WO1993012801A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung Download PDF

Info

Publication number
WO1993012801A1
WO1993012801A1 PCT/EP1992/002990 EP9202990W WO9312801A1 WO 1993012801 A1 WO1993012801 A1 WO 1993012801A1 EP 9202990 W EP9202990 W EP 9202990W WO 9312801 A1 WO9312801 A1 WO 9312801A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crosslinked
composition according
glycosaminoglycan
glycosaminoglycans
treatment
Prior art date
Application number
PCT/EP1992/002990
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Reinmüller
Original Assignee
Reinmueller Johannes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reinmueller Johannes filed Critical Reinmueller Johannes
Priority to DE59209658T priority Critical patent/DE59209658D1/de
Priority to EP93901754A priority patent/EP0619737B1/de
Priority to US08/256,040 priority patent/US5731298A/en
Publication of WO1993012801A1 publication Critical patent/WO1993012801A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition for wound, scar and keloid treatment.
  • the mechanical treatment methods include the application of pressure to the keloid by external compression bandages, and the application of foils made of silicone elastomers. It is very disadvantageous that the application must take months and years. It is also not equally applicable in all body regions; For example, sufficient compression cannot be achieved on the neck. Extensive compression bandages also always mean a considerable restriction of freedom of movement and quality of life for the wearer. In addition, they also create significant hygienic problems, especially in the warm season or in warm countries. Due to the mechanical stress on the vulnerable scar skin, compression bandages can also lead to renewed tissue lesions and thus promote keloid formation again.
  • the physical methods also include cold treatment (cryotherapy) and laser therapy. Both methods produce tissue necrosis by cold or heat, as a result of which the active connective tissue cells and the fiber substance within the keloids are destroyed. The keloids temporarily collapse and tissue defects arise. When these defects are subsequently healed, connective tissue cells migrate in again, as a result of which the keloid formation begins again. Therefore, only short-term improvements, but no final healing, can be achieved with this treatment method.
  • the agents to be used externally are mostly ointments with a wide variety of active ingredients, such as Hormones, amino acids, mucopolysaccharides. Plant extracts, e.g. from thorn apple are used. A pre-
  • REPLACEMENT LEAF The preferred ingredient of preparations for the external treatment of scars and scar keloids is heparin (see, for example, Pharmacy in Our Time 10 (1981), pages 168 to 181).
  • All active substance preparations to be used externally have the same disadvantage, namely that the external application, i.e. application to the skin above the keloid does not ensure sufficient tissue levels in the keloid itself, which can reach a thickness of up to several centimeters. Due to the excessively increased blood circulation within the keloids, the active substances, if they can penetrate the skin barrier at all, are rapidly transported away via the blood and lymph flow. The diffusion of the active substances in the tissue therefore only plays a subordinate role in the distribution.
  • the invasive treatment methods for keloids use derivatives of the hormone cortisol (hydrocortisone); Because of the known increased blood circulation within the keloids and the associated rapid removal of pharmaceuticals, the crystalline, sparingly soluble forms with which a depot effect can be achieved are preferably used for this purpose. Since cortisol and its descendants strongly inhibit the cells of the connective tissue, the invasive administration (injection) of pharmaceutical preparations based on crystalline corticoids (corticosteroids) is the most quantitative and qualitative change in keloids.
  • cortisol hydrocortisone
  • the object of the invention is to provide a pharmaceutical composition for wound, scar and keloid treatment, with which the disadvantages previously encountered in previous treatments, in particular the undesirable side effects of corticoid therapy, such as e.g. local overreaction can be avoided, which can be applied easily and successfully, and which is degraded by the organism.
  • composition according to the invention which contains crosslinked glycosaminoglycans and customary pharmaceutical auxiliaries and / or carriers.
  • Another subject is also a method according to claim 16 for producing the pharmaceutical compositions according to the invention.
  • compositions according to the invention it is possible to avoid the undesirable properties of corticoid therapy. It has been found that the crosslinked glycosaminoglycans (GAG, mucopolysaccharide) used according to the invention have an inhibitory effect on keloid formation when they are applied non-topically (intralesionally). There are no local over-reactions as with the corticoids, and also no systemic effects. Another advantage is the biodegradability in the organism.
  • Glycosaminoglycans crosslinked according to the invention are understood to mean those in which 2 or more identical and / or different glycosaminoglycans are linked to one another to form a molecular unit.
  • the crosslinking is preferably carried out by chelation, complexation and / or salt formation and in particular by chemical crosslinking.
  • Natural or synthetic glycosaminoglycans or also substances chemically related to them can be used as glycosaminoglycans. They can be anionic or also cationic in character.
  • glycosaminoglycans used are preferably those which occur in human connective tissue, in particular e.g. Hyaluronic acid, heparin, heparin sulfate, chondroitin sulfate.
  • Sulfated polysaccharides are preferably used as synthetic glycosaminoglycans. With glycosamine
  • REPLACEMENT BL Glycans chemically related substances used according to the invention are preferably of biological origin and in particular chitosamine and chitosan or their derivatives, such as N-carboxybutylchitosan (cf. R. Muzzarelli et al., Carbohydrate Polymers 11 (1989) 307-320).
  • chitosamine and chitosan or their derivatives such as N-carboxybutylchitosan (cf. R. Muzzarelli et al., Carbohydrate Polymers 11 (1989) 307-320).
  • the crosslinked glycosaminoglycans used according to the invention can be prepared in a manner known per se. Chemical crosslinking is generally carried out by crosslinking with bifunctional reactive agents, such as Glutaraldehyde or carbodiimide; via bifunctional amino acids, e.g. Lysine, protamines or albumins can e.g. but also cross-links can be established via amide bonds. If synthetically produced glycosaminoglycans or analogs thereof are used according to the invention, they can be crosslinked primarily during production, so that a further treatment for crosslinking is not necessary.
  • bifunctional reactive agents such as Glutaraldehyde or carbodiimide
  • bifunctional amino acids e.g. Lysine, protamines or albumins
  • cross-links can be established via amide bonds.
  • glycosaminoglycans are already commercially available in the crosslinked state and can then be used directly according to the invention (for example "Hylon” and "Hylagel”, a crosslinked hyaluronic acid from Biomatrix, NJ, USA; for the preparation see also US Pat -4713448, US-A-4605691).
  • Identical glycosaminoglycans are preferably crosslinked and then used according to the invention, but the combination of two or more different or partly different glycosyl glycans is also possible according to the invention.
  • extremely long-chain glycosaminoglycans (molecular weight preferably between 100,000 and 1,000,000) are used; the supplier can
  • intermolecularly crosslinked heparin is used as the crosslinked glycosaminoglycan.
  • the intermolecular crosslinking of heparin can be carried out, for example, in the following way: commercially available heparin is treated with dilute nitric acid, as a result of which reactive aldehyde groups are formed on the heparin; this is followed by reductive animation using NaBH 3 CN.
  • the free amino functions of heparin form covalent bonds between the individual heparin chains (end and side chains).
  • the heparin is crosslinked by complex formation, preferably with protamines, gentamycin or vancomycin, metal ions such as Fe 2 + , Zn 2+ .
  • compositions according to the invention preferably contain the crosslinked glycosaminoglycans in amounts of 0.1 to 20% by weight, based on the overall pharmaceutical composition, in particular in an amount of 0.5 to 10% by weight and particularly preferably in one Amount from 1 to 5% by weight.
  • compositions according to the invention can be in the form of intralesional preparations and in particular in the form of injectable gels, preferably with a water content of 80 to 99% by weight, or else as an anhydrous precursor, e.g. lyophilized powder in the form of a powder.
  • Suitable pharmaceutical auxiliaries and carriers for this purpose are conventional glycosaminoglycans which are suitable for the use according to the invention and crosslinked
  • IAT BLAKES compatible substances are used.
  • the preferred carrier is water.
  • compositions of the invention including means for pH adjustment, stabilizers, antioxidants, solution 'broker, penetration enhancing agents, can Konserv michsmit ⁇ tel and / or gelling agents include such as are conventionally used in such compositions. They are used in the amounts customary in such preparations.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention may also contain further pharmaceutical active substances which are compatible with the crosslinked glycosaminoglycans in the course of the application, for example active substances for the therapy of skin diseases (dermatoses), antibiotics (in particular antibiotics with opposite polar charge, such as, for example, gentamycin and vancoycin with a positive charge for, for example, crosslinked heparin, or, for example, penicillins or cephalosporins with a negative charge for, for example, crosslinked chitosamine), sulfonamides, disinfectants, hormones (for example corticoids) and Hormone derivatives (eg cortisol), local anesthetics, eg of the lidocaine or novocaine type, vasoactive substances for vascular constriction (prevention of bleeding), adrenaline, enzymes such as hyaluronidase, interleukins, growth factors (eg EGF,
  • these substances can be firmly bound to the glycosaminoglycans, that is to say as a component of the crosslinked glycosaminoglycans, and are then released when the crosslinked glycosaminoglycans are broken down, or they can be released in the manner of a "controlled release""System to be released.
  • the preparations can contain local anesthetics, for example to avoid pain when puncturing with the injection cannula.
  • the preparations preferably contain an anionically or cationically charged molecule, for example gentamycin, which is counterionically bound to the crosslinked glycosaminoglycans and thus remains fixed in loco, so that the effect is prolonged accordingly.
  • an anionically or cationically charged molecule for example gentamycin, which is counterionically bound to the crosslinked glycosaminoglycans and thus remains fixed in loco, so that the effect is prolonged accordingly.
  • compositions according to the invention can be prepared in a generally known manner which is customary per se for the manufacture of such compositions.
  • the order in which the individual components are mixed is generally not critical.
  • the invention also relates to a process for the production of the compositions according to the invention as claimed in claim 16, which is characterized in that the crosslinked glycosaminoglycan and the other constituents are dissolved in the pharmaceutical carrier.
  • Water is preferably used as the pharmaceutical carrier, and it is advantageous to work with heating and subsequent cooling. To protect against oxidation, it can be expedient to work under an inert gas atmosphere, in particular under nitrogen.
  • compositions according to the invention depend in particular on the severity of the disease and the general condition of the patient, but also quite generally on the condition and sensitivity of the scar of the skin. If the compositions according to the invention are administered in the form of topically applicable preparations, the administration generally corresponds to the conditions customary for such compositions.
  • REPLACEMENT LEAF The type of treatment and the frequency of application depend in particular on the individual address of the person to be treated. Gels are preferably applied at intervals of 1 to 2 months.
  • compositions according to the invention are applied intralesionally in the form of injectable gels, which is primarily the case, this is preferably done by injection with the aid of fine cannulas and with pressure-resistant syringes.
  • the gels according to the invention can also be injected percutaneously with the aid of compressed air devices; compressed air devices can be used for this purpose, as are known in medicine for such an application.
  • the pharmaceutical preparation contains crosslinked heparin in the form of an injectable gel as crosslinked glycosaminoglycan. While e.g. the injection of uncrosslinked heparin is out of the question because heparin inhibits blood clotting and is also rapidly removed from the lesion via the vascular system, and then, like the corticoids, has a systemic effect, the heparin loses in the crosslinked form according to the invention the anticoagulant properties and cannot be removed via the blood and lymph channels. It therefore remains effective in the keloid tissue for weeks and months after injection at the application site. The breakdown takes place primarily via phagocytosis by means of special cell populations.
  • compositions according to the invention which contain crosslinked glycosaminoglycans, there are also no local overreactions and no systemic effects, as is the case with the corticoids.
  • Another advantage is the biodegradability in the organism. For example, the intralesional application is repeated by injection at intervals of 4 to 8 weeks.
  • the invention therefore also relates to the use of crosslinked glycosaminoglycans for the treatment of wounds, scars and primarily keloids, and for the production of a pharmaceutical composition for wound, scar and keloid treatment.
  • the crosslinked glycosaminoglycans which are preferably mentioned above are preferably used as the crosslinked glycosaminoglycan.
  • a special application for the prevention of keloids or contracted scars is the application of anhydrous precursors of the cross-linked glycosaminoglycans (e.g. as a lyophilisate) in the form of a wound powder in fresh wounds.
  • the powder is sprinkled into the open wound or wound cavity before the wound is closed. Then the wound is closed by suturing, by staples or the like.
  • the powder absorbs water from the tissue in the wound and then corresponds to the preparation according to the invention in the form of a gel or is itself a preparation according to the invention.
  • Powder or gel form can also be introduced into large body cavities to prevent unwanted adhesions, for example into the abdominal or chest cavity, during a surgical procedure on the intestine or on the lungs, in the pericardium, or after surgery on overlying areas Draina
  • the preparation according to the invention can also be introduced via the lying cannula after puncture and emptying of the effusion.
  • the preparation according to the invention can also be introduced into cavities and passages of the body which are accessible from the outside, e.g. in the nasal and paranasal sinuses or nasal passages or in the tear ducts to prevent scarred adhesions, possibly also on a suitable carrier (e.g. tampon).
  • a suitable carrier e.g. tampon
  • crosslinked glycosaminoglycans according to the invention described above are also outstandingly suitable as carriers or constituents for cosmetics and skin care products.
  • the present invention therefore also relates to the use of crosslinked glycosaminoglycans as described above, with the exception of crosslinked hyaluronic acid or crosslinked N-carboxybutylchitosan, for cosmetics or as skin care products.
  • crosslinked glycosaminoglycans according to the invention mentioned above and described differently are used for this purpose.
  • the cosmetic preparations and the main care products can be present in the forms customary for such preparations, for example as topically applicable creams, ointments, lotions and in particular as gels.
  • You can add more common ones Auxiliaries and / or carriers which are compatible with the crosslinked glycosaminoglycans according to the invention contain.
  • the constituents are dissolved in a nitrogen atmosphere with stirring and brief heating; after cooling, a colorless, clear gel is obtained; pH: 7.00 ⁇ 0.1.
  • the keloid was infiltrated a total of four times with cross-linked hyaluronic acid (Hylon) by injection at intervals of 4 to 8 weeks.
  • the itchiness disappeared a few hours after the first injection.
  • the keloid faded significantly within two weeks and a flattening was already visible after four weeks. After about 6 months there was a pale, slightly raised scar
  • the keloids were treated several times with conservative methods (external) and repeatedly cut out. After the last cut, cross-linked hyaluronic acid was injected into the wound edges on the right during the operation. Then it was sewn on the same side. The stitches were removed on the right and left after two weeks. After four weeks, the untreated scar on the left was significantly more raised and more red than the right scar treated with hyaluronic acid. In addition, the recurrence of a keloid on the right was successfully prevented. This also shows the preventive effect of the pharmaceutical preparation according to the invention.

Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nicht-topischen Wund-, Narben- und Keloidbehandlung beschrieben, die vernetzte Glykosaminglykane und übliche pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form eines wasserhaltigen Gels intraläsional, z.B. durch Injektion, appliziert. Die vernetzten Glykosaminglykane eignen sich auch zur Verwendung für Kosmetika und Hautpflegemittel.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und
Keloidbehandlung
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung.
Bei vielen Menschen treten im Verlauf der Heilung von Haut¬ wunden überschießende Neubildungen von Narbengewebe auf. Diese Gewebsneubildungen werden im medizinischen Sprachge¬ brauch als Narbenhypertrophie, oder in gravierenden Fällen als Keloid bezeichnet. Es handelt sich dabei um veranlagungs¬ mäßig bedingte, unvorhersehbare Reaktionen bei der Wundhei¬ lung. Die Ursachen für eine überschießende Narbenbildung sind bisher nicht bekannt. Zur Zeit existiert daher auch kein wissenschaftlich begründetes kausales Behandlungsprinzip.
Zur Keloidbehandlung werden zahlreiche Methoden beschrieben (vgl. z.B. McCarthy/Convers "Plastic Surgery", Band 1, Seiten 732-747, W.B. Saunders, 1990). Sie basieren aber alle mehr oder weniger auf Empirie und sind im strengen wissenschaftli¬ chen Sinne nicht abgesichert. Dies liegt einerseits am man¬ gelnden Grundlagenwissen, aber auch daran, daß in der Praxis oft eine spontane Rückbildungstendenz unbehandelter Keloide beobachtet wird.
Daraus ergibt sich die überaus große Zahl von konkurrierenden Behandlungsmethoden, deren Wirksamkeit aber mit einem Zweifel behaftet ist, und von denen die wichtigsten nachfolgend kurz beschrieben werden.
Es ist zu unterscheiden zwischen mechanischen (physikali¬ schen) und medikamentösen (chemischen) Behandlungsmethoden. Die mechanischen Behandlungsmethoden umfassen die Anwendung von Druck auf das Keloid durch äußere Kompressionsverbände, und die Applikation von Folien aus Siliconelastomeren. Sehr nachteilig dabei ist es, daß die Anwendung über Monate und Jahre erfolgen muß. Sie ist auch nicht in allen Körperregio¬ nen gleichermaßen einsetzbar; so ist z.B. am Hals eine Kom¬ pression in ausreichendem Maße nicht zu erreichen. Ausgedehn¬ te Kompressionsverbände bedeuten außerdem für den Träger stets eine erhebliche Einschränkung der Bewegungsfreiheit und Lebensqualität. Darüber hinaus schaffen sie auch erhebliche hygienische Probleme, insbesondere in der warmen Jahreszeit oder in warmen Ländern. Durch die mechanische Beanspruchung der verletzlichen Narbenhaut können Kompressionsverbände auch wieder zu erneuten Gewebsläsionen führen und die Keloidbil¬ dung damit erneut fördern.
Zu den physikalischen Methoden zählen weiter auch die Kälte¬ behandlung (Kryotherapie) und die Lasertherapie. Beide Metho¬ den erzeugen Gewebsnekrosen durch Kälte oder Hitze, wodurch die aktiven Bindegewebszellen und die FaserSubstanz innerhalb der Keloide zerstört werden. Die Keloide kollabieren vorüber¬ gehend, und es entstehen Gewebsdefekte. Bei der nachfolgenden Heilung dieser Defekte wandern erneut Bindegewebszellen ein, wodurch die Keloidbildung erneut einsetzt. Deshalb können mit diesem Behandlungsverfahren also immer nur kurzfristige Bes¬ serungen, aber keine endgültige Ausheilung erreicht werden.
Bei den medikamentösen Methoden muß zwischen äußerlich anzu¬ wendenden und injizierbaren Zubereitungen unterschieden wer¬ den.
Bei den äußerlich anzuwendenden Mitteln handelt es sich zu¬ meist um Salben mit den unterschiedlichsten Wirkstoffen, wie z.B. Hormone, Aminosäuren, Mucopolysaccharide. Auch Pflanzen¬ extrakte, z.B. aus Stechapfel, werden angewendet. Ein bevor-
ERSATZBLATT zugter Inhaltsstoff von Zubereitungen zur äußerlichen Behand¬ lung von Narben und Narbenkeloiden ist das Heparin (vgl. z.B. Pharmazie in unserer Zeit 10 (1981), Seite 168 bis 181).
Allen äußerlich anzuwendenden WirkstoffZubereitungen haftet der gleiche Nachteil an, nämlich daß die äußerliche Anwen¬ dung, d.h. das Auftragen auf die Haut über dem Keloid, keine ausreichenden Gewebsspiegel im Keloid selbst, das eine Dicke bis zu mehreren Zentimetern erreichen kann, gewährleistet. Durch die übermäßig gesteigerte Durchblutung innerhalb der Keloide werden die Wirkstoffe, sofern diese überhaupt die Hautbarriere durchdringen können, über den Blut- und Lymph¬ strom rasch abtransportiert. Die Diffusion der Wirkstoffe im Gewebe spielt deshalb bei der Verteilung nur eine untergeord¬ nete Rolle.
Für den Wirkstoff Heparin ist es außerdem bekannt, daß er die epidermalen Schichten nicht durchdringen kann. Damit ist die Wirkung extern anzuwendender Zubereitungen, wie z.B. Salben auf der Basis von Heparin, auf die Bindegewebszellen zweifel¬ haft. Es ist deshalb nicht auszuschließen, daß die mit Hepa- rin-haltigen Narbensalben erzielten Erfolge der Spontanhei¬ lung zuzuschreiben sind.
Bei den invasiven Behandlungsverfahren für Keloide werden Abkömmlinge des Hormons Cortisol (Hydrocortison) eingesetzt; wegen der bekannten gesteigerten Durchblutung innerhalb der Keloide und des damit verbundenen schnellen Abtransportes von Pharmaka werden dazu vorzugsweise die kristallinen, schwer¬ löslichen Formen verwendet, mit denen ein Depoteffekt er¬ reicht werden kann. Da Cortisol und seine Abkömmlinge die Zellen des Bindegewebes stark hemmen, sind gegenwärtig mit der invasiven Verabreichung (Injektion) pharmazeutischer Zubereitungen auf der Basis kristalliner Corticoide (Cortico- steoride) die quantitativ und qualitativ stärksten Verände¬ rungen bei Keloiden zu erzielen.
ERSATZBLATT Ein entscheidender Nachteil dieser Therapie mit Corticoiden ist jedoch die fehlende Steuerbarkeit der Reaktion. Daher kann es bei der praktischen Anwendung entweder zu einer uner¬ wünschten Narbenatrophie, d.h. zu einem Auseinanderweichen und Einsinken der Narbe mit entsprechender Entstellung kom¬ men, oder zu einer zu geringen Reaktion des Gewebes mit man¬ gelhaftem Behandlungserfolg.
Ein weiterer Nachteil der Corticoidtherapie ist in der syste¬ mischen Wirkung des gelösten Wirkstoffes zu sehen, wodurch sich die Anwendung bei großflächigen Keloiden oder bei Kin¬ dern verbietet.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeu¬ tischen Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehand¬ lung, mit der die vorstehend bei bisherigen Behandlungsweisen auftretenden Nachteile, insbesondere die unerwünschten Be¬ gleiterscheinungen einer Corticoidtherapie, wie z.B. lokale Überreaktion, vermieden werden können, die leicht und erfolg¬ reich appliziert werden kann, und die vom Organismus abgebaut wird.
Diese Aufgabe wird mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 gelöst, die vernetzte Glykosaminglykane und übliche pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält.
Zweckmäßige Ausgestaltungen davon sind Gegenstand der Ansprü¬ che 2 bis 15.
Weiterer Gegenstand ist auch ein Verfahren gemäß Anspruch 16 zur Herstellung der erfindungsgemäß n pharmazeutischen Zusam¬ mensetzungen.
ERSATZBLATT Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist es möglich, die unerwünschten Eigenschaften der Corticoidtherapie zu vermeiden. Es wurde nämlich gefunden, daß die erfindungsgemäß eingesetzten vernetzten Glykosaminglykane (GAG, Mucopolysac- charide) hemmend auf die Keloidbildung wirken, wenn sie nicht-topisch (intraläsional) appliziert werden. Dabei treten keine lokalen Überreaktionen wie bei den Corticoiden auf, und ebenso keine systemischen Wirkungen. Ein weiterer Vorteil ist die biologische Abbaubarkeit im Organismus.
Darüber hinaus lassen sich mit den erfindungsgemäßen Zusam¬ mensetzungen auch tiefe Narbenbildungen im Bindegewebe, wie z.B. die Dupuytreπ 'sehe Erkrankung der Handflächen oder die sogenannte Indura io penis plastica (IPP), die ohne voraus¬ gegangene Verletzung (Kontinuitätstrennung) entstehen, er¬ folgreich behandeln.
Unter erfindungsgemäß vernetzten Glykosaminglykanen sind solche zu verstehen, in denen 2 oder mehrere gleiche und/oder verschiedene Glykosaminglykane miteinander unter Bildung einer molekularen Einheit verbunden sind. Vorzugsweise er¬ folgt die Vernetzung durch Chelatbildung, Komplexbildung und/oder Salzbildung und insbesondere durch eine chemische Vernetzung.
Als Glykosaminglykane können natürliche oder synthetische Glykosaminglykane, oder auch damit chemisch verwandte Sub¬ stanzen eingesetzt werden. Sie können anionischen oder auch kationischen Charakter besitzen.
Als natürliche Glykosaminglykane werden vorzugsweise solche eingesetzt, die im menschlichen Bindegewebe vorkommen, insbe¬ sondere z.B. Hyaluronsäure, Heparin, Heparinsulfat, Chondroi- tinsulfat. Als synthetische Glykosaminglykane werden vorzugs¬ weise sulfatierte Polysaccharide eingesetzt. Mit Glykosamin-
ERSATZBL glykanen chemisch verwandte, erfindungsgemäß eingesetzte Substanzen sind vorzugsweise solche biologischen Ursprungs und insbesondere Chitosamin und Chitosan oder deren Derivate, wie z.B. N-Carboxybutylchitosan (vgl. R. Muzzarelli et al., Carbohydrate Polymers 11 (1989) 307-320). Die Bildung von Chelaten, schwerlöslicher Salze oder Komplexe der Glykosamin¬ glykane, die ebenfalls eine Vernetzung im erfindungsgemäßen Sinne darstellt, erfolgt durch einen Zusammenhalt durch ioni¬ sche Kräfte, wie sie für derartige Chelate, Salze oder Kom¬ plexe üblich ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten vernetzten Glykosaminglykane kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die chemische Vernetzung erfolgt dabei im allgemeinen durch Vernetzung mit bifunktionellen reaktiven Agentien, wie z.B. Glutaraldehyd oder Carbodiimid; über bifunktionelle Aminosäu¬ ren, z.B. Lysin, Protamine oder Albumine, können z.B. aber auch Vernetzungen über Amidbindungen hergestellt werden. Werden synthetisch hergestellte Glykosaminglykane oder Analo¬ ge davon erfindungsgemäß eingesetzt, so können diese bereits bei der Herstellung primär vernetzt werden, so daß eine wei¬ tere Behandlung zur Vernetzung nicht erforderlich ist. Zum Teil sind derartige Glykosaminglykane bereits im vernetzten Zustand handelsüblich erhältlich und können dann direkt er¬ findungsgemäß eingesetzt werden (z.B. "Hylon" und "Hylagel", eine vernetzte Hyaluronsäure der Fa. Biomatrix, NJ, USA; zur Herstellung vgl. auch US-A-4713448, US-A-4605691) .
Vorzugsweise werden identische Glykosaminglykane vernetzt und dann erfindungs emäß eingesetzt, aber auch die Kombination von zwei oder mehreren verschiedenen oder zum Teil verschie¬ denen Glykosa inglykanen ist erfindungsgemäß möglich. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden extrem langkettige Glykosaminglykane (Molekulargewicht vorzugsweise zwischen 100000 bis 1000000) eingesetzt; dabei kann der Ver-
ERSATZ8 FT netzungsgrad dann gering bleiben. Die Produkte sind praktisch proteinfrei.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als vernetztes Glykosaminglykan intermolekular vernetz- tes Heparin eingesetzt.
Die intermolekulare Vernetzung von Heparin kann z.B. auf folgende Weise durchgeführt werden: Handelsüblich erhältli¬ ches Heparin wird mit verdünnter Salpetersäure behandelt, wodurch am Heparin reaktive Aldehydgruppen ausgebildet wer¬ den; danach erfolgt eine reduktive Animierung mittels NaBH3CN. Über die freien A inofunktionen des Heparins werden kovalente Bindungen zwischen den einzelnen Heparinketten (End- und Seitenketten) ausgebildet.
Eine Vernetzung des Heparins durch Komplexbildung erfolgt vorzugsweise mit Protaminen, Gentamycin oder Vancomycin, Metallionen wie z.B. Fe2 + , Zn2+ .
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die vernetzten Glykosaminglykane vorzugsweise in Mengen von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte pharma¬ zeutische Zusammensetzung, insbesondere in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von intraläsional applizierbaren Zubereitungen vorliegen und insbesondere in Form injizierbarer Gele, vor¬ zugsweise mit einem Wassergehalt von 80 bis 99 Gew.-%, oder aber auch als wasserfreie Vorstufe, z.B. lyophilisiertes Pulver in Form eines Puders. Als pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe können hierfür übliche, für die erfindungsgemäße Anwendung geeignete und mit den vernetzten Glykosaminglykanen
IAT BLÄFT kompatible Stoffe eingesetzt werden. Der bevorzugte Träger¬ stoff ist Wasser.
Als pharmazeutische Hilfsstoffe können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. Mittel zur pH-Wert- Einstellung, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, Lösungs-' vermittler, penetrationsfördernde Mittel, Konservierungsmit¬ tel und/oder Gelbildner enthalten, wie sie in derartigen Zusammensetzungen üblicherweise verwendet werden. Sie werden in den in derartigen Zubereitungen üblichen Mengen verwen¬ det.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls neben den eigentlichen Wirkstoffen (vernetzte Glykosaminglykane) auch noch weitere pharmazeuti¬ sche Wirkstoffe, die mit den vernetzten Glykosaminglykanen im Rahmen der Applikation verträglich sind, enthalten, z.B. Wirkstoffe zur Therapie von Hauterkrankungen (Dermatosen) , Antibiotika (insbesondere Antibiotika mit gegenpoliger La¬ dung, wie z.B. Gentamycin und Vanco ycin mit positiver Ladung für z.B. vernetztes Heparin, oder z.B. Penicilline oder Ce- phalosporine mit negativer Ladung für z.B. vernetztes Chitos- amin) , Sulfonamide, Desinfektionsmittel, Hormone (z.B. Corti¬ coide) und Hormonabkömmlinge (z.B. Cortisol), lokale Anästhe- tika, z.B. vom Typ des Lidokains oder Novokains, vasoaktive Substanzen zur Gefäßkonstriktion (Vermeidung von Blutungen), Adrenalin, Enzyme wie z.B. Hyaluronidase, Interleukine, Wachstumsfaktoren (growth factor) z.B. EGF, PDGF und/oder IGF, Hautpflegemittel und/oder durchblutungsfördernde (hyper- ämisierende) Mittel. Diese Stoffe können, wie z.B. Antibioti¬ ka mit gegenpoliger Ladung, an die Glykosaminglykane fest gebunden vorliegen, also als Bestandteil der vernetzten Gly¬ kosaminglykane, und werden dann mit dem Abbau der vernetzten Glykosaminglykane freigesetzt, oder aber sie können nach Art eines "controlled release"-Systems freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation in Form einer Injektion können die Zubereitungen z.B. zur Vermeidung von Schmerzen beim Einstich mit der Injektionskanüle Lokalanä- sthetika enthalten. Als Antibiotikum enthalten die Zuberei¬ tungen vorzugsweise ein anionisch oder kationisch geladenes Molekül, z.B. Gentamycin, das gegenionisch an die vernetzten Glykosaminglykane gebunden wird und damit in loco fixiert bleibt, wodurch die Wirkung entsprechend verlängert wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auf eine für die Herstellung derartiger Zusammensetzungen an sich übliche, allgemein bekannte Weise erfolgen. Dabei ist die Reihenfolge der Vermischung der einzelnen Bestandteile in der Regel nicht kritisch.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstel¬ lung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vernetzte Glykosaminglykan und die übrigen Bestandteile in dem pharma¬ zeutischen Träger löst. Als pharmazeutischer Träger wird vorzugsweise Wasser verwendet, und zweckmäßigerweise arbeitet man unter Erwärmen und nachfolgender Abkühlung. Zum Schutz vor Oxidation kann es zweckmäßig sein, unter einer Inertgas¬ atmosphäre, insbesondere unter Stickstoff, zu arbeiten.
Die Art, Dosis und Häufigkeit der Verabreichung der erfin¬ dungsgemäßen Zusammensetzung richtet sich insbesondere nach der Schwere der Erkrankung und dem Allgemeinzustand des Pa¬ tienten, aber auch ganz-allgemein nach dem Zustand und der Empfindlichkeit der Narbe der Haut. Werden die erfindungsge¬ mäßen Zusammensetzungen in Form topisch applizierbarer Zube¬ reitungen verabreicht, so entspricht die Verabreichung in der Regel den für derartige Zusammensetzungen üblichen Bedingun¬ gen.
ERSATZBLATT Die Art der Behandlung und die Häufigkeit der Applikation richtet sich insbesondere auch nach dem individuellen Anspre¬ chen der zu behandelnden Person. Vorzugsweise erfolgt eine Applikation von Gelen in Abständen von 1 bis 2 Monaten.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form inji¬ zierbarer Gele intraläsional appliziert werden, was in erster Linie der Fall ist, so geschieht dies vorzugsweise durch Injektion mit Hilfe feiner Kanülen und mit druckfesten Sprit¬ zen. Die erfindungsgemäßen Gele können aber auch mit Hilfe von Druckluftgeräten percutan eingeschossen werden; hierfür können Druckluftgeräte verwendet werden, wie sie in der Medi¬ zin für eine derartige Applikation bekannt sind.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungs¬ form enthält die pharmazeutische Zubereitung in Form eines injizierbaren Gels vernetztes Heparin als vernetztes Glykosa- minglykan. Während z.B. die Injektion von unvernetztem Hepa¬ rin nicht in Frage kommt, weil Heparin die Blutgerinnung hemmt und außerdem rasch über das Gefäßsystem aus der Läsion abtransportiert wird, und dann, ähnlich wie die Corticoide, systemisch wirkt, verliert das Heparin in der erfindungsge¬ mäßen vernetzten Form die blutgerinnungshemmenden Eigenschaf¬ ten und kann nicht über Blut- und Lymphbahnen abtransportiert werden. Es bleibt deshalb über Wochen und Monate nach Injek¬ tion am Ort der Applikation im Keloidgewebe wirksam. Der Abbau erfolgt vornehmlich über die Phagozytose durch speziel¬ le Zellpopulationen.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die vernetzte Glykosaminglykane enthalten, treten auch keine lokalen Überreaktionen und keine systemischen Wirkungen auf, wie dies bei den Corticoiden der Fall ist. Ein weiterer Vor¬ teil ist die biologische Abbaubarkeit im Organismus. So kann z.B. die intraläsionale Applikation durch Injektion in Ab¬ ständen von 4 bis 8 Wochen wiederholt werden.
ERSATZBLATT Ein Vorteil der bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form injizierbarer Gele und deren intraläsionale Applika¬ tion besteht auch darin, daß nach Abheilung der Injektions¬ stellen keinerlei hygienische Zusatzmaßnahmen erforderlich sind. Es können alle Körperregionen gleichermaßen behandelt werden, und die Beweglichkeit der Patienten wird nicht durch Verbände eingeschränkt. Durch die Behandlung mit den erfin¬ dungsgemäßen Zubereitungen kann auch ein Auftreten oder Wie¬ derauftreten von Keloiden verhindert werden, was ihre präventive Wirkung zeigt.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung vernetzter Glykosaminglykane zur Behandlung von Wunden, Nar¬ ben und in erster Linie Keloiden, und zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung. Als vernetztes Glykosaminglykan werden dabei vorzugsweise die vorstehend bevorzugt genannten ver¬ netzten Glykosaminglykane verwendet.
Eine besondere Anwendungsform zur Prävention von Keloiden oder kontrakten Narben ist die Applikation von wasserfreien Vorstufen der vernetzten Glykosaminglykane (z.B. als Lyophi- lisat) in Form eines Wundpuders in frischen Wunden. Das Puder wird dabei vor dem Wundverschluß in die offene Wunde oder Wundhöhle gestreut. Dann erfolgt der Wundverschluß durch Naht, durch Klammern o.a.. Das Puder nimmt in der Wunde Was¬ ser aus dem Gewebe auf und entspricht dann der erfindungsge¬ mäßen Zubereitung in Form eines Gels bzw. stellt selbst eine erfindungsgemäße Zubereitung dar.
Puder- oder Gelform können zur Verhinderung von unerwünschten Verwachsungen auch in große Körperhöhlen eingebracht werden, z.B. in die Bauch- oder Brusthöhle, während eines chirurgi¬ schen Eingriffes am Darm oder an der Lunge, in den Herzbeu¬ tel, oder nach chirugischen Eingriffen über liegende Draina- gen. Bei entzündlichen Ergüssen in große Körperhöhlen kann die erfindungsgemäße Zubereitung auch nach Punktion und Ent¬ leerung des Ergusses über die liegende Kanüle eingebracht werden.
Auch in von außen zugänglichen Höhlen und Gänge des Körpers kann die erfindungsgemäße Zubereitung eingebracht werden, z.B. in die Nasenhaupt- und -nebenhöhlen bzw. Nasengänge oder in die Tränenkanäle zur Verhinderung narbiger Verwachsungen, eventuell auch auf einem geeigneten Träger (z.B. Tampon) .
Aus der US-A-4605691 ist es bekannt, vernetzte Gele von Hya- luronsäure, allein oder zusammen mit anderen hydrophilen Polymeren, in kosmetischen Formulierungen zu verwenden. R. Muzzarelli et al. (I.e.) beschreiben auch die Verwendung von N-Carboxybutylchitosan als Bestandteil für kosmetische Zube¬ reitungen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich auch die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen vernetzten Glyko¬ saminglykane hervorragend als Träger oder Bestandteil für Kosmetika und Hautpflegemittel eignen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von wie vorstehend beschriebenen vernetzten Glyko- saminglykanen, ausgenommen vernetzte Hyaluronsäure oder ver¬ netztes N-Carboxy-butylchitosan, für Kosmetika oder als Hautpflegemittel. Insbesondere werden hierfür die vorstehend bevorzugt genannten und- differenziert beschriebenen erfin¬ dungsgemäßen vernetzten Glykosaminglykane verwendet.
Die kosmetischen Zubereitungen und die Hauptpflegemittel können in für solche Zubereitungen üblichen Formen vorliegen, z.B. als topisch applizierbare Cremes, Salben, Lotionen und insbesondere als Gele. Sie können weitere dafür übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe, die mit den erfindungsgemäßen vernetzten Glykosaminglykanen kompatibel sind, enthalten. Daneben können sie auch die vorstehend in Zusammenhang mit den pharmazeutischen Zubereitungen genannten Hilfsstoffe und/oder weiteren Wirkstoffe enthalten, sofern sie mit den vernetzten Glykosaminglykanen im Rahmen der Applikation ver¬ träglich und zweckmäßig sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung eines injizierbaren Gels aus den folgenden Be¬ standteilen:
Bestandteil Menge vernetzte Hyaluronsäure 0,004 g
("Hylagel" der Fa. Biomatrix, NJ, USA)
Lidocainhydrochlorid 0,02 g
Wasser, gereinigt
(DAB 9) auf 1,0 g
Die Bestandteile werden unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren und kurzem Erwärmen gelöst; nach dem Abkühlen wird ein farbloses, klares Gel erhalten; pH-Wert: 7,00 ± 0,1.
Das Gel wird in druckfeste Durchstichampullen eingefüllt und verschlossen. Danach wird eine Hitzesterilisation durchge¬ führt und das Gel unter Lichtschutz aufgehoben. Anwendunσsbeispiel 1
Es wird die Behandlung eines ca. 3 cm x 5 cm großen dunkelro¬ ten erhabenen Keloids beschrieben, das bei einer 30-jährigen Frau am Rücken nach einer tangentialen Schnittverletzung durch eine zerbrochene Glasscheibe bestand.
Die Patientin klagte über Juckreiz im Bereich des Keloids. Das Keloid wurde im Abstand von 4 bis 8 Wochen insgesamt vier Mal mit vernetzter Hyaluronsäure (Hylon) durch Injektion infiltriert. Bereits wenige Stunden nach der ersten Injektion verschwand der Juckreiz. Innerhalb von zwei Wochen blaßte das Keloid deutlich ab und nach vier Wochen war bereits eine Abflachung zu erkennen. Nach ca. 6 Monaten war eine blasse, nur gering erhabene Narbe
Anwendungsbeispiel 2
Es wird die Behandlung eines Keloids in den Unterbrustfalten (rechts und links) beschrieben, das bei einer Patientin nach operativer Brustkorrektur auftrat.
Die Keloide wurden mehrfach mit konservativen Methoden (Ex- terna) behandelt und wiederholt ausgeschnitten. Nach der letzten Ausschneidung wurde während der Operation vernetzte Hyaluronsäure in die Wundränder rechts injiziert. Dann wurde seitengleich vernäht. Die Fäden wurden rechts und links nach zwei Wochen entfernt. Nach vier Wochen war die unbehandelte Narbe links deutlich mehr erhaben und mehr gerötet als die rechte mit Hyaluronsäure behandelte Narbe. Außerdem konnte das Wiederauftreten eines Keloids rechts erfolgreich verhin¬ dert werden. Dies zeigt auch die präventive Wirkung der er¬ findungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.
ERSATZBLATT

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nicht-topischen Wund-, Narben- und Keloidbehandlung, enthaltend vernetzte Glykosaminglykane und übliche pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die vernetzten Glykosaminglykane durch chemische Vernet¬ zung, Chelatbildung, Komplexbildung und/oder Salzbildung vernetzte Glykosaminglykane sind.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder' 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß sie ein chemisch vernetztes Glykosaminglykan enthält.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da¬ durch gekennzeichnet, daß sie Gelbildner, Mittel zur pH-Wert- Einstellung, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, Lösungs¬ vermittler, penetrationsfordernde Mittel und/oder Konservie¬ rungsmittel enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da¬ durch gekennzeichnet, daß sie als Gel vorliegt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als injizierbares Gel vorliegt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der Wassergehalt des Gels 80 bis 99 Gew.-% beträgt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da¬ durch gekennzeichnet, daß sie das vernetzte Glykosaminglykan in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% enthält.
ERSATZBLATT
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie das vernetzte Glykosaminglykan in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere in einer Menge von 1 bis 5 Gew.- %, enthält.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, da¬ durch gekennzeichnet, daß man als vernetztes Glykosaminglykan ein solches auf der Basis eines Glykosaminglykans oder von zwei oder mehreren verschiedenen Glykosaminglykanen ein¬ setzt.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich¬ net, daß man natürliche oder synthetische Glykosaminglykane und/oder damit chemisch verwandte Substanzen einsetzt.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als natürliche Glykosaminglykane solche ein¬ setzt, die in menschlichem Bindegewebe vorkommen.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man als Glykosaminglykan Hyaluronsäure, Heparin, Heparinsulfat und/oder Chondroitinsulfat einsetzt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als synthetische Glykosaminglykane sulfatierte Polysaccharide einsetzt.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als chemisch verwandte Substanzen solche biolo¬ gischen Ursprungs einsetzt, insbesondere Chitosamin und Chitosan.
16. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das vernetzte Glykosaminglykan und die übrigen Bestandteile
ERSATZBLATT in dem physikalischen Träger, vorzugsweise in Wasser, löst, gegebenenfalls unter Erwärmen und nachfolgendem Abkühlen.
17. Verwendung eines vernetzten Glykosaminglykans zur Be¬ handlung von Wunden, Narben und Keloiden.
18. Verwendung eines vernetzten Glykosaminglykans zur Her¬ stellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung.
19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man als vernetztes Glykosaminglykan ein solches gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 10 bis 15 verwendet.
20. Verwendung eines vernetzten Glykosaminglykans, ausgenom¬ men vernetzte Hyaluronsäure oder vernetztes N-Carboxybutyl- chitosan, für Kosmetika oder Hautpflegemittel.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als vernetztes Glykosaminglykan ein solches gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 10 bis 15 verwendet.
ERSAT2BLATT
PCT/EP1992/002990 1992-01-03 1992-12-24 Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung WO1993012801A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE59209658T DE59209658D1 (de) 1992-01-03 1992-12-24 Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung
EP93901754A EP0619737B1 (de) 1992-01-03 1992-12-24 Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung
US08/256,040 US5731298A (en) 1992-01-03 1992-12-24 Method for the treatment of scars and keloids

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4200080A DE4200080A1 (de) 1992-01-03 1992-01-03 Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung
DEP4200080.7 1992-01-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993012801A1 true WO1993012801A1 (de) 1993-07-08

Family

ID=6449095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1992/002990 WO1993012801A1 (de) 1992-01-03 1992-12-24 Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5731298A (de)
EP (1) EP0619737B1 (de)
AT (1) ATE177640T1 (de)
DE (2) DE4200080A1 (de)
WO (1) WO1993012801A1 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0637450A2 (de) * 1993-08-04 1995-02-08 Collagen Corporation Verfahren und Zusammensetzung zur Wiederbelebung von Nerbgewebe
WO1995030403A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-16 Medicarb Ab Oral hygiene composition
WO1996002260A1 (en) * 1994-07-19 1996-02-01 Medicarb Ab Wound healing agent
WO1997025994A1 (en) * 1996-01-18 1997-07-24 Hansson Hans Arne Control of healing process
US5686425A (en) * 1991-07-10 1997-11-11 C.R. Bard Composition and method for revitalizing scar tissue
WO2003041723A1 (de) * 2001-11-12 2003-05-22 Reinmueller Johannes Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten
US9089518B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP2676658B1 (de) 2008-11-07 2015-09-16 Anteis SA Hitzesterilisierte Injizierbare Zusammensetzung auf der Basis von Hyaluronsäure, Polyol(en) und Lidocain
WO2016180904A1 (fr) 2015-05-11 2016-11-17 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
WO2017102001A1 (fr) 2015-12-16 2017-06-22 Vplus International Sa Composition d'acide hyaluronique pour injections peniennes
EP3315130A1 (de) 2016-10-28 2018-05-02 Laboratoires Vivacy Zusammensetzung auf hyaluronsäure-basis, die mepivacain beinhaltet
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161127C (zh) * 1997-07-03 2004-08-11 奥奎斯特公司 交联的多糖药物载体
US20020022588A1 (en) * 1998-06-23 2002-02-21 James Wilkie Methods and compositions for sealing tissue leaks
AU9407501A (en) * 2000-06-23 2002-04-22 Medigenes Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization
EP1507543A4 (de) * 2002-05-09 2006-07-26 Cambridgemed Inc Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von wunden mit blutplasma oder serum
US20050136126A1 (en) * 2003-03-17 2005-06-23 Cambridgemed, Inc. Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization
US8124120B2 (en) 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
WO2005113608A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Mentor Corporation Method of covalently linking hyaluronan and chitosan
WO2006078870A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Advance Biofactures Corporation Methods for treating adhesive capsulitis
ITPD20050207A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Farmaceutici Nuove composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico e collagenas nel trattamento topico di ferite, ustioni ed ulcere
US20070048391A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Cambridgemed, Inc. Composition for reduction of scar formation on wound scar
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
FR2897775B1 (fr) * 2006-02-24 2013-05-03 Elisabeth Laugier Biomateriau, implant injectable le comprenant, son procede de preparation et ses utilisations
EP3000487B8 (de) 2007-02-19 2022-06-15 Marine Polymer Technologies, Inc. Blutstillende zusammensetzungen und therapieansätze
US7776840B2 (en) 2007-02-21 2010-08-17 Cutanea Life Sciences, Inc. Methods of use of biomaterial and injectable implant containing biomaterial
NZ703163A (en) 2010-04-15 2016-06-24 Marinepolymer Tech Inc Anti-bacterial applications of poly-n-acetylglucosamine nanofibers
ES2712098T3 (es) 2011-04-15 2019-05-09 Marine Polymer Tech Inc Tratamiento de infecciones por VHS con nanofibras de poli-N-acetilglucosamina
DE102011077393A1 (de) 2011-06-10 2012-12-13 Johannes Reinmüller Antiinfektives Mittel
JP6532452B2 (ja) * 2013-03-14 2019-06-19 マリン ポリマー テクノロジーズ，インコーポレーテッド ポリ−ｎ−アセチルグルコサミンナノファイバーを有する疾患の処置
WO2014179262A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 Cole Researh & Design, Inc. Low molecular weight hyaluronic acid for treating keloid scars, hypertrophic scars and burn scars with contracture
WO2015164533A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Allergan, Inc. Dry dermal filler compositions and methods of reconstitution
US11066526B2 (en) * 2015-12-29 2021-07-20 Galderma Holding SA Method for cleaving amide bonds
PT3623390T (pt) 2016-05-31 2023-10-27 Galderma Sa Reticulador de hidrato de carbono
RU2636854C1 (ru) * 2016-08-29 2017-11-28 Алла Александровна Григорьева Способ ведения послеоперационного периода у пациентов с открытой травмой скелета носа
WO2020141986A1 (en) * 2018-12-30 2020-07-09 Jamjoom Pharmaceuticals Factory Company Limited Silicone gel composition containing hyaluronic acid and/or its salt for prevention and repair of skin scars
MX2021008711A (es) 2019-01-30 2021-08-19 Bausch & Lomb Red polimerica reticulada y uso de esta.
CA3160575A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Johan Olsson High molecular weight esthetic compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2129300A (en) * 1982-11-08 1984-05-16 William Graham Malette Method of achieving hemostasis, inhibiting fibroplasia and promoting tissue regeneration in a tissue wound.
WO1989004172A1 (en) * 1987-11-09 1989-05-18 Chiron Ophthalmics Inc. Wound healing composition and method

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350629A (en) * 1981-07-29 1982-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Procedures for preparing composite materials from collagen and glycosaminoglycan
GB2150833B (en) * 1983-12-08 1987-04-15 Ceskoslovenska Akademie Ved Proteolytic wounds dressing
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4605691A (en) * 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4947840A (en) * 1987-08-21 1990-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable templates for the regeneration of tissues
US5093319A (en) * 1989-10-31 1992-03-03 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Use of derivatives of chitin soluble in aqueous solutions for preventing adhesions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2129300A (en) * 1982-11-08 1984-05-16 William Graham Malette Method of achieving hemostasis, inhibiting fibroplasia and promoting tissue regeneration in a tissue wound.
WO1989004172A1 (en) * 1987-11-09 1989-05-18 Chiron Ophthalmics Inc. Wound healing composition and method

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AESTHETIC PLAST. SURG. Bd. 11, Nr. 1, 1987, 1987 Seiten 29 - 32 J.-P.A. NICOLAI ET AL 'A PROTOCOL FOR THE TREATMENT OF HYPERTROPHIC SCARS AND KELOIDS' *
BIOMATERIALS Bd. 12, Nr. 3, 1991, Seiten 281 - 286 G. BIAGINI ET AL 'WOUND MANAGEMENT WITH N-CARBOXYBUTYLCHITOSAN.' *
CLIN. MATER. Bd. 8, Nr. 1-2, 1991, Seiten 171 - 177 J.M. DAVIDSON ET AL 'HYALURONATE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION TO WOUND HEALING: PRELIMINARY OBSERVATIONS.' *
CLIN. PODIATR. MED SURG. Bd. 3, Nr. 3, 1986, Seiten 473 - 485 G.L. DOCKERY ET AL 'INTRALESIONAL INJECTIONS' *
RIV. ITAL. CHIR. PLAST. Bd. 18, Nr. 2, 1986, Seiten 205 - 207 A. SORRONE ET AL 'NOSTRA ESPERIENZA SULL' USO DELL' ACIDO IALURONICO (HA) IN CHIRURGIA TORACICA.' *
Z. ALLGEMEINMED. Bd. 61, Nr. 30, 1985, Seiten 1101 - 1103 H. FRIEDRICH 'HYPERTROPHE NARBEN UND KELOIDE' *

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686425A (en) * 1991-07-10 1997-11-11 C.R. Bard Composition and method for revitalizing scar tissue
US5739113A (en) * 1991-07-10 1998-04-14 C. R. Bard, Inc. Compositions and method for revitalizing scar tissue
EP0637450A2 (de) * 1993-08-04 1995-02-08 Collagen Corporation Verfahren und Zusammensetzung zur Wiederbelebung von Nerbgewebe
EP0637450A3 (de) * 1993-08-04 1995-04-05 Collagen Corp Verfahren und Zusammensetzung zur Wiederbelebung von Nerbgewebe.
WO1995030403A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-16 Medicarb Ab Oral hygiene composition
US5711938A (en) * 1994-05-04 1998-01-27 Medicarb Ab Oral hygiene composition
WO1996002260A1 (en) * 1994-07-19 1996-02-01 Medicarb Ab Wound healing agent
WO1997025994A1 (en) * 1996-01-18 1997-07-24 Hansson Hans Arne Control of healing process
US6174855B1 (en) 1996-01-18 2001-01-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising thrombin inhibitors and their use in the control of wound healing processes
WO2003041723A1 (de) * 2001-11-12 2003-05-22 Reinmueller Johannes Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten
US7807656B2 (en) 2001-11-12 2010-10-05 Reinmueller Johannes Pharmaceutical applications of hyaluronic acid preparations
US9089517B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US10328180B2 (en) 2008-08-04 2019-06-25 Allergan Industrie, S.A.S. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US9089519B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US11173232B2 (en) 2008-08-04 2021-11-16 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US9238013B2 (en) 2008-08-04 2016-01-19 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US9358322B2 (en) 2008-08-04 2016-06-07 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US11020512B2 (en) 2008-08-04 2021-06-01 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US10485896B2 (en) 2008-08-04 2019-11-26 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US10391202B2 (en) 2008-08-04 2019-08-27 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US9089518B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP2349203B2 (de) † 2008-11-07 2020-02-26 Anteis S.A. Wärmesterilisierte Injizierbare Zusammensetzung von Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze, Polyole und Lidocain
EP2676658B1 (de) 2008-11-07 2015-09-16 Anteis SA Hitzesterilisierte Injizierbare Zusammensetzung auf der Basis von Hyaluronsäure, Polyol(en) und Lidocain
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
WO2016180904A1 (fr) 2015-05-11 2016-11-17 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
WO2017102001A1 (fr) 2015-12-16 2017-06-22 Vplus International Sa Composition d'acide hyaluronique pour injections peniennes
EP3315130A1 (de) 2016-10-28 2018-05-02 Laboratoires Vivacy Zusammensetzung auf hyaluronsäure-basis, die mepivacain beinhaltet

Also Published As

Publication number Publication date
US5731298A (en) 1998-03-24
EP0619737A1 (de) 1994-10-19
DE4200080A1 (de) 1993-09-30
ATE177640T1 (de) 1999-04-15
DE59209658D1 (de) 1999-04-22
EP0619737B1 (de) 1999-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0619737B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung
EP1711190B1 (de) Mittel zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
DE3650776T2 (de) Polysaccharideester und ihre Salze
DE69936212T2 (de) Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter Freigabe für die Verabreichung von Wachstumsfaktoren
DE69911172T2 (de) Steriler komplex eines therapeutischen peptids an ein polysaccharid
CH637018A5 (de) Mittel zur verbesserung der durchblutung und wundheilung.
DE1617317A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aktiven,die Wundheilung foerdernden Wirkstoffen aus Knorpelmasse
DE60112431T2 (de) Verwendung von biguanidederivaten zur herstellung eines vernarbungsfördernden medikaments
DE60027209T2 (de) Behandlung von Knochengewebserkrankungen
DE60018409T2 (de) Verwendung von antiseptika zur herstelllung von arzneimitteln zur prophylaxe und behandlung von infektionen und/ oder funktionellen gewebeumformungen im körperinneren
DE69813200T2 (de) Verbesserung der wundheilung mit cm101/gbs-toxin
EP1443944A1 (de) Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten
EP1077717B1 (de) Verwendung von lipopeptiden oder lipoproteinen zur wundbehandlung
EP0365705A1 (de) Biopräparat zur Behandlung von Wunden
EP2717885B1 (de) Antiinfektives mittel
CN108686103B (zh) 一种止血中药组合物以及多功能紧急止血复合材料
DE69914957T2 (de) Nicht-festes topisch anzuwendendes arzneimittel enthaltend glyzerol und alchemilla vulgaris extrakt
DE102005061246A1 (de) Präparate mit niedermolekularen Substanzen aus Dipteren zur Behandlung von Wunden
DE19632840A1 (de) Vitamin A-haltige Zusammensetzung
DE4300969C2 (de) Verwendung von Malotilat zum Beschleunigen der Wundheilung bei Hautverbrennungen
WO2000033829A1 (de) Verwendung von poly (hexamethylen) biguanid zur herstellung eines mittels zur förderung der heilung von infektionsfreien wunden
DE2920631C2 (de) Verwendung des Preßsaftes von Dionaea muscipula zur Krebsbekämpfung und Verfahren zur Herstellung eines Krebsmittels auf der Basis eines solchen Preßsaftes
DE102009024542A1 (de) Zusammensetzungen auf Basis von Chitosan-Oligosacchariden
DE10209966A1 (de) Pharmazeutische Anwendungen von Hyaluronsäure-Präparaten
DE102013111322A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydrokolloid-Schwämmen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993901754

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08256040

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993901754

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1993901754

Country of ref document: EP