WO2011051401A1 - In-vivo stimulation measuring probe - Google Patents

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WO2011051401A1
WO2011051401A1 PCT/EP2010/066392 EP2010066392W WO2011051401A1 WO 2011051401 A1 WO2011051401 A1 WO 2011051401A1 EP 2010066392 W EP2010066392 W EP 2010066392W WO 2011051401 A1 WO2011051401 A1 WO 2011051401A1
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WO
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probe
measuring
needle
measuring probe
electrical
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/066392
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German (de)
French (fr)
Inventor
Heinz Beck
Stefan Remy
Roland Krüppel
Manfred Lacher
Marion Bär
Sam Schmitz
Bernd Scheiding
Peter Holik
Michael Koch
Original Assignee
Life & Brain Gmbh
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität
Forschungszentrum Caesar
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Filing date
Publication date
Application filed by Life & Brain Gmbh, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Forschungszentrum Caesar filed Critical Life & Brain Gmbh
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    • A61N2005/0651—Diodes

Definitions

  • the invention relates to an in vivo usable stimulation probe which preferably stimulates nerve cells with light in vivo and electrically measures the response of the stimulated nerve cell.
  • an electrode was described for optogenetic applications in which an electrode tip was generated by which both light can be applied and electrical signals can be measured
  • This application consists of a tapered optical fiber with a small aperture at the tip caused by gold plating, through which aperture illumination can be made in the near-field region, the measurement of electrical signals by gold plating i) not the measurement of single cell signals of multiple nerve cells in the exposed area, ii) not the measurement of signals in vivo, and iii) not the telemetric measurement of signals in vertebrates.
  • the invention provides a measuring probe, in particular a stimulation measuring probe, and a method for the targeted optical in vivo stimulation of at least one nerve cell, preferably several nerve cells.
  • the nerve cell pulses of the optically stimulated nerve cells can be measured electrically.
  • the measuring probe preferably has at least one (measuring) needle which is suitable for being introduced in vivo into a brain of a vertebrate or mammal.
  • the measuring needle has at least one electrical sensor or measuring contact, which serves for contacting with the nerve cell to be measured.
  • the measuring probe preferably has at least one light source with whose emitted light the at least one nerve cell can be optically stimulated.
  • the light source is not limited to a specific wavelength. Preferably, however, light from the visible range is used or from the area adjacent to the visible light. According to another preferred embodiment, the light may be monochromatic or approximately monochromatic.
  • the at least one sensor or measuring contact is preferably attached to the (pointed) or distal end of the measuring needle in order to bring the sensor or measuring contact directly into contact with the at least one nerve cell and to derive the electrical impulses of the nerve cell (s).
  • the at least one light source may also be attached directly to the electrical sensor on the needle tip.
  • the measuring probe may alternatively or additionally comprise optical means for directing the light emitted by a light source remote from the at least one measuring contact to the nerve cell.
  • optical fibers may be used alone or in combination with lenses for light conduction.
  • the measuring probe according to the invention is preferably designed so that the emitted light can substantially illuminate and thus optically stimulate the nerve cell to be derived from the electrical contact, and / or optically stimulate at least one nerve cell adjacent to the nerve cell, which can be derived with the electrical contact.
  • the probe also preferably has at least one of the following
  • Components comprising: a signal preamplifier for amplifying the electrical nerve cell signals detected by the electrical sensor, a microactuator for moving the measuring needle relative to the nerve cell, an electrical circuit for preprocessing the amplified electrical signals, and an electrical circuit for selectively controlling the light source.
  • the microactuator is used for positioning or fine positioning of the measuring needle within the brain.
  • a microactuator according to the invention can be, for example, as a microelectromotor, a piezomotor, a pneumatic / hydraulic drive or an actuator based on shape memory metals, wherein a transmission is preferably provided for transmitting an actuator movement to the needle, preferably a planetary gear.
  • the microactuator preferably allows a (translational) movement of the measuring needle relative to the brain of preferably up to 5 mm, wherein the relative movement preferably has an accuracy of about 5 ⁇ .
  • An electrical circuit provided on the measuring probe preferably has a device for preprocessing.
  • the analog nerve cell signals derived with the measuring transducers are already preprocessed within the measuring probe with an analog-to-digital converter (ADC).
  • ADC analog-to-digital converter
  • pre-amplifier can be arranged on the probe.
  • the measuring probe according to the invention has at least one, preferably a plurality of electrical sensors at the front end of the measuring needle. For digital processing, it may also be advantageous if the probe has 2 n sensors, where n can be any integer between 1 and 16.
  • the measuring probe according to the invention is preferably adapted in its dimensions to the object to be measured.
  • the measuring needle is preferably at least 2 mm long, and preferably at least 4 to 5 mm long.
  • the diameter of the measuring needle is preferably between 100 ⁇ and 400 ⁇ , preferably at about 250 ⁇ . If a light source is mounted remotely from the measuring needle on the measuring sensor and the light emitted by the light source is passed to the sensors, the diameter of the optical waveguide should also be made thin, preferably about 60 ⁇ to 300 ⁇ be, for example, 110 ⁇ .
  • the light can be emitted by any suitable light source. Due to the preferred small dimensions, however, it is preferred to use as the light source a photodiode or an LED, which preferably emits light in the wavelength range between 300 nm and 650 nm.
  • the measuring probe according to the invention is preferably intended for small vertebrates or mammals, wherein the vertebrate is preferably a mouse, rat, guinea pig or cat.
  • the dimensions and weight of the probe are designed to allow for in vivo introduction into a mouse, rat, guinea pig or cat brain, and the probe is small enough from mice, rats, guinea pigs, or both Cat to be born.
  • the probe can weigh between 0.5 g and 10 g.
  • the length of the probe is preferably 10-30 mm.
  • the diameter of the measuring probe is preferably between 4-10 mm.
  • the invention also relates to a system for optogenetic in vivo examination of nerve cells, which, in addition to the measuring probe according to the invention, also has a processing station which is separate from the measuring probe and preferably external (stationary).
  • the processing station serves to process the signals measured and preferably preprocessed by the measuring probe and / or to control the measuring probe.
  • the measuring probe In order for the measuring probe to be able to communicate with the processing station, the measuring probe preferably has a transmitter or transceiver in order to transmit the signals from the measuring probe, preferably digitally and preferably wirelessly, to the processing station.
  • a communication between the probe and the processing station can be unidirectional or bidirectional.
  • wireless communication for example, light, ultrasound and / or a radio frequency can be used as the carrier medium.
  • the system according to the invention may additionally have a measuring probe additional module which is designed separately from the measuring probe, but is electrically connected to the measuring probe and can be carried by the living vertebrate as a "backpack" on its back.
  • This additional module can have at least one of the following components: an electrical energy source for the electrical power supply of the measuring probe, a microcontroller for (pre-) processing of the signals emitted by the measuring probe, a storage medium for (intermediate) storage of the signals emitted by the measuring probe.
  • the processing station communicates with the probe via the probe add-on module, i. the wireless communication takes place between the processing station and the probe add-on module (backpack).
  • the invention also includes individual features in the figures, even though they are shown there in connection with other features and / or are not mentioned above or below.
  • the invention also includes embodiments with any combination of features mentioned or shown above or below various embodiments.
  • Fig. La is a perspective view of a component of an inventive
  • Fig. Lb is an enlarged view of the needle tip of the Invention according
  • FIG. 2 schematically shows preferred electronic components or functions of a system according to the invention with a measuring probe, a backpack and a processing station for a telemetric measurement;
  • traversing units shows a perspective view of a measuring probe according to the invention attached to a skull of a vertebrate animal;
  • Fig. 5 is an illustration of individual components of the inventive
  • an electrical in vivo measurement is combined with an optogenetic stimulation.
  • Optogenetic approaches allow the manipulation of the activities of specified subsets of neurons in an in vivo system.
  • the use of the in vivo optogenetic measuring probe can be used to study the function or the behavior of neurons in the case of pathological behavior such as epileptic seizures.
  • the measuring probe according to the invention is designed as a novel lightweight in-vivo measuring probe with which an electrically measuring nerve flows in response to a specific light stimulation can be performed in freely movable vertebrates (mice).
  • a plurality of electronic components are combined to form a measuring probe according to the invention, wherein the measuring probe itself is fastened on the upper side of the skull and the vertebrate is only slightly limited in its movement.
  • FIG. 1 shows a main component of a measuring probe 42 according to the invention with a measuring needle 10 embodied as a microneedle, which is introduced into a brain of a vertebrate for measuring the nerve cell currents.
  • a measuring needle 10 embodied as a microneedle
  • 16 measuring contacts are shown.
  • the measuring needle 10 At the proximal end of the measuring probe or the measuring needle 10 are bonding pads for contacting electronic circuit elements 30 and a light source in the form of a photodiode 20, which are arranged on a circuit board.
  • the light emitted by the photodiode 20 is passed through an optical waveguide 40 to the needle tip of the measuring needle and emitted in the vicinity of the electrical measuring contacts of the optical waveguide 40.
  • the measuring needle may preferably be produced by microtechnological / thin-film technology (MST, M (O) EMS).
  • the measuring needle is preferably embedded in a circuit board on which the electronic components for operating the measuring probe and the mechanical and optical actuators are bonded.
  • the measuring probe preferably has a housing in which an actuator (motor) and / or a preamplifier are arranged.
  • the housing of the measuring probe is fixedly attached to the skull of the test animal.
  • the measuring needle can be moved relative to the skull of the vertebrate, whereby an accurate and / or later positioning of the measuring contacts within the brain is possible.
  • an integrated signal preamplifier the electrical signals of the nerve cells derived from the measuring contacts can already be preprocessed within the measuring probe.
  • the measuring probe according to the invention is attached to the skull of the test animal, the dimensions and weight should be as low as possible.
  • further components for supplying energy to the measuring probe and / or for data transmission can likewise be carried by the vertebrate.
  • these further components are preferably carried in a probe addition module, preferably in the form of a "backpack", which is designed separately from the measuring probe, from the vertebrate.
  • the "backpack” contains at least one of the following components: battery, MikrokontroUer, analog-to-digital converter, memory and transmitter or transceiver.
  • the "backpack” is preferably connected via thin cables with the measuring probe according to the invention.
  • the "backpack” can also be implanted “encapsulated” under the skin.
  • FIG. 2 schematically shows the individual components of a system according to the invention with a measuring probe and a separate backpack, the measuring probe and / or the backpack preferably being carried by the vertebrate.
  • the system according to the invention preferably has an external processing station, which has a communication unit for communication with the measuring probe or the backpack.
  • the communication unit is in communication with a computer (personal computer, PC) on which software for data analysis (analysis software) and / or for control (control software) of the measuring probe is provided.
  • the probe according to the invention is attached to a "helmet", wherein essential components can not be attached directly to the probe according to the invention on the helmet, such as a motor and / or the probe with the board and the measuring needle and / or at least one preamplifier, optional with multiplexer.
  • a light source for example in the form of an LED, can either be mounted directly on the measuring probe board or on the helmet of the measuring probe.
  • unidirectional or bi-directional data exchange takes place between the "helmet" (and its components) and the backpack according to the invention, which is preferably carried by the living test animal, via at least one wire line.
  • the backpack preferably has an energy source and / or a processing device (for example in the form of a microcontroller) and / or a radio transmission device, preferably with an antenna.
  • a unidirectional or bidirectional data exchange preferably takes place wirelessly.
  • FIG. 4 shows a perspective view of a measuring probe according to the invention attached to a skull 100 of a vertebrate.
  • the housing of the measuring probe according to the invention is shown with an electric motor 50, which causes a translational movement of the measuring needle relative to the skull and thus allows a displacement of the measuring needle within the brain.
  • FIG. 5 shows individual components of a measuring probe according to the invention.
  • the housing 43 of the measuring probe is fastened via a base 45 to the head or head 100 of the vertebrate.
  • the motor is preferably releasably attached to the housing 43, for example by means of the retaining clip 44.
  • the motor 50 is connected to the circuit board 31 in such a way that the measuring needle 10 is displaceable relative to the housing 43 when the motor is actuated via an illustrated thread together with the circuit board 31. In other words, by the motor 50, the measuring needle 10 can be displaced relative to the housing in or within the brain of the experimental animal.
  • the invention also includes the exact or exact terms, features, numerical values or ranges, etc. when, above or below, these terms, features, numerical values or ranges are used in conjunction with terms such as, for example.

Abstract

The invention relates to a measuring probe and a system for the targeted optical in-vivo stimulation of nerve cells and for the electrical measurement of nerve cell pulses. The measuring probe comprises at least one measuring needle for automatically controlled, motorized in-vivo insertion into a brain of a vertebrate, there being mounted on the needle at least one electrical measuring pick-up for contacting at least one brain nerve cell so as to measure its activity. Moreover, the measuring probe comprises at least one light source, with the emitted light of which the at least one nerve cell can be optically stimulated.

Description

In- Vivo Stimulations-Messsonde  In vivo stimulation probe
Die Erfindung betrifft eine in-vivo verwendbare Stimulations-Messsonde, die vorzugsweise in-vivo Nervenzellen mit Licht stimuliert und die Reaktion der stimulierten Nervenzelle elektrisch misst.  The invention relates to an in vivo usable stimulation probe which preferably stimulates nerve cells with light in vivo and electrically measures the response of the stimulated nerve cell.
Hintergrund der Erfindung  Background of the invention
Die Messung von Einzelnervenzellaktivität in intakten Tieren ist eine wichtige Methode, um eine Korrelation von Nervenzellaktivität mit dem Verhalten oder kognitiven Leistungen des Tieres zu untersuchen. Derartige Untersuchungen wurden z.B. in ausgedehntem Maße durchgeführt, um das Verhalten von Nervenzellen des Hippokampus bei räumlichen Navigationsaufgaben zu untersuchen. Bisherige Versuchsanordnungen weisen jedoch eine Reihe von entscheidenden Nachteilen auf. Die Möglichkeit, definierte Nervenzellpopulationen zu stimulieren, war bisher meistens nur durch eine direkte elektrische Stimulation gegeben. Die Möglichkeit, derartige Stimulationen sowie Messungen durchzuführen sind bisher nicht telemetrisch implementiert worden. Dies begrenzt die durchzuführenden Experimente, weil der am Kopf des Versuchstieres befestigte Versuchsaufbau mit einem Kabel mit Verstärker- und Analyseeinheit verbunden sein muss. Bisherige Versuchsaufbauten sind zudem relativ schwer, wodurch das freie Bewegungsvermögen der Versuchstiere eingeschränkt wird und eine Nutzung bei kleinen Nagetieren (z.B. Mäusen) problematisch macht.  The measurement of single nerve cell activity in intact animals is an important method to study a correlation of nerve cell activity with the behavior or cognitive performance of the animal. Such studies have been made e.g. carried out extensively to study the behavior of hippocampal nerve cells in spatial navigation tasks. However, previous experimental arrangements have a number of significant disadvantages. The ability to stimulate defined nerve cell populations has so far mostly been given only by direct electrical stimulation. The ability to perform such stimulations as well as measurements has not yet been implemented telemetrically. This limits the experiments to be carried out because the test set attached to the head of the test animal must be connected to a cable with amplifier and analysis unit. In addition, previous experimental designs are relatively heavy, which limits the freedom of movement of the experimental animals and makes use in small rodents (e.g., mice) problematic.
Ein erst seit ein paar Jahren etablierter Zweig der Neurowissenschaften erlaubt es, die hochvernetzten Strukturen im Gehirn mit neuem Verfahren gezielt zu untersuchen und zu beeinflussen: die Optogenetik. Mittels optogenetischer Verfahren können einzelne Zelltypen innerhalb des Nervensystems äußerst präzise manipuliert werden, wodurch die Funktion einzelner Elemente in komplexen neuronalen Schaltkreisen gezielt untersucht werden können. Im Prinzip werden hierbei Nervenzellen (Neuronen) auf gentechnischem Wege mit den Genen für Lichtsensorproteine versehen, welche es ermöglichen, die Neurone durch Bestrahlung mit Licht zu aktivieren oder zu hemmen. Auf diese Weise ist es möglich, spezielle Zellgruppen in den komplexen, neuronalen Netzwerken im Gehirn selektiv mit einem sprichwörtlichen Schalter auszustatten und ihre Aktivität mittels Licht zu steuern. In einer Publikation (Zhang et al., J. Neural Eng. 6 (2009) 055007 (13pp) wurde eine Elektrode für optogenetische Anwendungen beschrieben. In dieser Anwendung wurde eine Elektrodenspitze generiert, durch die sowohl Licht appliziert als auch elektrische Signale gemessen werden können. Diese Anwendung besteht aus einer spitz zulaufenden optischen Faser mit einer kleinen Apertur an der Spitze, die durch Goldbeschichtung hervorgerufen wird. Durch diese Apertur kann eine Illumination im spitzennahen Bereich vorgenommen werden. Die Messung elektrischer Signale erfolgt über die Goldbeschichtung. Die Elektroden- Fasern können auch als Array angeordnet werden. Diese Anwendung erlaubt in der beschriebenen Form jedoch i) nicht die Messung von Einzelzellsignalen multipler Nervenzellen im belichteten Bereich, ii) nicht die Messung von Signalen in- vivo und iii) nicht die telemetrische Messung von Signalen in Wirbeltieren. A branch of neuroscience that has only been established for a few years now makes it possible to specifically investigate and influence the highly networked structures in the brain using a new method: optogenetics. By means of optogenetic methods, individual cell types within the nervous system can be manipulated extremely precisely, whereby the function of individual elements in complex neuronal circuits can be specifically investigated. In principle, nerve cells (neurons) are provided by genetic engineering with the genes for light sensor proteins, which make it possible to activate or inhibit the neurons by irradiation with light. In this way it is possible to selectively equip special cell groups in the complex neural networks in the brain with a proverbial switch and to control their activity by means of light. In a publication (Zhang et al., J. Neural Eng., 6 (2009) 055007 (13pp), an electrode was described for optogenetic applications in which an electrode tip was generated by which both light can be applied and electrical signals can be measured This application consists of a tapered optical fiber with a small aperture at the tip caused by gold plating, through which aperture illumination can be made in the near-field region, the measurement of electrical signals by gold plating i) not the measurement of single cell signals of multiple nerve cells in the exposed area, ii) not the measurement of signals in vivo, and iii) not the telemetric measurement of signals in vertebrates.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine verbesserte Vorrichtung, ein verbessertes System und ein Verfahren zur gezielten optischen in-vivo Stimulation von Nervenzellen bereitzustellen und zur elektrischen Messung von Nervenzellenimpulsen der stimulierten Nervenzellen.  It is an object of the invention to provide an improved apparatus, system and method for targeted optical in vivo stimulation of nerve cells and for electrical measurement of nerve cell pulses of the stimulated nerve cells.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Die abhängigen Ansprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.  This object is solved by the features of the independent claims. The dependent claims relate to preferred embodiments of the invention.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG  SUMMARY OF THE INVENTION
Die Erfindung stellt eine Messsonde, insbesondere eine Stimulations-Messsonde sowie ein Verfahren, zur gezielten optischen in-vivo Stimulation von mindestens einer Nervenzelle, vorzugsweise mehrerer Nervenzellen, bereit. Mit der erfindungsgemäßen Messsonde lassen sich die Nervenzellenimpulse der optisch stimulierten Nervenzellen elektrisch messen. Die Messsonde weist vorzugsweise mindestens eine (Mess)nadel auf, die geeignet ist, um in-vivo in ein Gehirn eines Wirbeltieres oder Säugetieres eingeführt zu werden. Um elektrische Nervenzellenimpulse und somit die Aktivität von mindestens einer Nervenzelle zu messen, weist die Messnadel mindestens einen elektrischen Messaufnehmer bzw. Messkontakt auf, der zum Kontaktieren mit der zu messenden Nervenzelle dient. Zudem weist die Messsonde vorzugsweise mindestens eine Lichtquelle auf, mit deren emittiertem Licht die mindestens eine Nervenzelle optisch stimuliert werden kann. Die Lichtquelle ist nicht auf eine bestimmte Wellenlänge beschränkt. Vorzugsweise wird jedoch Licht aus dem sichtbaren Bereich verwendet oder aus dem an das sichtbare Licht angrenzenden Bereich. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Licht monochromatisch oder annähernd monochromatisch sein. Der mindestens eine Messaufnehmer bzw. Messkontakt ist vorzugsweise am (spitzen) bzw. distalen Ende der Messnadel angebracht, um den Messaufnehmer bzw. Messkontakt direkt mit der mindestens einen Nervenzelle in Kontakt zu bringen und die elektrischen Impulse der Nervenzelle(n) abzuleiten. Die mindestens eine Lichtquelle kann beispielsweise ebenfalls direkt an dem elektrischen Messaufnehmer auf der Nadelspitze angebracht sein. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Messsonde alternativ oder zusätzlich optische Mittel aufweisen, um das Licht, das von einer von dem mindestens einen Messkontakt entfernten Lichtquelle emittiert wird, zu der Nervenzelle zu leiten. Beispielsweise können Lichtwellenleiter alleine oder in Kombination mit Linsen für eine Lichtleitung verwendet werden. The invention provides a measuring probe, in particular a stimulation measuring probe, and a method for the targeted optical in vivo stimulation of at least one nerve cell, preferably several nerve cells. With the probe according to the invention, the nerve cell pulses of the optically stimulated nerve cells can be measured electrically. The measuring probe preferably has at least one (measuring) needle which is suitable for being introduced in vivo into a brain of a vertebrate or mammal. In order to measure electrical nerve cell pulses and thus the activity of at least one nerve cell, the measuring needle has at least one electrical sensor or measuring contact, which serves for contacting with the nerve cell to be measured. In addition, the measuring probe preferably has at least one light source with whose emitted light the at least one nerve cell can be optically stimulated. The light source is not limited to a specific wavelength. Preferably, however, light from the visible range is used or from the area adjacent to the visible light. According to another preferred embodiment, the light may be monochromatic or approximately monochromatic. The at least one sensor or measuring contact is preferably attached to the (pointed) or distal end of the measuring needle in order to bring the sensor or measuring contact directly into contact with the at least one nerve cell and to derive the electrical impulses of the nerve cell (s). For example, the at least one light source may also be attached directly to the electrical sensor on the needle tip. According to a further preferred embodiment, the measuring probe may alternatively or additionally comprise optical means for directing the light emitted by a light source remote from the at least one measuring contact to the nerve cell. For example, optical fibers may be used alone or in combination with lenses for light conduction.
Die erfindungsgemäße Messsonde ist vorzugsweise so gestaltet, dass das emittierte Licht im Wesentlichen die mit dem elektrischen Kontakt abzuleitende Nervenzelle beleuchtet und somit optisch stimulieren kann, und/oder mindestens eine Nervenzelle neben der Nervenzelle optisch stimuliert, die mit dem elektrischen Kontakt ableitbar ist.  The measuring probe according to the invention is preferably designed so that the emitted light can substantially illuminate and thus optically stimulate the nerve cell to be derived from the electrical contact, and / or optically stimulate at least one nerve cell adjacent to the nerve cell, which can be derived with the electrical contact.
Die Messsonde weist zudem vorzugsweise mindestens eine der folgenden The probe also preferably has at least one of the following
Komponenten auf: einen Signalvorverstärker zum Verstärken der mit dem elektrischen Messaufnehmer erfassten elektrischen Nervenzellensignale, einen Mikroaktor zum Bewegen der Messnadel relativ zur Nervenzelle, eine elektrische Schaltung zur Vorverarbeitung der verstärkten elektrischen Signale und eine elektrische Schaltung zum gezielten Ansteuern der Lichtquelle. Components comprising: a signal preamplifier for amplifying the electrical nerve cell signals detected by the electrical sensor, a microactuator for moving the measuring needle relative to the nerve cell, an electrical circuit for preprocessing the amplified electrical signals, and an electrical circuit for selectively controlling the light source.
Der Mikroaktor dient zur Positionierung bzw. Feinpositionierung der Messnadel innerhalb des Gehirns. Ein erfindungsgemäßer Mikroaktor kann beispielsweise als ein Mikroelektromotor, ein Piezomotor, ein pneumatischer/hydraulischer Antrieb oder ein Aktor basierend auf Formgedächtnismetallen sein, wobei zur Übertragung einer Aktorbewegung auf die Nadel vorzugsweise ein Getriebe vorhanden ist, vorzugsweise ein Planetengetriebe. Der Mikroaktor ermöglicht vorzugsweise eine (Translations)-Bewegung der Messnadel relativ zum Gehirn von vorzugsweise bis zu 5 mm, wobei die Relativbewegung vorzugsweise eine Genauigkeit von ca. 5 μπι aufweist.  The microactuator is used for positioning or fine positioning of the measuring needle within the brain. A microactuator according to the invention can be, for example, as a microelectromotor, a piezomotor, a pneumatic / hydraulic drive or an actuator based on shape memory metals, wherein a transmission is preferably provided for transmitting an actuator movement to the needle, preferably a planetary gear. The microactuator preferably allows a (translational) movement of the measuring needle relative to the brain of preferably up to 5 mm, wherein the relative movement preferably has an accuracy of about 5 μπι.
Vorzugsweise weist eine auf der Messsonde vorhandene elektrische Schaltung eine Einrichtung zur Vorverarbeitung auf. So ist es beispielsweise vorteilhaft, wenn die mit den Messaufnehmern abgeleiteten analogen Nervenzellensignale mit einem Analog-Digital - Konverter (ADC) schon innerhalb der Messsonde vorverarbeitet werden. Zudem können auch Vor- Verstärker auf der Messsonde angeordnet sein. Die erfindungsgemäße Messsonde hat am vorderen Ende der Messnadel mindestens einen, vorzugsweise mehrere elektrische Messaufnehmer. Für eine digitale Verarbeitung kann es zudem vorteilhaft sein, wenn die Messsonde 2n Messaufnehmer aufweist, wobei n eine beliebige ganze Zahl zwischen 1 und 16 sein kann. An electrical circuit provided on the measuring probe preferably has a device for preprocessing. For example, it is advantageous if the analog nerve cell signals derived with the measuring transducers are already preprocessed within the measuring probe with an analog-to-digital converter (ADC). In addition, pre-amplifier can be arranged on the probe. The measuring probe according to the invention has at least one, preferably a plurality of electrical sensors at the front end of the measuring needle. For digital processing, it may also be advantageous if the probe has 2 n sensors, where n can be any integer between 1 and 16.
Die erfindungsgemäße Messsonde ist in ihren Dimensionen vorzugsweise an das zu messende Objekt angepasst. Um die Messsonde in ein Kleinwirbeltier zu implantieren ist die Messnadel vorzugsweise mindestens 2 mm lang, und vorzugsweise mindestens 4 bis 5 mm lang. Der Durchmesser der Messnadel liegt vorzugsweise zwischen 100 μν und 400 μηι, vorzugsweise bei ca. 250μηι. Falls eine Lichtquelle entfernt von der Messnadel am Messsensor angebracht ist und das von der Lichtquelle emittierte Licht zu den Messaufnehmern geleitet wird, sollte der Durchmesser des Lichtwellenleiters ebenfalls dünn ausgestaltet sein, vorzugsweise ca. 60 μηι bis 300 μηι betragen, beispielsweise 110 μηι.  The measuring probe according to the invention is preferably adapted in its dimensions to the object to be measured. To implant the probe into a small vertebrate animal, the measuring needle is preferably at least 2 mm long, and preferably at least 4 to 5 mm long. The diameter of the measuring needle is preferably between 100 μν and 400 μηι, preferably at about 250μηι. If a light source is mounted remotely from the measuring needle on the measuring sensor and the light emitted by the light source is passed to the sensors, the diameter of the optical waveguide should also be made thin, preferably about 60 μηι to 300 μηι be, for example, 110 μηι.
Erfmdungsgemäß kann das Licht von einer beliebigen geeigneten Lichtquelle emittiert werden. Aufgrund der bevorzugten geringen Abmessungen ist es jedoch bevorzugt, als Lichtquelle eine Photodiode oder eine LED zu verwenden, die vorzugsweise Licht im Wellenlängenbereich zwischen 300 nm und 650 nm emittiert.  According to the invention, the light can be emitted by any suitable light source. Due to the preferred small dimensions, however, it is preferred to use as the light source a photodiode or an LED, which preferably emits light in the wavelength range between 300 nm and 650 nm.
Die erfindungsgemäße Messsonde ist vorzugsweise für kleine Wirbeltiere bzw. Säugetiere gedacht, wobei das Wirbeltier vorzugsweise eine Maus, Ratte, Meerschweinchen bzw. Katze ist. Insbesondere sind die Abmessungen und das Gewicht der Messsonde so ausgelegt, dass eine in-vivo Einführung in ein Mäuse-, Ratten-, Meerschweinchen- bzw. Katzen-Gehirn möglich ist und die Messsonde klein genug ist, von der Maus, Ratte, Meerschweinchen bzw. Katze getragen zu werden. Beispielsweise kann die Messsonde zwischen 0,5 g und 10 g wiegen. Die Länge der Messsonde beträgt vorzugsweise 10-30 mm. Der Durchmesser der Messsonde liegt vorzugsweise zwischen 4-10 mm.  The measuring probe according to the invention is preferably intended for small vertebrates or mammals, wherein the vertebrate is preferably a mouse, rat, guinea pig or cat. In particular, the dimensions and weight of the probe are designed to allow for in vivo introduction into a mouse, rat, guinea pig or cat brain, and the probe is small enough from mice, rats, guinea pigs, or both Cat to be born. For example, the probe can weigh between 0.5 g and 10 g. The length of the probe is preferably 10-30 mm. The diameter of the measuring probe is preferably between 4-10 mm.
Die Erfindung betrifft auch ein System zur optogenetischen in-vivo Untersuchung von Nervenzellen, das neben der erfmdungsgemäßen Messsonde auch eine von der Messsonde separate, vorzugsweise externe (stationäre) Verarbeitungsstation aufweist. Die Verarbeitungsstation dient zum Verarbeiten der von der Messsonde gemessenen und vorzugsweise vorverarbeiteten Signale und/oder zum Steuern der Messsonde.  The invention also relates to a system for optogenetic in vivo examination of nerve cells, which, in addition to the measuring probe according to the invention, also has a processing station which is separate from the measuring probe and preferably external (stationary). The processing station serves to process the signals measured and preferably preprocessed by the measuring probe and / or to control the measuring probe.
Damit die Messsonde mit der Verarbeitungsstation kommunizieren kann, weist die Messsonde vorzugsweise einen Transmitter oder Transceiver auf, um die Signale von der Messsonde vorzugsweise digital und vorzugsweise drahtlos an die Verarbeitungsstation zu übermitteln. Eine Kommunikation zwischen der Messsonde und der Verarbeitungsstation kann unidirektional oder bidirektional ausgestaltet sein. Für eine drahtlose Kommunikation kann beispielsweise Licht, Ultraschall und/oder eine Funkfrequenz als Trägermedium verwendet werden. Ein derartiges System erlaubt somit sehr elegant eine telemetrische Messung (Fernmessung) von Signalen in Wirbeltieren. In order for the measuring probe to be able to communicate with the processing station, the measuring probe preferably has a transmitter or transceiver in order to transmit the signals from the measuring probe, preferably digitally and preferably wirelessly, to the processing station. A communication between the probe and the processing station can be unidirectional or bidirectional. For wireless communication, for example, light, ultrasound and / or a radio frequency can be used as the carrier medium. Such a system thus very elegantly allows a telemetric measurement (telemetering) of signals in vertebrates.
Das erfindungsgemäße System kann zusätzlich ein Messsonden-Zusatzmodul aufweisen, das getrennt von der Messsonde ausgestaltet ist, jedoch elektrisch mit der Messsonde verbunden ist und von dem lebenden Wirbeltier als "Rucksack" auf dem Rücken getragen werden kann. Dieses Zusatzmodul kann mindestens eine der folgenden Komponenten aufweisen: eine elektrische Energiequelle zur elektrischen Energieversorgung der Messsonde, einen Mikrocontroller zur (Vor-) Verarbeitung der von der Messsonde abgegebenen Signale, ein Speichermedium zum (Zwischen-)Speichern der von der Messsonde abgegebenen Signale. Zudem kann es vorteilhaft sein, wenn die Verarbeitungsstation über das Messsonden-Zusatzmodul mit der Messsonde kommuniziert, d.h. die drahtlose Kommunikation erfolgt zwischen der Verarbeitungsstation und dem Messsonden-Zusatzmodul (Rucksack).  The system according to the invention may additionally have a measuring probe additional module which is designed separately from the measuring probe, but is electrically connected to the measuring probe and can be carried by the living vertebrate as a "backpack" on its back. This additional module can have at least one of the following components: an electrical energy source for the electrical power supply of the measuring probe, a microcontroller for (pre-) processing of the signals emitted by the measuring probe, a storage medium for (intermediate) storage of the signals emitted by the measuring probe. In addition, it may be advantageous if the processing station communicates with the probe via the probe add-on module, i. the wireless communication takes place between the processing station and the probe add-on module (backpack).
Die Erfindung umfasst ebenfalls einzelne Merkmale in den Figuren, auch wenn sie dort im Zusammenhang mit anderen Merkmalen gezeigt sind und/oder vorstehend oder nachfolgend nicht genannt sind.  The invention also includes individual features in the figures, even though they are shown there in connection with other features and / or are not mentioned above or below.
Die Erfindung umfasst ebenfalls Ausführungsformen mit jeglicher Kombination von Merkmalen, die vorstehend oder nachfolgend zu verschiedenen Ausführungsformen genannt oder gezeigt sind.  The invention also includes embodiments with any combination of features mentioned or shown above or below various embodiments.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN  BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Figuren ausführlich beschrieben. Es zeigen:  Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings. Show it:
Fig. la eine perspektivische Ansicht einer Komponente einer erfindungsgemäßen  Fig. La is a perspective view of a component of an inventive
Messsonde;  Probe;
Fig. lb eine vergrößerte Darstellung der Nadelspitze der erfindungs gemäßen  Fig. Lb is an enlarged view of the needle tip of the Invention according
Messsonde der Fig. 1 a;  Measuring probe of Fig. 1 a;
Fig. 2 schematisch bevorzugte elektronische Komponenten bzw. Funktionen eines erfindungsgemäßen Systems mit einer Messsonde, einem Rucksack und einer Verarbeitungsstation für eine telemetrische Messung;  2 schematically shows preferred electronic components or functions of a system according to the invention with a measuring probe, a backpack and a processing station for a telemetric measurement;
Fig.3 schematische Darstellung der bevorzugten erfindungsgemäßen  3 schematic representation of the preferred invention
Verfahreinheiten; Fig. 4 eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Messsonde die an einem Schädel eines Wirbeltieres angebracht ist; und traversing units; 4 shows a perspective view of a measuring probe according to the invention attached to a skull of a vertebrate animal; and
Fig. 5 eine Darstellung einzelner Komponenten der erfmdungsgemäßen  Fig. 5 is an illustration of individual components of the inventive
Messsonde.  Probe.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN  DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS
Erfindungsgemäß wird eine elektrische in-vivo-Messung mit einer optogenetischen Stimulation kombiniert. Optogenetische Ansätze ermöglichen die Manipulation der Aktivitäten von festgelegten Untergruppen von Neuronen in einem in-vivo System. Insbesondere kann erfindungsgemäß der Einsatz der in-vivo-optogenetischen Messsonde dazu verwendet werden, um die Funktion bzw. das Verhalten von Neuronen bei pathologischen Verhalten wie epileptischen Anfällen, zu studieren.  According to the invention, an electrical in vivo measurement is combined with an optogenetic stimulation. Optogenetic approaches allow the manipulation of the activities of specified subsets of neurons in an in vivo system. In particular, according to the invention, the use of the in vivo optogenetic measuring probe can be used to study the function or the behavior of neurons in the case of pathological behavior such as epileptic seizures.
Die erfindungsgemäße Messsonde ist als neuartige Leichtbau in-vivo-Messsonde ausgestaltet, mit der bei frei beweglichen Wirbeltieren (Mäusen) eine elektrische Messung von Nervenströmen in Abhängigkeit einer gezielten Licht-Stimulation durchgeführt werden kann. Erfindungsgemäß werden mehrere elektronische Komponenten zu einer erfindungsgemäßen Messsonde kombiniert, wobei die Messsonde selbst auf der Oberseite des Schädels befestigt wird und das Wirbeltier in seiner Bewegung nur geringfügig eingeschränkt ist.  The measuring probe according to the invention is designed as a novel lightweight in-vivo measuring probe with which an electrically measuring nerve flows in response to a specific light stimulation can be performed in freely movable vertebrates (mice). According to the invention, a plurality of electronic components are combined to form a measuring probe according to the invention, wherein the measuring probe itself is fastened on the upper side of the skull and the vertebrate is only slightly limited in its movement.
Figur 1 zeigt eine Hauptkomponente einer erfindungsgemäßen Messsonde 42 mit einer als Mikronadel ausgeführten Messnadel 10, die zur Messung der Nervenzellenströme in ein Gehirn eines Wirbeltieres eingeführt wird. Am distalen Ende der Messnadel 10, d.h. in der Nähe der Nadelspitze, befindet sich mindestens ein elektrischer Messaufnehmer bzw. Messkontakt 1 1 zum Ableiten elektrischer Signale der Nervenzellen. In der dargestellten Ausfuhrungsform sind 16 Messkontakte dargestellt.  FIG. 1 shows a main component of a measuring probe 42 according to the invention with a measuring needle 10 embodied as a microneedle, which is introduced into a brain of a vertebrate for measuring the nerve cell currents. At the distal end of the measuring needle 10, i. near the needle tip, there is at least one electrical sensor or measuring contact 1 1 for deriving electrical signals of the nerve cells. In the illustrated embodiment 16 measuring contacts are shown.
Am proximalen Ende der Messsonde bzw. der Messnadel 10 befinden sich Bondpads zur Kontaktierung elektronischen Schaltungselemente 30 und eine Lichtquelle in Form einer Photodiode 20, die auf einer Platine angeordnet sind. Das von der Photodiode 20 emittierte Licht wird durch einen Lichtwellenleiter 40 zur Nadelspitze der Messnadel geleitet und in der Nähe der elektrischen Messkontakte vom Lichtwellenleiter 40 emittiert. Die Messnadel kann vorzugweise mikrotechnologisch/dünnschichttechnologisch (MST, M(O)EMS) hergestellt werden.  At the proximal end of the measuring probe or the measuring needle 10 are bonding pads for contacting electronic circuit elements 30 and a light source in the form of a photodiode 20, which are arranged on a circuit board. The light emitted by the photodiode 20 is passed through an optical waveguide 40 to the needle tip of the measuring needle and emitted in the vicinity of the electrical measuring contacts of the optical waveguide 40. The measuring needle may preferably be produced by microtechnological / thin-film technology (MST, M (O) EMS).
Die Messnadel ist vorzugsweise in eine Platine eingebettet, auf die die elektronischen Komponenten zum Betrieb der Messsonde und der mechanischen und optischen Aktoren gebondet sind. Vorzugsweise weist die Messsonde ein Gehäuse auf, in dem ein Aktor (Motor) und/oder ein Vorverstärker angeordnet sind. Vorzugsweise wird das Gehäuse der Messsonde fest am Schädel des Versuchstieres angebracht. Mit Hilfe des Aktors kann die Messnadel relativ zur Schädeldecke des Wirbeltieres bewegt werden, wodurch eine genaue und/oder spätere Positionierung der Messkontakte innerhalb des Gehirns möglich ist. Mit Hilfe eines integrierten Signal- Vorverstärker können die von den Messkontakten abgeleiteten elektrischen Signale der Nervenzellen bereits innerhalb der Messsonde vorverarbeitet werden. The measuring needle is preferably embedded in a circuit board on which the electronic components for operating the measuring probe and the mechanical and optical actuators are bonded. The measuring probe preferably has a housing in which an actuator (motor) and / or a preamplifier are arranged. Preferably, the housing of the measuring probe is fixedly attached to the skull of the test animal. With the help of the actuator, the measuring needle can be moved relative to the skull of the vertebrate, whereby an accurate and / or later positioning of the measuring contacts within the brain is possible. By means of an integrated signal preamplifier, the electrical signals of the nerve cells derived from the measuring contacts can already be preprocessed within the measuring probe.
Da die erfindungsgemäße Messsonde am Schädel des Versuchstieres befestigt wird, sollten die Abmessungen und das Gewicht möglichst gering sei. Weitere Komponenten zur Energieversorgung der Messsonde und/oder zur Datenübermittlung können jedoch ebenfalls von dem Wirbeltier getragen werden. Erfindungsgemäß werden diese weiteren Komponenten vorzugsweise in einem Messsonden-Zusatzmodul, vorzugsweise in Form eines "Rucksacks", der getrennt von der Messsonde ausgestaltet ist, vom Wirbeltier getragen. Vorzugsweise enthält der "Rucksack" mindestens eine der folgenden Komponenten: Batterie, MikrokontroUer, Analog-Digital-Wandler, Speicher und Transmitter bzw. Transceiver. Der "Rucksack" ist vorzugsweise über dünne Kabel mit der erfindungsgemäßen Messsonde verbunden. Der„Rucksack" kann auch„gekapselt unter die Haut implantiert werden.  Since the measuring probe according to the invention is attached to the skull of the test animal, the dimensions and weight should be as low as possible. However, further components for supplying energy to the measuring probe and / or for data transmission can likewise be carried by the vertebrate. According to the invention, these further components are preferably carried in a probe addition module, preferably in the form of a "backpack", which is designed separately from the measuring probe, from the vertebrate. Preferably, the "backpack" contains at least one of the following components: battery, MikrokontroUer, analog-to-digital converter, memory and transmitter or transceiver. The "backpack" is preferably connected via thin cables with the measuring probe according to the invention. The "backpack" can also be implanted "encapsulated" under the skin.
Figur 2 zeigt schematisch die einzelnen Komponenten eines erfindungsgemäßen Systems mit einer Messsonde und einem separaten Rucksack, wobei vorzugsweise die Messsonde und/oder der Rucksack vom Wirbeltier getragen werden. Zudem weist das erfindungs gemäße System vorzugsweise eine externe Verarbeitungsstation auf, die eine Kommunikationseinheit zur Kommunikation mit der Messsonde bzw. dem Rucksack aufweist. Vorzugsweise steht die Kommunikationseinheit in Verbindung mit einem Computer (Personal Computer; PC), auf dem Software zur Datenauswertung (Analysesoftware) und/oder zur Steuerung (Steuersoftware) der Messsonde bereitgestellt wird.  FIG. 2 schematically shows the individual components of a system according to the invention with a measuring probe and a separate backpack, the measuring probe and / or the backpack preferably being carried by the vertebrate. In addition, the system according to the invention preferably has an external processing station, which has a communication unit for communication with the measuring probe or the backpack. Preferably, the communication unit is in communication with a computer (personal computer, PC) on which software for data analysis (analysis software) and / or for control (control software) of the measuring probe is provided.
Figur 3 schematisch die einzelnen Komponenten einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eines erfmdungsgemäßen Systems. In dieser Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Messsonde an einem "Helm" angebracht, wobei wesentliche Komponenten nicht direkt der erfindungsgemäßen Messsonde am Helm befestigt werden können, beispielsweise ein Motor und/oder die Messsonde mit der Platine und der Messnadel und/oder mindestens einem Vorverstärker, optional mit Multiplexer. Eine Lichtquelle, beispielsweise in Form einer LED kann entweder direkt auf der Messsondenplatine angebracht sein oder am Helm der Messsonde. Vorzugsweise findet ein unidirektionaler bzw. ein bidirektionaler Datenaustausch zwischen dem "Helm" (und seinen Komponenten) und dem erfindungsgemäßen Rucksack, der vorzugsweise vom lebenden Versuchstier getragen wird, über mindestens eine Drahtleitung statt. Der Rucksack weist vorzugsweise eine Energiequelle und/oder eine Verarbeitungseinrichtung (beispielsweise in Form eines Mikrocontrollers) und/oder eine Funkübertragungseinrichtung, vorzugsweise mit Antenne, auf. 3 shows schematically the individual components of a further preferred embodiment of a system according to the invention. In this embodiment, the probe according to the invention is attached to a "helmet", wherein essential components can not be attached directly to the probe according to the invention on the helmet, such as a motor and / or the probe with the board and the measuring needle and / or at least one preamplifier, optional with multiplexer. A light source, for example in the form of an LED, can either be mounted directly on the measuring probe board or on the helmet of the measuring probe. Preferably, unidirectional or bi-directional data exchange takes place between the "helmet" (and its components) and the backpack according to the invention, which is preferably carried by the living test animal, via at least one wire line. The backpack preferably has an energy source and / or a processing device (for example in the form of a microcontroller) and / or a radio transmission device, preferably with an antenna.
Zwischen dem erfindungsgemäßen Rucksack und dem erfindungsgemäßen Arbeitplatz, der vorzugsweise entfernt vom Versuchstier lokalisiert ist, findet ein unidirektionaler bzw. ein bidirektionaler Datenaustausch vorzugsweise drahtlos statt.  Between the backpack according to the invention and the workstation according to the invention, which is preferably located away from the test animal, a unidirectional or bidirectional data exchange preferably takes place wirelessly.
Figur 4 zeigt eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Messsonde die an einem Schädel 100 eines Wirbeltieres angebracht ist. Das Gehäuse der erfindungsgemäßen Messsonde ist mit einem Elektromotor 50 dargestellt, der eine Translationsbewegung der Messnadel relativ zu der Schädeldecke bewirkt und somit ein Verschieben der Messnadel innerhalb des Gehirns zulässt. Schließlich zeigt die Figur 5 einzelne Komponenten einer erfindungsgemäßen Messsonde. Das Gehäuse 43 der Messsonde wird über einen Sockel 45 am Kopf bzw. Schädel 100 des Wirbeltieres befestigt. Der Motor ist vorzugsweise an dem Gehäuse 43, beispielsweise mit Hilfe der Halteklammer 44, lösbar befestigt. Der Motor 50 ist mit der Leiterplatte 31 derart verbunden, dass die Messnadel 10 bei Motorbetätigung über ein dargestelltes Gewinde zusammen mit der Leiterplatte 31 relativ zum Gehäuse 43 verschiebbar ist. Mit anderen Worten, durch den Motor 50 kann die Messnadel 10 relativ zum Gehäuse in bzw. innerhalb des Gehirns des Versuchstieres verschoben werden.  FIG. 4 shows a perspective view of a measuring probe according to the invention attached to a skull 100 of a vertebrate. The housing of the measuring probe according to the invention is shown with an electric motor 50, which causes a translational movement of the measuring needle relative to the skull and thus allows a displacement of the measuring needle within the brain. Finally, FIG. 5 shows individual components of a measuring probe according to the invention. The housing 43 of the measuring probe is fastened via a base 45 to the head or head 100 of the vertebrate. The motor is preferably releasably attached to the housing 43, for example by means of the retaining clip 44. The motor 50 is connected to the circuit board 31 in such a way that the measuring needle 10 is displaceable relative to the housing 43 when the motor is actuated via an illustrated thread together with the circuit board 31. In other words, by the motor 50, the measuring needle 10 can be displaced relative to the housing in or within the brain of the experimental animal.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die genauen oder exakten Ausdrücke, Merkmale, numerischen Werte oder Bereiche usw., wenn vorstehend oder nachfolgend diese Ausdrücke, Merkmale, numerischen Werte oder Bereiche im Zusammenhang mit Ausdrücken wie z.B. „etwa, ca., um, im Wesentlichen, im Allgemeinen, zumindest, mindestens" usw. genannt wurden (also„etwa 3" soll ebenfalls„3" oder„im Wesentlichen radial" soll auch„radial" umfassen). Der Ausdruck„bzw." bedeutet überdies„und/oder".  The invention also includes the exact or exact terms, features, numerical values or ranges, etc. when, above or below, these terms, features, numerical values or ranges are used in conjunction with terms such as, for example. "About, about, substantially, in general, at least, at least", etc., were called (ie, "about 3" should also "3" or "substantially radially" should also include "radial"). respectively." means moreover "and / or".

Claims

Patentansprüche claims
Messsonde (42) zur gezielten optischen in-vivo Stimulation von Nervenzellen und zur elektrischen Messung von Nervenzellenimpulsen, wobei die Sonde aufweist: Measuring probe (42) for the targeted optical in vivo stimulation of nerve cells and for the electrical measurement of nerve cell pulses, wherein the probe has:
mindestens eine Messnadel (10) zum in-vivo Einführen in ein Gehirn eines Wirbeltieres, wobei an der Nadel (10) mindestens ein elektrischer Messaufnehmer (11) zum Kontaktieren mit mindestens einer Nervenzelle des Gehirns angebracht ist, um deren Aktivität zu messen, und  at least one measuring needle (10) for in vivo introduction into a vertebrate brain, wherein at least one electrical sensor (11) for contacting at least one nerve cell of the brain is mounted on the needle (10) to measure its activity, and
mindestens eine Lichtquelle (20), mit deren emittiertem Licht die mindestens eine Nervenzelle optisch stimuliert werden kann.  at least one light source (20), with whose emitted light the at least one nerve cell can be optically stimulated.
Messsonde nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle (20) direkt an bzw. benachbart zum elektrischen Messaufnehmer (11) nahe oder auf der Spitze der Nadel (10) angebracht ist oder die Messsonde (42) optische Mittel (40) aufweist, um das Licht von der Lichtquelle (20) zu der Nervenzelle bzw. zur Spitze der Nadel zu leiten. A probe according to claim 1, wherein the light source (20) is mounted directly adjacent to or adjacent to the electrical sensor (11) near or on the tip of the needle (10) or the probe (42) comprises optical means (40) for detecting the light from the light source (20) to the nerve cell or tip of the needle.
Messsonde nach Anspruch 2, wobei das emittierte Licht im Wesentlichen A measuring probe according to claim 2, wherein the emitted light is substantially
i) die mit dem mindestens einen elektrischen Kontakt (11) abzuleitende Nervenzelle beleuchtet und optisch stimulieren und/oder hemmen kann, und/oder ii) mindestens eine Nervenzelle neben der Nervenzelle optisch stimuliert und/oder hemmt, die mit dem mindestens einen elektrischen Kontakt (11) ableitbar ist.  i) illuminating and optically stimulating and / or inhibiting the nerve cell to be derived with the at least one electrical contact (11), and / or ii) optically stimulating and / or inhibiting at least one nerve cell adjacent to the nerve cell which has at least one electrical contact ( 11) is derivable.
Messsonde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Messsonde (42) zudem mindestens eine der folgenden Komponenten aufweist: einen Signalvorverstärker zum Verstärken der mit dem elektrischen Messaufnehmer erfassten elektrischen Signale, einen Mikroaktor (50) zum Bewegen der Messnadel (10) relativ zur Nervenzelle, eine elektrische Schaltung zur Vorverarbeitung der verstärkten elektrischen Signale und eine elektrische Schaltung zum gezielten Ansteuern der Lichtquelle (20). Measuring probe according to one of the preceding claims, wherein the measuring probe (42) further comprises at least one of the following components: a signal preamplifier for amplifying the electrical signals detected by the electrical sensor, a microactuator (50) for moving the measuring needle (10) relative to the nerve cell, an electrical circuit for preprocessing the amplified electrical signals and an electrical circuit for selectively controlling the light source (20).
5. Messsonde nach Ansprach 4, wobei der Mikroaktor (50) 5. Probe according to claim 4, wherein the microactuator (50)
i) ein Mikroelektromotor, ein Piezomotor, ein pneumatischer/hydraulischer Antrieb oder ein Aktor basierend auf Formgedächtnismetallen ist, wobei zur Übertragung der Aktorbewegung auf die Nadel vorzugsweise ein Getriebe vorhanden ist, vorzugsweise ein Planetengetriebe und/oder ein Gewinde und  i) a microelectromotor, a piezomotor, a pneumatic / hydraulic drive or an actuator based on shape memory metals, wherein for transmitting the actuator movement to the needle preferably a transmission is present, preferably a planetary gear and / or a thread and
ii) der Mikroaktor vorzugsweise eine (Translations)-Bewegung der Messnadel relativ zum Gehirn von bis zu 10 mm ermöglicht, wobei die Relativbewegung vorzugsweise eine Genauigkeit von ca. 5 μηι aufweist  ii) the microactuator preferably allows a (translational) movement of the measuring needle relative to the brain of up to 10 mm, wherein the relative movement preferably has an accuracy of about 5 μηι
6. Messsonde nach Anspruch 4, wobei die elektrische Schaltung zur Vor- Verarbeitung einen Analog-Digital- onverter (ADC) aufweist. 6. Measuring probe according to claim 4, wherein the electrical circuit for pre-processing has an analog-to-digital converter (ADC).
7. Messsonde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Messnadel mindestens einen, vorzugsweise mehrere elektrische Messaufnehmere, vorzugsweise an oder in der Nähe der Spitze der Nadel aufweist. 7. Measuring probe according to one of the preceding claims, wherein the measuring needle has at least one, preferably a plurality of electrical Meßaufnehmere, preferably at or in the vicinity of the tip of the needle.
8. Messsonde nach einem der vorhergehenden Anspräche, wobei 8. Measuring probe according to one of the preceding claims, wherein
i) die Messnadel (10) mindestens 2 mm lang ist, und vorzugsweise mindestens 4 bis 5 mm lang ist,  i) the measuring needle (10) is at least 2 mm long, and preferably at least 4 to 5 mm long,
ii) wobei der Durchmesser der Messnadel (10) vorzugsweise zwischen 100 μηι und 400 μη beträgt, vorzugsweise ca. 250 μπι beträgt und  ii) wherein the diameter of the measuring needle (10) is preferably between 100 μηι and 400 μη, preferably about 250 μπι amounts and
iii) der Durchmesser des Lichtwellenleiters (40) nach Anspruch 2 vorzugsweise ca. 60 μηι bis 300 μηι beträgt, vorzugsweise 1 ΙΟμηι.  iii) the diameter of the optical waveguide (40) according to claim 2 is preferably about 60 μηι to 300 μηι, preferably 1 ΙΟμηι.
9. Messsonde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mindestens eine Lichtquelle (20) mindestens eine Photodiode oder eine LED ist, die vorzugsweise Licht im Wellenlängenbereich zwischen 300 nm und 650 nm emittiert. 9. Measuring probe according to one of the preceding claims, wherein the at least one light source (20) is at least one photodiode or an LED, which preferably emits light in the wavelength range between 300 nm and 650 nm.
10. Messsonde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Wirbeltier vorzugsweise eine Maus, Ratte, Meerschweinchen bzw. Katze ist und die Messnadel (10) zur in- vivo Einführung in vor allem ein Mäuse-, Ratten-, Meerschweinchen- bzw. Katzen-Gehirn geeignet ist und klein genug ist, von der Maus, Ratte, Meerschweinchen bzw. Katze getragen zu werden, wobei die Messsonde (42) i) vorzugsweise zwischen 0,5 g und 10 g wiegt, und/oder 10. Measuring probe according to one of the preceding claims, wherein the vertebrate is preferably a mouse, rat, guinea pig or cat, and the measuring needle (10) for in vivo introduction in particular a mouse, rat, guinea pig or cat Brain is small enough to be carried by the mouse, rat, guinea pig or cat, with the probe (42) i) preferably weighs between 0.5 g and 10 g, and / or
ii) vorzugsweise 10-30 mm lang ist und/oder  ii) is preferably 10-30 mm long and / or
iii) vorzugsweise einen Durchmesser von 4-10 mm hat.  iii) preferably has a diameter of 4-10 mm.
11. System zur optogenetischen in- vivo Untersuchung von Nervenzellen mit: 11. System for optogenetic in vivo examination of nerve cells with:
einer Messsonde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Messsonde von dem lebenden Wirbeltier getragen werden kann und  a measuring probe according to any one of the preceding claims, wherein the measuring probe can be carried by the living vertebrate, and
einer externen Verarbeitungsstation zum Verarbeiten der von der Messsonde gemessenen und vorzugsweise vorverarbeiteten Signale.  an external processing station for processing the signals measured by the measuring probe and preferably preprocessed.
System nach Anspruch 11 , wobei die Messsonde einen Transceiver aufweist, um die Signale von der Messsonde vorzugsweise digital und drahtlos an die Verarbeitungsstation zu übermitteln, vorzugsweise mittels Licht, Ultraschall und/oder Funk. The system of claim 11, wherein the probe comprises a transceiver to transmit the signals from the probe, preferably digitally and wirelessly, to the processing station, preferably by means of light, ultrasound and / or radio.
System nach Anspruch 11 oder 12, wobei das System zusätzlich ein Messsonden- Zusatzmodul aufweist, das getrennt von der Messsonde, jedoch elektrisch verbunden, von dem lebenden Säugetier getragen werden kann (auch subkutan). A system according to claim 11 or 12, wherein the system additionally comprises a probe addition module which can be carried separately from the probe, but electrically connected, by the living mammal (also subcutaneously).
System nach Anspruch 13, wobei das Zusatzmodul mindestens eine der folgenden Komponenten aufweist: eine elektrische Energiequelle zur elektrischen Energieversorgung der Messsonde, einen Mikro Controller zur Verarbeitung der von der Messsonde abgegebenen Signale, ein Speichermedium zum Speichern der von der Messsonde abgegebenen Signale. The system of claim 13, wherein the add-on module comprises at least one of: an electrical energy source for supplying electrical power to the probe, a microcontroller for processing the signals delivered by the probe, a storage medium for storing signals output from the probe.
Verfahren zur optogenetischen in-vivo Untersuchung von Nervenzellen mit den Schritten: Method for optogenetic in vivo examination of nerve cells with the steps:
Bereitstellen einer Messsonde nach einem der Ansprüche 1 bis 10; Anbringen der Messsonde an einem lebenden Wirbeltier;  Providing a measuring probe according to one of claims 1 to 10; Attaching the probe to a living vertebrate;
Bereitstellen einer externen Verarbeitungsstation zum Verarbeiten der von der Messsonde gemessenen und vorzugsweise vorverarbeiteten Signale. Providing an external processing station for processing the measured and preferably preprocessed signals from the probe.
6. Verfahren nach Anspruch 15, wobei zumindest eine Nadelspitze der Messsonde in dem Gehirn des Wirbeltieres positioniert wird und vorzugsweise unter Verwendung des Mikroaktors feinjustiert wird. 6. The method of claim 15, wherein at least one needle tip of the probe is positioned in the brain of the vertebrate, and is preferably finely adjusted using the microactuator.
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