WO2008030134A1 - Method for producing microcapsulated medicinal substances in the form of micronised water-dispersible powders and pastes - Google Patents

Method for producing microcapsulated medicinal substances in the form of micronised water-dispersible powders and pastes Download PDF

Info

Publication number
WO2008030134A1
WO2008030134A1 PCT/RU2006/000493 RU2006000493W WO2008030134A1 WO 2008030134 A1 WO2008030134 A1 WO 2008030134A1 RU 2006000493 W RU2006000493 W RU 2006000493W WO 2008030134 A1 WO2008030134 A1 WO 2008030134A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
deposition surface
deposition
condensation
organic
water
Prior art date
Application number
PCT/RU2006/000493
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Valeriy Sergeevich Komarov
Original Assignee
Valeriy Sergeevich Komarov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeriy Sergeevich Komarov filed Critical Valeriy Sergeevich Komarov
Publication of WO2008030134A1 publication Critical patent/WO2008030134A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4993—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns

Definitions

  • the invention relates to the field of production of micronized water-dispersed organic drug substances and can be used in the manufacture of dosage forms and in cosmetics.
  • the disadvantage of this method is the impossibility of obtaining water-dispersible drug substances and the strong dependence of the particle sizes of drugs on the temperature on the condensation surface, since in real conditions the temperature of the condensation surface in its various places is heterogeneous, since it is lower at the point of contact with the refrigerant, and as the distance from the point of contact increases, and due to the difference in the conditions of condensation (temperature) in one technological cycle, the particle size of the obtained pulses varies from 0.008 to 0.018 ⁇ m, which reduces the efficiency of the use of the obtained drug, since one of the factors for the assimilation of powdered drugs by the body is its particle size, which determines the rate of concentration of the drug in the body.
  • the disadvantages of the above-mentioned method are that the particles of the obtained powders of medicinal organic substances with a size of 0.008-0.010 ⁇ m are in a fused state and additional efforts are required to transfer them to a free-dispersed state.
  • the sizes of the fused particles are in the range from 1 to 30 microns, and the conditions for the production of powders in the specified method do not allow to achieve a narrower particle size distribution.
  • the resulting micronized drug substances are not water dispersible and do not form aggregatively stable suspensions and colloidal solutions,
  • the objective of the proposed invention is to reduce the complexity and cost of a one-stage production of microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible and aggregatively stable powders and pastes of soluble and water-insoluble organic substances with a narrow range of particle sizes when using low vacuum in the range of average particle sizes of 0.5 - 5.0 microns without any additional force.
  • the evaporation rates of organic drug substances and auxiliary surfactants can exceed their deposition rates by 1.2 - 2.5 times.
  • the invention consists in the following: the starting organic drug substance and auxiliary surfactant are simultaneously evaporated in a gaseous medium having a vacuum of 1.0 - 10 * Topp. After that, the obtained pairs of medicinal substances and auxiliary surfactants co-condense, respectively, at speeds of 3 • 1O 1Z -10 17 molecules / sec • cm 2 and 10 14 - 5 - 10 1?
  • the use of simultaneous evaporation of a medicinal organic substance and auxiliary surfactant in a gas medium with a low degree of discharge facilitates the implementation of the used technological processes and reduces capital costs.
  • the upper limit of the temperature of the deposition surface indicated in the claims is due to the fact that with an increase in the temperature of the deposition surface above 5O 0 C, the proportion of the drug substance and excipient deposited on the surface decreases.
  • the allowable lower and upper limits of the deposition rate indicated in the claims determine, respectively, with a decrease in the deposition rate, an increase in the average size of the resulting particles, and when With an increase in the deposition rate, the temperature gradient sharply increases over the layer of the deposited substance, which leads to an increase in the heterogeneity of the obtained powders, both in particle size and in internal structure.
  • FIG. 1 shows a photograph of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 1;
  • figure 2 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, explaining example 1;
  • Fig. 3 is a photograph of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 2;
  • Fig. 4 is a particle size distribution diagram of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 2; in FIG. 5 - IR spectra of the original carvedilol, Tween 80 and suspensions of examples 1 and 2 after evaporation of water.
  • IR spectrum 1 Tween 80
  • IR spectrum 2 Carvedilol
  • IR spectrum 3 suspensions of Example 1
  • IR spectrum 4 suspension of Example 2 3 minutes after preparation
  • IR spectrum 5 suspensions of Example 2 50 minutes after receipt
  • FIG. 6 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 3
  • 7 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 3
  • FIG 8 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 4;
  • figure 9 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of water-dispersed phenazepam powder, illustrating example 4;
  • Example 15 - IR spectra of the initial monoglyceride, captopril and suspension according to example 7 after evaporation of water IR spectrum 1 - monoglyceride, IR spectrum 2 - captopril, IR spectrum 3 - captopril suspension 3 minutes after receipt, and IR spectrum 4 - Captopril suspension after settling (settling) for 3 hours).
  • Example 1 The powder of the original carvedilol (practically insoluble in water) with an average particle size of 70 - 110 ⁇ m and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor.
  • the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 6 - 10 ⁇ Torr and the deposition surface is cooled to - 4O 0 C, setting it first at an angle of 15 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of carvedilol and Tween 80 equal to 20 °.
  • heating of the surfaces of the evaporators is included.
  • the co-condensation process is completed in the reactor, it is opened after casting pressure in it to atmospheric and heating the deposition surface to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which forms a suspension with an average particle size of 0.9 microns under stirring with distilled water.
  • the IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of carvedilol and tween 80 in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography.
  • Example 2 The starting carvedilol powder (practically insoluble in water) with an average particle size of 70-110 microns and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 10 " Torr and the deposition surface is cooled to O 0 C, setting it first at an angle of 18 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of carvedilol and Tween 80 equal to 25 °.
  • reactor above the gas medium degree of vacuum and a predetermined deposition surface temperature include heating surface of the evaporator components in the ratio 1:.
  • the powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50 - 80 ⁇ m and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a discharge level of 0.5 Torr and its preliminary deposition surface was set at an angle of 10 ° to the angle bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Tween 80 equal to 22 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the temperature of the deposition surface equal to 25 0 C include heating the surfaces of the evaporators. The components in a ratio of 1: 0.3 condense on the deposition surface at a rate of 4 • 10 " molecules / sec • cm" for phenazepam and 1.2 •
  • Phenazepam starting powder (insoluble in water) with an average particle size of 50 - 80 ⁇ m and Cremophor were placed in separate evaporators placed in the reactor, after which the gaseous medium was pumped out from the reactor until it reached a vacuum of 0.5 Torr and cooled the deposition surface is up to - 60 0 C, having previously set it at an angle of 16 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Cremophor equal to 20 °.
  • rarefaction of the gaseous medium and the specified temperature of the deposition surface include heating the surfaces of the evaporators.
  • the deposition surface is heated to room temperature.
  • microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which, when mixed with distilled water, forms a suspension with an average particle size of 1.4 ⁇ m according to optical microscopy.
  • the IR spectrum of the dried, dried suspension indicates the presence of phenazepam and Cremophor in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.
  • Example 5 The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50-80 ⁇ m and Cremophor were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a degree of vacuum of 2.5Topp and the deposition surface was heated to 4O 0 C 1 by setting it first at an angle of 16 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Cremophor equal to 20 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the desired temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is included.
  • Example 6 The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 70 - 110 ⁇ m and stearic acid were placed in separate evaporators placed in the reactor. Then the gaseous medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 10 " Torr and the deposition surface is cooled to - 7O 0 C, setting it first at an angle of 18 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and stearic acid equal to 25 °.
  • heating of the surfaces of the evaporators is included.
  • At the end of the co-condensation process in the reactor it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature.
  • microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which, when mixed with 0.1 M NaHCO 3 in distilled water, forms a suspension with an average particle size of 1.3 and 4.4 ⁇ m according to optical microscopy.
  • the IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and sodium stearate in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography.
  • Example 7 The starting captopril powder (soluble in water) with an average particle size of 65 - 90 microns and the monoglyceride were placed in separate evaporators placed in the reactor.
  • the gaseous medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 2.5 • 10 "z Torr and the deposition surface is cooled to - 1O 0 C 1 by setting it first at an angle of 15 ° to the bisector of the angle between the captopril and mo- noglyceride equal to 24 °.
  • heating of the surfaces of the evaporators is included.
  • the components in the ratio 1 0.9 condense on the deposition surface at a rate of 3 * 10 ⁇ molecule / s - cm * for captopril and 2.7 - 10 ⁇ mol / s • cm * for monoglyceride.
  • Example 8 The powder of the original captopril (insoluble in water) with an average particle size of 65 - 90 microns and tristearin are placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 7 - 10 " * Torr and the deposition surface is cooled to O 0 C, having previously been set at an angle of 16 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of captopril and tristearin equal to 20 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature in the reactor, the deposition surface includes heating the surfaces of the evaporators.
  • a finely dispersed powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with captopril particles microencapsulated in tristearin when mixed with distilled water.
  • the encapsulated captopril in an aqueous solution is not more than 0.01 of the dissolution rate of the initial captopril.
  • the IR spectrum of the dehydrated aqueous extract taken 3 hours after placing the sample in water indicates the transition of captopril microencapsulated in tristearin in an amount of not more than 3-5 %, which is confirmed by thin layer chromatography.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The invention relates to obtaining finely dispersed powders of organic medicinal substances and can be used for producing pharmaceutical forms and in cosmetics. The inventive method for producing microcapsulated medicinal substances in the form of micronised water-dispersible powders and pastes, consists in simultaneously evaporating the initial organic medicinal substance and an auxiliary surface-active agent in a rarefied gas medium and in subsequently co-condensing the thus obtained vapours of the medicinal substances and auxiliary surface-active agent on a deposition surface, wherein, during co-condensation, vectors of deposition rate ofthe vapours of the medicinal substances and auxiliary surface-active agent are oriented to the center of the deposition surface and an angle between the vectors of deposition rate of the vapours of the medicinal substances and auxiliary surface-active agent and the inclination angle of the bisectrix thereof range from 5-170° to 10-90°, respectively. Microcapsulation is carried out at the positive temperatures of the deposition surface during the co-condensation process or during heating the obtained co-condensate to positive temperatures at the negative temperatures of the condensation surface.

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ ИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ В ВИДЕ МИКРОНИЗИ- РОВАННЫХ ВОДОДИСПЕРГИРУЕМЫХ ПОРОШКОВ И METHOD FOR PRODUCING MICROCapsules of DIED DRUG SUBSTANCES IN THE FORM OF MICRONIZED WATER-DISPERSABLE POWDERS AND
ПАСТPAST
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Изобретение относится к области получениям микронизированных во- додисперrируемых органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и в косметике. П Р ЕДШЕСТ ВУЮЩИ Й УР О В Е Н Ь ТЕХН И КИThe invention relates to the field of production of micronized water-dispersed organic drug substances and can be used in the manufacture of dosage forms and in cosmetics. PRESENT VEHICLES
Известен из Патента Российской федерации Ns2073507, кл7 А 61 К 9/14, 1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60 - 15O0C исходных препаратов в вакуум 5 -10"3 - 10"4 Торр и последующей конденсации на поверхность, предварительно охла- ждeннoй дo T (-180) - (-1960C).Known from the Patent of the Russian Federation Ns2073507, CL 7 A 61 K 9/14, 1993, a method for producing powders of organic drugs by evaporation at 60 - 15O 0 C of the original drugs in a vacuum of 5 -10 "3 - 10 " 4 Torr and subsequent condensation to the surface, pre-cooled to T (-180) - (-196 0 C).
Недостатком этого способа является невозможность получения водо- диспергируемых лекарственных субстанций и сильная зависимость размеров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в её различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и в следствии различности условия конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использование получаемого лекарст- венного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразных лекарственного средств организмом является размер его частиц, обуславливающий скорость концентрации лекарственного средства в организме. Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст является известный из патента Российской федерации Ns2195264, кл7A 61 К 9/14, 2001 г., спо- соб микронизации органических лекарственных субстанций, путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.The disadvantage of this method is the impossibility of obtaining water-dispersible drug substances and the strong dependence of the particle sizes of drugs on the temperature on the condensation surface, since in real conditions the temperature of the condensation surface in its various places is heterogeneous, since it is lower at the point of contact with the refrigerant, and as the distance from the point of contact increases, and due to the difference in the conditions of condensation (temperature) in one technological cycle, the particle size of the obtained pulses varies from 0.008 to 0.018 μm, which reduces the efficiency of the use of the obtained drug, since one of the factors for the assimilation of powdered drugs by the body is its particle size, which determines the rate of concentration of the drug in the body. The closest in technical essence to the proposed method for producing microencapsulated medicinal substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes is known from the patent of the Russian Federation Ns2195264, CL 7 A 61 K 9/14, 2001, the method of micronization of organic medicinal substances, by sublimation of the latter in a discharged gas medium, followed by deposition on a surface with a stable temperature.
Недостатками известного вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций раз- мером 0,008 - 0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры сросшихся частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам. Получаемые микронизированные лекарственные субстанции не являются вододисперrируемыми и не образуют агрегативно устойчивых суспензий и коллоидных растворов,The disadvantages of the above-mentioned method are that the particles of the obtained powders of medicinal organic substances with a size of 0.008-0.010 μm are in a fused state and additional efforts are required to transfer them to a free-dispersed state. The sizes of the fused particles are in the range from 1 to 30 microns, and the conditions for the production of powders in the specified method do not allow to achieve a narrower particle size distribution. The resulting micronized drug substances are not water dispersible and do not form aggregatively stable suspensions and colloidal solutions,
РАСКР ЫТИ Е ИЗО Б РЕТЕ Н И ЯSHOWING OUT FROM RETAIL AND I
Задачей предполагаемого изобретения является снижение трудоёмкости и затрат при одностадийном получении микрокапсулированных лекарст- венных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых и агрегативно устойчивых порошков и паст растворимых и нерастворимых в воде органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума в диапазоне средних размеров частиц 0,5 - 5,0 мкм без каких либо дополнительных силовых воздействий. Указанная задача достигается тем, что в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст путем испарения органических лекарственных субстанции в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой, в газовой среде с разряжением 5 - 10"5" Торр осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного веще- ства, а соконденсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции производят соответственно со скоростями 3 • 10iz - 1017 молек/сек • см2 и 1014 - 5 • 1017 молек/сек • см2 на поверхность осаждения с температурой от - 196 до 50 °C с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружаю- щей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к по- верхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, при этом процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур соконденсата, полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения. Кроме того в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст скорости испарений органических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно активных веществ могут превышать скорости их осаждения в 1,2 - 2,5 раза. Сущность изобретения заключается в следующем: исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательное поверхностно активное вещество одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разряжение 1,0 - 10*Topp. После чего полученные пары лекарственных субстанций и вспомогательного поверхностно активного вещества соконденсируют соответственно со скоростями 3 • 1O1Z -1017 молек/сек • см2 и 1014 - 5 - 101? молек/сек - см2 на поверхность осаждения с температурой от - 196 до 5O0C с последующим до- ведением температуры поверхности осаждения до температуры окружающей среды после окончания процессов соконденсации, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного ~"~xнocтнσ активного вешества напDавлены в uенто поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарствен- ной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, причем процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полу- ченного соконденсаτа при отрицательных температурах поверхности осажденияThe objective of the proposed invention is to reduce the complexity and cost of a one-stage production of microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible and aggregatively stable powders and pastes of soluble and water-insoluble organic substances with a narrow range of particle sizes when using low vacuum in the range of average particle sizes of 0.5 - 5.0 microns without any additional force. This problem is achieved by the fact that in the method for producing microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes by evaporation of organic drugs substances in a rarefied gas medium with subsequent condensation on the deposition surface with a stable temperature, in a gas medium with a discharge of 5 - 10 "5 " Torr, the organic drug substance and auxiliary surfactant are simultaneously evaporated, and the vapors of the last and organic drug substances are condensed respectively at 3 • 10 iz - October 17 molecules / cm 2 • sec and 10 14 - 5 • October 17 molecules / cm 2 • sec at a deposition surface temperature from - 196 to 50 ° C, followed by bringing the temperature of the deposition surface after the end of the process of co-condensation to ambient temperature, with the vectors of the vapor deposition rates of the organic drug substance and the auxiliary surfactant directed to the center of the deposition surface, and the angle between the deposition rate vectors of the organic drug substance and the auxiliary surfactant and the angle the slope of the bisector of this angle to the deposition surface is 5–170 ° and 10–90 °, respectively, with ss microencapsulation is carried out at positive temperatures of the deposition surface during the process of co-condensation or heating to a positive temperature co-condensate obtained at negative temperatures the deposition surface. In addition, in the method for producing microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes, the evaporation rates of organic drug substances and auxiliary surfactants can exceed their deposition rates by 1.2 - 2.5 times. The invention consists in the following: the starting organic drug substance and auxiliary surfactant are simultaneously evaporated in a gaseous medium having a vacuum of 1.0 - 10 * Topp. After that, the obtained pairs of medicinal substances and auxiliary surfactants co-condense, respectively, at speeds of 3 • 1O 1Z -10 17 molecules / sec • cm 2 and 10 14 - 5 - 10 1? molecule / sec - cm 2 onto the deposition surface with a temperature from -196 to 5O 0 C, followed by bringing the temperature of the deposition surface to ambient temperature after the end of the co-condensation process, with the vectors of the vapor deposition rate of the organic drug substance and auxiliary ~ "~ xnostnσ of the active substance is depressed in the nto the deposition surface, and the angle between the deposition rate vectors of the organic drug substance and auxiliary surfactant and the angle of inclination of the bisector are the angles to the deposition surface are 5–170 ° and 10–90 °, respectively, and the microencapsulation process is carried out at positive temperatures of the deposition surface in the process of co-condensation or in the process of heating to positive temperatures of the obtained co-condensate at negative temperatures of the deposition surface
Предлагаемое в заявленном способе использование одновременного испарения лекарственной органической субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества в газовой среде с низкой степенью разряже- ния облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры поверхности осаждения обусловлен тем, что при увеличении температуры поверхности осаждения выше 5O0C уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции и вспомогательного вещества. Указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает рост неоднородности получаемых порошков, как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.The use of simultaneous evaporation of a medicinal organic substance and auxiliary surfactant in a gas medium with a low degree of discharge, proposed in the claimed method, facilitates the implementation of the used technological processes and reduces capital costs. The upper limit of the temperature of the deposition surface indicated in the claims is due to the fact that with an increase in the temperature of the deposition surface above 5O 0 C, the proportion of the drug substance and excipient deposited on the surface decreases. The allowable lower and upper limits of the deposition rate indicated in the claims determine, respectively, with a decrease in the deposition rate, an increase in the average size of the resulting particles, and when With an increase in the deposition rate, the temperature gradient sharply increases over the layer of the deposited substance, which leads to an increase in the heterogeneity of the obtained powders, both in particle size and in internal structure.
Л УЧ Ш И Й ВАР ИАН Т ОСУЩЕСТВЛ Е Н И Я И ЗО Б Р ЕТЕ Н И Я Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1; на фиг.2 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1 ; на фиг.З - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиr.4 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиг. 5 - ИК-спектры исходного карведилола, Твин 80 и суспензий примеров 1 и 2 после испарения воды. ИК-спектры сус- пензии карведилола сразу после получения и после отстаивания (оседания) в течении 50 мин. (ИК-спектр 1 - Твин 80, ИК-спектр 2 - Карведилол, ИК-спектр 3 - суспензии по примеру 1 ; ИК-спектр 4 - суспензия по примеру 2 через 3 мин после получения и ИК-спектр 5 - суспензии по примеру 2 через 50 мин после получения); на фиг. 6 - фотография микрокапсулированных частиц дисперrи- рованного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг.7 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг. 8 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.10 - ИК-спектры исходного феназепама, кремофора и суспензии по примеру 4 после испарения воды (ИК- бEXAMPLE OF THE INVENTION are illustrated by the drawings, where: Fig. 1 shows a photograph of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 1; figure 2 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, explaining example 1; Fig. 3 is a photograph of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 2; Fig. 4 is a particle size distribution diagram of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 2; in FIG. 5 - IR spectra of the original carvedilol, Tween 80 and suspensions of examples 1 and 2 after evaporation of water. IR spectra of carvedilol suspension immediately after preparation and after settling (settling) for 50 minutes. (IR spectrum 1 — Tween 80, IR spectrum 2 — Carvedilol, IR spectrum 3 — suspensions of Example 1; IR spectrum 4 — suspension of Example 2 3 minutes after preparation, and IR spectrum 5 — suspensions of Example 2 50 minutes after receipt); in FIG. 6 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 3; 7 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 3; in FIG. 8 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 4; figure 9 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of water-dispersed phenazepam powder, illustrating example 4; figure 10 - IR spectra of the starting phenazepam, cremophor and suspension of example 4 after evaporation of water (IR b
спектр 1 - кремофор, ИК-спектр 2 - суспензия феназепама через 3 мин после получения и ИК-спектр 4 - суспензия феназепама после отстаивания (оседания) в течении 50 мин); на фиг.11 — фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг.12 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг. 13 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6; на фиг.14 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6 и на фиг. 15 - ИК-спектры исходных моноглицерида, каптоприла и суспензии по примеру 7 после испарения воды (ИК-спектр 1 - моноглицерида, ИК-спектр 2 - каптоприла, ИК-спектр 3 - суспензии каптоприла через 3 мин после получения, и ИК-спектр 4 - суспензии каптоприла после отстаивания (оседания) в течении 3 часов). . Пример 1. Порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70 - 110 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 6 - 10κ Торр и охлаждают поверхность осаждения до - 4O0C, установив её предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и Твин 80 равному 20°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5 - 10 мо- лек/сек - см^ для карведилола и 3 - 10 " молек/сек • см" для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулиро- ванный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оп- тической микроскопии 0,9 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке карведилола и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.spectrum 1 — cremophor, IR spectrum 2 — phenazepam suspension 3 minutes after preparation and IR spectrum 4 — phenazepam suspension after settling (settling) for 50 minutes); 11 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 5; 12 is a particle size distribution diagram of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 5; in FIG. 13 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 6; FIG. 14 is a particle size distribution diagram of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 6 and FIG. 15 - IR spectra of the initial monoglyceride, captopril and suspension according to example 7 after evaporation of water (IR spectrum 1 - monoglyceride, IR spectrum 2 - captopril, IR spectrum 3 - captopril suspension 3 minutes after receipt, and IR spectrum 4 - Captopril suspension after settling (settling) for 3 hours). . Example 1. The powder of the original carvedilol (practically insoluble in water) with an average particle size of 70 - 110 μm and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 6 - 10 κ Torr and the deposition surface is cooled to - 4O 0 C, setting it first at an angle of 15 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of carvedilol and Tween 80 equal to 20 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the desired temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is included. The components in a ratio of 1: 0.7 condense on the deposition surface at a rate of 5-10 moles / sec - cm ^ for carvedilol and 3 - 10 " mole / sec • cm" for Tween 80. When the co-condensation process is completed in the reactor, it is opened after casting pressure in it to atmospheric and heating the deposition surface to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which forms a suspension with an average particle size of 0.9 microns under stirring with distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of carvedilol and tween 80 in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography.
Пример 2. Порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70 - 110 мкм и Твин 80 поместили в раз- мещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 10"' Торр и охлаждают поверхность осаждения до O0C, установив её предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и Твин 80 равному 25°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1 :0,2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3,5 • 10 молек/сек • см" для карведилола и 7-10 '" молек/сек • см'' для Твин 80. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,5 мкм ИК-спектр обезвоженный суспензии, свидетельствует о нали- чии в сухом остатке карведилола и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии. Пример 3. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50 - 80 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 0,5 Торр и установив её предва- рительно поверхность осаждения под углом 10° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Твин 80 равному 22°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения равной 250C включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1 :0,3 конденсируют на поверх- ности осаждения со скоростью 4 • 10 " молек/сек • см" для феназепама и 1,2 • Example 2. The starting carvedilol powder (practically insoluble in water) with an average particle size of 70-110 microns and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 10 " Torr and the deposition surface is cooled to O 0 C, setting it first at an angle of 18 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of carvedilol and Tween 80 equal to 25 °. reactor above the gas medium degree of vacuum and a predetermined deposition surface temperature include heating surface of the evaporator components in the ratio 1:. 0.2 condense on the deposition surface at a speed of 3.5 • 10 molecules / cm • sec "for Karva Dilolo and 7-10 '"molecules / cm • s'' to Tween 80. Upon completion of the co-condensation process in the reactor, it is opened after actuation pressure therein to atmospheric and heating of the deposition surface to room temperature. Then, the deposition surface was collected microencapsulated finepowders , which forms a suspension with an average particle size under stirring with distilled water, according to optical microscopy 2.5 μm, the IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of carvedilol and tween 80 in the dry residue, which confirms is obtained by thin layer chromatography. Example 3. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50 - 80 μm and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a discharge level of 0.5 Torr and its preliminary deposition surface was set at an angle of 10 ° to the angle bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Tween 80 equal to 22 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the temperature of the deposition surface equal to 25 0 C include heating the surfaces of the evaporators. The components in a ratio of 1: 0.3 condense on the deposition surface at a rate of 4 • 10 " molecules / sec • cm" for phenazepam and 1.2 •
10 молек/сек - см" для Твин 80. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,2 мкм. ИК- спекτр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии. Пример 4. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50 - 80 мкм и Кремофора поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 0,5 Торр и охлаждают поверхность осаждения до - 600C, установив её предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Кремофора равному 20°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1 :0,4 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1,5 • 10 молек/сек - cмz для феназепама и 6 - 10 молек/сек * cмz для Кремофора. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической мик- роскопии 1,4 мкм. ИК-спектр обезвоженной высохшей суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.10 molecules / s - cm "for Tween 80. After the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which forms with stirring with distilled water suspension with an average particle size of 1.2 μm according to optical microscopy.The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and tween 80 in the dry residue, which is confirmed by the data of NLC chromatography Example 4. Phenazepam starting powder (insoluble in water) with an average particle size of 50 - 80 μm and Cremophor were placed in separate evaporators placed in the reactor, after which the gaseous medium was pumped out from the reactor until it reached a vacuum of 0.5 Torr and cooled the deposition surface is up to - 60 0 C, having previously set it at an angle of 16 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Cremophor equal to 20 °. Upon reaching the above degree in the reactor rarefaction of the gaseous medium and the specified temperature of the deposition surface include heating the surfaces of the evaporators. The components in a ratio of 1: 0.4 condense on the deposition surface at a rate of 1.5 • 10 molecules / sec - cm z for phenazepam and 6 - 10 molecules / sec * cm z for Cremophor. At the end of the co-condensation process in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which, when mixed with distilled water, forms a suspension with an average particle size of 1.4 μm according to optical microscopy. The IR spectrum of the dried, dried suspension indicates the presence of phenazepam and Cremophor in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.
Пример 5. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Кремофор поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 2,5Topp и нагревают поверхность осаждения до 4O0C1 установив её предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Кремофора равному 20°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,1 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 9 - 10 1 молек/сек - см* для феназепама и 9 • 10 молек/сек - cмz для Кремофора. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодис- персный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,6 и 5 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 5. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50-80 μm and Cremophor were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a degree of vacuum of 2.5Topp and the deposition surface was heated to 4O 0 C 1 by setting it first at an angle of 16 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Cremophor equal to 20 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the desired temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is included. The components in a ratio of 1: 0.1 condense on the deposition surface at a rate of 9 - 10 1 molecule / sec - cm * for phenazepam and 9 • 10 molecule / sec - cm z for Cremophor. At the end of the co-condensation process in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated highly dis- Persian powder, which forms a suspension with an average particle size of 2.6 and 5 microns under stirring with distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and Cremophor in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.
Пример 6. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 70 - 110 мкм и стеариновую кислоту поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 10"' Торр и охла- ждают поверхность осаждения до - 7O0C, установив её предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и стеариновой кислоты равному 25°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компонен- ты в соотношении 1:0,65 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 2 - 10 молек/сек - см* для феназепама и 1,3 • 10" молек/сек • см^ для стеариновой кислоты. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаж- дения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешиваний с 0,1 M раствором NaHCO3 в дистиллированной воде суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,3 и 4,4 мкм. ИК-спекр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и стеарата натрия, что подтверждается дан- ными тонкослойной хроматографии. Пример 7. Порошок исходного каптоприла (растворим в воде) со средним размером частиц 65 - 90 мкм и моноглицерид поместили в размещенные в реаюOре отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 2,5 • 10"z Торр и охладили по- верхность осаждения до - 1O0C1 установив её предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и мо- ноглицерида равному 24°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соот- ношении 1:0,9 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3 * 10 ~ молек/сек - см* для каптоприла и 2,7 - 10 ~ молек/сек • см* для моноглицерида. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокап- сулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсу- лированными в моноглицериде. Содержание водорастворимого каптоприла в водной вытяжке суспензии уменьшается после отстаивания суспензии в течении 3 часов. ИК-спектр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке каптоприла и моноглицерида, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 6. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 70 - 110 μm and stearic acid were placed in separate evaporators placed in the reactor. Then the gaseous medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 10 " Torr and the deposition surface is cooled to - 7O 0 C, setting it first at an angle of 18 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and stearic acid equal to 25 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is included.The components in a ratio of 1: 0.65 condense on the deposition surface at a rate of 2-10 molecules / sec - cm * for phenazepam and 1.3 • 10 " molecules / sec • cm ^ for stearic acid. At the end of the co-condensation process in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, which, when mixed with 0.1 M NaHCO 3 in distilled water, forms a suspension with an average particle size of 1.3 and 4.4 μm according to optical microscopy. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and sodium stearate in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography. Example 7. The starting captopril powder (soluble in water) with an average particle size of 65 - 90 microns and the monoglyceride were placed in separate evaporators placed in the reactor. Then the gaseous medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 2.5 • 10 "z Torr and the deposition surface is cooled to - 1O 0 C 1 by setting it first at an angle of 15 ° to the bisector of the angle between the captopril and mo- noglyceride equal to 24 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is included. The components in the ratio 1: 0.9 condense on the deposition surface at a rate of 3 * 10 ~ molecule / s - cm * for captopril and 2.7 - 10 ~ mol / s • cm * for monoglyceride. When the co-condensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then microcap is collected from the deposition surface - a promised finely divided powder, which forms a suspension with captopril particles microencapsulated in monoglyceride when mixed with distilled water. The content of water-soluble captopril in the aqueous extract of the suspension decreases after sedimentation of the suspension for 3 hours. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of captopril and monoglyceride in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.
Пример 8. Порошок исходного каптоприла (нерастворим в воде) со средним размером частиц 65 - 90 мкм и тристеарин помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 7 - 10"* Торр и охлаждают поверхность осаждения до O0C, установив её предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина равному 20°. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхностью осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхность осаждения со скоростью 4 • 10 молек/сек • см* для каптоприла и 2,8 • 10" молек/сек - cмz для тристеарина. По окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный поро- шок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсулированными в тристеарин. Скорость перехода микрокапсулированного каптоприла в водный раствор составляет не более 0,01 от скорости растворения исходного каптоприла. ИК-спектр обезвоженной водной вытяжки, отобранной через 3 часа после помещения образца в воду, свидетельствует о переходе микрокапсулированного в тристеарин каптоприла в раствор в количестве не более 3-5%, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 8. The powder of the original captopril (insoluble in water) with an average particle size of 65 - 90 microns and tristearin are placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 7 - 10 " * Torr and the deposition surface is cooled to O 0 C, having previously been set at an angle of 16 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of captopril and tristearin equal to 20 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature in the reactor, the deposition surface includes heating the surfaces of the evaporators. The components in a ratio of 1: 0.7 condense onto the deposition surface at a rate of 4 • 10 molecules / sec • cm * for captopril and 2.8 • 10 " molecules / sec - cm z for tristearin. At the end of the condensation process in the reactor, it is opened after bringing the pressure in it to atmospheric and heating the deposition surface to room temperature, then a finely dispersed powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with captopril particles microencapsulated in tristearin when mixed with distilled water. the encapsulated captopril in an aqueous solution is not more than 0.01 of the dissolution rate of the initial captopril.The IR spectrum of the dehydrated aqueous extract taken 3 hours after placing the sample in water indicates the transition of captopril microencapsulated in tristearin in an amount of not more than 3-5 %, which is confirmed by thin layer chromatography.
П Р О М Ы Ш Л Е Н Н А Я П Р И М Е Н И М О С Т Ь Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспе- чении возможности использования растворимых и нерастворимых в воде лекарственных субстанций для получения из них усовершенствованных и новых инъекционных, пероральных и ингаляционных лекарственных форм. PRIME N I N P I M E N I M O S T The effect of using the claimed method is to enable the use of soluble and water-insoluble medicinal substances to obtain improved and new ones from them injectable, oral and inhaled dosage forms.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1.Способ получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст путем испарения органических лекарственных субстанции в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в газовой среде с разряжением 5 - 10"* Торр осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества, а сокон- денсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции произ- водят соответственно со скоростями 3 - 10u - 10" молек/сек • см* и 10™ - S • 10" молек/сек - см* на поверхность осаждения с температурой от - 196 до 50 С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной суб- станции и вспомогательного поверхностно активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, при этом процесс микро- капсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата, при отрицательных температурах поверхности осаждения.1. The method of obtaining microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes by evaporation of organic drug substances in a discharged gas medium, followed by condensation on the deposition surface with a stable temperature, which is due to the fact that in gas medium underpressure 5 - 10 "* Torr performed simultaneously evaporating the organic auxiliary drug substance and surfactant, and the latter and the organic vapor condensation sokon- ekarstvennoy substance proiz- lead respectively at 3 - 10 u - 10 "molecules / cm • sec * and 10 ™ - S • 10" molecules / sec - * cm to the deposition surface temperature from - 196 to 50 ° C followed by adjusting the temperature the deposition surface after the end of the process of co-condensation to ambient temperature, while the vectors of the vapor deposition rate of the organic drug substance and auxiliary surfactant are directed to the center of the deposition surface, and the angle between the deposition rate vectors of the organic substance and auxiliary surfactant and the angle of inclination of the bisectrix of this angle to the deposition surface are respectively 5 - 170 ° and 10 - 90 °, while the microencapsulation process is carried out at positive temperatures of the deposition surface in the process of co-condensation or in the process of heating to positive temperatures obtained co-condensate, at negative temperatures of the deposition surface.
2.Cпocoб по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что скорости испарений ор- ганических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно активных веществ превышают скорости их осаждения в 1,2 - 2,5 раза. 2. The method according to claim 1, with the fact that the evaporation rates of organic medicinal substances and auxiliary surfactants exceed their deposition rates by 1.2 - 2.5 times.
PCT/RU2006/000493 2006-09-05 2006-09-25 Method for producing microcapsulated medicinal substances in the form of micronised water-dispersible powders and pastes WO2008030134A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006131665/15A RU2321392C1 (en) 2006-09-05 2006-09-05 Method for producing microcapsulated drugs as micronized water-dispersed powders and/or pastes
RU2006131665 2006-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008030134A1 true WO2008030134A1 (en) 2008-03-13

Family

ID=39157477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2006/000493 WO2008030134A1 (en) 2006-09-05 2006-09-25 Method for producing microcapsulated medicinal substances in the form of micronised water-dispersible powders and pastes

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2321392C1 (en)
WO (1) WO2008030134A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0209403B1 (en) * 1985-07-15 1991-10-23 Research Development Corporation of Japan Process for preparing ultrafine particles of organic compounds
US5384133A (en) * 1986-08-11 1995-01-24 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
RU2073507C1 (en) * 1993-04-15 1997-02-20 Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Method for powdery drug preparation
RU2195264C1 (en) * 2001-07-05 2002-12-27 Химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова Method of medicinal preparation powder preparing

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0209403B1 (en) * 1985-07-15 1991-10-23 Research Development Corporation of Japan Process for preparing ultrafine particles of organic compounds
US5384133A (en) * 1986-08-11 1995-01-24 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
RU2073507C1 (en) * 1993-04-15 1997-02-20 Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Method for powdery drug preparation
RU2195264C1 (en) * 2001-07-05 2002-12-27 Химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова Method of medicinal preparation powder preparing

Also Published As

Publication number Publication date
RU2321392C1 (en) 2008-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU680727B2 (en) Process for drying a material from solution
Shen et al. Stabilized amorphous state of ibuprofen by co‐spray drying with mesoporous SBA‐15 to enhance dissolution properties
CN101123989B (en) A process for the preparation of a piroxicam: betacyclodextrin inclusion compound
KR20130066695A (en) Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
CN108463213B (en) Preparation of inhalable zafirlukast particles
Barman et al. Development of highly stable nifedipine solid–lipid nanoparticles
Chen et al. Rapid dissolution of high‐potency danazol particles produced by evaporative precipitation into aqueous solution
Leng et al. Formulating inhalable dry powders using two-fluid and three-fluid nozzle spray drying
Wu et al. Sub-micrometric polymer particles formation by a supercritical assisted-atomization process
WO2008030134A1 (en) Method for producing microcapsulated medicinal substances in the form of micronised water-dispersible powders and pastes
Mendiratta et al. Lansoprazole solid dispersion using a novel amphiphillic polymer Soluplus®
JP6797176B2 (en) Method for producing fine particles of poly (lactic acid-co-glycolic acid) copolymer
RU2391976C2 (en) Pharmaceutic composition in form of microencapsulated polycomponent particles of n-carbamoil-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidon and neutral organic small-molecular adjuvant and method of its microcapsulation
RU2301058C1 (en) Method for micronization of organic medicinal substance
US8207236B2 (en) Method for the production of porous particles
RU2465892C1 (en) Method of obtaining highly dispersed meloxicame
RU2347565C1 (en) Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation
Bhosale et al. Preparation of amorphous carvedilol polymeric microparticles for improvement of physicochemical properties
RU2195264C1 (en) Method of medicinal preparation powder preparing
RU2073507C1 (en) Method for powdery drug preparation
US9511341B2 (en) Method for preparing acetazolamide sodium powder
RU2331409C1 (en) Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate
JP2011514897A (en) Method for preparing highly concentrated aqueous micellar solution
RU2423968C1 (en) Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability
Choi et al. Development of coated nifedipine dry elixir as a long acting oral delivery with bioavailability enhancement

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 06849587

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06849587

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A, 20.07.09)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06849587

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1