EP0979108A2 - Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe - Google Patents

Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe

Info

Publication number
EP0979108A2
EP0979108A2 EP98929272A EP98929272A EP0979108A2 EP 0979108 A2 EP0979108 A2 EP 0979108A2 EP 98929272 A EP98929272 A EP 98929272A EP 98929272 A EP98929272 A EP 98929272A EP 0979108 A2 EP0979108 A2 EP 0979108A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
stent
radioactive
solution
stents
isotope
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98929272A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ludger Dinkelborg
Friedhelm Blume
Christoph-Stephan Hilger
Dieter Heldmann
Johannes Platzek
Ulrich Niedballa
Heribert Miklautz
Ulrich Speck
Stephan Duda
Gunnar Tepe
Bernhard Noll
Heidemarie Görner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0979108A2 publication Critical patent/EP0979108A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/082—Inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/18—Materials at least partially X-ray or laser opaque
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0095—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof radioactive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/44—Radioisotopes, radionuclides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Definitions

  • the invention relates to surface-coated radioactive stents, processes for their production and their use for restenosis prophylaxis.
  • Radioactive stents are state of the art (EP 0433011, WO 94/26205, US 5176617).
  • Stents are endoprostheses which enable the passage-like structures in the bodies of people or animals to be kept open (eg, vascular, oesophageal, tracheal, biliary stents). They are used as a palliative measure for narrowing due to occlusion (e.g. atherosclerosis) or external pressure (e.g. for tumors).
  • Radioactive stents are used for restenosis prophylaxis, for example after vascular surgery or interventional radiological interventions (e.g.
  • the above-described object is achieved by a method for producing a radioactive stent, in which the radioactive isotope is chemically deposited on the stent l
  • the selected stent is immersed in a solution that contains the radioactive isotope.
  • the radioactive isotope is then chemically deposited on the stent.
  • two possibilities of deposition can be considered:
  • a reducing agent e.g. SnC?, KBH4, dimethylborane, formaldehyde, sodium hypophosphite
  • SnC?, KBH4, dimethylborane, formaldehyde, sodium hypophosphite is added to the solution, which contains the radioactive isotope in dissolved form and the stent.
  • H2PO2 " + H2O ⁇ catalytic surface ⁇ HPO3 2 - + 2H + - * - H " 2H " + Ni 2 + ⁇ Ni H addition of citrate, acetate, fluoride, succinate, lactate, propionate pH 4 - 11
  • Reducing agent fo ⁇ naldehyde (for Cu) Cu 2 + + 2 HCOH + 40H- ⁇ catalytic. Surface ⁇ Cu ° + H + 2H 2 O
  • Reducing agent hydrazine (for Pd, Pt) Pd, Pt with the addition of NH4OH, EDTA,
  • the stent is removed from the respective solution and washed.
  • the surface of the stent is coated with the radioactive isotope.
  • radioisotopes of the elements Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re , Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc or Y are deposited on metallic stents (e.g. steel, nitinol).
  • a precipitant e.g. oxalic acid, phosphoric acid or its salts or Na2C03
  • a precipitant e.g. oxalic acid, phosphoric acid or its salts or Na2C03
  • radioisotopes of the elements Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh , Ru, Sc, Sm, Tb, Tc or Y are deposited on metallic stents (e.g. steel, nitinol).
  • the device according to the invention thus consists of the metallic base body of the stent, an adhesion promoter on the surface of the stent and a radioactive isotope adhering to it.
  • the commercially available vascular implants can be used as the basic body, for example a Wiktor stent, a Strecker stent or a Paimaz-Schatz stent.
  • Peptides, fats or gold in combination with a thiol group-containing complexing agent are used as adhesion promoters
  • modified polyurethanes which in turn contain complexing agents.
  • peptides can also be used as adhesion promoters, which on the one hand carry a complexing agent and on the other hand bind specifically to the metal of the stent.
  • adhesion promoters examples include endothelin derivatives, e.g. are described in EP 606683, DE 4425778, DE 43 37 600, DE 4337599 and DE 19652374 (eg Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (Dr-Trp) -Leu-Asp-Ile -Ile-Trp)
  • Fats carrying a complexing agent can also be used as adhesion promoters.
  • these are the complexing agents carrying lipophilic residues, which are mentioned in DE 43 40 809, EP 450742, EP 438206, EP 413405 or WO 96/26182
  • gold can also be used as an adhesion promoter in combination with a thiol group-containing complexing agent. It is known that compounds containing thiol groups show an increased affinity for gold-coated surfaces (H. Sch ⁇ nherr et al. J.Am.Chem.Soc. U_8 (1996), 13051-13057) Surprisingly, elemental gold on the surface of the stent is in the Able to fix complexing agents specifically, provided they have thiol groups. The complexing agents in turn fix the radioactive isotopes Complexing agents in the sense of this document are, for example, DTPA, DOTA, DO3A, EDTA, TTHA, MAG2 amides, MAG3 amides and their derivatives.
  • the radioactive isotopes of the elements Ag, Au, Ba-Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm , Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc or Y can be used.
  • the invention therefore relates to radioactive stents, characterized in that the radioactive isotope is fixed on the surface of the stent by means of an adhesion promoter.
  • the stents according to the invention can be produced, for example, as follows:
  • a peptide is selected, which in turn is able to complex heavy metal ions. This is activated by reaction with the radioactive isotope (e.g. ⁇ °° Re or l ⁇ Re), optionally together with a reducing agent.
  • the radioactively labeled peptide is dissolved in a solvent (e.g. water,
  • Phosphate buffer dissolved and the stent immersed in the peptide solution. After the stent has been removed from the peptide solution, it is dried in a drying chamber at room temperature. After washing the stent, it is ready for use.
  • the uncoated stent is first coated with the unactivated peptide.
  • the stent coated in this way is then immersed in a solution which contains the radioactive metal (for example ⁇ 6R 6 0 d er 188R e ) optionally together with a reducing agent (for example SnCl2) and is thus loaded with this isotope. After washing the stent, it is ready for use.
  • the radioactive metal for example ⁇ 6R 6 0 d er 188R e
  • a reducing agent for example SnCl2
  • An uncoated stent is first coated with a lipophilic compound (eg 3,9-bis (carboxymethyl) -6-bis (octadecyl) aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisic acid, WO 96/26182) as an adhesion promoter .
  • This lipophilic compound carries a DTPA residue as a complexing agent.
  • the stent can be immersed directly in the compound or a solution thereof. After coating the stent with the compound, a solution of the radioactive metal (e.g. 90 ⁇ ci) is added. After washing the stent, it is ready for use.
  • the stent is coated in two stages.
  • the stent is first treated with a lipophilic compound which bears amino groups.
  • the amino groups are then reacted with DTPA monoanhydride, as described in the literature.
  • the stent now has a coating that carries complexing agents (here: DTPA).
  • the stent coated in this way is then coated with a Solution of the radioactive metal (eg 90 Y ⁇ ) added. After washing the stent, it is ready for use.
  • An uncoated stent is first electrochemically coated (by internal electrolysis, cementation) with elemental gold.
  • the gold-coated stent is then placed in an aqueous solution of a thiol group-containing complexing agent (eg N, N-dimethyl-2- (3,3,5, 11, 13, 13-hexamethyl-l, 2-dithia-5.8, 1 l- triazacyclotridecan-8-yl) ethylamine or the coupling product of
  • a thiol group-containing complexing agent eg N, N-dimethyl-2- (3,3,5, 11, 13, 13-hexamethyl-l, 2-dithia-5.8, 1 l- triazacyclotridecan-8-yl
  • the complexing agent can be synthesized on the surface of the stent. It is possible first to apply only one component of the complexing agent to the gold-coated stent and then to couple this component to further subunits. This procedure is described in detail in the examples.
  • the gold-coated stent is mixed with a solution of the thiol group-containing complexing agent, which in turn already complexes a radioactive isotope. After washing the stent, it is ready for use.
  • the gold-coated stent is mixed with a solution of the thiol group-containing compound, which in turn contains 35s. After washing the stent, it is ready for use.
  • a solution of the thiol group-containing complexing agent is added to the gold-coated stent, the thiol group being 35 s mark and the complexing agent is already a radioactive isotope (eg complexed. After washing the stent, it is ready for use.
  • the stents can also be coated with two or more different isotopes.
  • the invention further relates in a third variant to a method for producing radioactive stents, which is characterized in that a non-radioactive stent is immersed in a solution which contains at least one radioactive isotope in ionic form, and the isotope is then chemically deposited on the stent .
  • a non-radioactive stent is immersed in a solution which contains at least one radioactive isotope in ionic form, and the isotope is then chemically deposited on the stent .
  • the selected stent is immersed in a solution that contains the radioactive metal isotope.
  • the radioactive isotope is then electrochemically deposited.
  • two possibilities of deposition can be considered.
  • the radioactive isotope is reductively deposited by applying direct electrical current to the stent connected as the cathode.
  • copper, technetium, rhenium, silver or indium can be deposited on electrically conductive stents (e.g. steel, nitinol).
  • gold, silver or copper can be deposited on metallic stents (e.g. steel, nitinol).
  • metallic stents e.g. steel, nitinol
  • Cementation internal electrolysis
  • the process with the greater range of applications is galvanization, because it also enables coating with an electrochemically more negative material than that of the stent.
  • the coating also enables chemical reactions - for example, reductive processes Cementation the better process of the stent is added to the solution of an electrochemically more positive element and the coating is carried out without external current
  • the excess coating material can be kept small by means of a suitable cell shape.
  • the required stirring can be effected by a magnetic stirrer or by moving the stent by hand, since these methods only use a small amount
  • the cells can be loaded with injection syringes or - for larger stents - with the aid of metering pumps. With these larger cells, it makes sense to separate used electrolyte solution (active) and washing liquid (inactive) in order to keep the volume of active liquid small.
  • the stent and its carrier are placed in the vessel, with an elevated area with a depression for positioning.
  • this trough contains a Pt sheet as a contact for the stent connected as a cathode.
  • Pt network as an anode on the cell wall.
  • the use of the stent with its carrier has the advantage that the inside of the stent is shielded and there is no coating there.
  • the coating is only carried out at the points that are directed against the vessel. Since restenosis is suppressed by the coating, electropolishing of the raw stent can be avoided, especially with stainless steel.
  • Galvanostatic separation For this a battery (1.5 - 12 V) is sufficient, which is connected to a variable resistor and 2 electrode terminals.
  • the metal to be coated is switched as the cathode.
  • the electrolysis time is 20 seconds to 30 minutes. It is carried out at temperatures from 0 ° to 80 ° C., but preferably at room temperature.
  • the stent is marked by electrochemical deposition of the radioactive metal in accordance with its electrochemical potential in relation to the potential of the stent metal.
  • the deposition is carried out in a suitable electrolyte and selected reaction conditions.
  • a particularly suitable electrolyte is hydrochloric acid in the concentrations 0.75 N and 1 N. In this way, all radioisotopes can be separated from metals whose electrochemical potential is more positive than that of the stent metal.
  • the stent is treated with a solution containing an electrolyte (e.g. NaCl), a reducing agent and a hydroxycarboxylic acid (e.g. SnCl 2 and gentisic acid) or an alcohol and lipophilic cations (e.g. alcoholic tetrabutylammonium bromide solution).
  • an electrolyte e.g. NaCl
  • a reducing agent e.g. SnCl 2 and gentisic acid
  • a hydroxycarboxylic acid e.g. SnCl 2 and gentisic acid
  • an alcohol and lipophilic cations e.g. alcoholic tetrabutylammonium bromide solution.
  • the stent produced in this way can then be sealed with a polymer.
  • a polymer e.g. a polyacrylate.
  • All stents can also be coated with two or more different isotopes.
  • it is possible to apply short and long-lived isotopes together on a stent for example ⁇ Co with ⁇ Fe oc Jer 99] yio with 5 7 Co).
  • radioactive stents that have at least one radioisotope of the elements Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu on the surface.
  • the invention therefore relates to such stents. and the processes for their production.
  • the necessary operations for carrying out the processes described in principle above are known to the person skilled in the art. Specific embodiments are described in detail in the examples
  • the stents according to the invention achieve the task described in the introduction. Stents can be labeled radioactively and precisely in a metered manner using the methods disclosed. The stents according to the invention are physiologically well tolerated. As could be shown in the animal model, restenosis after balloon diffusion is significantly inhibited by implantation of the stents according to the invention
  • the particular advantage of the stents according to the invention is that the medical practitioner can select a (non-radioactive) stent according to his needs on site and then activate the selected stent by the described method.
  • the few substances and solutions required for this can be delivered accordingly prepared so that the corresponding one Medical professionals only have to immerse the uncoated stent in the given order in the individual solutions.
  • the invention thus also relates to substances, solutions and preparations (kits) prepared for the method according to the invention.
  • a Wiktor stent (22.85mg, model 6570, Medtronic) becomes saturated with 2ml
  • a Strecker stent (6.51 mg, SS / 5-4, Boston Sciemific) is overlaid with 726 ⁇ l sodium rump technetate solution (23 1.9 MBq).
  • 100 ⁇ l tin (II) chloride dihydrate solution 5 mg SnCl 2H2O / I ml 0.01 M HCl
  • the reaction mixture is placed in an ultrasonic bath for 5 min and then incubated for 25 min at room temperature.
  • the stent is dried and 3 x for 15 min with 726 ⁇ l 0.9% Sodium chloride solution washed Finally, cover again with 726 ⁇ l 0.9%
  • a Strecker stent (6.60 mg, SS / 5-4, Boston Scientific) is covered with 736 ⁇ l sodium perrhenate solution (240.2 MBq).
  • 100 ⁇ l tin (II) chloride dihydrate solution is added (5 mg SnCl2 2H 2 0/1 ml 0.01 M HCl), the reaction mixture is placed in an ultrasonic bath for 5 min and then incubated for 25 min at room temperature.
  • the stent is dried and 3 times for 15 min with 736 ⁇ l 0 , 9% sodium chloride solution. Finally, the layer is again covered with 736 ⁇ l of 0.9% sodium chloride solution and the reaction mixture is placed in an ultrasound bath for 5 min.
  • the Wiktor stent (model 6570. Medtronic) was coated with Tc-99m as described in Example 4.
  • the marked Wiktor stent was inserted into the vessel via a 5 F lock and fixed in the infrarenal aorta by inflation of the balloon catheter. The catheter was then removed and both the femoral artery and the wound were sutured.
  • Whole-body scans were taken over a period of 8 hours after application of the stent using a commercially available gamma camera. A scintigram was taken 5 hours after application of the stent.
  • a Strecker stent (1993 mg) is placed in an alkaline cell in a cementation cell (Fig. 2a)
  • the active solution is removed and the stent is 4 times with physiological
  • Washed saline It shows an activity of 1.63 MBq. Cu SO 4 -5H 2 0 500 mg / 100 ml
  • a nitinol stent (496 mg) is placed in a solution consisting of potassium gold cyanide (K [9 AU (CN) 4J) with an activity of 137.8 MBq, potassium cyanide and potassium hydroxide in a cementation cell (Fig. 2b). After warming to 75 ° C, potassium borohydride is added and stirred for 3 minutes. After 4 minutes the solution is drained and the stent is washed 4 times with physiological saline. Its activity is 1.31 MBq. K [Au (CN) 2] 580 mg / 100 ml K CN 1300 mg / 100 ml
  • a Strecker stent (997 mg) is placed in a solution consisting of sodium silver cyanide (Na Ag (CN) 2) with an activity of 40 MBq / mg stent, sodium cyanide, sodium hydroxide and in a cementation cell. After warming to 55 ° C, dimethylborane is added. The mixture is stirred for 4 minutes at 55 ° C., then the solution is drained off, the stent is washed 4 times with physiological saline solution and the activity is determined. It is 1.34 MBq.
  • a Strecker stent (1996 mg) is placed in a solution of palladium chloride, hydrochloric acid, ammonia and ammonium chloride in a cementation cell (Fig. 2a).
  • the solution has a temperature of 55 ° C and is stirred.
  • 9 mg of sodium hypophosphite monohydrate, which has an activity of 36.4 MBq, are stirred into the solution.
  • a palladium-phosphorus alloy is deposited on the stent, which has an activity of 1.31 MBq.
  • a stainless steel stent (498 mg) is poured into a solution in a cementation cell (Fig. 2b)
  • a nitinol stent (96 mg) is placed in a solution of palladium chloride, hydrochloric acid, ammonia and ammonium chloride in a cementation cell (Fig. 2b).
  • the solution has a temperature of 55 ° C and is stirred. 3 mg
  • Sodium hypophosphite monohydrate which has an activity of 39.4 MBq, is stirred in.
  • a palladium-phosphorus alloy is deposited on the stent, which has an activity of 1.37
  • MBq has Pd CI2 200 mg / 100 ml
  • a stainless steel stent (1992 mg) is placed in a solution of phosphoric acid heated to 50 ° C with a ⁇ 2 P activity of 41.4 MBq.
  • the stent is switched as the anode and electrolyzed at 2 V for 2 min. Then the solution is drained off, the stent is rinsed 4 times with physiological saline and the activity of the stent is measured. It is 0.93 MBq.
  • Example 14a As in Example 14a with l- ⁇ 3- [N- (2-methoxyethyl) octadecylsulfamoyl] -2-hydroxypropyl ⁇ -4,7, 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl) - 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane ( manufactured according to DE 43 40 809.5) coated Wiktor stent is covered with 2 ml of 0.9% sodium chloride solution. After adding 37MBq of indium trichloride solution, the reaction mixture is placed in an ultrasound bath for 15 minutes. The stent is removed, washed 3 times with 5 ml of 9% sodium chloride solution and dried. The Wiktor stent labeled in this way has an activity of 1.49MBq In-111.
  • Example 14a As in Example 14a with l- ⁇ 3- [N- (2-methoxyethyl) octadecylsulfamoyl] -2-hydroxypropyl ⁇ -4.7, l ⁇ -tris- (hydroxycarbonylmethyl) - 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane I (manufactured according to DE 43 40 809 5) coated Wiktor stent is covered with 2 ml of 0.9% sodium chloride solution. After adding 37MBq of yttrium-90-trichloride solution, the reaction mixture is placed in an ultrasound bath for 15 min. The stent is removed, these 3x washes with 5 ml of 0.9% Natriumchiorid-L ⁇ sung and ' ⁇ dries. The Wiktor stent labeled in this way has an activity of 1.12MBq Y-90
  • N, N'-bisundecyl-diethylene-triamine-pentaacetic acid-diamide prepared according to Example 16a
  • the Wiktor stent 22.93 mg, model 6570, Medtronic
  • the Wiktor stent is removed and dried.
  • a Victor stent coated with N, N'-bisundecyl-diethylene-triamine-pentaacetic acid-diamond as in Example 16b is coated with 2 ml of 0% sodium chloride solution. After adding 37MBq of indium trichloride solution, the reaction mixture is made for Put in an ultrasonic bath for 15min. The stent is removed, washed 3 times with 5 ml of 0.9% sodium chloride solution and dried. The Wiktor stent marked in this way has an activity of 1 34MBq In 11 1
  • a Wiktor stent coated as in Example 16b with N, N'-bisundecyl-diethylene-triamine-pentaacetic acid diamide is coated with 2 ml of 9% sodium chloride solution. After adding 37MBq of yttrium trichloride solution, this becomes
  • the reaction mixture is placed in an ultrasonic bath for 15 minutes.
  • the stent is removed, washed 3 times with 5 ml of 9% sodium chloride solution and dried.
  • the Wiktor stent labeled in this way has an activity of 1 1 IMBq Y-90
  • Example 4a 50 mg of N, N'-bisundecyl-diethylene-triamine-pentaacetic acid-diamide (Example 4a) are dissolved in 1 ml of ethanol. After adding 37MBq of yttrium-90-trichloride solution, the reaction mixture is heated at 60 ° C. for 10 minutes. The Y-90 complex solution thus prepared can be used to coat a Wiktor stent without further purification.
  • a Wiktor stent (22.87 mg, model 6570, Medtronic) is placed in 900 ⁇ l of the solution of the Y-90 complex of N, N′-bisundecyl-diethylene-triamine-pentaacetic acid-diamond prepared in Example 17a. After adding 2 ml of water, the reaction mixture is placed in an ultrasonic bath for 15 minutes. The Wiktor stent is then removed and washed 3 times with 5 ml of 9% sodium chloride solution. The Wiktor stent labeled in this way has an activity of 0 99MBq Y-90
  • Example 18d 50 mg of N- (mercaptoacetyl) -glycyl-N '-undecyl-glycinamide (Example 18d) are dissolved in 1 ml of ethanol.
  • the Wiktor stent 22.89 mg, model 6570, Medtronic
  • the Wiktor stent is overlaid with the solution prepared in this way.
  • Then add 2 ml of water and incubate for 15 minutes in an ultrasonic bath.
  • the Wiktor stent is removed and dried.
  • Example 18f 50 mg of N- (mercaptoacetyl) -glycyl-N '-undecyl-glycinamide
  • a Wiktor stent (22.99 mg, model 6570, Medtronic) is added to 900 ⁇ l of the solution of the Re-186 complex of N- (mercaptoacetyl) -glycyl-N'-undecyl-glycinamide prepared under Example 18 g. After adding 2 ml of water, the
  • the reaction mixture is placed in an ultrasonic bath for 15 minutes.
  • the Wiktor stent is then removed and washed 3 times with 5 ml of 9% sodium chloride solution.
  • the Wiktor stent labeled in this way has an activity of 1,13 MBQ Re-186
  • a Wiktor stent (22.85 mg, model 6570, Medtronic) is covered with a layer of 2 ml of saturated sodium oxalate solution. 37 MBq of yttrium 90 trichloride solution is added and the mixture is heated at 60 ° C. for 30 minutes. The stent is then removed and 3 times with 5 ml of 0 9% sodium chloride solution washed The Wiktor stent labeled in this way has an activity of 0.88MBq Y-90
  • the stent treated in this way was immersed for labeling in a commercially available solution of the radioactive metal isotope (In-1 1 1, Y-90, 74 MBq each) and incubated for 15 minutes in an ultrasound bath. Finally, it was washed in a physiological saline for 20 minutes in an ultrasonic bath. 0.3 MBq of residual activity remained on the stent.
  • the radioactive metal isotope In-1 1 1, Y-90, 74 MBq each
  • Palladium is added to activated carbon and hydrogenated under a hydrogen atmosphere (pressure 1 bar) until about 230 ml of hydrogen have been taken up. Then the
  • the stent treated in this way was labeled for labeling in a solution of the radioactive metal isotope (Tc-99m, Re-186) consisting of 5 ml of the solution (Tc-99m from the generator, Re-186, contained approximately 3 MBq of activity), 200 ⁇ l phosphate buffer (Na2HP ⁇ 4, 0.5 mol / 1, pH 8.5), 50 ⁇ l of a 0.15 molar disodium tartrate solution and 2.5 ⁇ l of a 0.2 molar SnCb solution and immersed for 15 minutes in an ultrasound bath Saline washed in an ultrasonic bath for 20 minutes. 0.1 MBq of residual activity remained on the stent.
  • Tc-99m, Re-186 the radioactive metal isotope
  • thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methyl ether with a molecular weight of approx. 5300 were dissolved in 300 ⁇ l phosphate buffer (Na2HP04, 0.5 mol / 1, pH 8.5) and 50 ⁇ l 0, 15 molar disodium tartrate solution and 2.5 ⁇ l of a 0.2 molar SnCb solution added.
  • the mixture was mixed with a pertechnetate solution (2 MBq) from a Tc-99m generator and incubated for 15 min at 60 ° C.
  • a solution of polyethylene glycols labeled with Re-186 could be prepared.
  • a 0.5 cm long stent (SS / 5-4, Boston Scientific) was immersed in this solution and incubated for 15 minutes using ultrasound. The stent was then removed and dried. This process was repeated several times in succession until the adherent activity had reached 0.3 MBq n
  • a 0.5 cm long stent (SS / 5-4. Boston Scientific) was incubated five times in succession for 15 min each in the Tc-99m peptide solution. After each incubation, the activity adhering to the stent was determined with the aid of a commercially available gamma analyzer. As the figure shows, an activity of 230 ⁇ Ci remained on the Strecker stent after a single incubation.
  • a Wiktor stent (22.92 mg, model 6570, Medtronic) is covered with 2.56 ml of sodium pertechnetate solution (91 l, 5MBq).
  • 256 ⁇ l of tin (II) chloride dihydrate solution (5 mg of SnCl2 2H2O / I ml of 0.01 M HCl) are added, the reaction mixture is placed in an ultrasonic bath for 5 min and then incubated for 25 min at room temperature. temperature The stent is dried and 3 x for 15 min with 2.56 ml 0.9%
  • the dried Wiktor stent has an activity of 5.9 MBq-Tc-99m / 22.92 mg ( ⁇ 159.5 ⁇ Ci / 22.92mg ⁇ 6.9 ⁇ Ci / 1 mg).
  • the Wiktor stent (Model 6570, Medtronic) was coated with Tc-99m as described in Example 10. The ana-femoralis was exposed to an anesthetized (Rompun / Ketavet 1 2) white New Zealand rabbit (3.2 kg body weight). The marked Wiktor stent was introduced into the vessel via a 5 F lock and by inflation of the balloon catheter in the infrarenal aorta The catheter was then removed and both the a femoralis and the wound were sutured. Whole body scintigrams were taken over a period of 8 hours after application of the stent using a commercially available gamma camera. Fig.
  • XI shows a scintigram made 5 hours after application of the stent Area of the stent located in the infrarenal aorta of the animal. During the entire investigation period, no detectable activity was unwound from the stent. After 8 hours, the rabbit was sacrificed, the stent removed and the activity measured in the gamma counter. The activity adhering to the stent was as high as at the start of the experiment
  • a Strecker stent (approx. 200 mg) is coated with gold in a cementation vessel (Fig. 2a) (2 minutes 30 mg gold (III) chloride in 30 ml 5% aqueous hydrochloric acid)
  • the stent obtained is washed 3 times with 10% aqueous nitric acid and 2 times with water, then 2 times with acetonitrile and dried
  • Example 26c Coupling with DTP A-bis anhydride * 1
  • the stent described in Example 26b is placed in a 7.5% aqu.
  • Example 26c Indium-111 labeling of the DTPA amide-de-derivatized stent
  • a solution of acetate buffer 0.001 mol, pH 5.5
  • In-111 solution starting activity 48.8 MBq
  • the mixture is stirred for 5 minutes at room temperature.
  • the stent is 3 times with 3% aqu.
  • Sodium carbonate solution washed, then twice with physiological saline solution.
  • the stent can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity amount of 1.2 MBq
  • Example 26b Coupling of DOTA to the Stent of Example 26b
  • the stent obtained from Example 26b is immersed in a solution of phosphate buffer (0.1 mol / 1, pH 7.4) and 150 mg of 1,4,7,10-tetra (carboxymethyl) are used ) - 1,4, 7, 10-tetraaza- cyclododecane (DOTA). It is cooled to 0 ° C. and 200 mg of N-hydroxysulfosuccinimide (sulfo-NHS) and 200 mg of l-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide HCl (EDC) are added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The stent is washed twice with water and twice with physiological saline solution.
  • phosphate buffer 0.1 mol / 1, pH 7.4
  • Example 27a Labeling with In 1 1 1 1
  • the stent described in Example 27a is immersed in a solution of acetate buffer (0.01 mol, pH 5) and In-111 solution (starting activity: 37.3 MBq) is added. The mixture is heated to 50 ° C. for 30 minutes. The stent is 2 times with 3% aqu. Washed sodium carbonate solution, then 3 times with physiological saline. The stent showed a radioactivity of 1.45 MBq.
  • a stent prepared as in Example 26b is immersed in a solution of sodium carbonate buffer (0.1 mol / 1, pH 9) and 100 mg of 4-isothiocyanato-benzyl-DTPA
  • Example 28a The stent described in Example 28a is immersed in a solution of acetate buffer (0.01 mol, pH 5) and Cu-67 solution (starting activity: 34.5 MBq) is added. The mixture is stirred for 5 minutes at room temperature. The stent is 2 times with 3% aqu.
  • Example 29a Coupling of 4-isothiocyanato-benzyl-DOTA to the stent from Example 26b
  • a stent prepared as in Example 26b is immersed in a solution of sodium carbonate buffer (0.1 mol / 1, pH 9) and 100 mg of 4-isothiocyanato-benzyl-DOTA (Gansow, O. US 4,923,985) are added. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The stent is washed 2 times with 3% sodium carbonate solution, then 3 times with physiological saline solution.
  • Example 29a The stent described in Example 29a is immersed in a solution of acetate buffer (0.01 mol, pH 5) and Cu-67 solution (starting activity: 28.6 MBq) is added. The mixture is stirred at 40 ° C. for 15 minutes. The stent is 2 times with 3% aqu. Washed sodium carbonate solution, then 3 times with physiological saline. The stent showed a radioactivity of 0.77 MBq.
  • Example 26a The Strecker stent described in Example 26a is fixed in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of phosphate buffer (0.1 mol / 1, pH 5) is added. 100 mg of the title compound from Example 126a are added to the solution and a voltage of 3 V is applied. It is electrolyzed for 15 minutes at room temperature. The stent is washed 4 times with water and can be used directly for labeling.
  • a solution of phosphate buffer 0.1 mol / 1, pH 5
  • 100 mg of the title compound from Example 126a are added to the solution and a voltage of 3 V is applied. It is electrolyzed for 15 minutes at room temperature.
  • the stent is washed 4 times with water and can be used directly for labeling.
  • Example 30b The stent described in Example 30b is immersed in a solution of acetate buffer (0.01 mol, pH 5) and In-111 solution (starting activity: 34.7 MBq) is added. The mixture is stirred for 5 minutes at room temperature. The stent is 2 times with 3% aqu. Washed sodium carbonate solution, then 3 times with physiological saline. The stent showed a radioactivity amount of 1.1 1 MBq.
  • Example 30b Labeling with Cu-67
  • the stent described in Example 30b is immersed in a solution of acetate buffer (0.01 mol, pH 5) and Cu-67 solution (starting activity: 41.2 MBq) is added. The mixture is stirred for 3 minutes at room temperature. The stent is 2 times with 3% aqu. Sodium carbonate solution washed, then 3 times with physiological saline. The stent showed an amount of radioactivity of 0.97 MBq.
  • Example 32a
  • Example 26a The Strecker stent described in Example 26a is fixed in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of phosphate buffer (0.1 mol 1, pH 5) is added. 100 mg of N, N-dimethyl-2- (3,3,5, ll, 13,13-hexamethyl-l, 2-dithia-5,8, l l-triazacyclotridecan-8-yl are added to the solution ) -ethylamine (produced according to WO 96/11918, Example 27) and applies a voltage of 3.5 V. It is electrolyzed for 15 minutes at room temperature. The stent is washed 4 times with water and can be used directly for labeling.
  • phosphate buffer 0.1 mol 1, pH 5
  • Example 32a The stent described in Example 32a is immersed in a solution consisting of 30 ml acetate buffer (0.01 mol, pH 5 and 100 mg stannous chloride) and Re-186 solution (starting activity: 48.3 MBq) added. The mixture is stirred for 3 minutes at room temperature. The stent is 2 times with 3% aqu. Sodium carbonate solution washed, then 3 times with physiological saline. The stent showed an amount of radioactivity of 1.44 MBq.
  • Example 33 2 2
  • Example 26a The Strecker stent described in Example 26a is fixed in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of phosphate buffer (0.1 mol / 1, pH 5) is added. 10 mg of the title compound from Example 30a, In-111 solution (starting activity: 34.6 MBq) are added to the solution and a voltage of 3 V is applied. It is electrolyzed for 15 minutes at room temperature. The stent is 2 times with 3% aqu. Sodium carbonate solution, washed twice with water and can be implanted directly. The stent showed an amount of radioactivity of 0.77 MBq.
  • Example 34 Labeling of a Gold-Cemented Stent with Cu-67 with In situ Coupling of the Title Compound from Example 30a Electrochemical Reduction
  • Example 26a The Strecker stent described in Example 26a is fixed in an electrolysis line (Fig. 1) and a solution of citric acid buffer (0.1 mol / 1, pH 5) is added. 10 mg of the title compound from Example 30a, Cu 67 solution are added to the solution
  • a stent produced according to 26a is placed in a solution of 5% aqueous hydrochloric acid and a solution of S-35 cysteine (initial activity 37.5 MBq) is added. The mixture is stirred for 5 minutes at room temperature. The stent is washed 4 times with physiological saline. A radioactivity amount of 1.35 MBq is measured.
  • a Strecker stent (93 mg) is fixed in an electrolysis cell as described in Fig. 1. The cell is then filled with a 5% strength aqueous hydrochloric acid solution and a Cu-67 solution is added (starting activity 47.4 MBq). Then a voltage of 2 N is applied. It is electrolyzed for 5 minutes at room temperature. The radioactive solution is drained through a valve and the stent is washed 4 times with physiological saline solution. A Strecker stent marked in this way contains a radioactivity of 1.56 MBq and can be used directly as an implant.
  • a ⁇ itinol stent (approx. 500 mg) was labeled in a manner analogous to that described in Example 1, except that electrolysis was carried out at 1.5 V for 10 minutes.
  • the stent showed a radioactivity amount of 3.21 MBq.
  • a ⁇ itinol stent (approx. 1000 mg) is fixed in an electrolysis cell as described in Fig 1. Then phosphate buffer (0.01 mol / 1, pH 5) is added. Then a Re-186 solution (initial activity 51.4 MBq) is added and a voltage of 2.5 N is applied. It is electrolyzed for 10 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with physiological saline solution. The stent showed an amount of radioactivity of 2.44 MBq Example 39
  • Palmaz-Schatz stent 316 stainless steel
  • a Palmaz stent (approx. 200 mg) is fixed in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 5% aqueous nitric acid in which 150 mg sodium chloride / ml is dissolved is added.
  • a Re-186 solution (starting activity 37, 4 MBq) and applies a voltage of 2.3 V. It is electrolyzed for 5 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with physiological saline solution. The stent showed a radioactivity amount of 1.98 MBq.
  • a Strecker stent (approx. 150 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 7.5% aqueous hydrochloric acid. Then an Au 199 solution (starting activity : 45.2 MBq) was added and a voltage of 1.5 V was applied. Electrolysis is carried out for 5 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with physiological saline solution. The stent showed a radioactivity amount of 2.13 MBq.
  • a Strecker stent (approx. 350 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 2.5% aqueous hydrochloric acid, in which 100 mg of tetramethylammonium chlori ⁇ Vml are dissolved Then a solution is added (initial activity 55.6 MBq) and a voltage of 1.2 V is applied. Electrolysis is carried out for 4 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with physiological saline solution. The stent showed one Radioactivity amount of 1.81 MBq.
  • a Z-stent (approx. 250 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 2.5% aqueous nitric acid in which 100 mg tetramethylammonium chloride / ml are dissolved. Then an Au-199 solution (starting activity. 38.6 MBq) is added and a voltage of 1.2 V is applied. It is electrolyzed for 3 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with physiological saline. The stent showed a radioactivity amount of 1.13 MBq.
  • a Z-stent (approx. 250 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 5% aqueous nitric acid in which 100 mg tetramethylammonium nitrate / ml are dissolved. Then an Ag-110 solution (starting activity. 56.8 MBq) is added and a voltage of 1.5 V is applied. Electrolysis is carried out for 2 minutes
  • the radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with physiological saline solution.
  • the stent showed a radioactivity amount of 1.54 MBq
  • nitinol stent (304 stainless steel) with Ag-110 ⁇
  • a nitinol stent (approx. 1500 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 7.5% aqueous nitric acid in which 150 mg tetramethylammonium nitrate / ml is dissolved.
  • an Ag-110 solution (starting activity - 39.4 MBq) is added and a voltage of 1.4 V is applied.
  • Electrolysis is carried out for 10 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed 4 times with water and 2 times with physiological saline solution. The stent showed a radioactivity amount of 1.78 MBq
  • a nitinol stent (approx. 1500 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 5% aqueous citric acid in which 150 mg of tetramethylammonium chlori ⁇ Vml are dissolved. Then a solution is added (starting activity 51.3 MBq) and a voltage of 3.5 V is applied. Electrolysis is carried out for 7 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed twice with water and twice with physiological saline solution. The stent showed a radioactivity amount of 1.45 MBq
  • a Z-stent (approx. 500 mg) is added in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of 5% aqueous citric acid, in which 150 mg tetramethylammonium chloride / ml are dissolved. Then an In-111 solution (starting activity 36.9 MBq) is added and a voltage of 3.8 V is applied. Electrolysis is carried out for 12 minutes at room temperature. The radioactive solution is removed and the stent is washed twice with water and twice with physiological saline. The stent showed an amount of radioactivity of 1.77 MBq Example 47
  • a Strecker stent (approx. 93 mg) is mixed with an aqueous hydrochloric acid solution (pH 3) in a cementation vessel (Fig. 2b).
  • Au-199 chloride solution is added
  • aqueous nitric acid solution (pH 4) is added to a Strecker stent (approx. 496 mg) in a cementation vessel (Fig. 2a). Ag-1 10 nitrate solution is added
  • the stent 3 / is washed 4 times with dilute nitric acid (pH 3), 2 times with water and can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity amount of 1.02 MBq.
  • a Z stent (approx. 987 mg) is mixed with an aqueous hydrochloric acid solution (pH 3) in a cementation vessel (Fig. 2a).
  • Au 199 chloride solution (starting activity: 41.5 MBq) is added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature.
  • the stent is washed 4 times with physiological saline and can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity amount of 1.13 MBq.
  • a nitinol stent (approx. 488 mg) is mixed with an aqueous hydrochloric acid solution (pH 3) in a cementation vessel (Fig. 2b).
  • Au 199 chloride solution (starting activity: 39.7 MBq) is added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature.
  • the stent is washed 4 times with physiological saline and can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity amount of 0.98 MBq.
  • a Strecker stent is placed in an electrolytic cell (Fig. 1) and a solution of sulfuric acid zinc sulfate solution (50 mg / ml, pH 5) is added. After inserting a zinc anode, electrolysis is carried out at a voltage of 1.5 V for 10 minutes. The stent galvanized in this way is washed 4 times with water.
  • the above-described stent is mixed with an aqueous citric acid solution (pH 5) in a cementation vessel (Fig. 2a).
  • Re-186 solution starting activity: 41.6 MBq
  • the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the stent is washed 4 times with physiological saline and can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity level of 1.31 MBq.
  • the stent is washed 4 times with physiological saline 3 ⁇ and can be used directly for implantation.
  • the stent showed an amount of radioactivity of 1.44 MBq
  • a nitinol stent (approx. 488 mg) is mixed with an aqueous hydrochloric acid solution (pH 3) in a cement vessel (Fig. 2b). Cu-67 sulfate solution (starting activity: 24.6 MBq) is added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature. The stent is washed 4 times with physiological saline solution and can be used directly for implantation. The stent showed an amount of radioactivity of 1.55 MBq.
  • aqueous hydrochloric acid solution pH 3
  • Palmaz stent approximately 9 7'7 mg
  • a cement vessel Fig. 2aj
  • Cu-67 sulfate solution starting activity. 24.6 MBq
  • the stent is washed 4 times with physiological saline and can be used directly for implantation
  • the stent showed a radioactivity amount of 0.88 MBq.
  • a Palmaz stent is placed in an electrolysis cell (Fig. 1) and a solution of hydrochloric acid tin (IT) chloride solution (50 mg / ml, pH 5) is added. After inserting a tin anode, electrolysis is carried out at a voltage of 3 V for 5 minutes. The stent tinned in this way is washed 4 times with water.
  • the stent described above is mixed with an aqueous citric acid solution (pH 5) in a cementation vessel (Fig. 2b).
  • Re-186 solution starting activity. 34.5 MBq
  • the stent is washed 4 times with physiological saline solution and can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity amount of 1.98 MBq
  • a Palmaz stent (316 stainless steel) with Ag-110
  • a Palmaz stent (approx. 977 mg) is mixed with an aqueous solution of nitric acid (pH 4).
  • Ag-110 sulfate solution (starting activity: 24.6 MBq) is added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature.
  • the stent is washed 4 times with water and can be used directly for implantation.
  • the stent showed a radioactivity amount of 1.12 MBq
  • a Palmaz stent (15 mm, 80.3 mg, Johnson and Johnson) is overlaid with 1.0 ml of labeling solution consisting of 173 ⁇ l of sodium perrhenate solution (164 MBq) and 827 ⁇ l of IN HCl.
  • the reaction vessel is 60 min. placed in an ultrasonic bath (80% US power) at 50 ° C.
  • the stent is then removed, with dist. H O rinsed and dried.
  • a Palmatz stent (1/11 stent 26.2 mg, Johnson & Johnson) is overlaid with 1.5 ml labeling solution consisting of 60 ⁇ l perrhenate solution (60 MBq) and 1440 ⁇ l 1N HCl.
  • the reaction vessel is closed tightly and heated to 100 ° C. (boiling water bath) for 30 minutes.
  • the stent is then removed, rinsed with distilled H 0 and dried.
  • the dried stent has an activity of 25.9 MBq (0.98 MBq / mg stent).
  • the stent is incubated for 10 min in 2 ml 0.1 M gentisic acid / 0.1 M SnCl solution under rubble. After drying, the stent has an activity of 16.1 MBq (0.61 MBq / mg stent)
  • a Palmatz stent (31.4 mg, Johnson & Johnson) is overlaid with 1.5 ml of labeling solution consisting of 60 ⁇ l sodium perrhenate solution (81 MBq) and 1440 ⁇ l 0.75 N HCl.
  • the reaction vessel is closed tightly and 30 min. heated to 100 ° C. (boiling water bath)
  • the stent is then removed, rinsed with distilled H 2 O and dried. 27.1 MBq (0.86 MBq / mg stent) are fixed on the dried stent.
  • the stent is then in 2 ml of 0.1 M alcoholic tetrabutylammonium bromide solution for 10 min. incubated with shaking After drying, 17.0 MBq (0.54 MBq / mg stent) are fixed on the stent.
  • Example 59 After drying at room temperature, the stent from Example 59 is immersed several times in a solution of 16% vinyl acetate-acrylate polymer in ethyl acetate. After drying, the stent is ready for use 3 «!

Abstract

Die Erfindung betrifft radioaktive Stents, dadurch gekennzeichnet, daß der Stent oberflächlich mit dem radioaktiven Isotop beschichtet ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Oberflächlich radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
Die Erfindung betrifft oberflächlich radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe.
Stand der Technik
Radioaktive Stents sind Stand der Technik (EP 0433011, WO 94/26205, US 5176617) Stents sind Endoprothesen, die die OfFenhaltung gangartiger Strukturen in Korpern von Menschen oder Tieren ermöglichen (z.B Gefäß-, Osophagus-, Trachea-, Gallengangstent). Sie werden als palliative Maßnahme bei Verengungen durch Verschluß (z.B.: Atherosklerose) oder Druck von außen (z.B bei Tumoren) verwendet Radioaktive Stents werden beispielsweise nach gefaßchirurgischen Eingriffen oder interventioneil radiologischen Eingriffen (z B Ballonan ioplastie) zur Restenoseprophylaxe eingesetzt Derartige radioaktive Stents können beispielsweise durch Aktivierung -ws nichtradioaktiven Stents mittels Bestrahlung mit Photonen oder Deuteronen aus einem Zyklotron hergestellt werden (WO 94/26205). Dieses Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents wird Ionenimplantation genannt. Es besteht nun das Problem, daß einerseits am Ort der Anwendung der Stents in der Regel kein Zyklotron verfügbar ist. um eine Aktivierung der Stents vorzunehmen, und andererseits der aktivierte Stent aufgrund der z.T. kurzen Halbwertszeit der aktivierten Isotope und aus Strahlenschutzgrunden nicht beliebig lager- und transportierbar ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher. Stents und neue Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, die unabhängig von einem Zyklotron aktiviert werden können. Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung, Stents zur Verfügung zu stellen, die unabhängig von einem Zyklotron mit einem vorher ausgewählten radioaktiven Isotop beschichtet werden können. Diese Aufgabe wird durch die nachfolgend beschriebenen Stents und die Verfahren zu deren Herstellung gelost, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind.
Beschreibung der Erfindung Die oben beschriebene Aufgabe wird durch die nachfolgend beschriebenen
Herstellungsverfahren für radioaktive Stents gelost. Im Gegensatz zur Ionenimplantation beruhen die erfindungsgemaßen Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents auf chemischen bzw. elektrochemischen Methoden Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sollen für radioaktive Isotope die Schreibweisen ""X und X-nn (X. Elementsymbol, nn- Massenzahl) als synonym gelten (Beispiel ^Ag entspricht Ag-110).
Die oben geschilderte Aufgabe wird in einer ersten Variante durch ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Stents gelost, bei dem eine chemische Abscheidung des radioaktiven Isotops auf dem Stent erfolgt l
Hierzu wird der ausgewählte Stent in eine Losung getaucht, die das radioaktive Isotop enthält. Das radioaktive Isotop wird dann chemisch auf dem Stent abgeschieden. In Abhängigkeit von den ausgewählten Materialen des Stents einerseits und des abzuscheidenden radioaktiven Isotops andererseits kommen zwei Möglichkeiten der Abscheidung in Betracht:
1) Chemische Reduktion
Bei der chemischen Reduktion wird der Lösung, die das radioaktive Isotop in gelöster Form sowie den Stent enthält, ein Reduktionsmittel (z.B. SnC ?, KBH4, Dimethylboran, Formaldehyd, Natriumhypophosphit) zugesetzt.
Übersicht: M2 + 4- 2e" (vom Reduktionsmittel) -» katalytische Oberfläche → M^
Reduktionsmittel Hypophosphit (bei Ni)
H2PO2" + H2O → katalytische Oberfläche → HPO32- + 2H+ -*- H" 2H" + Ni2 + → Ni H Zusatz von Citrat, Acetat, Fluorid, Succinat, Lactat, Propionat pH = 4 - 11
Reduktionsmittel NaBH4 (bei Au, Ni) BH4 " + H2O → BH3OH- + H BH3OH- + 3Au(CN)2_ +30H" → katalyt. Oberfläche → BO2" + 1.5H2
+ 3Au° + 6CN" 4- 2H20
2Ni2 + + NaBH4 + 2H20 → katalyt. Oberfläche → 2Ni° + 2H2 + 4H+ + NaBO2
Zusätze von Dimethylammoniumboran, Borsäure, Citronensäure, Malonsäure, Glycin, Pyrophosphat, Apfelsäure, pH = 4 - 10
Reduktionsmittel Foπnaldehyd: (bei Cu) Cu2 + + 2 HCOH + 40H- → katalyt. Oberfläche → Cu° + H + 2H2O
4- 2HCOO" unter Zusatz von NaKTartrat, NaOH
Reduktionsmittel Hydrazin: (bei Pd, Pt) Pd, Pt unter Zusatz von NH4OH, EDTA,
Reduktionsmittel Dimethylaminboran (CH3)2NH*BH3 (bei Au, Ag) (CH3)2NH-BH3 + OH- — katalyt. Oberfläche → BH3OH- + (CH3)2NH Au und Ag aus cyanidischen Bädem
Nach 1 Minute bis 10 Stunden wird der Stent aus der jeweiligen Lösung genommen und gewaschen. Der Stent ist oberflächlich mit dem radioaktiven Isotop beschichtet. i
Auf diese Weise können zum Beispiel Radioisotope der Elemente Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y auf metallischen Stents (z.B. Stahl, Nitinol) abgeschieden werden.
2) Chemische Fällung
Bei der chemischen Fällung wird der Losung, die das radioaktive Isotop in gelöster Form sowie den Stent enthalt, ein Fallungsmittel (z.B Oxalsäure, Phosphorsaure oder deren Salze oder Na2C03) zugesetzt.
Auf diese Weise können zum Beispiel Radioisotope der Elemente Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, R-h, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y auf metallischen Stents (z.B Stahl, Nitinol) abgeschieden werden.
Die oben geschilderte Aufgabe wird in einer zweiten Variante dadurch gelost, daß das radioaktive Isotop mittels eines Haftvermittlers auf der Oberflache des Stents fixiert ist
Die erfindungsgemaße Vorrichtung besteht somit aus dem metallischen Grundkorper des Stents, aus einem Haftvermittler auf der Oberflache des Stents und einem daran haftenden radioaktiven Isotop.
Als Grundkorper können die handelsüblichen Gefäßimplantante verwendt werden, z B ein Wiktor-Stent, ein Strecker-Stent oder ein Paimaz-Schatz Stent.
Als Haftvermittler kommen Peptide, Fette oder Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner zum Einsatz
So ist es beispielsweise möglich, modifizierte Polyurethane zu verwenden, die ihrerseits Komplexbildner enthalten.
Als Haftvermittler können aber auch Peptide verwendet werden, die einerseits einen Komplexbildner tragen und andererseits spezifisch an das Metall des Stents binden. Beispiele für diese Verbindungen sind markierte Endothelinderivate, wie sie z.B. in EP 606683, DE 4425778, DE 43 37 600 , DE 4337599 und DE 19652374 beschrieben sind (z.B Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)
Als Haftvermittler können auch Fette verwendet werden, die einen Komplexbildner tragen. Beispiele hierfür sind die lipophile Reste tragenden Komplexbildner, die in DE 43 40 809, EP 450742, EP 438206, EP 413405 oder WO 96/26182 genannt sind
Darüber hinaus kann als Haftvermittler auch Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner verwendet werden. Es ist bekannt, daß thiolgruppenhaltige Verbindungen eine erhöhte Affinitat zu goldbeschichteten Oberflächen zeigen (H. Schόnherr et al. J.Am.Chem.Soc. U_8 (1996), 13051-13057) Überraschenderweise ist auf der Oberflache des Stents befindliches elementares Gold in der Lage, auch spezifisch Komplexbildner zu fixieren, sofern sie Thiolgruppen aufweisen Die Komplexbildner fixieren ihrerseits die radioaktiven Isotope Komplexbildner im Sinne dieses Dokumentes sind z.B. DTPA, DOTA, DO3A, EDTA, TTHA, MAG2-Amide, MAG3-Amide und deren Derivate.
Als radioaktive Isotope können die radioaktiven Isotope der Elemente Ag, Au, Ba- Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher radioaktive Stents, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop mittels eines Haftvermittlers auf der Oberfläche des Stents fixiert ist.
Die erfindungsgemäßen Stents können beispielhaft folgendermaßen hergestellt werden:
A. Peptid als Haftvermittler
A.1 Zunächst wird ein Peptid ausgewählt, das seinerseits in der Lage ist, Schwermetallionen zu komplexieren. Dieses wird durch Umsetzung mit dem radioaktiven Isotop (z.B. ^°°Re oder l^Re) gegebenenfalls zusammen mit einem Reduktionsmittel aktiviert. Das radioaktiv markierte Peptid wird in einem Lösemittel (z.B. Wasser,
Phosphatpuffer) gelöst und der Stent in die Peptidlösung eingetaucht. Nach Entnahme des Stents aus der Peptidlösung wird er in einer Trockenkammer bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
A.2 In einer Variante des Verfahrens wird der unbeschichtete Stent zunächst mit dem nichtaktivierten Peptid beschichtet. Der so beschichtete Stent wird dann in eine Lösung getaucht, die das radioaktive Metall (z.B. ^6R6 0der 188Re) gegebenenfalls zusammen mit einem Reduktionsmittel (z.B. SnCl2) enthält und somit mit diesem Isotop beladen. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
B. Fett als Haftvermittler
B. l Ein unbeschichteter Stent wird zunächst mit einer lipophilen Verbindung (z.B. 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaunde- candisäure, WO 96/26182) als Haftvermittler beschichtet. Diese lipophile Verbindung trägt einen DTPA-Rest als Komplexbildner. Der Stent kann direkt in die Verbindung oder eine Lösung davon getaucht werden. Nach Beschichtung des Stents mit der Verbindung wird er mit einer Lösung des radioaktiven Metalls (z.B. 90γci ) versetzt. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
B.2 In einer Variante dieses Verfahrens erfolgt die Beschichtung des Stents zweistufig. Dazu wird zunächst der Stent mit einem lipophilen Verbindung behandelt, welche Aminogruppen trägt. Anschließend werden die Aminogruppen mit DTPA-Monoanhydrid umgesetzt, wie es in der Literatur beschrieben ist. Der Stent weist nun eine Beschichtung auf, die Komplexbildner (hier: DTPA) trägt. Der derartig beschichtete Stent wird anschließend mit einer Lösung des radioaktiven Metalls (z.B. 90 Y ^) versetzt. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
C. Gold / thiolgruppenhaltiger Komplexbildner als Haftvermittler
C. l Ein unbeschichteter Stent wird zunächst elektrochemisch (durch innere Elektrolyse, Zementation) mit elementarem Gold beschichtet. Der goldbeschichtete Stent wird dann in eine wäßrige Lösung eines thiolgruppenhaltigen Komplexbildners (z.B. N,N-dimethyl-2-(3,3,5, 11, 13, 13-hexamethyl-l, 2-dithia- 5,8, 1 l-triazacyclotridecan-8-yl)-ethylamin oder das Kopplungsprodukt von
11-Amino-undecyl-l-thiol mit DTP A-Bis- Anhydrid) getaucht. Der thiolgruppenhaltige Komplexbildner haftet an dem goldbeschichteten Stent. Der derartig vorbereitete Stent wird nun mit einer Lösung des radioaktiven Metalls (z.B. 67cuSθ4) versetzt. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
Der Komplexbildner kann auf der Oberfläche des Stents synthetisiert werden. Es ist möglich zunächst nur einen Baustein des Komplexbildners auf den goldbeschichteten Stent aufzutragen und diesen Baustein dann mit weiteren Teileinheiten zu kuppeln. Diese Vorgehensweise ist detailliert in den Beispielen beschrieben.
C.2 In einer Variante dieses Verfahrens wird der goldbeschichtete Stent mit einer Lösung des thiolgruppenhaltigen Komplexbildners versetzt, der seinerseits bereits ein radioaktives Isotop komplexiert. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
C.3 In einer Variante dieses Verfahrens wird der goldbeschichtete Stent mit einer Lösung des thiolgruppenhaltigen Verbindung versetzt, die ihrerseits 35s enthält. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
C.4 In einer weiteren Variante dieses Verfahrens wird der goldbeschichtete Stent mit einer Lösung des thiolgruppenhaltigen Komplexbildners versetzt, wobei die Thiolgruppe mit 35s mark iert ist und der Komplexbildner bereits ein radioaktives Isotop (z.B. komplexiert. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
Die oben beschriebenen Verfahren werden im allgemeinen bei Temperaturen von 0-100°C durchgeführt. Bei der Beschichtung des Stents mit dem Haftvermittler können in Abhängigkeit von dem jeweiligen Haftvermittler Losemittel eingesetzt werden.
Bei Einsatz eines nichtwaßrigen Losemittels soll dieses vor der Implantation entfernt werden.
Die Stents können auch mit zwei oder mehr verschiedenen Isotopen beschichtet werden Insbesondere ist es möglich, kurz- und langlebige Isotope gemeinsam auf einem Stent aufzutragen (beispielsweise ^Co mit ^Fe, ^S mit ^Cu oder 9 ]yio mit ^7Co)
Die notigen Arbeitsgange zur Durchführung der oben prinzipiell beschriebenen Verfahren sind dem Fachmann bekannt Spezielle Ausführungsformen sind detailliert in den Beispielen beschπeben
Die Erfindung betrifft weiterhin in einer dritten Variante ein Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die mindestens ein radioaktives Isotop in ionischer Form enthalt, getaucht wird und das Isotop dann chemisch auf dem Stent abgeschieden wird. Die oben geschilderte Aufgabe wird erfindungsgemaß durch eine elektrochemische Abscheidung des radioaktiven Metallisotops auf dem Stent gelost.
Hierzu wird der ausgewählte Stent in eine Losung getaucht, die das radioaktive Metallisotop enthalt. Das radioaktive Isotop wird dann elektrochemisch abgeschieden. In Abhängigkeit von den ausgewählten Materialien des Stents einerseits und des abzuscheidenden radioaktiven Isotops andererseits kommen zwei Möglichkeiten der Abscheidung in Betracht-
I) Galvanisierung (äußere Elektrolyse)
Bei der Galvanisierung wird das gelöste radioaktive Isotop reduktiv durch Anlegen von elektnschem Gleichstrom auf dem als Kathode geschalteten Stent abgeschieden.
Auf diese Weise kann zum Beispiel Kupfer, Technetium, Rhenium, Silber oder Indium auf elektrisch leitenden Stents (z.B. Stahl, Nitinol) abgeschieden werden.
IT) Zementation (innere Elektrolyse)
Bei der Zementation wird das gelöste edlere radioaktive Isotop auf dem unedleren
Stentmaterial ohne Anlegen von elektrischem Strom aufgrund der Stellung der
Materialien in der Spannungsreihe der Metalle abgeschieden.
Auf diese Weise kann zum Beispiel Gold, Silber oder Kupfer auf metallischen Stents (z.B. Stahl, Nitinol) abgeschieden werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Für die Beschichtung metallischer Stents erweisen sich zwei elektrochemische Prozesse als besonders geeignet die Galvanisierung (elektrolytische Beschichtung) und die
Zementation (innere Elektrolyse) Das Verfahren mit der größeren Anwendungsbreite ist die Galvanisierung, denn sie ermöglicht auch die Beschichtung mit einem elektrochemisch negativeren Material als es das des Stents ist Die Beschichtung ermöglicht auch chemische Reaktionen - beispielsweise reduktive Prozesse Von der Anwenderfreundlichkeit her gesehen, ist die Zementation das bessere Verfahren der Stent wird in die Losung eines elektrochemisch positiveren Elementes gegeben und ohne Fremdstrom erfolgt die Beschichtung
Durch geeignete Zellenform kann der Überschuß an Beschichtungsmaterial klein gehalten werden. Die erforderliche Rührung kann durch einen Magnetruhrer oder durch Bewegen des Stents mit der Hand bewirkt werden Da bei diesen Verfahren nur geringe
Stoffmengen aufgebracht werden, ist das Ruhren mit der Hand vertretbar Das gleiche gilt auch für Reaktionen bei erhöhter Temperatur bei der Kurze der Zeit ist eine Thermostatierung nicht zwingend, sondern es reicht das Vorwarmen 1
Die Beschickung der Zellen (Abb. 1,2) kann mit Injektionsspritzen oder - bei größeren Stents - mit Hilfe von Dosierpumpen erfolgen. Bei diesen größeren Zellen ist es sinnvoll, gebrauchte Elektrolytlösung (aktiv) und Waschflüssigkeit (inaktiv) zu trennen, um so das Volumen an aktiver Flüssigkeit klein zu halten. Bei den in Abb. 1,2 beschriebenen Zellen wird der Stent mit seinem Träger in das Gefäß gestellt, wobei eine erhöhte Stelle mit einer Mulde für die Positionierung sorgt. Diese Mulde enthält im Falle einer Galvanierzelle ein Pt-Blech als Kontakt für den als Kathode geschalteten Stent. An der Zellenwand befindet sich ein Pt-Netz als Anode. Durch Einsatz eines mit der Anode elektrisch leitend verbundenen ringförmigen Bleches aus einem anderen Metall kann so auch mit einer Zinn-, Zink- oder Kupferanode gearbeitet werden.
Der Einsatz des Stents mit seinem Träger hat den Vorteil, daß die Innenseite des Stents abgeschirmt ist und so dort keine Beschichtung erfolgt. Die Beschichtung erfolgt nur an den Stellen, die gegen das Gefäß gerichtet sind. Da durch die Beschichtung eine Restenose unterdrückt wird, kann - besonders bei Edelstahl - ein Elektropolieren des Rohstents unterbleiben.
Möglichkeiten der elektrochemischen Markierung von Stents:
Galvanostatische Abscheidung Hierzu genügt eine Batterie (1,5 - 12 V) welche mit einem veränderbaren Widerstand und 2 Elektrodenklemmen verbunden ist. Das zu beschichtende Metall wird als Kathode geschaltet. Als Anode sollte ein Edelmetall, vorzugsweise Platin verwendet werden. Die Elektrolysedauer beträgt 20 Sekunden bis 30 Minuten. Es wird bei Temperaturen von 0° - 80 °C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur, gearbeitet.
Cu: (z.B. Cu-67, ß und γ Str., tι/2 = 61,9 h) aus Pyrophosphatbädern der nachstehenden Zusammensetzung:
Cu + 20 - 40 g
(P2O7)4- 15 - 250 g
NO3- 5 - 10 g
NH3 l - 3 g
(HPO4)2" < 110 g
PH 8 - 9
I 1 - 8 A/dm2 aus alkalischen CuCN Bädern bei pH 12.2 - 12.8 aus sauren Bädern von
• Sulfat-Oxalat-Borsäure
• CuCl / NaThiosulfat
• Fluorborat, Fluorsilikat, Formiat • CuH/Glukonat, Lactat, Maleat, Tartrat
I = 1 - 2.5 A/dm2 U= 0.2 - 6 V pH= 1.2 Au: (Au- 199, tι/2 = 3 d. ß und γ Str.) aus cyanidischen Bädern unter Zusatz von Phosphat und Citrat bei pH 5 - 12, aus Bädem von NH4CIKAUCN2 unter Zusatz von Thioharnstoff bei pH 6.5 - 7 I = 0.1 - 0.6 A/drn^
In: aus cyanidischen Bädern bei pH = 0 - 1 aus Fluorborat Bädern unter Zusatz von Weinsäure bei pH 1 In2(Sθ4)3 pH 2-3 / oder Sulfamat und Tartrat
Re: aus Perrhenat Re-186
Citrat -I- H2SO4, pH 1-5 1= 1 - 15 A/dm2
Ni: aus NiSθ4/Borsäure oder aus Acetat-, Fluorborat- oder Sulfamatb ädern, pH = 1 - 5
1= 2 - 30 A/dm2
Pt, Rh, Pd, Ru:
(Pt-197, ty2 = ß Str.) 1= 1 - 4 A/dm2
Ru aus (NH3) (Ru2Nqg(H20)2) oder Sulfamat
Rh aus dem Sulfat oder Phosphat unter Zusatz von H2SO4 pH = 1 - 2
Pd aus Pd(NH3)4Br2, ETDA, Pt aus H2Pt(N02)2S0 unter Zusatz von NH4NO2, NH3
Sulfamat
H2P (Nθ2)2Sθ4 unter Zusatz von H2SO4
K2Pt(OH)g unter Zusatz von KOH und/oder Ethylamin
H2P Clö in sauren Bädern unter Zusatz von HC1
Ag: (Ag-110, t./2 = 250d) aus cyanidischen Bädern unter Zusatz von KOH
Elektrochemische Abscheidung
Die Markierung des Stents erfolgt durch elektrochemische Abscheidung des radioaktiven Metalls entsprechend seines elektrochemischen Potentials in Bezug zum Potential des Stentmetalles. Die Abscheidung wird in einem geeigneten Elektrolyten und ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Ein besonders geeigneter Elektrolyt ist Salzsäure in den Konzentrationen 0,75 N und 1 N. Auf diese Weise können alle Radioisotope von Metallen, deren elektrochemisches Potential positiver als das des Stentmetalls ist, abgeschieden werden.
Es hat sich gezeigt, daß nach der elektrochemischen Abscheidung des radioaktiven Metalls teilweise noch unspezifisch gebundene Aktivität auf dem Stent haftet. Um diese zu entfernen, wird der Stent mit einer Lösung behandelt, die einen Elektrolyten (z.B. NaCl), ein Reduktionsmittel und eine Hydroxycarbonsäure (z.B. SnCl2 und Gentisinsäure) oder einen Alkohol und lipophile Kationen (z.B. alkoholische Tetrabutylammoniumbromid-Lösung) enthält.
Anscließend kann der so hergestellte Stent noch mit einem Polymer versiegelt werden. Als Polymer geeignet ist z.B. ein Polyacrylat.
Alle Stents können auch mit zwei oder mehr verschiedenen Isotopen beschichtet werden. Insbesondere ist es möglich, kurz- und langlebige Isotope gemeinsam auf einem Stent aufzutragen (beispielsweise ^Co mit ^Fe ocJer 99]yio mit 57Co).
Mit den beschriebenen Verfahren ist es möglich, radioaktive Stents herzustellen, die oberflächlich mindestens ein Radioisotop der Elemente Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu. Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y enthalten
Die Erfindung betrifft daher derartige Stents. sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung Die notigen λrbeitsgange zur Durchfuhrung der oben prinzipiell beschriebener Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Spezielle Ausführungsformen sind detailliert in den Beispielen beschrieben
Die erfindungsgemaßen Stents losen die eingangs beschriebene Aufgabe. Stents können durch die offenbarten Verfahren problemlos und exakt dosiert radioaktiv markiert werden. Die erfindungsgemaßen Stents sind physiologisch gut verträglich. Wie im Tiermodell gezeigt werden konnte wird die Restenose nach Ballondenudation durch Implantation der erfindungsgemaßen Stents signifikant inhibiert
Der besondere Vorteil der erfindungsgemaßen Stents ist, daß der Mediziner vor Ort einen (nichtradioaktiven) Stent nach seinen Bedurfnissen auswählen und den ausgewahlen Stent dann durch das beschriebene Verfahren aktivieren kann Die wenigen dazu notigen Stoffe und Lösungen können entsprechend vorbereitet angeliefert werden, so daß der entsprechende Mediziner nur noch den unbeschichteten Stent in der vorgegebenen Reihenfolge in die einzelnen Lösungen tauchen muß Die Erfindung betrifft somit auch solche für die erfindungsgemaßen Verfahren vorbereiteten Stoffe, Losungen und Zubereitungen (Kits)
j O
Ausführungsbeispieie:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diesen beschranken zu wollen.
Beispiel 1
Y-90-Direktmarkierung eines Wiktor-Stents
Ein Wiktor-Stent (22.85mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2ml gesättigter
Natriumoxalat-Lösung uberschichtet. Man setzt 37MBq Yttrium-90-trichlorid-Losung hinzu und erhitzt für 30min auf 60°C. Anschließend wird der Stent entnommen und 3x mit 5ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Losung gewaschen Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 0.88MBq Y-90
Beispiel 2
Tc-99m-Beschichtung von Strecker-Sterns
Ein Strecker-Stent (6,51 mg, SS/5-4, Boston Sciemific) wird mit 726 μl Natπumper- technetat-Losung (23 1,9 MBq) uberschichtet Man gibt 100 μl Zinn-(II)-chlorid- dihydratlosung (5 mg SnCl 2H2O/I ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raumtemperatur Der Stent wird getrocknet und 3 x für 15 min mit 726 μl 0,9 %iger Natriumchlorid- Lösung gewaschen Abschließend uberschichtet man erneut mit 726 μl 0,9 % iger
Natriumchlorid-Losung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Strecker-Stent tragt eine Aktivität von 1, 1 MBq-Tc-99m/6,51 mg (= 29,7 μCi/6,51 mg ≡ 4,6 μCi 1 mg).
Beispiel 3
Re-186-Beschichtung von Strecker-Stents
Ein Strecker-Stent (6,60 mg, SS/5-4, Boston Scientific) wird mit 736 μl Natrium- perrhenat-Losung (240,2 MBq) uberschichtet Man gibt 100 μl Zinn-(II)-chlorid- dihydrat-Losung (5 mg SnCl2 2H20/1 ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raumtemperatur Der Stent wird getrocknet und 3 x für 15 min mit 736 μl 0,9 %iger Natriumchlorid-Losung gewaschen. Abschließend uberschichtet man erneut mit 736 μl 0,9 %iger Natriumchlorid-Losung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Strecker-Stent tragt eine Aktivität von 1,0 MBq-Re- 186/6,6 mg (= 27 μCi/6,6 mg = 4, 1 μCi/1 mg).
Beispiel 4
Tc-99m-Beschichtung von Strecker-Stents
Ein Wiktor-Stent (22,92 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2,56 ml Natrium- pertechnetat-Losung (91 l,5MBq) uberschichtet Man gibt 256 μl Zinn-(II)-chlorid- II dihydrat-Lösung (5 mg SnCh 2H2O/I ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raumtemperatur. Der Stent wird getrocknet und 3 x für 15 min mit 2,56 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Lόsung gewaschen. Abschließend überschichtet man erneut mit 2,56 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 5,9 MBq-Tc- 99m/22,92 mg (= 159,5 μCi/22,92mg ≡ 6,9 μCi/1 mg).
Beispiel 5
Re-186-Beschichtung von Wiktor-Stents
Ein Wiktor-Stent (22,31 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2,5 ml Natrium- perrhenat-Lösung (884, 1 MBq) uberschichtet. Man gibt 249 μl Zinn-(II)-chlorid- dihydrat-Lösung (5 mg SnC12 • 2H2O/I ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raumtemperatur Der Stent wird getrocknet und 3 x für 15 min mit 2,5 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Lόsung gewaschen. Abschließend uberschichtet man erneut mit 2,5 mi 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 5,2 MBq-Re-186/22,31 mg (= 140,5 μCi/22,31 mg ≡ 6,3 μCi/1 mg).
Beispiel 6
Applikation eines mit Tc-99m beschichteten Wiktor-Stents in der abdominalen Aorta von Kaninchen
Der Wiktor-Stent (Modell 6570. Medtronic) wurde wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Tc-99m beschichtet. Einem narkotisierten (Rompun/Ketavet 1 :2) weißen Neuseeländer Kaninchen (3,2 kg Körpergewicht) wurde die A-femoralis freigelegt. Über eine 5 F- Schleuse wurde der markierte Wiktor-Stent in das Gefäß eingeführt und durch Inflation des Ballonkatheters in der infrarenalen Aorta fixiert. Anschließend wurde der Katheter entfernt und sowohl die A. femoralis als auch die Wunde vernäht. Über einen Zeitraum von 8 h nach Applikation des Stents wurden Ganzkόrperszintigramme mit Hilfe einer handelsüblichen Gammakamera angefertigt. 5 h nach Applikation des Stents wurde ein Szintigramm angefertigt. Aktivität konnte nur im Bereich des sich in der infrarenalen Aorta des Tieres befindlichen Stents lokalisiert werden. Während des gesamten Untersuchungszeitraumes wurde keine detektierbare Aktivität vom Stent abgespült. Nach 8 h wurde das Kaninchen getötet, der Stent entnommen und die Aktivität im Gammazähler gemessen. Die am Stent haftende Aktivität war. unter Berücksichtigung des radioaktiven Zerfalls von 99mjc m 9-r^ genauso hoch wie zu Versuchsbeginn. Beispiel 7 '
Markierung eines Strecker-Stents mit Cu-67
In eine Zementationszelle (Abb. 2a) wird ein Strecker-Stent (1993 mg) in eine alkalische
Kupfersulfat/Kalium-Natriumtartratlόsung mit einer Aktivität von 47,3 MBq gegeben.
Nach Zusatz von Formaldehydlόsung erfolgt die Abscheidung von elementaren Kupfer.
Die aktive Lösung wird entfernt und der Stent wird 4 mal mit physiologischer
Kochsalzlösung gewaschen. Er zeigt eine Aktivität von 1,63 MBq. Cu SO4-5H20 500 mg/ 100 ml
KNaC4H θ6-4H2θ 2500 mg/100 ml
NaOH 700 mg/ 100 ml
HCOH (37 %) 1 ml/ 100 ml
T 20°C
Beispiel 8
Markierung eines Nitinol-Stents mit Au- 199
In eine Zementationszelle (Abb 2b) wird ein Nitinol-Stent (496 mg) in eine Lösung bestehend aus Kalium-Goldcyanid (K [9 AU(CN)4J) mit einer Aktivität von 137,8 MBq, Kaliumcyanid und Kaliumhydroxid gegeben. Nach Erwärmung auf 75°C, wird Kaliumborhydrid zugegeben nd 3 Minuten gerührt. Nach 4 Minuten wird die Lösung abgelassen und der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Seine Aktivität betragt 1,31 MBq. K [Au (CN)2] 580 mg/ 100 ml K CN 1300 mg/ 100 ml
K OH 1120 mg/ 100 ml
K BH4 2160 mg/100 ml
Beispiel 9
Markierung eines Strecker-Stents mit Ag-110
In eine Zementationszelle wird ein Strecker-Stent (997 mg) in eine Losung bestehend aus Natrium-Silbercyanid (Na Ag (CN)2) mit einer Aktivität von 40 MBq/mg Stent, Natrium- cyanid, Natriumhydroxid sowie gegeben. Nach Erwarmen auf 55°C wird Dimethylboran zugegeben. Man rührt 4 Minuten bei 55°C, laßt dann die Lösung ab, wascht 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung den Stent und bestimmt die Aktivität. Sie beträgt 1,34 MBq.
Na [Ag (CN) ] 183 mg/ 100 ml Na CN 100 mg/ 100 ml
Na OH 75 mg/ 100 ml
K BH4 200 mg/ 100 ml
Na [Ag(CN)2J: 1 4 mg AgCN + 49 mg NaCN Beispiel 10 ^
Markierung eines Strecker-Stents mit Pd/P-32
In eine Zementationszelle (Abb 2a) wird ein Strecker-Stent (1996 mg) in eine Losung aus Palladiumchlorid, Salzsaure, Ammoniak und Ammonchlorid gegeben. Die Losung hat eine Temperatur von 55°C und wird gerührt. In die Losung werden 9 mg Natriumhypophosphit-Monohydrat, das eine Aktivität von 36,4 MBq hat, eingerührt. Auf dem Stent scheidet sich eine Palladium-Phosphor-Legierung ab, die eine Aktivität von 1,31 MBq hat.
Pd Cl2 00 mg/ 100 ml
HCl (38 %) 0,4 ml/ 100 ml
NH OH (28 %) 16 ml/ 100 ml
NH4CI 2,7 g/100 ml NaH Pθ2-H O 1 g/100 ml
T 55°C
3 g Hypophosphit ergeben 1 g Pd-Legierung mit 1.5 % P
Beispiel 11
Markierung eines Edelstahl-Stents mit Pd/P-32
In eine Zementationszelle (Abb 2b) wird ein Edelstahl-Stent (498 mg) in eine Losung aus
Palladiumchlorid, Salzsaure, Ammoniak und .Ammonchlorid gegeben. Die Losung hat eine Temperatur von 55°C und wird gerührt In die Losung werden 6 mg Natriumhypophosphit-Monohydrat, das eine Aktivität von 37,8 MBq hat, eingerührt. Auf dem Stent scheidet sich eine Palladium-Phosphorlegierung ab, die eine Aktivität von 1,16
MBq hat.
Pd Cl2 200 mg/ 100 ml
HCl (38 %) 0,4 ml/ 100 ml NH4OH (28 %) 16 ml/100 ml
NH4CI 2,7 g/100 ml
NaH2Pθ2-H2O 1 g/100 ml
T 55°C
3 g Hypophosphit ergeben 1 g Pd-Legierung mit 1,5 % P Beispiel 12
Markierung eines Nitinol-Stents mit Pd/P-32
In eine Zementationszelle (Abb 2b) wird ein Nitinol-Stent (96 mg) in eine Losung aus Palladiumchlorid, Salzsaure, Ammoniak und Ammonchlorid gebracht. Die Losung hat eine Temperatur von 55°C und wird gerührt In die Lösung werden 3 mg
Natriumhypophosphit-Monohydrat, das eine Aktivität von 39,4 MBq hat, eingerührt Auf dem Stent scheidet sich eine Palladium-Phosphorlegierung ab, die eine Aktivität von 1,37
MBq hat Pd CI2 200 mg/ 100 ml
HCl (38 %) 0,4 ml/ 100 ml
NH4OH (28 %) 16 ml/100 ml NH4CI 2,7 g/100 mi
NaH2Pθ2-H2θ 1 g/100 ml
T " 55°C
3 g Hypophosphit ergeben 1 g Pd-Legierung mit 1,5 % P Beispiel 13
Markierung eines Edelstahl-Stents mit P-32
In einer Galvanisierungszelle (Abb. 1) wird ein Edelstahl-Stent (1992 mg) in eine auf 50°C erwärmte Lösung von Phosphorsäure mit einer ^2P-Aktivität von 41,4 MBq gebracht. Man schaltet den Stent als Anode und elektrolysiert 2 min bei 2 V. Dann läßt man die Lösung ab, spült den Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung und mißt die Aktivität des Stents. Sie beträgt 0,93 MBq.
Beispiel 14a
Beschichtung eines Wiktor-Stents mit l-{3-[ -, 2-MethoxyethylVoctade':ylsulfamoyπ-2- hydroxyρropyl}-4,7, lθ-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan
50mg l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7, 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 43 40 809.5) werden in 1ml Ethanol gelost. Der Wiktor-Stent (22.82mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit der so hergestellten Lösung überschichtet. Anschließend gibt man 2ml Wasser hinzu und inkubiert 15min im Ultraschallbad. Der Wiktor-Stent wird entnommen und getrocknet.
Beispiel 14b
In-111-Markierung eines mit l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl } -4, 7, 10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclo-dodecan beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 14a mit l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl } -4,7, 10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 43 40 809.5) beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung überschichtet. Nach Zugabe von 37MBq Indium-trichlorid- Lösung wird das Reaktionsgemisch für 15min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3x mit 5ml 0 9%-iger Natriumchlorid-Lösung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 1.49MBq In- 111.
Beispiel 14c
Y-90-Markierung eines mit l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7, lθ-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclo-dodecan beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 14a mit l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7, lθ-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan I (hergestellt nach DE 43 40 809 5) beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2ml 0.9%-iger Natriumchiorid-Lόsung überschichtet. Nach Zugabe von 37MBq Yttrium-90-trichlorid- Lόsung wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3x mit 5ml 0.9%-iger Natriumchiorid-Lόsung und '< trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 1.12MBq Y-90
Beispiel 15a
1 -{ 3 -[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl } -4, 7, 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan, Y-90-Komplex
50mg 1 - { 3 -[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl } -4, 7, 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 4340809.5) werden in 1ml Ethanol gelost. Nach Zugabe von 37MBq Yttrium-90- trichlorid-Lösung erhitzt man das Reaktionsgemisch für 10min unter Rückfluß. Die so präparierte Y-90-Komplex-Lόsung kann ohne weitere Reinigung zur Beschichtung eines Wiktor-Stents verwendet werden
Beispiel 15b
Y-90-Markierung eines Wiktor-Stents mit dem Y-90-Komplex des l-{3-[N-(2- Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7, 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclo-dodecans
In 900μl der unter Beispiel 15a hergestellten Losung des l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)- octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7, lθ-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7, 10- tetraazacyclododecan-Y-90-Komplexes wird ein Wiktor-Stent (22.89mg, Modell 6570, Medtronic) gegeben. Nach Zugabe von 2ml Wasser wird das Reaktionsgemisch für 15min in ein Ultraschallbad gestellt. Anschließend wird der Wiktor-Stent entnommen und 3x mit 5ml 0.9%-iger Natriumchiorid-Lόsung gewaschen. Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 0.98MBq Y-90 Beispiel 16a
N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamid
3.57g (lOmmol) Diethylen-triamin-pentaessigsaure-bisanhydrid werden zusammen mit 4.05g (40mmol) Triethylamin in 100ml absolutem Dimethylforrnamid suspendiert. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur eine Losung von 3.42g (20mmol) Undecylamin, gelöst in 50ml absolutem Dichlormethan, zum Reaktionsgemisch. Der Reaktionsansatz wird 6h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Feinvakuum eingedampft. Der Rückstand wird dreimal in 100ml Dimethylforrnamid gelöst und jeweils im Feinvakuum eingedampft. Das schaumige Reaktionsprodukt wird mit 50ml absolutem Diethylether übergössen und über Nacht verrührt. Man filtriert und trocknet im Feinvakuum.
Ausbeute: 6.3g (90%), weißes Pulver.
Elementaranalyse: Ber. : C 61.77 H 9.94 N 10.01 O 18.86 Gef. : C 61.52 H 9.63 N 9.91 O Beispiel 16b ' ^
Beschichtung eines Wiktor-Stents mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin- pentaessigsaure-diamid
50mg N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamid (hergestellt nach Beispiel 16a) werden in 1ml Ethanol gelost. Der Wiktor-Stent (22.93mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit der so hergestellten Losung uberschichtet. Anschließend gibt man 2ml Wasser hinzu und inkubiert 15min im Ultraschallbad. Der Wiktor-Stent wird entnommen und getrocknet.
Beispiel 16c
In-111-Markierung eines mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamid beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 16b mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamιd beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2ml 0 9%-;σer Natπumchlorid-Losung uberschichtet Nach Zugabe von 37MBq Indium-trichlorid-Lcsung wird das Reaktionsgemisch für 15min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3x mit 5ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Losung und trocknet Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 1 34MBq In- 11 1
Beispiel 16d
Y-90-Markierung eines mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamid beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter unter Beispiel 16b mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure- diamid beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2ml 0 9%-iger Natriumchlorid-Losung uberschichtet Nach Zugabe von 37MBq Yttrium-trichlorid-Losung wird das
Reaktionsgemisch für 15min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3x mit 5ml 0 9%-iger Natriumchlorid-Losung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 1 1 IMBq Y-90
Beispiel 17a
N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamid, Y-90-Komplex
50mg N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamid (Beispiel 4a) werden in lml Ethanol gelost. Nach Zugabe von 37MBq Yttrium-90-trichlorid-Losung erhitzt man das Reaktionsgemisch für 10min auf 60°C Die so präparierte Y-90-Komplex-Losung kann ohne weitere Reinigung zur Beschichtung eines Wiktor-Stents verwendet werden.
Beispiel 17b
Y-90-Markierung eines Wiktor-Stents mit dem Y-90-Komplex des N,N'-Bisundecyl- diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamids In 900μl der unter Beispiel 17a hergestellten Losung des Y-90-Kompiex des N,N'- Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsaure-diamids wird ein Wiktor-Stent (22.87mg, Modell 6570, Medtronic) gegeben. Nach Zugabe von 2ml Wasser wird das Reaktionsgemisch für 15min in ein Ultraschallbad gestellt. Anschließend wird der Wiktor- Stent entnommen und 3x mit 5ml 0 9%-iger Natriumchiorid-Lόsung gewaschen. Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 0 99MBq Y-90
Beispiel 18a
N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
3.63g (lOmmol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycin-N-hydroxysuccinimidester und 1.71g (lOmmol) Undecylamin werden in 100ml absolutem Dichlormethan gelost. Man rührt das Reaktionsgemisch 6h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 100ml Dichlormethan verdünnt, die organische Phase 2x mit 50ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Losung und lx mit 50ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Losungsmittel im Vakuum Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kiesεlgel (Εluens. Dichlormethan/Methanol 95 5) gereinigt Ausbeute: 3.8g (90.6%), weißes Pulver.
Elementaranalyse: Ber. : C 65.84 H 8.89 N 10.01 O 15.25
Gef. : C 65.71 H 9.02 N 10.10 O
Beispiel 18b
Glycyl-N' -undecyl-glycinamid
3g (7.15mmol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 18a) werden in 100ml absolutem Ethanol gelost Nach Zugabe von 300mg Palladium auf Kohle (10%-ig) hydriert man 2h bei Raumtemperatur (latm Wasserstoff). Es wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Amin wird ohne weitere Reinigung für die Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 1.92g (94.1 %), weißer Schaum.
Elementaranalyse: Ber.: C 63.12 H 10.95 N 14.72 O 11.21 Gef. : C 63.03 H 11.04 N 14.57 O
Beispiel 18c
N-(S-Acetyl-mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
285 4mg (lmmol) Glycyl-N' -undecyl-glycinamid (Beispiel 18b) und 23 1 2mg (lmmol) S-Acetyl-mercapto-essigsaure-N-hydroxy-succinimidester werden zusammen in 20ml absolutem Dichlormethan gelost. Man rührt das Reaktionsgemisch 6h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 20ml Dichlormethan verdünnt, die organische Phase 2x mit 5ml halbgesattigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und lx mit 5ml Wasser gewaschen Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das i S Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 93 7) gereinigt. Ausbeute: 362mg (90.1 %), weißes Pulver.
EA: Ber.: C 56.83 H 8.79 N 10.46 O 15.94 S 7.98
Gef.: C 56.67 H 8.93 N 10.18 O S 7.72
Beispiel 18d
N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
201mg (0.5mmol) N-(S-Acetyl-mercaptoacεtyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 18c) werden in 15ml absolutem Ethanol gelöst. Man sättigt mit Argon und leitet für 30min einen Ammoniak-Strom durch die Losung. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand in 20ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird lx mit 2%-iger wäßriger Citronensäure geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9 1). Ausbeute: 153mg (85.1 %), weißes Pulver.
EA: Ber.: C 56.79 H 9.25 N 11.69 O 13.35 S 8.92 Gef. : C 56.67 H 9.43 N 11.48 O S 8.71
Beispiel 18e
Beschichtung eines Wiktor-Stents mit N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N' -undecyl-glycinamid
50mg N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N' -undecyl-glycinamid (Beispiel 18d) werden in 1ml Ethanol gelöst. Der Wiktor-Stent (22.89mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit der so hergestellten Losung überschichtet. Anschließend gibt man 2ml Wasser hinzu und inkubiert 15min im Ultraschallbad. Der Wiktor-Stent wird entnommen und o getrocknet. Beispiel 18f
Re-186-Markierung eines mit N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N' -undecyl-glycinamid beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 18e mit N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2ml Dinatriumhydrogenphosphat-Puffer (0. IM, pH = 8.5) überschichtet. Nach Zugabe von 37MBq Perrhenat-Lösung gibt man lOOμl Zinndichlorid-dihydrat-Lösung (5mg SnC12x2H20/lml 0. IM HCl) zum Reaktionsansatz. Das Reaktionsgemisch wird für 15min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3x mit 5ml 0.9%-iger Natriumchiorid-Lόsung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.31MBq Re-186.
Beispiel 18g
N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid, Re-186-Komplex Kl
5mg N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycιnamid (Beispiel 18d) werden in 800μl Ethanol gelost. Nach Zugabe von 5mg Dinatπum-L-Tartrat, 50μl 0. IM Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH = 8 5) werden 37MBq Perrhenat und lOOμl Zinndichlorid-dihydrat-Losung (5mg SnC12x2H20/lml 0 IM HCl) hinzugefügt. Man erhitzt das Reaktiongemisch für 5min auf 60°C. Die so präparierte Losung des Re-186- Komplexes des N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamids kann direkt zur Markierung eines Wiktor-Stents verwendet werden.
Beispiel 18h
Markierung eines Wiktor-Stents mit dem Re- 186-Komplex des N-(Mercaptoacetyl)- glycyl-N' -undecyl-glycinamid
In 900μl der unter Beispiel 18g hergestellten Losung des Re-186-Komplexes des N- (Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamids wird ein Wiktor-Stent (22.99mg, Modell 6570, Medtronic) gegeben Nach Zugabe von 2ml Wasser wird das
Reaktionsgemisch für 15min in ein Ultraschallbad gestellt Anschließend wird der Wiktor- Stent entnommen und 3x mit 5ml 0 9%-iger Natriumchlorid-Losung gewaschen Der so markierte Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 1 13MBq Re-186
Beispiel 19
Y-90-Direktmarkierung eines Wiktor-Stents
Ein Wiktor-Stent (22.85mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2ml gesättigter Natriumoxalat-Losung uberschichtet Man setzt 37MBq Yttrium-90-trichlorid-Losung hinzu und erhitzt für 30min auf 60°C Anschließend wird der Stent entnommen und 3x mit 5ml 0 9%-iger Natriumchlorid-Losung gewaschen Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 0.88MBq Y-90
Beispiel 20 Anwendung von Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat zur Beschichtung von Stents
Beispiel 20a
Herstellung von Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat:
17,5 g Decansauremethylester wird in 1 1 absolutem Ethanol gelost und mit 350 ml Hydrazinhydrat versetzt. 3 h wird am Ruckfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Losung wird auf ca 300 ml eingeengt und stehen gelassen, bis das Produkt auskristallisiert ist Nach Abfiltration und Trocknung erhalt man 16,6 g (= 94% d. Th.) Decansaurehydrazid
Elementaranalyse: C H N O berechnet: 64,5% 11,9% 15,0% 8,6% gefunden: 65,4% 11,9% 14,5%
3,6 g Diethylentriamin-pentaessigsaure-bisanhydrid werden in 500 ml DMF gelost und unter Stickstoffatmosphare mit 4,2 ml Triethylamin und 3,7 g Decansaurehydrazid versetzt. 24 h wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend ungelöste Bestandteile abfiltriert. Die Lösung wird eingeengt und der ölige Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen. Nach Zusetzen von 500 ml Hexan und Nachrührens fällt das Produkt kristallin aus. Man erhält nach Trocknung 7,2 g (= 95% d. Th.) Bisdecyloylhydrazino- diethylentriamin-pentaacetat. Beispiel 20b
Beschichtung von Strecker-Stents mit Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat
2 mg Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat werden in 1 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 ml Hexan gefällt. In diese Suspension wird ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Sciemific) getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde 5 mal wiederholt und abschließend überschüssiges Beschichtungsmaterial durch Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung im Ultraschallbad entfernt. Beispiel 20c
Markierung von mit Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat beschichteter» Strecker-Stents
Der so behandelte Stent wurde zur Markierung in eine kommerziell erworbene Lösung des radioaktiven Metallisotops (In-1 1 1, Y-90, je 74 MBq) getaucht und 15 Minuten im Ultraschallbad inkubiert. Abschließend wurde in physiologischer Saline 20 Minuten im Ultraschallbad gewaschen. Es verblieben 0,3 MBq Restaktivität auf dem Stent.
Beispiel 20d
Beschichtung von Strecker-Stents mit markierten Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin- pentaacetat
2 mg Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat werden in 1 ml Methanol gelöst und mit einer kommerziell erworbenen Lösung des radioaktiven Metallisotops (In- 111, Y-90, je 74 MBq) markiert. In diese Lösung wird ein ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde 5 mal wiederholt und abschließend lösliche Aktivität durch Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung im Ultraschallbad entfernt. Es verblieben 0, 1 MBq Restaktivität auf dem Stent.
Beispiel 21a
Anwendung von Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether zur Beschichtung von Stents
Herstellung von Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether: 50 g Aminoethyl-polyethylenglykol-methylether mit einem Molekulargewicht von ca. 5000 wird mit 3,6 g N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycin-N-hydroxysuccinimdester (Z- Gly-Gly-OSu) in 100 ml DMF 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol/Wasser 1 1 gelost, mit 2 g
Palladium auf Aktivkohle versetzt und unter Wasserstoffathmosphare (Druck 1 bar) hydriert, bis ca. 230 ml Wasserstoff aufgenommen wurden. Anschließend wird der
Katalysator abfiltriert und die verbleibende Mischung nach Einengung über eine Gelfiltration gereinigt. Man erhalt nach Trocknung 49 g (= 96% d. Th.) Glycyl-glycyl- amidoethyl-PEG-methylether
Dieses Produkt wird in 100 ml DMF gelost und mit 2,2 g S-Acetyl-thioglykolsaure-N- hydroxysuccinimidester über 24 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird die Mischung mit 20 ml wassriger Ammoniaklosung versetzt und 2 Stunden nachgeruhrt. Das Produkt wird mit wassriger 6 n Salzsaure auf pH 4 angesäuert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Gelfiltrationssaule Man erhalt 42 g (= 85% d. Th ) Thioacetyl-glycyl-glycyl-amidoethyl-polyethylenglykol-methylester
Beispiel 21b Beschichtung von Strecker-Stents mit Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether und anschließende radioaktive Markierung
2 mg Thioacεtyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether mit einem Molekulargewicht von ca. 5300 wurden in 2 ml Methanol gelöst, unter Zusatz von 1 ml Hexan ausgefällt, in diese Suspension ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston
Scientific) getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde 5 mal wiederholt und abschließend überschüssiges Beschichtungsmaterial durch Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung im Ultraschallbad entfernt. Der so behandelte Stent wurde zur Markierung in eine Losung des radioaktiven Metallisotops (Tc-99m, Re-186) bestehend aus 5 ml der Losung (Tc-99m aus dem Generator, Re-186 kauflich erworben, enthielt ca 3 MBq Aktivität), 200 μl Phosphatpuffer (Na2HPθ4, 0,5 mol/1, pH 8,5), 50 μl einer 0, 15 molaren Dinatriumtartratlosung sowie 2,5 μl einer 0,2 molaren SnCb-Losung getaucht und 15 Minuten im Ultraschallbad inkubiert Abschließend wurde in physiologischer Saline 20 Minuten im Ultraschallbad gewaschen Es verblieben 0, 1 MBq Restaktivitat auf dem Stent.
Beispiel 21c Beschichtung von Strecker-Stents mit radioaktiv markierten Thioacetyl-Gly-Gly- amidoethyl-PEG-methylether
0,5 mg Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether mit einem Molekulargewicht von ca. 5300 wurden in 300 μl Phosphatpuffer (Na2HP04, 0,5 mol/1, pH 8,5) gelost und 50 μl einer 0, 15 molaren Dinatriumtartratlosung sowie 2,5 μl einer 0,2 molaren SnCb- Lόsung zugegeben. Die Mischung wurde mit einer Pertechnetat -Losung (2 MBq) aus einem Tc-99m-Generator versetzt und 15 min bei 60 °C inkubiert Analog konnte eine Lösung von mit Re-186 markierten Polyethylenglykolen hergestellt werden Ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) wurde in diese Losung getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet Dieser Vorgang wurde mehrmals nacheinander wiederholt, bis die anhaftende Aktivität 0,3 MBq erreicht hatte Danach wurde 2 mal für n
60 Minuten in physiologischer Saline gewaschen. Es verblieb eine Restaktivitat von 100 KBq.
Beispiel 22 Beschichtung von Strecker-Stents mit Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)- Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
0,5 mg des in analog zu Barany und Marrifield, The Peptides; Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1990; Stewart and Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co. Rockford, IL, 1984 hergestellten Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp werden in 300 ml Phosphatpuffer (Na2HP0 , 0,5 mol/1, pH 8,5) gelöst und mit 50 μl einer 0, 15 molaren Dinatrium-L-Tartrat-Lόsung, 2.5 μl, einer 0,2 molaren Zinn(II) chlorid-Dihydrat-Losung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Pertechnetratlόsung (50 mCi = 1,85 GBq) aus einem Mo-99/Tc-99m- Generator versetzt und für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert.
Ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4. Boston Scientific) wurde fünfmal nacheinander für je 15 min in der Tc-99m-Peptidlosung inkubiert. Nach jeder Inkubation wurde die am Stent haftende Aktivität mit Hilfe eines handelsüblichen Gammazahiers bestimmt Wie die Abbildung zeigt, verblieb bereits nach einmaliger Inkubation eine Aktivität von 230 μCi auf dem Strecker-Stent.
Die Wiederholungen dieser Inkubation führt zu keiner wesentlich höheren auf den Stent verbleibenden Aktivität. Anschließend wurde der mit den Tc-99m-Peptidlosung beschichtete Stent viermal für je eine Minute und zweimal für 60 min in physiologischer Saline gewaschen. Nach der ersten Spulung verblieben noch 81 μCi auf dem Stent. Die weiteren Spulvorgänge führten zu keiner signifikanten Verringerung der auf dem Stent gebundene Aktivität.
Beispiel 23
Tc-99m-Beschichtung von Strecker-Stents
Ein Wiktor-Stent (22,92 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2,56 ml Natrium- pertechnetat-Lόsung (91 l,5MBq) überschichtet. Man gibt 256 μl Zinn-(II)-chlorid- dihydrat-Lόsung (5 mg SnCl2 2H2O/I ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raum- temperatur Der Stent wird getrocknet und 3 x für 15 min mit 2,56 ml 0,9 %iger
Natriumchiorid-Lόsung gewaschen Abschließend überschichtet man erneut mit 2,56 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Losung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 5,9 MBq-Tc- 99m/22,92 mg (≡ 159,5 μCi/22,92mg ≡ 6,9 μCi/1 mg).
Beispiel 24
Re-186-Beschichtung von Wiktor-Stents
Ein Wiktor-Stent (22,31 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2,5 ml Natrium- pertechnetat-Losung (884, 1 MBq) uberschichtet. Man gibt 249 μl Zinn-(II)-chlorid- dihydrat-Losung (5 mg SnC12 2H20/1 ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsge- 22> misch für 5 mm in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raumtemperatur Der Stent wird getrocknet und 3 x für 15 min mit 2,5 ml 0,9 %iger Natπum- chlorid-Losung gewaschen. Abschließend uberschichtet man erneut mit 2,5 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Losung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Wiktor-Stent tragt eine Aktivität von 5,2 MBq-Re- 186/22,31 mg (= 140,5 μCL/22,31 mg = 6,3 μCi/1 mg)
Beispiel 25
Applikation eines mit Tc-99m beschichteten Wiktor-Stents in der abdominalen Aorta von Kaninchen
Der Wiktor-Stent (Modell 6570, Medtronic) wurde wie in Beispiel 10 beschrieben, mit Tc-99m beschichtet. Einem narkotisierten (Rompun/Ketavet 1 2) weißen Neuseelander Kaninchen (3,2 kg Korpergewicht) wurde die A-femoralis freigelegt Über eine 5 F- Schleuse wurde der markierte Wiktor-Stent in das Gefäß eingeführt und durch Inflation des Ballonkatheters in der infrarenalen Aorta fixiert Anschließend wurde der Katheter entfernt und sowohl die A femoralis als auch die Wunde vernäht Über einen Zeitraum von 8 h nach Applikation des Stents wurden Ganzkorperszintigramme mit Hilfe einer handelsüblichen Gammakamera angefertigt Abb XI zeigt ein 5 h nach Applikation des Stents angefertigtes Szintigramm Aktivität konnte nur im Bereich des sich in der infrarenalen Aorta des Tieres befindlichen Stents lokalisiert werden Wahrend des gesamten Untersuchungszeitraumes wurde keine detektierbare Aktivität vom Stent abgespult Nach 8 h wurde das Kaninchen getötet, der Stent entnommen und die Aktivität im Gammazähler gemessen Die am Stent haftende Aktivität war genauso hoch wie zu Versuchsbeginn
Beispiel 26a
Zementierung eines Strecker-Stents mit Gold Ein Strecker-Stent (ca. 200 mg) wird in einem Zementationsgefaß (Abb 2a) mit Gold beschichtet (2 Minuten 30 mg Gold(III)-chlorid in 30 ml 5 % iger aqu Salzsaure) Der so erhaltene Stent wird 3 mal mit 10 % iger aqu Salpetersaure und 2 mal mit Wasser gewaschen Anschließend 2 mal mit Acetonitril und getrocknet
Beispiel 26b
Anknüpfung von 1 1-Amino-undecyl-l-thιol an die Oberflache
500 mg 11-Amιnoundecyl-l-thιol werden in einer Losung bestehend aus 10 ml 7,5 % iger aqu Salpetersaure/5 ml Tetrahydrofuran/3 ml 1,2-Dichlormethan gelost In diese Losung taucht man den aus Beispiel 26a hergestellten Strecker-Stent unter Schutzgas (im
Ultraschall-Bad/37°C) Man beschallt ca 15 Minuten Der Stent wird 3 mal mit Ethanol gewaschen, anschließend 2 mal mit Acetonitril
Beispiel 26c Kupplung mit DTP A-Bis- Anhydrid *1 Der in Beispiel 26b beschriebene Stent wird in eine 7,5 % ige aqu. Natriumcarbonat-
Losung getaucht und unter Ruhren wird bei 0°C 500 mg DTPA-Bis-Anhydrid in 5
Portionen zu je 100 mg zugesetzt. Man rührt 10 Minuten bei 0°C. Der Stent wird 2 mal mit 5 % iger aqu. Salzsaure, anschließend 3 mal mit Wasser und 2 mal mit Acetonitril gewaschen.
Beispiel 26d
Indium- 111 -Markierung des DTPA-Amid deπvatisierten Stents Der in Beispiel 26c beschriebene Stent wird in eine Losung von Acetat-Puffer (0,001 mol, pH 5,5) eingetaucht und In-111-Losung (Ausgangsaktivitat 48,8 MBq) zugegeben. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 3 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 2 mal mit physiologischer Kochsalz- Losung Der Stent kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,2 MBq
Beispiel 27a
Kupplung von DOTA an den Stent von Beispiel 26b Man taucht den aus Beispiel 26b erhaltenen Stent in eine Losung aus Phosphatpuffer (0,1 mol/1, pH 7,4) und setzt 150 mg 1,4,7, 10-Tetra(carboxymethyl)- 1,4, 7, 10-tetraaza- cyclododecan (DOTA) zu. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 200 mg N- Hydroxysulfosuccinimid (Sulfo-NHS) und 200 mg l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)- carbodiimid HCl (EDC) zu. Man rührt 30 Minuten bei 0°C Der Stent wird 2 mal mit Wasser, 2 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen.
Beispiel 27b
Markierung mit In- 1 1 1 Der in Beispiel 27a beschriebene Stent wird in eine Losung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und In-111 -Losung (Ausgangsaktivitat: 37,3 MBq) zugesetzt. Man erwärmt 30 Minuten auf 50°C. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonat- Lόsung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz-Lόsung.Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,45 MBq. Beispiel 28a
Kupplung von 4-Isothiocyanato-benzyl-DTPA an den Stent aus Beispiel 26b
Ein wie in Beispiel 26b präparierter Stent wird in eine Losung von Natriumcarbonat- Puffer (0, 1 mol/1, pH 9) eingetaucht und 100 mg 4-Isothiocyanato-benzyl-DTPA
(Gansow, O WO 91/14459) zugegeben Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalzlosung
Beispiel 28b Markierung mit Cu-67
Der in Beispiel 28a beschriebene Stent wird in eine Losung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivitat: 34,5 MBq) zugesetzt. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu.
Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz- Lόsung.Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,98 MBq.
Beispiel 29a Kupplung von 4-Isothiocyanato-benzyl-DOTA an den Stent aus Beispiel 26b
Ein wie in Beispiel 26b präparierter Stent wird in eine Lösung von Natriumcarbonat- Puffer (0, 1 mol/1, pH 9) eingetaucht und 100 mg 4-Isothiocyanato-benzyl-DOTA (Gansow, O. US 4,923,985) zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalzlosung.
Beispiel 29b
Markierung mit Cu-67
Der in Beispiel 29a beschriebene Stent wird in eine Losung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivitat: 28,6 MBq) zugesetzt. Man rührt 15 Minuten bei 40°C. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonat- Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz-Lösung.Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,77 MBq.
Beispiel 30a
Bisamid von Cystamin mit DTPA 10 g (28 mmol) DTP A-Bis- Anhydrid werden in 100 ml Dimethylsulfoxid suspendiert.
Man kühlt auf 0°C und setzt 5,7 g (56 mmol) Triethylamin zu. Anschließend gibt man
1,58 g (7 mmol) Cystamin Dihydrochlorid zu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur.
Man setzt 20 ml Ameisensäure und 1000 ml Diethylether zu. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und an RP18 Chromatographien (Laufmittel: Gradient aus Acetonitril/THF/Wasser). Das nach Eindampfen der Hauptfraktionen erhaltene Produkt wird aus wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,96 g (31 % der Theorie bezogen auf Cystamin) eines farblosen, hygroskopischen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,8 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,57 H 6,03 N 12,41 S 7,10 gef.: C 42,39 H 5.97 N 12,53 S 7,03
Beispiel 30b
Kupplung von DTPA-Cysteaminamid an einen Gold-zementierten Strecker-Stent (26a) 2t
Der in Beispiel 26a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Phosphat-Puffer (0, 1 mol/1, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 100 mg der Titelverbindung aus Beispiel 126a und legt eine Spannung von 3 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt zur Markierung verwendet werden.
Beispiel 30c
Markierung mit In- 11 1
Der in Beispiel 30b beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und In-111-Lösung (Ausgangsaktivitat: 34,7 MBq) zugesetzt. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz- Lösung.Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1, 1 1 MBq.
Beispiel 31
Markierung mit Cu-67 Der in Beispiel 30b beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivitat: 41,2 MBq) zugesetzt. Man rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz- Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,97 MBq. Beispiel 32a
Kupplung von N,N-dimethyl-2-(3,3, 5,11, 13, 13-hexamethyl-l,2-dithia-5, 8, 1 1-triaza- cyclotridecan-8-yl)-ethylamin an einen Gold-zementierten Strecker-Stent
Der in Beispiel 26a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Phosphat-Puffer (0, 1 mol 1, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 100 mg N,N-dimethyl-2-(3,3,5,l l,13,13-hexamethyl-l,2-dithia-5,8,l l-triaza- cyclotridecan-8-yl)-ethylamin (hergestellt nach WO 96/11918, Beispiel 27) und legt eine Spannung von 3,5 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt zur Markierung verwendet werden.
Beispiel 32b
Markierung mit Re- 186
Der in Beispiel 32a beschriebene Stent wird in eine Lösung bestehend aus 30 ml Acetat- Puffer (0,01 mol, pH 5 und 100 mg Zinn(II)-chlorid) eingetaucht und Re-186-Lösung (Ausgangsaktivitat: 48,3 MBq) zugesetzt. Man rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonat-Losung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz-Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,44 MBq. Beispiel 33 2
Markierung eines Gold-zementierten Stents mit In- 11 1 unter in situ-Kupplung der Titelverbindung aus Beispiel 30a mittels elektrochemischer Reduktion
Der in Beispiel 26a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Phosphat-Puffer (0, 1 mol/1, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 10 mg der Titelverbindung aus Beispiel 30a, In-111 -Lösung (Ausgangsaktivitat: 34,6 MBq) und legt eine Spannung von 3 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonatlösung, 2 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt implantiert werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,77 MBq.
Beispiel 34 Markierung eines Gold-zementierten Stents mit Cu-67 unter in situ-Kupplung der Titelverbindung aus Beispiel 30a elektrochemischer Reduktion
Der in Beispiel 26a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zeile (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Zitronensäure-Puffer (0, 1 mol/1, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 10 mg der Titelverbindung aus Beispiel 30a, Cu-67-Lösung
(Ausgangsaktivitat: 36,7 MBq) und legt eine Spannung von 1,8 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 2 mal mit 3 % iger aqu. Natriumcarbonatlösung, 2 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt implantiert werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,98 MBq. Beispiel 35
Markierung mit S-35
Ein nach 26a hergestellter Stent wird in eine Lösung aus 5 % iger wassriger Salzsäure gestellt und eine Lösung von S-35-Cystein (Anfangsaktivität 37,5 MBq) hinzugefügt. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Es wird eine Radioaktivitatsmenge von 1,35 MBq gemessen.
Beispiel 36 ^
Markierung eines Strecker-Stents mit Cu-67 Ein Strecker-Stent (93 mg) wird in eine Elektrolysezelle wie in Abb. 1 beschrieben, fixiert. Anschließend füllt man die Zelle mit einer 5 %igen wäßrigen Salzsaure-Losung auf und gibt eine Cu-67 Losung zu (Ausgangsaktivitat 47,4 MBq). Dann wird eine Spannung von 2 N angelegt. Man elektrolysiert 5 Minuten bei Raumtemperatur. Die radioaktive Lösung wird über ein Ventil abgelassen und der Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalz-Losung gewaschen. Ein auf diese Weise oberflachenmarkierter Strecker-Stent enthält eine Radioaktivitatsmenge von 1,56 MBq und kann direkt als Implantat verwendet werden.
Beispiel 37 Markierung eines Νitinol-Stents mit Cu-67
Ein Νitinol-Stent (ca 500 mg) wurde in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, markiert Jedoch wurde 10 Minuten bei 1,5 V elektrolysiert Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 3,21 MBq Beispiel 38
Markierung eines Νitinol-Stents mit Re-186
Ein Νitinol-Stent (ca. 1000 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle wie in Abb 1 beschrieben, fixiert. Dann gibt man Phosphat-Puffer (0,01 mol/1, pH 5) zu. Anschließend wird eine Re- 186 Lösung (Ausgangsaktivitat 51,4 MBq) zugegeben und eine Spannung von 2,5 N angelegt. Man elektrolysiert 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die radioaktive Lösung wird entfernt und der Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalz-Losung gewaschen. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 2,44 MBq Beispiel 39
Markierung eines Palmaz-Schatz-Stents (316 stainless-steel) mit Re-186
Ein Palmaz-Stent (ca. 200 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle fixiert (Abb 1) und eine Lösung aus 5 % wäßriger Salpetersaure in der 150 mg Νatriumchlorid/ml gelost sind zugegeben Man gibt eine Re-186 Losung (Ausgangsaktivitat 37,4 MBq) zu und legt eine Spannung von 2,3 V an. Man elektrolysiert 5 Minuten bei Raumtemperatur. Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalz- Losung gewaschen Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,98 MBq. Beispiel 40 ^
Markierung eines Strecker-Stents mit Au- 199 Ein Strecker-Stent (ca. 150 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 7,5 % iger wäßriger Salzsaure zugegeben Dann wird eine Au- 199 Losung (Ausgangsaktivitat: 45,2 MBq) zugegeben und eine Spannung von 1,5 V angelegt. Man elektrolysiert 5 Minuten bei Raumtemperatur Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 2, 13 MBq.
Beispiel 41
Markierung eines Strecker-Stents mit Au- 199 Ein Strecker-Stent (ca. 350 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 2,5 % iger wäßriger Salzsaure, in der 100 mg TetramethylammoniumchloriαVml gelost sind, zugegeben Dann wird eine Au- 199 Losung (Ausgangsaktivitat 55,6 MBq) zugegeben und eine Spannung von 1,2 V angelegt Man elektrolysiert 4 Minuten bei Raumtemperatur Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 4 mal mit physio- logischer Kochsalzlosung gewaschen Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,81 MBq.
Beispiel 42
Markierung eines Z-Stents (304 Stainless-steel) mit Au- 199
Ein Z-Stent (ca. 250 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 2,5 % iger wäßriger Salpetersaure, in der 100 mg Tetramethylammoniumchlorid/ml gelost sind, zugegeben. Dann wird eine Au-199 Losung (Ausgangsaktivitat. 38,6 MBq) zugegeben und eine Spannung von 1,2 V angelegt. Man elektrolysiert 3 Minuten bei Raumtemperatur. Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,13 MBq.
Beispiel 43 Markierung eines Z-Stents (304 Stainless-steel) mit Ag-110
Ein Z-Stent (ca. 250 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 5 % iger wäßriger Salpetersaure, in der 100 mg Tetramethylammoniumnitrat/ml gelost sind, zugegeben. Dann wird eine Ag-110 Losung (Ausgangsaktivitat. 56,8 MBq) zugegeben und eine Spannung von 1,5 V angelegt Man elektrolysiert 2 Minuten bei
Raumtemperatur Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,54 MBq
Beispiel 44
Markierung eines Nitinol-Stents (304 Stainless-steel) mit Ag-110 σ Ein Nitinol-Stent (ca. 1500 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 7,5 % iger wäßriger Salpetersaure, in der 150 mg Tetramethylammoniumnitrat/ml gelost sind, zugegeben. Dann wird eine Ag-110 Losung (Ausgangsaktivitat- 39,4 MBq) zugegeben und eine Spannung von 1,4 V angelegt. Man elektrolysiert 10 Minuten bei Raumtemperatur Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 4 mal mit Wasser und 2 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,78 MBq
Beispiel 45 Markierung eines Nitinol-Stents mit In- 111
Ein Nitinol-Stent (ca. 1500 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 5 % iger wäßriger Zitronensaure, in der 150 mg TetramethylammoniumchloriαVml gelost sind, zugegeben. Dann wird eine In- 111 Losung (Ausgangsaktivitat 51,3 MBq) zugegeben und eine Spannung von 3,5 V angelegt Man elektrolysiert 7 Minuten bei Raumtemperatur. Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 2 mal mit Wasser und 2 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,45 MBq
Beispiel 46
Markierung eines Z-Stents mit In- 111
Ein Z-Stent (ca. 500 mg) wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb 1) und eine Losung aus 5 % iger wäßriger Zitronensaure, in der 150 mg Tetramethylammoniumchlorid/ml gelost sind, zugegeben. Dann wird eine In-111 Losung (Ausgangsaktivitat 36,9 MBq) zugegeben und eine Spannung von 3,8 V angelegt Man elektrolysiert 12 Minuten bei Raumtemperatur Die radioaktive Losung wird entfernt und der Stent 2 mal mit Wasser und 2 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,77 MBq Beispiel 47
Markierung eines Strecker-Stents mit Au- 199
In einem Zementationsgefaß (Abb 2b) wird ein Strecker-Stent (ca 93 mg) mit einer wassrigen Salzsaure-Losung (pH 3) versetzt Man fügt Au- 199 Chlorid-Losung
(Ausgangsaktivitat. 32,6 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,22 MBq Beispiel 48
Markierung eines Strecker-Stents mit Ag-110
In einem Zementationsgefaß (Abb 2a) wird ein Strecker-Stent (ca 496 mg) mit einer wassrigen Salpetersaure-Losung (pH 4) versetzt Man fügt Ag-1 10 Nitrat-Losung
(Ausgangsaktivitat 37,6 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur Der Stent 3 / wird 4 mal mit verdünnter Salpetersäure (pH 3), 2 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,02 MBq.
Beispiel 49
Markierung eines Z-Stents mit Au- 199
In einem Zementationsgefäß (Abb. 2a) wird ein Z-Stent (ca. 987 mg) mit einer wassrigen Salzsäure-Lösung (pH 3) versetzt. Man fügt Au- 199 Chlorid-Lösung (Ausgangsaktivitat: 41,5 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,13 MBq.
Beispiel 50 Markierung eines Nitinol-Stents mit Au- 199
In einem Zementationsgefäß (Abb. 2b) wird ein Nitinol-Stent (ca. 488 mg) mit einer wassrigen Salzsäure-Lösung (pH 3) versetzt. Man fügt Au- 199 Chlorid-Lösung (Ausgangsaktivitat: 39,7 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,98 MBq.
Beispiel 51 Markierung eines Strecker-Stents mit Re-186
Ein Strecker-Stent wird in eine Elektrolysezelle (Abb. 1) gebracht und eine Lösung von schwefelsaurer Zinksulfatlösung (50 mg/ml, pH 5) zugegeben. Nach Einbringung einer Zinkanode wird bei einer Spannung von 1,5 V 10 Minuten elektrolysiert. Der so verzinkte Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen. In einem Zementationsgefaß (Abb. 2a) wird der oben beschriebene Stent mit einer wassrigen Zitronensäure-Lösung (pH 5) versetzt. Man fügt Re-186-Lösung (Ausgangsaktivitat: 41,6 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,31 MBq.
Beispiel 52
Markierung eines Z-Stents (304 Stainless-steel) mit Re-186 Ein Strecker-Stent wird in eine Elektrolysezelle (Abb. 1) gebracht und eine Lösung von salzsaurer Zinn(II)chlorid-Lösung (50 mg ml, pH 5) zugegeben. Nach Einbringung einer Zinnanode wird bei einer Spannung von 3 V 5 Minuten elektrolysiert. Der so verzinnte Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen. In einem Zementationsgefäß (Abb. 2a) wird der oben beschriebene Stent mit einer wassrigen Zitronensäure-Lösung (pH 5) versetzt. Man fügt Re-186-Lösung (Ausgangsaktivitat: 37,7 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei
Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen 3Λ und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,44 MBq
Beispiel 53 Markierung eines Nitinol-Stents mit Cu-67
In einem Zementationsgefaß (Abb. 2b) wird ein Nitinol-Stent (ca 488 mg) mit einer wassrigen Salzsaure-Losung (pH 3) versetzt. Man fugt Cu-67 Sulfat-Losung (Ausgangsaktivitat: 24,6 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1,55 MBq.
Beispiel 54 Markierung eines Palmaz-Stents (316 Stainless-steel) mit Cu-67
In einem Zementationsgefaß (Abb 2aj wird ein Palmaz-Stent (ca 97'7 mg) mit einer wassrigen Salzsaure-Losung (pH 3) versetzt Man fügt Cu-67 Sulfat-Losung (Ausgangsaktivitat. 24,6 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 0,88 MBq.
Beispiel 55 Markierung eines Palmaz-Stents (316 stainless-steel) mit Re-186
Ein Palmaz-Stent wird in eine Elektrolysezelle (Abb. 1) gebracht und eine Losung von salzsaure Zinn(IT)chlorid-Losung (50 mg/ml, pH 5) zugegeben. Nach Einbringung einer Zinnanode wird bei einer Spannung von 3 V 5 Minuten elektrolysiert. Der so verzinnte Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen. In einem Zementationsgefaß (Abb. 2b) wird der oben beschriebene Stent mit einer wassrigen Zitronensaure-Lösung (pH 5) versetzt. Man fügt Re-186-Losung (Ausgangsaktivitat. 34,5 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlosung gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden Der Stent zeigte eine Radio- aktivitatsmenge von 1,98 MBq
Beispiel 56
Markierung eines Palmaz-Stents (316 stainless-steel) mit Ag-110 In einem Zementationsgefaß (Abb 2a) wird ein Palmaz-Stent (ca 977 mg) mit einer wassrigen Salpetersaure-Losung (pH 4) versetzt. Man fügt Ag-110 Sulfat-Losung (Ausgangsaktivitat: 24,6 MBq) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur Der Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt zur Implantation verwendet werden Der Stent zeigte eine Radioaktivitatsmenge von 1, 12 MBq Beispiel 57
Ein Palmaz-Stent (15 mm, 80,3 mg, Johnson und Johnson) wird mit 1,0 ml Markierungslosung bestehend aus 173 μl Natriumperrhenatlosung (164 MBq) und 827 μl I N HCl überschichtet. Das Reaktionsgefaß wird 60 min. bei 50°C in ein Ultraschallbad (80% US-Leistung) eingestellt. Anschließend wird der Stent entnommen, mit dest. H O gespült und getrocknet. Der getrocknete Stent tragt eine Aktivität von 36,2 MBq = 0,45 MBq/ g Stent. Zur Ablösung unspezifisch gebundener Aktivität wird der Stent 60 min. in 1 ml 0,9 %-iger NaCl-Losung bei 37°C inkubiert. Nach dem Trocknen tragt der Stent noch eine Aktivität von 9,7 MBq = 0,12 MBq/mg Stent.
Beispiel 58
Ein Palmatz-Stent (1/11 Stent = 26,2 mg, Johnson & Johnson) wird mit 1,5 ml Markierungslosung bestehend aus 60 μl Perrhenatlosung (60 MBq) und 1440 μl 1 N HCl überschichtet. Das Reaktionsgefaß wird dicht verschlossen und 30 min auf 100°C (siedendes Wasserbad) erhitzt Anschließend wird der Stent entnommen, mit dest H 0 gespült und getrocknet. Der getrocknete Stent tragt eine Aktivität von 25.9 MBq (0,98 MBq/mg Stent). Zur Ablösung bzw Fixierung unspezifisch gebundener Aktivität wird der Stent 10 min in 2 ml 0, 1 M Gentisinsaure/0, 1 M SnCl -Losung unter Schuttein inkubiert. Nach dem Trocknen tragt der Stent eine Aktivität von 16, 1 MBq (0,61 MBq/mg Stent)
Beispiel 59
Ein Palmatz-Stent (31,4 mg, Johnson & Johnson) wird mit 1,5 ml Markierungslosung bestehend aus 60 μl Natriumperrhenatlosung (81 MBq) und 1440 μl 0,75 N HCl überschichtet. Das Reaktionsgefaß wird dicht verschlossen und 30 min. auf 100°C (siedendes Wasserbad) erhitzt Anschließend wird der Stent entnommen, mit dest H20 gespult und getrocknet Auf dem getrockneten Stent sind 27, 1 MBq (0,86 MBq/mg Stent) fixiert. Zur Ablösung unspezifisch gebundener Aktivität wird der Stent anschließend in 2 ml 0,1 M alkoholischer Tetrabutylammoniumbromid-Losung 10 min. unter Schütteln inkubiert Nach dem Trocknen sind auf dem Stent 17,0 MBq (0,54 MBq/mg Stent) fixiert.
Beispiel 60
Der Stent aus Beispiel 59 wird nach dem Trocknen bei Raumtemperatur mehrmals in eine Lösung aus 16 % Vinylacetat-Acrylatpolymer in Ethylacetat getaucht Nach dem Trocknen ist der Stent gebrauchsfertig 3«!
Bezugszsicneπliste
1 Deckei
2 Septum
3 Septum
4 Zelle (Teflon oder Glas)
5 Stent
6 Lösung
7 (+) Pt-Anode. Riπgaπode
8 MagnetπJhrstäccheπ
S (-) Pt-Kathcce
10 Absperrventil
11 2- Wege-Ventil
12 Magnetruhrer
13 Spülflüssigkeit
14 Aktiv-Lösung
Zugabe der Lösungen: Injektionsspritze oder Dosierpumpe
Bei Zugabe mit der Injektionsspritze: Septa in den Deckel setzen.
Wird bei erhöhter Temperatur elektrolysiert. ist die Lösung vorgewärmt.

Claims

Patentansprüche 3$
1. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die mindestens ein radioaktives Isotop in ionischer Form enthält, getaucht wird und das Isotop dann chemisch auf dem Stent abgeschieden wird.
2. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Isotop reduktiv auf dem Stent abgeschieden wird.
Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel SnCF?, KBH4, Dimethylboran, Formaldehyd oder Natriumhypophosphit verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Isotop durch chemische Fällung auf dem Stent abgeschieden wird.
5. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Fällungsmittel Oxalsäure, Oxalate, Phosphorsäure, Phosphate oder Na2CÜ3 verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop ein Isotop des Elementes Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y ist.
7. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents durch chemische Fällung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet daß, die Metallstentoberfläche in einer radioaktiven Phosporsäurelösung anodisch oxidiert wird.
Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß einem der Ansprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Isotope oberflächlich auf dem Stent abgeschieden werden.
Verwendung radioaktiver Stents, die nach einem der Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 8 hergestellt sind, zur Herstellung eines Implantates für die Restenoseprophylaxe.
10. Radioaktive Stents, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop mittels mindestens eines Haftvermittlers auf der Oberfläche des Stents fixiert ist. 2(a
11.Radioaktive Stents, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein radioaktives Isotop der Elemente Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y mittels mindestens eines Haftvermittlers auf der Oberfläche des Stents fixiert ist.
12.Radioaktive Stents gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftvermittler aus einem Peptid, einem Fett oder aus Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner besteht.
13. Radioaktive Stents gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftvermittler aus einem komplexbildenden Peptid, einem komplexbildenden Fett oder aus Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner besteht.
14. Radioaktive Stents gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop ein Isotop der Elemente Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm. Pt, Re, Rh, Ru. S. Sb, Sc. Sm, Tb, Tc oder Y ist.
15. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, dadurch gekennzeichnet, daß ein radioaktives Isotop mit einem Haftvermittler bei 0-100° C umgesetzt wird und der Stent anschließend mit dem radioaktiv markierten Haftvermittler bei 0°-100°C beschichtet wird.
16. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtradioaktiver Stent mit dem Haftvermittler bei 0°-100°C beschichtet wird und anschließend bei 0-100°C mit einer Lösung des radioaktiven Isotops versetzt wird.
17. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtradioaktiver Stent mit Gold beschichtet wird und anschließend bei 0-100° C mit einer Lösung einer ^^S-markierten Thiolverbindung versetzt wird.
18. Verwendung von Stents bestehend aus Stentgrundkörper, Haftvermittler und radioaktivem Isotop zur Herstellung eines Implantates zur Prophylaxe von Restenosen.
19. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop in ionischer Form enthält, getaucht wird, und das Isotop dann elektrochemisch auf dem Stent abgeschieden wird.
20. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Isotop galvanisch auf dem Stent abgeschieden wird.
21. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Isotop durch Zementation auf dem Stent abgeschieden wird.
22. Verfahren gemäß mindestens einem der 3 A?nsprüche 19-21, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop ein Isotop der Elemente Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe,
Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y ist.
23. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Stents gemäß Anspruch 1 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung, die das radioaktive Isotop in ionischer
Form enthält, zusätzlich Salzsäure enthält.
24. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 1 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Stents in einem weiteren Verfahrensschritt mit einer Lösung behandelt werden, die Reduktionsmittel und Hydroxycarbonsäuren enthält.
25. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 1 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Stents in einem weiteren Verfahrensschritt mit einer
Lösung behandelt werden, die Alkohole und lipophile Kationen enthält.
26. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents gemäß Anspruch 23, 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Stent zusätzlich mit einem Polymer versiegelt ist.
27. Verwendung radioaktiver Stents, die oberflächlich mit radioaktiven Isotopen beschichtet sind, zur Herstellung eines Implantates für die Restenoseprophylaxe.
EP98929272A 1997-04-30 1998-04-29 Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe Withdrawn EP0979108A2 (de)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19718340 1997-04-30
DE19718341 1997-04-30
DE19718342 1997-04-30
DE19718341 1997-04-30
DE19718342 1997-04-30
DE19718340 1997-04-30
DE19724230 1997-06-03
DE19724223A DE19724223C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724230A DE19724230C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724229A DE19724229C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724229 1997-06-03
DE19724223 1997-06-03
PCT/EP1998/002527 WO1998048851A2 (de) 1997-04-30 1998-04-29 Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0979108A2 true EP0979108A2 (de) 2000-02-16

Family

ID=27545066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP98929272A Withdrawn EP0979108A2 (de) 1997-04-30 1998-04-29 Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6709693B1 (de)
EP (1) EP0979108A2 (de)
JP (1) JP2001522281A (de)
KR (1) KR20010020348A (de)
CN (1) CN1109559C (de)
AU (1) AU739507B2 (de)
CA (1) CA2288155A1 (de)
DE (3) DE19724229C1 (de)
HU (1) HUP0002984A3 (de)
IL (1) IL132609A (de)
NO (1) NO312817B1 (de)
NZ (1) NZ500584A (de)
PL (1) PL336784A1 (de)
SK (1) SK148699A3 (de)
WO (1) WO1998048851A2 (de)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE184496T1 (de) 1993-07-01 1999-10-15 Schneider Europ Gmbh Arzneigeräte für die behandlung von blutgefässen mittels ionisierungsbestrahlung
EP0686342B1 (de) 1994-06-10 1998-09-09 Schneider (Europe) GmbH Arzneigerät für die Behandlung eines Teiles von Körpergefäss mittels Ionisierungsbestrahlung
US5871436A (en) * 1996-07-19 1999-02-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy method and device
US5924973A (en) 1996-09-26 1999-07-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating a disease process in a luminal structure
WO1999013920A2 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur therapeutischen behandlung proliferativer erkrankungen
US6254552B1 (en) * 1997-10-03 2001-07-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Intra-coronary radiation devices containing Ce-144 or Ru-106
US6129658A (en) 1997-12-10 2000-10-10 Varian Associates, Inc. Method and apparatus creating a radioactive layer on a receiving substrate for in vivo implantation
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
DE19819635A1 (de) * 1998-05-05 1999-11-11 Jomed Implantate Gmbh Radioaktiver Stent
DE19853067A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-18 Jomed Implantate Gmbh Radioaktiver Stent
GB9815158D0 (en) * 1998-07-13 1998-09-09 William Harvey Research Limite Stents
DE19838183A1 (de) * 1998-08-21 2000-03-09 Alexei Kalatchev Verfahren zur Herstellung von Gegenständen mit einer gekapselten Radioaktivität, insbesondere bei medizinischen Implantaten
DE19855421C2 (de) 1998-11-02 2001-09-20 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
DE19855786A1 (de) * 1998-12-03 2000-06-08 Lothar Sellin Radioaktiver Carbon Stent
FR2797175A1 (fr) * 1999-08-02 2001-02-09 Jacques Seguin Dispositif permettant de traiter le re-retrecissement de conduits corporels consecutif a la pose d'un stent
WO2001014617A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Angiogene Inc. Radioactively coated device and method of making same for preventing restenosis
US6398709B1 (en) 1999-10-19 2002-06-04 Scimed Life Systems, Inc. Elongated member for intravascular delivery of radiation
ATE352268T1 (de) 1999-11-23 2007-02-15 Sorin Biomedica Cardio Srl Verfahren zur übertragung radioaktiver stoffe auf stents in der angioplastie und bausatz
US6416457B1 (en) 2000-03-09 2002-07-09 Scimed Life Systems, Inc. System and method for intravascular ionizing tandem radiation therapy
WO2001070295A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Zenon Kyriakides Coronary artery stent covered with endothelin receptor antagonist
DE10026540A1 (de) * 2000-05-27 2001-11-29 Gfe Met & Mat Gmbh Gegenstand, insbesondere Implantat
DE10044559A1 (de) * 2000-09-08 2002-04-04 Karlsruhe Forschzent Beschichtetes Implantat
DE10107675B4 (de) * 2001-02-19 2004-11-25 Implantcast Gmbh Endoprothese und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002066092A2 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Angiogene Inc. Drug eluting device for treating vascular diseases
DE10112518A1 (de) * 2001-03-09 2002-09-19 Schering Ag Radioaktiv beschichtete Stents
US20040225326A1 (en) * 2001-05-07 2004-11-11 Weiner Mike L. Apparatus for the detection of restenosis
WO2003002243A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Remon Medical Technologies Ltd. Method and device for electrochemical formation of therapeutic species in vivo
JP2004538109A (ja) * 2001-08-13 2004-12-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 放射性移植可能な装置およびそれを製造および使用する方法および装置
DE10216971A1 (de) * 2002-04-16 2003-10-30 Lothar Sellin Medizinisches Implantat, vorzugsweise Stent und Verfahren zu dessen Herstellung
US8066854B2 (en) * 2002-12-18 2011-11-29 Metascape Llc Antimicrobial coating methods
ES2294496T3 (es) * 2003-04-30 2008-04-01 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Metodo y dispositivo para radioterapia.
US7488343B2 (en) 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US8137397B2 (en) 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
EP1758677A2 (de) * 2004-06-14 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Peptidreinigung mittels affinitätschromatografie mit harten metallionen
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US8089029B2 (en) 2006-02-01 2012-01-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioabsorbable metal medical device and method of manufacture
US8738019B2 (en) 2006-03-07 2014-05-27 Qualcomm Incorporated Method and system for deassignment of resources in a wireless communication system
US8048150B2 (en) 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
EP2054537A2 (de) 2006-08-02 2009-05-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprothese mit dreidimensionaler desintegrationssteuerung
EP2081616B1 (de) 2006-09-15 2017-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodierbare endoprothesen und herstellungsverfahren dafür
JP2010503494A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 生分解性内部人工器官およびその製造方法
CA2663220A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Medical devices and methods of making the same
WO2008034047A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Endoprosthesis with adjustable surface features
EP2210625B8 (de) 2006-09-15 2012-02-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Biologisch erodierbare Endoprothese mit biostabilen anorganischen Schichten
US8002821B2 (en) 2006-09-18 2011-08-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible metallic ENDOPROSTHESES
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8430055B2 (en) * 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
ES2506144T3 (es) 2006-12-28 2014-10-13 Boston Scientific Limited Endoprótesis bioerosionables y procedimiento de fabricación de las mismas
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
US8052745B2 (en) 2007-09-13 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
US7998192B2 (en) 2008-05-09 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US8236046B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
US7985252B2 (en) 2008-07-30 2011-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
DE102008038368A1 (de) * 2008-08-19 2010-02-25 Biotronik Vi Patent Ag Verwendung von organischen Gold-Komplexen als bioaktive und radioopaque Stentbeschichtung für permanente und degradierbare vaskuläre Implantate
US8382824B2 (en) 2008-10-03 2013-02-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant having NANO-crystal grains with barrier layers of metal nitrides or fluorides
EP2403546A2 (de) 2009-03-02 2012-01-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Selbstpufferende medizinische implantate
US8668732B2 (en) 2010-03-23 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Surface treated bioerodible metal endoprostheses
WO2017070147A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Radioactive stents
SG11201910176PA (en) 2017-05-11 2019-11-28 Alpha Tau Medical Ltd Polymer coatings for brachytherapy devices
EP4262888A1 (de) 2020-12-16 2023-10-25 Alpha Tau Medical Ltd. Diffusions-alpha-emitter-strahlentherapie mit verbesserter beta-behandlung

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257091B1 (de) * 1986-02-24 1993-07-28 Robert E. Fischell Vorrichtung zum aufweisen von blutgefässen, sowie system zu deren einführung
US4994013A (en) * 1988-07-28 1991-02-19 Best Industries, Inc. Pellet for a radioactive seed
US5176617A (en) * 1989-12-11 1993-01-05 Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership Use of a stent with the capability to inhibit malignant growth in a vessel such as a biliary duct
US5059166A (en) * 1989-12-11 1991-10-22 Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership Intra-arterial stent with the capability to inhibit intimal hyperplasia
US5213561A (en) * 1990-09-06 1993-05-25 Weinstein Joseph S Method and devices for preventing restenosis after angioplasty
US5484384A (en) * 1991-01-29 1996-01-16 Med Institute, Inc. Minimally invasive medical device for providing a radiation treatment
US5302168A (en) * 1991-09-05 1994-04-12 Hess Robert L Method and apparatus for restenosis treatment
DE4315002C1 (de) * 1993-05-06 1994-08-18 Kernforschungsz Karlsruhe Gefäßimplantat
JP2825452B2 (ja) * 1994-04-25 1998-11-18 アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレーテッド ラジオパク・ステント・マーカ
WO1996022121A1 (de) * 1995-01-17 1996-07-25 Christoph Hehrlein Ballon-katheter zur verhinderung der re-stenose nach angioplastie, und verfahren zum herstellen eines ballon-katheters
US5722984A (en) * 1996-01-16 1998-03-03 Iso Stent, Inc. Antithrombogenic radioactive coating for an intravascular stent
US5871436A (en) * 1996-07-19 1999-02-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy method and device
US6261320B1 (en) * 1996-11-21 2001-07-17 Radiance Medical Systems, Inc. Radioactive vascular liner
US5919126A (en) * 1997-07-07 1999-07-06 Implant Sciences Corporation Coronary stent with a radioactive, radiopaque coating
US5851315A (en) * 1997-07-16 1998-12-22 Iso-Science Laboratories, Inc. Process for producing radioisotope source
US6103295A (en) 1997-12-22 2000-08-15 Mds Nordion Inc. Method of affixing radioisotopes onto the surface of a device
KR100228188B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 방사성 스텐트 및 그의 제조방법
AU2870499A (en) * 1998-02-19 1999-09-06 Radiance Medical Systems, Inc. Radioactive stent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9848851A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU739507B2 (en) 2001-10-11
NZ500584A (en) 2001-11-30
HUP0002984A2 (hu) 2000-12-28
DE19724229C1 (de) 1999-04-01
WO1998048851A2 (de) 1998-11-05
PL336784A1 (en) 2000-07-17
CN1254295A (zh) 2000-05-24
CA2288155A1 (en) 1998-11-05
DE19724230C1 (de) 1998-11-26
KR20010020348A (ko) 2001-03-15
SK148699A3 (en) 2000-07-11
DE19724223C1 (de) 1998-12-24
AU7910098A (en) 1998-11-24
WO1998048851A3 (de) 1999-04-22
HUP0002984A3 (en) 2003-05-28
NO312817B1 (no) 2002-07-08
US6709693B1 (en) 2004-03-23
CN1109559C (zh) 2003-05-28
IL132609A0 (en) 2001-03-19
NO995310L (no) 1999-10-29
NO995310D0 (no) 1999-10-29
JP2001522281A (ja) 2001-11-13
US20070032694A1 (en) 2007-02-08
IL132609A (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0979108A2 (de) Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe
US6676988B2 (en) Radioactively coated devices
DE19718339A1 (de) Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
JP2001518361A (ja) Ｃｅ−１４４またはｒｕ−１０６を含む冠状動脈内照射装置
US20070076834A1 (en) Radium Target and method for producing it
DE69905459T2 (de) Erzeugung von palladium-103
DE60014375T2 (de) Uebergangsmetallkomplexe der vii-nebengruppe mit multidentaten aminopolycarboxylat-liganden und ein kit zu deren herstellung
JP2003516172A (ja) 再狭窄予防用放射性被覆用具およびその製造方法
US20020004031A1 (en) Process for therapeutic treatment of proliferative diseases
Manolkar et al. Comparison of methods for preparation of 125I brachytherapy source cores for the treatment of eye cancer
CZ382399A3 (cs) Stenty, na povrchu radioaktivně povlečené, způsob jejich výroby a jejich použití v profylaxi restenosy
MXPA99009919A (en) Stents with a radioactive surface coating, processes for producing the same and their use for restenosis prevention
DE102005024969B4 (de) Radioaktives medizinisches Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE60012927T2 (de) Verfahren zur beschichtung eines metallsubstrates mit einer radioaktiven schicht
EP1011737A2 (de) Verfahren zur therapeutischen behandlung proliferativer erkrankungen
DE60031690T2 (de) Radioaktive medizinische Einrichtung zur Strahlentherapie
DE10142015C2 (de) Radioaktives Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19742880A1 (de) Verfahren zur therapeutischen Behandlung proliferativer Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19991004

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20031125

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20060406