell erhältlichen ieri-Butyl-(llS,,4lS)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (CAS[113451-59-5]) und 175 μΐ /V-Ethyl-/V-isopropylpropan-2-amin (1.0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur wurden 282 μΐ (0.48 mmol) Propanphosphonsaeureanhydrid-Lösung (50%ig in DMF) zugetropft. Man entfernte das Kältebad und ließ 48 h bei RT nachrühren. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt (280 mg) teri-Butyl (llS',4lS,)-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5- dihydro-3 i-23-benzodiazepiri-l-yl]benzoyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptari-2-carboxylat wurde ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. 200 mg (0.4 mmol) of (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3 - [(methylamino) carbolyl] -4,5-dihydro-3i-2 were dissolved in 10 ml of THF, 3-benzodiazepin-l-yl] benzoic acid (example 1A) provided 79.8 mg (0.4 mmol) of the commercially available ieri-butyl (l l S, 4 l S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2-carboxylate (CAS [113451-59-5]) and 175 μΐ / V ethyl / V-isopropylpropan-2-amine (1.0 mmol). The reaction mixture was cooled to 0 ° C and at this temperature 282 μΐ (0.48 mmol) propanephosphonic anhydride solution (50% in DMF) were added dropwise. The cold bath was removed and allowed to stir at RT for 48 h. The reaction mixture was freed from the solvent and the crude product (280 mg) tert-butyl (1 L S ', 4 L S , ) -5- {4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -] 4,5- dihydro-3,13-benzodiazepiri-1-yl] benzoyl} -2,5-diazabicyclo [2.2.1] hepta-2-carboxylate was further reacted without purification.
LCMS (Methode 3) des Zwischenproduktes teri-Butyl (lS,4S)-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-mefhyl-3- (methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]- heptan-2-carboxylat: Rt = 1.15 min; m/z = 578 (M+H)+ LCMS (method 3) of the intermediate teri-butyl (IS, 4S) -5- {4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-1-yl] benzoyl} -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate: R t = 1.15 min; m / z = 578 (M + H) +
280 mg ieri-Butyl (llS,,4,S,)-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3 i- 2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C mit 373 μΐ (4.85 mmol) Trifluoressigsäure versetzt, und dann bei RT 48 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 2 M wässrige Natronlauge gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt nach HPLC- Reinigung 66 mg (27% d. Th.) des gewünschten Produkts als Gemisch zweier Epimere. LCMS (Methode 3): Rt = 0.67 min; m/z = 478 (M+H)+ 280 mg ieri-butyl (l l S, 4, S,) -5- {4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3 i- 2, 3-benzodiazepin-1-yl] benzoyl} -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate were introduced into 10 ml of dichloromethane, treated at 0 ° C with 373 μΐ (4.85 mmol) of trifluoroacetic acid, and then at RT 48 h further stirred. The mixture was carefully added to 2 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate, filtered, and the solvents were removed on a rotary evaporator. After HPLC purification, 66 mg (27% of theory) of the desired product were obtained as a mixture of two epimers. LCMS (Method 3): R t = 0.67 min; m / z = 478 (M + H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.97 (d, 3H), 1.66-1.94 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.00- 3.62 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.75/4.38 (m, 1H), 3.88/4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.56/6.57 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.54 (m, 4H). Ή-NMR (300MHz, CDC1 3 ): δ = 0.97 (d, 3H), 1.66-1.94 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.00-3.62 (m, 4H) , 3.08 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.75 / 4.38 (m, 1H), 3.88 / 4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.54 (m , 1H), 6.56 / 6.57 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.54 (m, 4H).
Beispiel 178 Example 178
7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( lS,4^-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2. l]hept-2- ylcarbonyl]phenyl}-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  7,8-Dimethoxy- / V, 4-dimethyl-1 - {4- [(IS, 4 -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-ylcarbonyl] phenyl} -4, 5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide
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61 mg (128 μιηοΐ) l-{4-[(llS,,4,S,)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl]phenyl}-7,8-dimeth oxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepiri-3-carboxamid (Beispiel 177) wurden in 2.5 ml DMF gelöst und unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 5.6 mg (141 μιηοΐ) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) versetzt. Nach 15 min Rühren im Eisbad wurden 10 μΐ (154 μιηοΐ) 61 mg (128 μιηοΐ) l- {4 - [(l l S, 4, S,) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-ylcarbonyl] phenyl} -7,8-dimeth oxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepiri-3-carboxamide (Example 177) were dissolved in 2.5 ml of DMF and cautiously with 5.6 mg (141 μιηοΐ) sodium hydride (60 % in mineral oil). After stirring for 15 minutes in an ice bath, 10 μΐ (154 μιηοΐ) were added.
Iodmethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 7.5 mg (11% d. Th.) des gewünschten Produkts als Epimerengemisch.  Iodomethane was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. For work-up, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added. It was extracted 3x with ethyl acetate, the combined organic phases with sat. Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the crude product purified by preparative HPLC. 7.5 mg (11% of theory) of the desired product were obtained as an epimer mixture.
LCMS (Methode 3): Rt = 0.70 min; m/z = 492 (M+H)+ LCMS (Method 3): R t = 0.70 min; m / z = 492 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 0.96 (d, 3H), 2.27-3.00 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (m, IH), 2.90 (d, 3H), 3.13 (dd, IH), 3.64 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.75 (m, IH), 5.18 (m, IH), 5.47 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.55 (s, IH), 6.71 (s, IH), 7.53 (m, 4H). Ή NMR (400MHz, CDCL): δ = 0.96 (d, 3H), 2.27-3.00 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (m, IH), 2.90 (d, 3H), 3.13 ( dd, IH), 3.64 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.75 (m, IH), 5.18 (m, IH), 5.47 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.55 (s , IH), 6.71 (s, IH), 7.53 (m, 4H).
Analog Beispiel 1 wurden aus Beispiel 1A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen: Analogously to Example 1, from Example 1A and the corresponding commercially available amines were:
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
die folgenden Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000138_0001
Beispiel Struktur Name Analytische Daten Nr the following example connections were made:
Figure imgf000138_0001
Example Structure Name Analytical data No
LCMS (Methode 3): Rt = 0.73 min; m/z = 508 (M+H)+ LCMS (Method 3): R t = 0.73 min; m / z = 508 (M + H) +
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Biological activity of the compounds according to the invention
Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 Protein-protein interaction assay: binding assay BRD4 / acetylated peptide H4
1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)] 1. Assay Description BRD4 Bromodomain 1 [BRD4 (1)]
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 (1) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (1) and acetylated histone H4 was quantified.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating the binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (1) (amino acids 67-152) and a synthetic acetylated histone H4 (acylated histone H4). H4) peptide with sequence
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin. The recombinant BRD4 (1) protein produced in house by Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.  Size exclusion chromatography purified. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem In the assay, typically 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) were measured as duplicates on the same microtiter plate. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by the addition of 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 (1) solution (usually 10 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM streptavidin Cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet, France) and 668 mM potassium fluoride (KF)]. The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (1) / Ac-H4
Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Complexes were determined by measuring the resonance energy transfer from the
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac- H4 Komplexe genommen. Streptavidin-Eu-cryptate to the anti-6His-XL665 antibody in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (1) / AcH4 complexes formed.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 + The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1). The determination of the IC 50 value was carried out by regression analysis on the basis of a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +
(X/IC50)Hill). (X / IC 50 ) Hill).
2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)] 2. Assay Description BRD4 Bromodomain 2 [BRD4 (2)]
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 (2) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (2) and acetylated histone H4 was quantified.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating the binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (2) (amino acids 357-445) and a synthetic acetylated histone H4 (acylated histone H4). H4) peptide with sequence
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. SGRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHRKVLRDNGSGSK-biotin. The recombinant BRD4 (2) protein produced in house by Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem In the assay, typically 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) as duplicates on the same microtiter plate. Plate measured. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by the addition of 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 (2) solution (usually 100 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativenAssay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative
Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben. Complexes between BRD4 (2) and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [83.5 nM anti-6His XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France ) and 12, 52 nM streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] in the assay buffer.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (2) / Ac-H4
Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Complexes were determined by measuring the resonance energy transfer from the
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac- H4 Komplexe genommen. Streptavidin-Eu-chelate to the anti-6His-XL665 antibody in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (2) / AcH4 complexes formed.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 + The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (2). The IC 50 value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC 50 , Hill, Y = Max + (Min-Max) 1 (1 +
(X/IC50)Hill)). 3. Zell-Assay (X / IC 50 ) Hill)). 3. Cell assay
Zellproliferationsassay Cell proliferation assay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined. Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The B16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to a concentration of 300-500 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 Stunden bei 37°C inkubiert.  After an overnight incubation at 37 ° C., the fluorescence values were determined (CI values). The plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and at 37 ° for 96 hours C incubated.
Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only. The IC 50 values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten. The substances were investigated in the cell lines of Table 1, which exemplify the indicated indications.
Tabelle 1 : Table 1 :
Zelllinie Quelle Indikation  Cell line source indication
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie  MOLM-13 DSMZ Acute myeloid leukemia
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ) 4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay B16F10 ATCC melanoma (BRAF wild type) 4. Results: 4.1 binding assay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) und BRD4 (2) Bindungsassay. Tabelle 2: Table 2 shows the results from the BRD4 (1) and BRD4 (2) binding assay. Table 2:
Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
1 57 355 1 57 355
1.1A 1830 >20000  1.1A 1830> 20000
1.2A 61 1240 1.2A 61 1240
2 54 505 2 54 505
3 62 550  3 62,550
4 68 450  4 68,450
5 24 741  5 24 741
6 1400 5440  6 1400 5440
7 16100 >20000  7 16100> 20000
8 7200 >20000  8 7200> 20000
9 >20000 >20000  9> 20000> 20000
10 9790 >20000  10 9790> 20000
11 12600 >20000  11 12600> 20000
12 2970 13800  12 2970 13800
13 2150 >10000  13 2150> 10000
14 >20000 >20000  14> 20000> 20000
15 8690 >20000  15 8690> 20000
16 19500 >20000  16 19500> 20000
17 >20000 >20000  17> 20000> 20000
18 >20000 >20000  18> 20000> 20000
19 5280 >20000  19 5280> 20000
20 15800 >20000 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)20 15,800> 20,000 Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
21 9020 >20000 21 9020> 20000
22 7150 >20000  22 7150> 20000
23 6520 >20000  23 6520> 20000
24 8410 >20000  24 8410> 20000
25 5420 >20000  25 5420> 20000
26 16000 >20000  26 16,000> 20,000
27 12300 >20000  27 12300> 20000
28 10700 >20000  28 10700> 20000
29 8910 >20000  29 8910> 20000
30 9630 >20000  30 9630> 20000
31 13100 >20000  31 13,100> 20,000
32 7390 >20000  32 7390> 20000
33 11100 >20000  33 11100> 20000
34 5930 >20000  34 5930> 20000
35 18800 >20000  35 18,800> 20,000
36 13700 >20000  36 13700> 20000
37 7180 >20000  37 7180> 20000
38 3170 17000  38 3170 17000
39 12600 >20000  39 12600> 20000
40 6040 >20000  40 6040> 20000
41 14300 >20000  41 14300> 20000
42 7200 >20000  42 7200> 20000
43 5910 >20000  43 5910> 20000
44 7190 >20000  44 7190> 20000
45 3550 8340  45 3550 8340
46 16200 >20000  46 16200> 20000
47 8290 >20000  47 8290> 20000
48 8550 >20000  48 8550> 20000
49 5820 >20000  49 5820> 20000
50 8550 >20000  50 8550> 20000
51 4360 >20000 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)51 4360> 20000 Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
52 6580 >20000 52 6580> 20000
53 12700 >20000  53 12700> 20000
54 7430 >20000  54 7430> 20000
55 7980 >20000  55 7980> 20000
56 4650 >20000  56 4650> 20000
57 7880 >20000  57 7880> 20000
58 9590 >10000  58 9590> 10000
59 4520 18400  59 4520 18400
60 2690 >20000  60 2690> 20000
61 6420 >20000  61 6420> 20000
62 6300 >20000  62 6300> 20000
63 9300 >20000  63 9300> 20000
64 6600 >20000  64 6600> 20000
65 8400 >20000  65 8400> 20000
66 4330 20000  66 4330 20000
67 9490 >20000  67 9490> 20000
68 >20000 >20000  68> 20000> 20000
69 8600 >20000  69 8600> 20000
70 5840 >20000  70 5840> 20000
71 19900 >20000  71 19900> 20000
72 6690 >20000  72 6690> 20000
73 3710 >20000  73 3710> 20000
74 3030 >10000  74 3030> 10000
75 5190 >20000  75 5190> 20000
76 7630 >20000  76 7630> 20000
77 3960 >20000  77 3960> 20000
78 13600 >20000  78 13600> 20000
79 5170 >20000  79 5170> 20000
80 9740 >20000  80 9740> 20000
81 19200 >20000  81 19200> 20000
82 11400 >20000 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)82 11400> 20000 Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
83 11300 >20000 83 11300> 20000
84 7640 >20000  84 7640> 20000
85 7830 >20000  85 7830> 20000
86 14900 >20000  86 14900> 20000
87 8420 >20000  87 8420> 20000
88 6630 >20000  88 6630> 20000
89 5130 18700  89 5130 18700
90 8090 >20000  90 8090> 20000
91 13800 >20000  91 13800> 20000
92 15800 16800  92 15800 16800
93 2440 7770  93 2440 7770
94 10400 >20000  94 10400> 20000
95 4900 >20000  95 4900> 20000
96 737 2170  96 737 2170
97 176 1400  97 176 1400
98 192 806  98 192 806
99 611 2200  99 611 2200
100 313 1640  100 313 1640
101 162 1340  101 162 1340
102 195 1200  102 195 1200
103 515 1710  103 515 1710
104 421 2110  104 421 2110
105 584 3560  105 584 3560
106 423 1820  106 423 1820
107 350 1710  107 350 1710
108 1220 4750  108 1220 4750
109 1050 5320  109 1050 5320
110 122 842  110 122 842
111 234 1320  111 234 1320
112 106 607  112 106 607
113 346 1470 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)113 346 1470 Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
114 934 7480 114 934 7480
115 516 2120  115 516 2120
116 366 1920  116 366 1920
117 237 1260  117 237 1260
118 138 690  118 138 690
119 216 1140  119 216 1140
120 93 1490  120 93 1490
121 250 1290  121 250 1290
122 134 933  122 134 933
123 149 1110  123 149 1110
124 60 1490  124 60 1490
125 196 1860  125 196 1860
126 641 4610  126 641 4610
127 244 1740  127 244 1740
128 497 2080  128 497 2080
129 89 708  129 89 708
130 79 944  130 79 944
131 519 2300  131 519 2300
132 447 2290  132 447 2290
133 286 1030  133 286 1030
134 304 1310  134 304 1310
135 135 898  135 135 898
136 72 477  136 72 477
137 1410 6270  137 1410 6270
138 546 2410  138 546 2410
139 434 1880  139 434 1880
140 323 1670  140 323 1670
141 355 2600  141 355 2600
142 367 794  142 367 794
143 287 2030  143 287 2030
144 106 737 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)144 106 737 Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
145 95 493 145 95 493
146 116 911  146 116 911
147 240 1540  147 240 1540
148 264 1310  148 264 1310
149 499 1870  149 499 1870
150 121 583  150 121 583
151 218 922  151 218 922
152 85 1210  152 85 1210
153 221 1210  153 221 1210
154 143 797  154 143 797
155 426 1310  155 426 1310
156 606 3250  156 606 3250
157 287 2240  157 287 2240
158 127 770  158 127 770
159 500 1180  159 500 1180
160 130 1000  160 130 1000
161 471 1850  161 471 1850
162 203 1170  162 203 1170
163 158 707  163 158 707
164 105 838  164 105 838
165 172 1060  165 172 1060
166 349 2030  166 349 2030
167 79 481  167 79 481
168 452 2270  168 452 2270
169 155 1180  169 155 1180
170 229 1580  170 229 1580
171 181 1120  171 181 1120
172 81 521  172 81 521
173 66 558  173 66 558
174 327 1450  174 327 1450
175 601 3280 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)175 601 3280 Example ICso [BRD4 (1)] (nmol / 1) ICso [BRD4 (2)] (nmol / 1)
176 223 622 176 223 622
177 500 2060  177 500 2060
178 339 1350  178 339 1350
179 269 1190  179 269 1190
180 381 1800  180 381 1800
181 414 993 181 414 993
4.2 Zell-Proliferationsassay 4.2 Cell proliferation assay
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tabelle 3: Table 3 shows the results from the cell proliferation assays. Table 3:
Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proliferation verschiedener Zelllinien zu hemmen, bestimmt. The ability of the compounds of the invention to inhibit the proliferation of various cell lines was determined.
Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) Example ICso (MOLM-13) ICso (B16F10)
(nmol/1) (nmol/1)  (nmol / 1) (nmol / 1)
1 213 242  1 213 242
1.2A >10000 >10000  1.2A> 10000> 10000
3 >10000 >10000  3> 10000> 10000
4 247 83  4 247 83
5 686 1270  5 686 1270
96 >10000 3010  96> 10000 3010
97 >10000 2700  97> 10,000 2700
98 538 672  98 538 672
99 >10000 2780  99> 10000 2780
100 526 769  100 526 769
101 536 808  101 536 808
102 772 997  102,772,997
103 750 980  103 750 980
104 804 839  104 804 839
105 243 251  105 243 251
106 3620 6700  106 3620 6700
107 776 1630  107 776 1630
110 296 410  110 296 410
111 1220 1260 Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol/1) (nmol/1)111 1220 1260 Example ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol / 1) (nmol / 1)
112 223 283112 223 283
113 595 746113 595 746
114 980 1150114 980 1150
115 1010 1060115 1010 1060
116 1230 1450116 1230 1450
117 974 1130117 974 1130
118 330 519118,330,519
119 >10000 >10000119> 10000> 10000
120 >10000 >10000120> 10000> 10000
121 609 904121 609 904
122 439 624122 439 624
123 426 535123 426 535
124 958 1980124 958 1980
125 1200 1740125 1200 1740
126 302 424126 302 424
127 619 1000127 619 1000
128 598 697128 598 697
129 423 540129 423 540
130 529 706130 529 706
131 508 519131 508 519
132 871 1110132 871 1110
133 233 270133 233 270
134 395 510134 395 510
135 146 211135 146 211
136 207 156136 207 156
138 626 673138 626 673
139 653 704139 653 704
140 199 276140 199 276
141 754 815141 754 815
142 483 562 Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol/1) (nmol/1)142 483 562 Example ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol / 1) (nmol / 1)
143 860 969143 860 969
144 235 265144 235 265
145 227 321145 227 321
146 381 525146 381 525
147 447 548147 447 548
148 753 1530148 753 1530
149 >10000 >10000149> 10000> 10000
150 310 432150 310 432
151 >10000 >10000151> 10000> 10000
152 466 717152 466 717
153 550 699153 550 699
154 351 573154 351 573
155 668 710155 668 710
156 2100 2730156 2100 2730
157 1870 1700157 1870 1700
158 318 468158 318 468
159 1260 1640159 1260 1640
160 368 493160 368 493
161 353 465161 353 465
162 560 778162 560 778
163 437 507163 437 507
164 379 549164 379 549
165 718 907165 718 907
166 830 1010166 830 1010
167 >10000 >10000167> 10000> 10000
168 1050 1220168 1050 1220
169 524 948169 524 948
170 1550 2540170 1550 2540
171 >10000 >10000171> 10000> 10000
172 1690 1520 Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol/1) (nmol/1)172 1690 1520 Example ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol / 1) (nmol / 1)
173 >10000 >10000173> 10000> 10000
174 919 1940174 919 1940
175 1240 2600175 1240 2600
176 594 688176 594 688
177 >10000 >10000177> 10000> 10000
178 689 719178 689 719
179 838 1510179 838 1510
180 1510 >10000180 1510> 10000
181 2250 4190 181 2250 4190

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1. Compounds of the general formula (I)
Figure imgf000155_0001
in welcher für eine Gruppe
Figure imgf000155_0001
in which for a group
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0002
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,  in which "*" in each case denotes the point of attachment to the remainder of the molecule, stands for C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or C 3 -C 4 -cycloalkyl-, for cyclopropyl-, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -cycloalkyl- Alkoxy, amino,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,Cyclopropylamino- or Ci-C 3 -Alkylamino-, independently of one another are hydrogen, hydroxy, cyano, nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH- S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, 5 oder for Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkylamino, phenylamino, G-Cö-alkylcarbonylamino, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl or GC Ö - alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or a -, two- or three-fold, same or different, are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, GG-alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, GG-alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, -C (= O) - NR 9 R 10, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, - NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted by Ci-C3-alkyl, 5 or
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C t-Go-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- 10 Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, for C 3 -C 10 -cycloalkyl- or C t -go-cycloalkenyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Ci-COE-alkoxy, GC 6 alkoxy Ci-C6 alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, GC Ö - 10 alkylamino-Ci-COE-alkyl, Halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -
Figure imgf000156_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= 0 ) 2 -R u , -
Figure imgf000156_0001
or monocyclic heterocyclyl of 4 to 8
Ringatomen,  Ring atoms,
oder  or
15 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das  15 for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, the
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G -Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, ci-C 1 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy -C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylamino-G
20 Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-
Figure imgf000156_0002
20 Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, halogen-GG-alkoxy, -C (= 0) -
Figure imgf000156_0002
S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, S (= O) 2 -R u , C 3 -Cio-cycloalkyl- or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
25 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das  25 for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, the
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl-, Hydroxy-C i -CÖ- is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-
30 Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -30 alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -
C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0 ) 2 -R u , C 3 -Cio-cycloalkyl- or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
35 für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci- C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, - C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder C1-C3- Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, oder 35 represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, Nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl- , C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl-, C 6 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -C 10 -cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, for the group -C (= 0) NR 12 R 13 is, independently of one another, hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, nitro or C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl- , C 1 -C 6 -alkyl-, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, independently of one another, represent hydrogen or unsubstituted or mono- or di-oxide or differently with hydroxy, oxo or C 1 -C 3 -alkoxy-substituted C 1 -C 3 -alkyl-, or for fluoro C 1 -C 3 -alkyl- stand, or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Cs-Cö-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl- oder C3-C10- Cycloalkyl- steht, together with the nitrogen atom to which they are attached, stand for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, Ci-C3-alkyl -, fluoro-Ci-C3-alkyl, Cs-Cö-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci-C t-alkoxycarbonyl, for hydroxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö- Alkoxy, haloCi-C3-alkyl, hydroxy-Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl or C3-C10-cycloalkyl-,
oder or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, WO 2016/062688 Λ ε /, PCT/EP2015/074214 phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted, identical or different, are substituted by halogen, Ci-C3-alkoxy- or Ci C3 alkyl, represents C4-C6 alkyl which is unsubstituted, WO 2016/062688 Λ ε / , PCT / EP2015 / 074214
- 156 -  - 156 -
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C t-Alkoxy- , Halogen-Ci-C4-alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, C4-C8- Cycloalkenyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs- Cn-Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloaikyl-, verbrücktem C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, represents C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy- , -NR 9 R 10, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 - cycloalkenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloaikyl-, bridged C6 -C12- cycloalkyl, bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl, C6-Ci2-bicycloalkyl, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, monocyclisches  wherein Cs-Cs-cycloalkyl, C t-Cs-cycloalkenyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, Cs-Cn- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl- , Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder Heterocyclyl- with 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, Cs-Cn-heterospirocycloalkyl, bridged C6-Ci 2 -cycloalkyl, bridged Ce- Ci2-heterocycloalkyl, C6-Ci2-bicycloalkyl, C6-Ci2- Heterobicycloalkyl- in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxy, fluoro, oxo, cyano, Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl -, Cyclopropylmethyl-, C 1 -C 3 - alkylcarbonyl, Ci-C4-alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or once or twice, the same or are variously substituted by halogen, cyano, trifluoromethyl, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkoxy, or
für C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl- steht, is C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl,
oder  or
für C3-C8-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder C6-Ci2-Bicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Cyan, Fluor, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR9R10, 2 cycloalkyl or C6-Ci stands for C 3 -C 8 cycloalkyl, C t-Cs-cycloalkenyl, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, bridged C6-Ci2 bicycloalkyl, which are unsubstituted or mono- or disubstituted are substituted identically or differently with hydroxyl, oxo, cyano, fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl or -NR 9 R 10 ,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-Cs-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, oder für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, Halogen-Ci-C4-Alkylthio-,for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-heterospirocycloalkyl, bridged C6-Ci 2 -Heterocycloalkyl- or C6-C 12 - Heterobicycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents Hydroxy, fluorine, oxo, cyano, Ci-Cs-alkyl, fluorine-Ci-C 3 -alkyl, Cs-Ce-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-Cs-alkylcarbonyl, Ci-C 4 -alkoxycarbonyl- or -NR 9 R 10 , or is phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, halogen, cyano, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl -, C 2 -C 4 alkyl alkynyl, halo-Ci-C 4, C 4 alkoxy alkoxy, halo-Ci-C 4, C 4 alkylthio, halo-Ci -C 4 alkylthio,
-NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -NR 9 R 10 , -C (= O) -NR 9 R 10 or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, wherein the monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn is unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently with C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R13 für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci- C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht, R 13 represents hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxy, oxo or Ci-C3-alkoxy-substituted Ci- C 3 alkyl, or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan,R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, C5-C 11 - Heterospirocycloalkyl-, bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl or C6-C 12 - Heterobicycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano,
Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6- Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, -S(=0)2Ru, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyan, Oxo, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Ci-Cs-alkyl, hydroxy-Ci-Cs-alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl, C 1 -C 4- Alkoxycarbonyl, -S (= O) 2 R u , -NR 9 R 10 , -C (= O) -NR 9 R 10 or unsubstituted or mono- C 1 -C 4 -alkyl-substituted monocyclic heterocyclyl- with 5 or 6 Ring atoms in which C 1 -C 3 -alkyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, cyano, oxo, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or -NR 9 R 10 , as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, stereoisomer mixtures, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der 2. Compounds of general formula (I), according to claim 1, in which
R1 für eine Gruppe R 1 for a group
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0001
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R2 für Methyl- steht, where "*" is in each case the point of attachment to the rest of the molecule, R 2 is methyl,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino steht, R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen R 4 and R 5 are independently
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder for hydrogen, hydroxy, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or
Brom, Bromine,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, G-C3-Alkoxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder for Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkylamino, phenylamino, GC Ö - alkylcarbonylamino, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl or CI-CÖ-alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or a -, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, GC 3 Alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted by Ci-C 3 alkyl, or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, G-for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, is substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 -alkoxy, G-
C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoroCG 3 -alkyl, fluoro -GC 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C3
Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 5 -alkylamino-C 1 -C 5 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 3 alkyl, fluoro-GC 3 - alkyl,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
R6 für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, R 6 is the group -C (= O) NR 12 R 13 ,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C3-Alkyl-, R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine
Ci-C3-Alkoxy- steht, Ci-C 3 -alkoxy stands,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R11 für Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, R 11 stands for C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted, identical or different, are substituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl, R is C 4 -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted,
oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-G-C3- alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, or is Ci-Cö-alkyl- which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, fluorine, cyano, Ci-C3-alkoxy, fluoro-GC 3 - alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, G-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-, wherein C 3 -C 8 -cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, fluorine-GC 3 - alkyl- , C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C-C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and in which phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, Chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
oder  or
für C3-C4-Alkenyl- steht, represents C 3 -C 4 -alkenyl,
oder  or
für C3-C8-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Cyan, Fluor oder G-C3- Alkyl-, is C 3 -C 8 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, cyano, fluorine or GC 3 - alkyl-,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, G- C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 C 6 -cycloalkyl, G-C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
oder  or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C4-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio-, Fluor-G-C3- Alkylthio-, is phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Ci-C4-alkyl, fluoro-Ci-C 3 - alkyl -, GC 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio, fluoro-GC 3 - alkylthio,
-NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10, -NR 9 R 10 or -C (= O) -NR 9 R 10 ,
R13 für Wasserstoff, G-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3-Alkyl- steht, R 13 is hydrogen, GC 3 -alkyl or fluoro-GC 3 -alkyl-,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, G-C4- Alkoxycarbonyl-, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or bridged Ce Ci 2 -Heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 - Alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C-C 4 -alkoxycarbonyl,
-NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit G-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. -NR 9 R 10, -C (= 0) -NR 9 R 10 or unsubstituted or simply 3 alkyl substituted with GC monocyclic heterocyclyl having 5 or 6 ring atoms, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, stereoisomers, tautomers, solvates , physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der 3. Compounds of general formula (I), according to claims 1 and 2, in the
R1 für eine Gruppe R 1 for a group
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Ci-C3-Alkylamino- steht, in which "*" denotes the point of attachment to the remainder of the molecule, is methyl, is C 1 -C 3 -alkylamino-,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or
Brom,  Bromine,
oder  or
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, oder for C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino-, or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)- R11, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted is or is mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or -C (0O) ) - R 11 , represents the group -C (= O) NR 12 R 13 ,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl- stehen, oder R 9 and R 10 are independently hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, or
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert. - Butoxycarbonyl-,  monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or tert. Butoxycarbonyl,
R11 für G-Cs-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxy- steht, R 11 is G-Cs-alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy-,
R12 für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, R 12 is C 4 -C 6 -alkyl- which is unsubstituted
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, C3- Cö-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6represents C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , C 3 - C 6 -C 6 cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which C 3 -C 6 -cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6
Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, Ring atoms are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo or Ci-C 3 alkyl, and wherein phenyl and monocyclic heteroaryl with 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or one or two times, the same or differently substituted with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
oder  or
für Allyl- steht,  stands for allyl,
oder  or
für C3-C6-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert. - Butoxycarbonyl-, is C 3 -C 6 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano, methyl or ethyl, or is monocyclic heterocyclyl having 5 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or tert. Butoxycarbonyl,
oder  or
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-,  is phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, methyl, ethyl,
Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder -C(=0)- NR9R10, Trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or -C (= O) - NR 9 R 10 ,
R13 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht, R 13 is hydrogen, methyl or ethyl,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder verbrücktes Ce- monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or bridged Ce
Cio-Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze undCio-Heterocycloalkyl- stand, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, hydroxymethyl, acetyl, tert. Butoxycarbonyl, -NR 9 R 10 , -C (= 0) -NR 9 R 10 , as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and
Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Solvates of these salts, as well as their racemates, as well as their enantiomers and diastereomers, in which the represented by the bonded to R 2 carbon atom
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Asymmetriezentrum (^ -konfiguriert, as well as their stereoisomeric mixtures in which predominate those stereoisomers in which the bound by the R 2
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.  Carbon atom represented center of asymmetry (^ -configured.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der 4. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 3, in the
R1 für eine Gruppe R 1 for a group
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- steht, für Methoxy- steht, für Methoxy- steht, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff steht, für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, stands, wherein "*" is the point of attachment to the rest of the molecule, is methyl, is methylamino, is methoxy, is methoxy, represents the group -C (= O) NR 12 R 13, is hydrogen stands for C4-C6-alkyl which is unsubstituted,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, represents C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl,
Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und Imidazolidinyl-, tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl- in turn are unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and
worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-, wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with methyl,
oder or
für Allyl- steht, stands for allyl,
oder or
für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-, is Cs-C6-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl-,
oder or
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, oder is tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl, or
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NH2, is phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or -C (= O) -NH 2 ,
R13 für Wasserstoff oder Methyl- steht, R 13 is hydrogen or methyl,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, methyl , Hydroxymethyl- or -C (= 0) -NH 2 , as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the bonded to the R 2 Represented carbon atom
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Asymmetriezentrum (^ -konfiguriert, as well as their stereoisomeric mixtures in which predominate those stereoisomers in which the bound by the R 2
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.  Carbon atom represented center of asymmetry (^ -configured.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der 5. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 4, in the
R1 für eine Gruppe R 1 for a group
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- steht, WO 2016/062688 Λ ,, PCT/EP2015/074214 für Methoxy- steht, where "*" is the point of attachment to the remainder of the molecule, is methyl, is methylamino, WO 2016/062688 Λ ,, PCT / EP2015 / 074214 for methoxy stands,
für Methoxy- steht,  stands for methoxy,
für die Gruppe -C(=0)NR12R for the group -C (= O) NR 12 R
für Wasserstoff steht,  stands for hydrogen,
für eine Gruppe  for a group
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0001
steht,  stands,
15 oder für eine Gruppe 15 or for a group
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
steht,
Figure imgf000169_0002
stands,
oder für eine Gruppe or for a group
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0001
steht,  stands,
oder für eine Gru e  or for a greeting
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000170_0002
steht, oder für eine Gruppe
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
stands, or for a group
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
steht,  stands,
Figure imgf000171_0003
Figure imgf000171_0003
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0001
steht,  stands,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R13 für Wasserstoff oder Methyl- steht, where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule, R 13 is hydrogen or methyl,
oder  or
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for a
Gru e  Gru e
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0002
stehen,  stand,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte in which "*" in each case the point of attachment to the rest of the molecule, their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and Solvates of these salts, as well as their racemates, as well as their enantiomers and diastereomers, in which the represented by the bonded to R 2 carbon atom
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Asymmetriezentrum (^ -konfiguriert, as well as their stereoisomeric mixtures in which predominate those stereoisomers in which the bound by the R 2
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.  Carbon atom represented center of asymmetry (^ -configured.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5: (4lS)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- l-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 6. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 5: (4 l S) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl- l- {4 - [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl ] phenyl} -4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(45)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1-(4- { [(1-methyl- l i-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (45) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1-pyrazol-4-yl) -methyl] -carbamoyl} -phenyl) -4,5-dihydro- 3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(45)-l-(4-{ [2-(l i-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (45) -l- (4- {[2- (1-Imidazol-5-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7 -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4S)- 1 -{ 4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) - 1 - {4 - [(2-Furylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
(4S)- 1 -{ 4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1-(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4- dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) - 1 - {4 - [(4-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 1- (4- {[2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-1- [4- (phenylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1- { 4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-(4R) - 1- {4 - [(3-Hydroxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) - 1- {4 - [(2-hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7, 8 -Dimethoxy-N,4-dimethy 14 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-14-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpentan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(4-methylpentan-2-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)- 1-(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- (4- {[2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(Cyanomethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(3-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2-Hydroxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(l-methylpyrrolidin-2- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(piperidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - {4-[(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1 - {4 - [(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (allylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(2-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomorph^ (4R) -1- [4- (Benzylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l- [4- (thiomorph ^
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -2-Hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2S) -2-Hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [3-(Dimethylamino)propyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[3- (Dimethylamino) propyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (cyclohexylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(2-acetamidoethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(3-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2R) -l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(4-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1-(4- { [(2R)- 1 -Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- (4- {[(2R) -1-Hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -1- [4 - [(Cyclopropylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-3-ylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - {4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1 - {4 - [(2-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - {4-[(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1 - {4 - [(3-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(tert-Butylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (tert -butylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(2-Furylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(2-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(3-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1- { 4-[(4-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(3-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) - 1- {4 - [(4-fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Azepan-l-ylcarbonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (azepan-1-ylcarbonyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- (isobutylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [l-(Dimethylamino)propan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- (4- {[1- (Dimethylamino) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -l- {4 - [(2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(tetrahydro-2H-pyran-4- ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(3,5-Dimethyl- l,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(3,5-Dimethyl-l, 2-oxazol-4-yl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxoimidazolidin- 1 - yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -ethyl] carbamoyl-phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(4-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(3R) -4-hydroxy-3-methylbutyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(4,4-Difluoropiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -I- {4 - [(4-Hydroxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[(2S) -l-hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -1- (4- {[(2R) -1-hydroxybutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1-(4- { [4-(Hydroxymethyl)piperidin- 1 -yl]carbonyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- (4- {[4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(2R)-tetrahydrofuran-2- ylmethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(2,2-Difluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 , 1 , 1 -trifluorpropan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1-methyl- lH-pyrazol-3- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(1,1,1-trifluoropropan-2-yl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(lH-pyrazol- 1 -yl)ethyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[2- (1H-pyrazol-1-yl) -ethyl] -carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[( 1 -Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(1-Cyano-cyclopropyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[(5-Hydroxypyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -(4R) -l- {4 - [(5-Hydroxypyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- (4- {[2- (1H-Imidazol-5-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(6-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-imidazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxopyrrolidin-l - yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(4R)- 1- { 4-[(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1- {4 - [(4-carbamoylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 -(4- { [(2S)- 1 -methoxypropan-2-yl]carbamoyl }phenyl)-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-1 - (4- {[(2S) -1-methoxy-propan-2-yl] -carbamoyl} -phenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-imidazol-2- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-l-{4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -1- [4- [cyclopropyl (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [(2,2-Dimethylcyclopropyl)methyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -(+) - 1- (4- {[(2,2-Dimethylcyclopropyl) methyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide; (4R) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -carbamoyl] -phenyl} -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(3-methylcyclobutyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-Hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(3-Hydroxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-Hydroxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(Cyanomethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, (+ ) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(3-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (phenylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(2-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(piperidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4-[(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-(+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-1 - {4 - [(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (allylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; 1- (4- {[(2R) -2-hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (benzylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (thiomorpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(4-methylphenyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
1 -(4- { [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin- 1 -yl]carbonyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 1 - (4- {[(2R) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- {[(2S) -2-hydroxypropyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (cyclohexylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-acetamidoethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(3-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; 1- (4- {[(2R) -1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(4-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- {[(2R) -l-hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(Cyclopropylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4-[(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-1 - {4 - [(3-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-3-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-1 - {4 - [(2-methoxyphenyl) carbamoyl] phenyl} -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1- [4-(Azepan- 1 -ylcarbonyl)phenyl] -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (Azepane-1-carbonyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-carbamoyl-phenyl) -carbamoyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(2-Furylmethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Fluo henyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1- {4 - [(3-Fluoroyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
(+)-l-{4-[(4-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(4-Fluorophenyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(tetrahydro-2H-pyran-4- ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- [4- (isobutylcarbamoyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -[4-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - [4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2,2-Dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-l-{4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(4-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl-1-yl) -ethyl] -carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1- {4-[(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(4-carbamoyl-piperidin-1-yl) carbonyl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(3,5-Dimethyl-1,2,3-oxazol-4-yl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxoimidazolidin- 1 - yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4 - {[2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -ethyl] carbamoyl-phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; 1- (4- {[(2R) -1-Hydroxybutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; 1- (4- {[(3R) -4-hydroxy-3-methylbutyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)carbonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(4,4-Difluoropiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(4-Hydroxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide; 1- (4- {[(2S) -l-hydroxypropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-(4-{ [4-(Hydroxymethyl)piperidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (+) - 1- (4- {[4- (Hydroxymethyl) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4-{[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-l-{4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(2,2-Difluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4-{[(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)- 1 - { 4- [( 1 -Cy ancyclopropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1 - {4- [(1-Cycyclopropyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- (4- {[2- (1-Imidazol-5-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(6-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
7,8-Dimethoxy-l-(4-{ [(2S)-l-methoxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-1- (4- {[(2S) -1-methoxy-propan-2-yl] -carbamoyl} -phenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(l -methyl- lH-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-imidazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - (4- {[(1-methyl-1 H -imidazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- lH-imidazol-2- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-{4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4- [cyclopropyl (methyl) carbamoyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4 - [(3-methylcyclobutyl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
1 - { 4- [( 1 lS,,4,S,)-2,5-Diazabicyclo [2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 1 - {4- [(1 L, S , 4, S , ) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-ylcarbonyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4 5-dihydro-3i-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-{4-[(llS',4lS,)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- ylcarbonyl]phenyl}-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-l- {4 - [(l l S ', 4 l S) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-ylcarbonyl ] phenyl} -4,5-dihydro-3,1,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und (+) - 1- (4- {[2- (Dimethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide and
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4-[methyl( l-mefhylpiperidin-4- yl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und(+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and
Solvate dieser Salze. Solvates of these salts.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen 7. Compounds according to any one of claims 1 to 6 for the prophylaxis and / or therapy of hyper-proliferative diseases, benign hyperplasia, inflammatory
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, HlV-assoziierten Diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, HIV-associated
Nierenerkrankungen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen, Kidney diseases, vascular diseases, atherosclerotic diseases,
Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen.  Heart failure and neurodegenerative diseases.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. 8. A compound according to any one of claims 1 to 6 for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Verwendung in der männlichen Fertilitätskontrolle. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use in male fertility control.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. 10. A compound according to any one of claims 1 to 6 for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, prostate carcinomas, breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung eines 11. Use of a compound according to claim 1 to 6 for the preparation of a
Medikamentes.  Drug.
12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe 12. Use of a compound according to any one of claims 1 to 6 for the prophylaxis
und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.  and / or therapy of human or other mammalian diseases.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff. 13. A compound according to any one of claims 1 to 6 in combination with a further pharmaceutical agent.
14. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6. 14. A pharmaceutical formulation comprising a compound according to any one of claims 1 to 6.
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