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Die
vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche, wärmeempfindliche, biologisch
abbaubare Blockcopolymere mit niederem Molekulargewicht mit einem
hohen Gewichtsprozentsatz (mindestens 50 Prozent) eines hydrophoben
Blocks/an hydrophoben Blöcken
und deren Verwendung zur parenteralen, Augen-, topischen, transdermalen,
vaginalen, bukkalen, transmucosalen, Lungen-, transurethralen, rektalen,
nasalen, oralen oder Ohrenverabreichung von Arzneistoffen. Diese
Erfindung wird durch die Verwendung von wärmeempfindlichen, biologisch
abbaubaren Triblock-Polymeren, die auf biologisch abbaubaren Polyester-
und Polyethylenglykol-(PEG-)Blöcken
beruhen, welche nachstehend ausführlich
beschrieben werden, ermöglicht.
Das System beruht auf der Entdeckung, dass nur eine auswählte Teilmenge
derartiger Blockcopolymere mit verhältnismäßig niederen Molekulargewichten
und verhältnismäßig hohem
Gehalt an hydrophobem Blockpolymer als klare Lösungen bei oder um 5°C bis 25°C in Wasser
existiert, aber, wenn die Temperatur auf etwa Körpertemperatur (typischerweise
37°C für Menschen)
erhöht
wird, treten sie spontan in Wechselwirkung miteinander, wobei halbfeste
Hydrogele (d. h. Gele) erzeugt werden, die einen hohen Prozentsatz
an Wasser enthalten, das innerhalb des Gelnetzes eingeschlossen
ist, und die dennoch in Wasser im Wesentlichen unlöslich sind.
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Hintergrund der Erfindung
und Zusammenfassung des Standes der Technik
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Seit
kurzem sind viele Peptid-/Protein-Arzneistoffe, die für eine Vielzahl
von therapeutischen Anwendungen wirksam sind, durch Fortschritte
in der rekombinanten DNA- und durch andere Technologien im Handel erhältlich.
Jedoch sind Polypeptide oder Proteine wegen ihres hohen Molekulargewichts,
Abbaus durch Gastrointestinaltrakt-Enzyme und wegen ihrer kurzen
Halbwertzeit im Körper
auf parenterale Verabreichung auf Wege, wie intravenöse oder
intramuskuläre
und subkutane Injektion, beschränkt.
Viele Peptid-Arzneistoffe weisen beschränkte Löslichkeit und/oder Stabilität in herkömmlichen
flüssigen
Trägern
auf und sind deshalb schwierig zu formulieren und zu verabreichen.
Auch sind in vielen Fällen
zahlreiche Verabreichungen erforderlich, um die erwartete therapeutische
Wirkung für
einen ausgedehnten Zeitraum zu erhalten. Langfristige, regulierte
Abgabe derartiger Polypeptide oder Proteine ist wesentlich, um die
praktische Anwendung dieser Medikationen zu ermöglichen und fortgeschrittene
aus der Biotechnologie abgeleitete Arzneistoffe zu verwenden. Ein
anderes Problem ist die Patienten-Compliance. Es ist häufig schwierig, einen Patienten
zu veranlassen, einem vorgeschriebenen Dosierungsregime zu folgen,
besonders wenn die Verordnung für
eine chronische Krankheit ist und der Arzneistoff akute Nebenwirkungen
aufweist. Deshalb wäre
es höchst
wünschenswert,
ein System zur Abgabe von Arzneistoffen, insbesondere von Polypeptid-
und Protein-Arzneistoffen, mit einer kontrollierten Geschwindigkeit über einen
verlängerten
Zeitraum ohne die vorstehend erwähnten
Probleme bereitzustellen, um die therapeutische Wirksamkeit zu optimieren,
die Nebenwirkungen und die Toxizität zu minimieren und dadurch
die Wirksamkeit und die Patienten-Compliance zu erhöhen.
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Arzneistoff-beladene
polymere Einrichtungen und Dosierungsformen sind über einen
langen Zeitraum zur therapeutischen Behandlung verschiedener Krankheiten
untersucht worden. Eine wichtige Eigenschaft des Polymers ist die
biologische Abbaubarkeit, was bedeutet, dass das Polymer entweder
innerhalb des Körpers
gleichzeitig mit der Arzneistofffreisetzung oder nachdem der gesamte
Arzneistoff freigesetzt worden ist zerfallen oder sich zu nicht-toxischen
Komponenten abbauen kann. Außerdem
sollten Techniken, Verfahren, Lösungsmittel
und andere Zusatzstoffe, die verwendet werden, um die Einrichtung
herzustellen und den Arzneistoff zu laden, zu Dosierungsformen führen, die
für den
Patienten sicher sind, Irritationen des umgebenden Gewebes minimieren
und ein verträgliches
Mittel für
den Arzneistoff sind. Gegenwärtig
werden biologisch abbaubare implantierbare kontrollierte Freisetzungseinrichtungen
aus festen Polymeren, wie Polyglykolsäure, Polymilchsäure oder
Copolymeren der Glykol- und Milchsäure hergestellt. Wegen der
hydrophoben Eigenschaften dieser Polymere erfordert die Arzneistoffbeladung
und die Herstellung der Einrichtung unter Verwendung dieser Materialien
organische Lösungsmittel,
zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure oder Dimethylformamid.
Wegen der toxischen Natur einiger Lösungsmittel ist umfangreiches
Trocknen zum Entfernen von überschüssigem Lösungsmittel
nach diesem Verfahren allgemein erforderlich. In den meisten Fällen wird
die endgültige
polymere Einrichtung in einer bestimmten festen Form (z. B. Kugel,
Tafel oder Stange) hergestellt, was ein Implantationsverfahren erfordert,
was häufig
zum Trauma des Gewebes führt.
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Gegenwärtig gibt
es wenige synthetische oder natürliche
polymere Materialien, welche wegen der strengen regulatorischen
Compliance-Erfordernisse, wie Bioverträglichkeit, mit einem klar definierten
Abbauweg und der Sicherheit der Abbauprodukte zur regulierten Abgabe
von Arzneistoffen, einschließlich
Peptid- und Protein-Arzneistoffen, verwendet werden können. Die
am weitesten untersuchten und fortgeschrittenen biologisch abbaubaren
Polymere hinsichtlich der verfügbaren
toxikologischen und klinischen Daten sind die aliphatischen Poly(α-hydroxysäuren), wie
Poly(D,L- oder L-Milchsäure)
(PLA) und Poly(glykolsäure)
(PGA) und deren Copolymere (PLGA). Diese Polymere sind im Handel
erhältlich
und werden gegenwärtig
für biologisch resorbierbare
Nähte verwendet.
Ein von der FDA geprüftes
System zur konrtollierten Freisetzung von Leuprolidacetat, das Lupron-DepotTM, basiert ebenfalls auf PLGA-Copolymeren.
Das Lupron-DepotTM besteht aus injizierbaren
Mikrokügelchen,
welche Leuprolidacetat über
einen längeren
Zeitraum (z. B. etwa 30 Tage) zur Behandlung von Prostatakrebs freisetzen.
Beruhend auf dieser Geschichte zur Verwendung sind PLGA-Copolymere
Materialien der Wahl beim Ausgangsentwurf von parenteralen Arzneistoffabgabesystemen
zur regulierten Freisetzung unter Verwendung eines biologisch abbaubaren
Trägers.
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Obwohl
es einen beschränkten
Erfolg gibt, weisen diese Polymere Probleme auf, die mit ihren physikochemischen
Eigenschaften und Verfahren der Herstellung zusammenhängen. Hydrophile
Makromoleküle, wie
Polypeptide, können
durch hydrophobe Matrices oder Membranen von Polylaktiden nicht
leicht diffundieren. Die Arzneistoffbeladung und die Herstellung
der Einrichtung unter Verwendung von PLA und PLGA erfordern häufig toxische
organische Lösungsmittel,
und die feste Dosierungsform kann Gewebeirritationen mechanisch
induzieren.
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A.
S. Sawhney und J. A. Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197–1411 (1990),
synthetisierten Terpolymere von D,L-Laktid, Glykolid und ∊-Caprolacton,
welche sich in vitro schnell abbauen. Zum Beispiel zeigte eine Terpolymerzusammensetzung
von 60% Glykolid, 30% Laktid und 10% ∊-Caprolacton eine
Halbwertzeit von 17 Tagen. Die Hydrophilie des Materials wurde durch
Copolymerisation mit einem grenzflächenaktiven Poloxamer-Mittel
(Pluronic F-68) erhöht.
Dieses Poloxamer ist ein Blockcopolymer, das etwa 80 Gew.-% eines verhältnismäßig hydrophoben
Poly(oxypropylen)-Blocks und 20 Gew.-% eines hydrophilen Poly(oxyethylen)-Blocks
umfasst. Copolymerisation mit dem Poloxamer führte zu einem festeren und
teilweise kristallinen Material, welches bei physiologischen Temperaturen
(z. B. 37°C)
in Wasser mechanisch stabil war. Die Halbwertzeit dieses Copolymers
war im Vergleich zum Basispolymer etwas erhöht. Jedoch ist bekannt, dass
grenzflächenaktive
Poloxamer-Mittel biologisch nicht abbaubar sind.
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Ein
optimales Material zur Verwendung als injizierbare oder implantierbare
polymere Arzneistoffabgabeeinrichtung sollte biologisch abbaubar,
mit den hydrophilen oder hydrophoben Arzneistoffen verträglich sein und
die Herstellung mit einfachen, sicheren Lösungsmitteln, wie Wasser, erlauben
und keine zusätzliche
Polymerisation oder andere kovalente Bindung-erzeugende Reaktionen
im Anschluss an die Verabreichung erfordern.
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Ein
System, welches in wässriger
Lösung
hergestellt werden kann, ist eine Klasse: von Blockcopolymeren,
auf die vorstehend Bezug genommen und unter der Handelsbezeichnung
PluronicTM vermarktet wird. Diese Copolymere
bestehen aus zwei verschiedenen Polymerblöcken, d. h. hydrophilen Poly(oxyethylen)-Blöcken und
hydrophoben Poly(oxypropylen)-Blöcken,
so dass ein Triblock von Poly(oxyethylen)-Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)
gebildet wird. Die Triblock-Copolymere absorbieren Wasser, wobei
Gele gebildet werden, welche ein umgekehrtes thermisches Gelierungsverhalten
zeigen. Jedoch ist das PluronicTM-System
nicht biologisch abbaubar, und die Geleigenschaften (wasserlösliches
Gel) und die Arzneistofffreisetzungskinetik (sehr schnell) von solchen
Gelen haben sich als nicht brauchbar herausgestellt und erfordern
erhebliche Verbesserung.
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Es
gibt einen erheblichen Bedarf an hydrophilen biologisch abbaubaren
Materialien, welche verwendet werden können, um wasserlösliche Polypeptid-Arzneistoffe
in Lösung
zu bringen. A. S. Sawhney et al., Macromolecules, Bd. 26, Nr. 4,
581–589
(1993) synthetisierten Makroniere mit einem zentralen Polyethylenglykol-Block,
der mit Oligomeren von α-Hydroxysäuren, wie
Oligo(D,L-milchsäure)
oder Oligo(glykolsäure)
verlängert
und mit Acrylatresten terminiert ist. Unter Verwendung von nicht-toxischen
Photoinitiatoren können
diese Makroniere mit sichtbarem Licht schnell polymerisiert werden.
Wegen der Multifunktionalität
der Makroniere führt
die Polymerisation zur Er zeugung von vernetzten Gelen. Die Gele
bauen sich bei der Hydrolyse der Oligo(α-hydroxysäure)-Regionen zu Polyethylenglykol,
in die α-Hydroxysäure und
Oligo(acrylsäure)
ab, und ihre Abbaugeschwindigkeiten können durch geeignete Wahl der
Oligo(α-hydroxysäure) von
weniger als 1 Tag zu bis 4 Monaten maßgeschneidert werden. Jedoch
wird in diesem System eine zusätzliche
Komponente, ein Photoinitiator, sowie eine zusätzliche kovalente Bindungen
bildende Photovernetzungsreaktion angewendet. Diese Vorgehensweise
würde wegen
Unterschieden der Hautdicke und -opazität zwischen den Personen zu von
Person zu Person hochvariablen Ergebnissen führen.
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Okada
et al., Japanisches Patent
2-78629 (1990),
synthetisierte biologisch abbaubare copolymere Blockmaterialien
durch Umesterung von Polymilchsäure)
(PLA) oder Poly(milchsäure)/Glykolsäure (PLGA) und
Polyethylenglykol (PEG). Der Molekulargewichtsbereich für PLGA betrug
400 bis 5000 und für
PEG 200 bis 2000. Das Gemisch wurde 1 bis 20 Stunden lang unter
einer Stickstoffatmosphäre
auf 100°C
bis 250°C erwärmt. Das
Produkt war mit Wasser mischbar und erzeugte ein Hydrogel; jedoch
fiel es oberhalb von Raumtemperatur in Wasser aus. Mit anderen Worten,
die Wasserlöslichkeit
und die Wechselwirkungen zwischen den Polymerketten änderte sich
mit der Temperatur. Dieses Polymer ist den Polymeren ähnlich,
die in den Churchill-Patenten beschrieben sind, die nachstehend
diskutiert werden, und wird als wässrige Suspension verwendet
oder zu einem festen Block zur Implantation geformt. Es gibt kein
Anzeichen dafür,
dass dieses Polymer Eigenschaften mit umgekehrter thermischer Gelierung
zeigt, so dass dieses Polymer als Lösung anstatt als kolloidale
Suspension des Polymers injiziert werden muss.
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T.
Matsuda, ASAIO-Journal, M512–M517
(1993) verwendete ein biologisch abbaubares polymeres Gel zur Abgabe
eines wirksamen Peptidyl-Antiproliferationsmittels, Angiopeptin,
um die Myointimahyperplasie zu verhindern, die auftritt, wenn ein
krankes Gefäß durch
ein künstliches
Transplantat ersetzt oder mit einer intravasalen Einrichtung behandelt
wird. Eine hochviskose Flüssigkeit
eines Blockcopolymers, das aus Poly(milchsäure)- und Polyethylenglykol-(PLA-PEG-)Blocksegmenten
bestand, wurde als in situ beschichtbarer Arzneistoffträger verwendet.
Die Materialien wurden von Taki Chemical Co., Ltd., Hyogo, Japan
geliefert. Eine verlängerte
langsame Freisetzung von Angiopeptin aus dem Polymergel, das aus
0,5 g PLA-PEG und 0,5 mg Angiopeptin be stand, wurde in vitro während einiger
Wochen beobachtet, während
das Gel in einer Pufferlösung,
die bei 37°C
aufbewahrt wurde, gehalten wurde. Es wurde keine frühe Berstfreisetzung
von Angiopeptin beobachtet. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde
die Theorie aufgestellt, dass die lokale verlängerte Angiopeptinfreisetzung
aus dem biologisch abbaubaren polymeren Gel, mit dem das verletzte
Gefäß in vivo
beschichtet war, wirksam ist.
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L.
Martini et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 90(13), 1961–1966 (1994)
synthetisierten Triblock-Copolymere vom ABA-Typ mit einem sehr geringen
Molekulargewicht durch Einbringen eines hydrophoben Poly(∊-caprolacton)s,
von dem bekannt ist, dass es in vivo durch hydrolytische Kettenspaltung,
an welcher Esterbindungen beteiligt sind, abgebaut wird, und berichtete über die
Lösungseigenschaften
der PCL-PEG-PCL-Blockcopolymere.
Trübung
wurde optisch beobachtet, wenn eine wässrige Lösung der Blockcopolymere langsam
erwärmt
wurde. Die Trübungspunkte
von 2 Gew.-% wässrigen
Lösungen
der Copolymere betrugen 65°C
und 55°C
für PCL-PEG-PCL
(450:4000:450) beziehungsweise PCL-PEG-PCL (680:4000:680). Reversible
Gelierung beim Abkühlen
der Lösungen
von PCL-PEG-PCL (680:4000:680) wurde bei kritischen Konzentrationen
und Temperaturen beobachtet, die im Bereich von 13% bei 25°C bis 30%
bei 80°C
lagen. Bei weiterer Abkühlung
der Lösungen
auf 0°C
wurde kein niedrigerer Gel/Sol-Übergang
beobachtet. Die in vitro-Abbaugeschwindigkeit von PCL-PEG-PCL (680:4000:680)
war sehr langsam. Nur eine Abnahme um etwa 20% der molaren Masse
(gemäß GPC) wurde über einen
Zeitraum von 16 Wochen beobachtet. Ein derartiger langsamer Abbau
ist für
einen praktischen Arzneistoffabgabeträger unzureichend.
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Churchill
et al.,
US-Patente Nr. 4,526,938 und
4,745,160 zeigen Copolymere,
die in wässrigen
Lösungen
entweder selbst-dispergierbar sind oder selbst-dispergierbar gemacht
werden können.
Diese Copolymere sind Triblock-Copolymere vom ABA-Typ oder Blockcopolymere
vom AB-Typ, die aus hydrophoben A-Blöcken, wie Polylaktid (PLA),
oder Poly(laktid-co-glykolid)(PLGA), bestehen, wobei Verbindungen
mit einem Gewicht von weniger als 5000 funktionell sind. Außerdem gibt
es keine Erläuterung
anderer Polymere vom ABA-Typ als mit hohem Molekulargewicht ohne
die Verwendung von organischen Lösungsmitteln
und hydrophilen B-Blöcken,
wie Polyethylen glykol (PEG) oder Polyvinylpyrrolidon. Vorzugsweise
müssen
diese Polymere mehr als 50 Gew.-% hydrophile (B-Block-) Komponente,
verglichen mit hydrophober (A-Block-) Komponente, enthalten, um
in Wasser ohne die Verwendung von organischen Lösungsmitteln selbst-dispergierbar
zu sein, oder es handelt sich um Copolymere, in denen die hydrophobe
Komponente (A-Block) ein mittleres Molekulargewicht von weniger
als 5000 aufweist. Obwohl Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht
von nur 1000 erwähnt
sind, gibt es keinen direkten Hinweis auf die Verwendung derartiger
Polymere oder darauf, dass Polymere des ABA-Typs mit einem Molekulargewicht
einen hydrophoben Gehalt von mindestens 50 Gew.-% haben. Es gibt
kein Anzeichen, dass diese Blockcopolymere ohne die Verwendung von
organischen Lösungsmitteln
in wässrigen
Lösungen
bei jeder Temperatur löslich
sind, noch gibt es irgendein Anzeichen, dass Arzneistoff/Polymere
als Lösung
verabreicht werden können.
Eher wird eine Verabreichung als kolloidale Suspension des Polymers
offenbart, oder Arzneistoff/Polymer-Dispersionen werden zu einem
Pulver gefriergetrocknet und durch Formpressen verarbeitet, wobei
ein Feststoff erzeugt wird, der zur Verwendung als implantierbare
Depotformulierung geeignet ist. Wässrige Arzneistoff/Polymer-Suspensionen
oder -dispersionen sind Zweiphasensysteme, bei denen die dispergierte
Polymerphase in der kontinuierlichen wässrigen Phase suspendiert ist. Derartige
Dispersionen sind nicht zur Verwendung in Situationen geeignet,
in denen Sterilfiltrierverfahren erforderlich sind, um bakterielle
oder andere toxische Partikel zu entfernen, da jedes derartige Verfahren
die Arzneistoff/Polymer-Teilchen ebenfalls entfernen und zu subtherapeutischen
Dosierungen führen
würde.
Blockcopolymere vom ABA-Typ, die wasserlöslich sind und die thermisch
gelieren, sind in den Patenten von Churchill et al. nicht enthalten.
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Aus
der vorstehenden Diskussion ist zu beobachten, dass bekannte thermisch
reversible Gele (z. B. PluronicsTM) dem
Wesen nach nicht als Arzneistoffabgabesysteme verwendbar sind. Obwohl
es Blockcopolymere gibt, die umgekehrte thermische Geliereigenschaften
besitzen, fehlen diesen Gelen die kritischen Eigenschaften, die
zur Regulierung der Arzneistofffreisetzung über einen verlängerten
Zeitraum erforderlich sind, und weisen die Gele Probleme der Toxizität oder der
biologischen Verträglichkeit
infolge ihrer fehlenden biologischen Abbaubarkeit auf. Während die
Eigenschaft der umgekehrten thermischen Gelierung auf dem Gebiet der
Arzneistoffabgabe allgemein als einzigartig und möglicherweise
hochgradig nützlich
erkannt wird, ist folglich noch ein System zu entwickeln, das die
Eigenschaften besitzt, die für
ein praktikables System erforderlich sind.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die ein biologisch
abbaubares Triblock-Polymer vom ABA- oder BAB-Typ enthält, das
umgekehrte thermische Geliereigenschaften aufweist, wie in Anspruch
1 definiert.
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Aufgaben und Zusammenfassung
der Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Triblock-Copolymer-Arzneistoffabgabesysteme
mit geringem Molekulargewicht bereitzustellen, die biologisch abbaubar
sind, umgekehrtes thermisches Gelierverhalten zeigen, d. h. sie
existieren als flüssige
Lösung
bei niedrigen Temperaturen, erzeugen reversibel Gele bei physiologisch
relevanten Temperaturen und haben gute Arzneistofffreisetzungseigenschaften.
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Eine
weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Arzneistoffabgabesystem
zur parenteralen Verabreichung von hydrophilen und hydrophoben Arzneistoffen,
Peptid- und Protein-Arzneistoffen, Hormonen, Genen/Nukleinsäuren, Oligonukleotiden
und Antikrebsmitteln bereitzustellen.
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Noch
eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur parenteralen
Verabreichung von Arzneistoffen in einer biologisch abbaubaren polymeren
Matrix bereitzustellen, die zur Bildung eines Geldepots innerhalb
des Körpers
führt,
aus welchem die Arzneistoffe mit einer kontrollierten Geschwindigkeit
freigesetzt werden.
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Diese
und andere Aufgaben werden mittels eines biologisch abbaubaren Blockcopolymers
vom ABA- oder BAB-Typ mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen
etwa 2000 und 4990 erreicht, das aus etwa 51 bis 83 Gew.-% eines
hydrophoben A-Polymer-Blocks, der einen biologisch abbaubaren Polyester
enthält,
und etwa 17 bis 49 Gew.-% eines hydrophilen B-Polymer-Blocks, der
aus Polyethylenglykol (PEG) besteht, besteht. Vorzugsweise wird
der biologisch abbaubare Polyester aus Monomeren synthetisiert,
die ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus D,L-Laktid, D-Laktid, L- Laktid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glykolid,
Glykolsäure, ∊-Caprolacton, ∊-Hydroxyhexononsäure, γ-Butyrolacton, γ-Hydroxybuttersäure, δ-Valerolacton, δ-Hydroxyvaleriansäure, Hydrooxybuttersäuren, Apfelsäure und
deren Copolymeren. Stärker bevorzugt
wird der biologisch abbaubare Polyester aus Monomeren synthetisiert,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus D,L-Laktid, D-Laktid, L-Laktid,
D,L-Milchsäure,
D-Milchsäure,
L-Milchsäure,
Glykolid, Glykolsäure, ∊-Caprolacton, ∊-Hydroxyhexononsäure und
deren Copolymeren. Am meisten bevorzugt wird der biologisch abbaubare
Polyester aus Monomeren synthetisiert, die ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus D,L-Laktid, D-Laktid, L-Laktid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glykolid,
Glykolsäure
und deren Copolymeren.
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Polyethylenglykol
(PEG) wird gelegentlich auch als Poly(ethylenoxid)(PEO) oder Poly(oxyethylen)
bezeichnet, und die Begriffe können
für die
Zwecke dieser Erfindung austauschbar verwendet werden.
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Bei
dem hydrophoben A-Block beträgt
der Laktatgehalt zwischen etwa 20 und 100, vorzugsweise zwischen
etwa 20 und 80 Molprozent und am meisten bevorzugt zwischen etwa
50 und 80 Molprozent. Der Glykolatgehalt beträgt zwischen etwa 0 und 80 Molprozent,
vorzugsweise zwischen etwa 20 und 80 Molprozent und am meisten bevorzugt
zwischen etwa 20 und 50 Molprozent.
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Zusätzliche
Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden
Zusammenfassung und ausführlichen
Beschreibung der verschiedenen Ausführungsformen, die diese Erfindung
bilden, ersichtlich.
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Wie
hier verwendet, sollen die folgenden Begriffe die zugewiesenen Bedeutungen
haben:
„Parenteral" bedeutet intramuskulär, intraperitoneal,
intraabdominal, subkutan und, soweit durchführbar, intravenös und intraarteriell.
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„Geliertemperatur" bedeutet die Temperatur,
bei welcher das biologisch abbaubare Blockcopolymer umgekehrter
thermischer Gelierung unterworfen ist, d. h. die Tempera tur, unterhalb
der das Blockcopolymer in Wasser löslich ist und oberhalb der
das Blockcopolymer einem Phasenübergang
unterworfen ist, wobei die Viskosität erhöht oder ein halbfestes Gel
erzeugt wird.
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Die
Begriffe „Geliertemperatur" und „umgekehrte
thermische Geliertemperatur" oder
dergleichen werden in Bezug auf die Geliertemperatur austauschbar
verwendet.
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„Polymerlösung", „wässrige Lösung" und dergleichen,
wenn in Bezug auf ein biologisch abbaubares Blockcopolymer verwendet,
das in einer derartigen Lösung
enthalten ist, bedeuten eine Lösung
auf Wasserbasis, wobei ein derartiges Blockcopolymer darin bei einer
funktionellen Konzentration gelöst
ist und bei einer Temperatur unterhalb der Geliertemperatur des
Blockcopolymers gehalten wird.
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„Umgekehrte
thermische Gelierung" ist
das Phänomen,
bei dem die Viskosität
einer Lösung
eines Blockcopolymers spontan zunimmt und sich in vielen Fällen zu
einem halbfesten Gel umwandelt, wenn die Temperatur der Lösung über die
Geliertemperatur des Copolymers erhöht wird. Für die Zwecke der Erfindung schließt der Begriff „Gel" sowohl den halbfesten
Gelzustand als auch den Zustand hoher Viskosität, die oberhalb der Geliertemperatur
existiert, ein. Wenn das Gel unter die Geliertemperatur abgekühlt wird,
kehrt sich das Gel spontan um, wobei wieder die Lösung mit
der niedrigeren Viskosität
gebildet wird. Dieses Durchlaufen eines Zyklus' zwischen der Lösung und dem Gel kann endlos
wiederholt werden, weil beim Sol/Gel-Übergang keine Änderung
der chemischen Zusammensetzung des Polymersystems stattfindet. Alle
Wechselwirkungen zum Erzeugen des Gels sind dem Wesen nach physikalisch
und schließen
nicht die Erzeugung oder das Brechen von kovalenten Bindungen ein.
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„Arzneistoffabgabeflüssigkeit" oder „Arzneistoffabgabeflüssigkeit
mit umgekehrten thermischen Geliereigenschaften" bedeuten, dass eine Polymerlösung, die
den Arzneistoff (der Arzneistoff an sich kann entweder gelöst oder
kolloidal sein) enthält,
zur Verabreichung an einen Warmblüter geeignet ist, welcher ein
geliertes Arzneistoffdepot erzeugt, wenn die Temperatur auf oder über die
Geliertemperatur des Blockcopolymers erhöht wird.
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„Depot” bedeutet
eine Arzneistoffabgabeflüssigkeit
im Anschluss an die Verabreichung an einen Warmblüter, welche
bei der Temperatur ein Gel erzeugt, die auf oder über die
Geliertemperatur erhöht
wird.
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„Gel" bedeutet die halbfeste
Phase, die spontan auftritt, wenn die Temperatur der „Polymerlösung" oder „Arzneistoffabgabeflüssigkeit" auf oder über die
Geliertemperatur des Blockcopolymers erhöht wird.
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„Wässrige Polymerzusammensetzung" bedeutet entweder
eine Arzneistoffabgabeflüssigkeit
oder ein Gel, das aus der Wasserphase besteht, die einheitlich darin
einen Arzneistoff und das biologisch abbaubare Blockcopolymer enthält. Bei
Temperaturen unterhalb der Geliertemperatur kann das Copolymer in
der Wasserphase löslich
sein, und die Zusammensetzung ist eine Lösung. Bei Temperaturen bei
oder oberhalb der Geliertemperatur verfestigt sich das Copolymer,
so dass sich ein Gel mit der Wasserphase bildet, und die Zusammensetzung
ist ein Gel oder halbfest.
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„Biologisch
abbaubar" bedeutet,
dass das Blockcopolymer innerhalb des Körpers chemisch zerfallen oder
sich abbauen kann, wobei nicht-toxische Komponenten erzeugt werden.
Die Geschwindigkeit des Abbaus kann gleich zu oder verschieden von
der Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung sein.
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„Arzneistoff" bedeutet jede(n)
organische(n) oder anorganische(n) Verbindung oder Stoff, die/der
Bioaktivität
aufweist und für
einen therapeutischen Zweck angepasst ist oder verwendet wird. Proteine,
Hormone, Antikrebsmittel, Oligonukleotide, DNA-, RNA- und Gentherapien
sind unter der ausgedehnteren Definition eines Arzneistoffes eingeschlossen.
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„Peptid", „Polypeptid", „Oligopeptid" und „Protein" werden austauschbar
verwendet, wenn sie sich auf Peptid- oder Protein-Arzneistoffe beziehen,
und sind hinsichtlich eines bestimmten Molekulargewichtes, der Peptidsequenz
oder -länge,
des Gebiets der Bioaktivität
oder der therapeutischen Verwendung nicht beschränkt, soweit nicht etwas Bestimmtes
angegeben ist.
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„Poly(laktid-co-glykolid)” oder „PLGA" bedeuten ein Copolymer,
das sich von der Kondensationscopolymerisation von Milchsäure und
Glykolsäure
oder von der Ringöffnungspolymerisation
von α-Hydroxysäurevorstufen,
wie Laktid oder Glykolid, ableitet. Die Begriffe „Laktid", „Laktat", „Glykolid" und „Glykolat" werden austauschbar
verwendet.
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„Poly(laktid)" oder „PLA" bedeuten ein Polymer,
das sich von der Kondensation von Milchsäure oder von der Ringöffnungspolymerisation
von Laktid ableitet. Die Begriffe „Laktid" und „Laktat" werden austauschbar verwendet.
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„Biologisch
abbaubare Polyester" beziehen
sich auf alle biologisch abbaubaren Polyester, welche vorzugsweise
von Monomeren synthetisiert werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus D,L-Laktid, D-Laktid, L-Laktid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glykolid,
Glykolsäure, ∊-Caprolacton, ∊-Hydroxyhexononsäure, γ-Butyrolacton, γ-Hydroxybuttersäure, δ-Valerolacton, δ-Hydroxyvaleriansäure, Hydrooxybuttersäuren, Apfelsäure und
deren Copolymeren.
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Deshalb
beruht die vorliegende Erfindung auf der Entdeckung von Blockcopolymeren
vom ABA- oder BAB-Typ, wobei die A-Blöcke ein verhältnismäßig hydrophober
A-Polymer-Block sind, der einen biologisch abbaubaren Polyester
umfasst, und die B-Blöcke
ein verhältnismäßig hydrophiler
B-Polymer-Block sind, der Polyethylenglykol (PEG) umfasst, mit einem
hydrophoben Gehalt zwischen etwa 51 und 83 Gew.-% und einem Gesamtmolekulargewicht
des Blockcopolymers zwischen etwa 2000 und 4990 und welche Wasserlöslichkeit bei
niedriger Temperatur zeigen und reversibler thermischer Gelierung
bei physiologischen Körpertemperaturen
eines Säugetiers
unterworfen sind. Mit einem derartig hohen hydrophoben Gehalt war
nicht zu erwarten, dass derartige Blockcopolymere wasserlöslich sein
würden.
Es wird allgemein gelehrt, dass jedes Polymer mit einem hydrophoben
Gehalt von mehr als 50 Gew.-% im Wesentlichen in Wasser unlöslich ist
und, wenn überhaupt,
nur in wässrigen
Systemen bemerkenswert löslich
gemacht werden kann, wenn eine bestimmte Menge eines organischen
Co-Lösungsmittels
zugefügt
worden ist.
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Deshalb
ist die Verwendung eines Blockcopolymers mit hydrophoben oder „A-Block"-Segmenten und hydrophilen oder „B-Block"-Segmenten für die vorliegende
Erfindung grundlegend. Allgemein handelt es sich bei dem Blockcopolymer
um Triblock-Copolymere vom ABA- oder BAB-Typ. Jedoch könnte das
Blockcopolymer auch ein Multiblock-Copolymer mit BA- oder AB-Wiederholungseinheiten
sein, um A(BA)n- oder B(AB)n-Copolymere herzustellen, wobei n eine
ganze Zahl von 2 bis 5 ist.
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Triblock-Copolymere
sowohl vom ABA- als auch vom BAB-Typ können durch Ringöffnungspolymerisation
oder Kondensationspolymerisation gemäß den Reaktionsschemata synthetisiert
werden, die in
US-Patent Nr.
5,702,717 und den gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldungen
08/943,167, eingereicht am 3.10.1997, und 09/164,865, eingereicht
am 1.10.1998, offenbart sind.
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Die
Blockcopolymere, die wie in dieser Erfindung offenbart nützlich sind,
erfüllen
die Kriterien, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind, nämlich, indem
sie die Zusammensetzung innerhalb der angezeigten Bereiche aufweisen,
die zu Blockcopolymeren führen,
die das gewünschte
umgekehrte thermische Gelierverhalten zeigen. Zu Zwecken der Offenbarung
von Molekulargewichtsparametern beruhen alle berichteten Molekulargewichtswerte
auf Messungen durch NMR- oder GPC-(Gelpermeationschromatographie)Analyseverfahren. Die
berichteten mittleren Molekulargewichte und Zahlenmittel der Molekulargewichte
wurden durch GPC beziehungsweise NMR bestimmt. Das berichtete Laktid/Glykolid-Verhältnis wurde
aus NMR-Daten berechnet. Die GPC-Analyse wurde an einer Styragel
HR-3-Säule,
die mit PEG kalibriert wurde, unter Anwendung von RI-Detektion und
Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, oder an einer Kombination
aus Phenogel, Mischbett und Phenogel, 500 Å-Säulen, die mit PEG kalibriert
wurden, unter Anwendung von RI-Detektion und Verwendung von Tetrahydrofuran
als Elutionsmittel durchgeführt.
NMR-Spektren wurden in CDCl
3 auf einem Bruker
200 MHz-Instrument aufgenommen. Tabelle
1
| Gewichtsmittel
des Molekulargesamtgewichts: | 2000
bis 4990 |
| PEG-Gehalt: | 17
bis 49 Gew.-% |
| Polyester-Gesamtgehalt: | 51
zu 83 Gew.-% |
| Laktatgehalt: | 20
bis 100 Molprozent |
| Glykolatgehalt: | 0
bis 80 Molprozent |
| Verhalten: | – wasserlöslich unterhalb
der Geliertemperatur; |
| | – geliert
oberhalb der Geliertemperatur |
-
Der
biologisch abbaubare, hydrophobe A-Polymer-Block, der ein Polyester
enthält,
der aus Monomeren synthetisiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus D,L-Laktid, D-Laktid, L-Laktid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glykolid,
Glykolsäure, ∊-Caprolacton, ∊-Hydroxyhexononsäure, γ-Butyrolacton, γ-Hydroxybuttersäure, δ-Valerolacton, δ-Hydroxyvaleriansäure, Hydrooxybuttersäuren, Apfelsäure und
deren Copolymeren. Wenn man ausgehend von den Werten für das Gesamtmolekulargewicht
und die Gewichtsprozent der A- und B-Polymer-Blöcke, wie in Tabelle 1 gegeben,
berechnet und wenn man annimmt, dass das Gewichtsmittel des Molekulargewichts
von jedem der A-Blöcke
in einem ABA-Triblock-Copolymer oder der B-Blöcke in einem BAB-Triblock-Copolymer
im Wesentlichen dieselben sind, beträgt das mittlere Molekulargewicht
des polymeren A-Blocks zwischen etwa 600 und 3000.
-
Durch ähnliche
Berechnungen ist das hydrophile B-Block-Segment vorzugsweise Polyethylenglykol (PEG)
mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen etwa 500 und 2200.
-
Triblock-Copolymere
sowohl vom ABA- als auch BAB-Typ können durch Ringöffnungspolymerisation oder
Kondensationspolymerisation gemäß den Reaktionsschemata
synthetisiert werden, die in
US-Patent
Nr. 5,702,717 und der US-Patentanmeldung Nr. 08/943,167
offenbart sind. Zum Beispiel können
die B-(PEG)Blöcke
durch Ester- oder Urethanbindungen und dergleichen mit den A-Blöcken (Polyester)
gekoppelt werden. Kondensationspolymerisations- und Ringöffnungspolymerisationsverfahren
können
angewendet werden, beispielsweise die Kupplung eines monofunktionellen
hydrophilen B-Blocks
an jedem Ende eines difunktionellen hydrophoben A-Blocks in Gegenwart
von Kupplungsmitteln, wie Isocyanaten. Außerdem können sich Kupplungsreaktionen
an die Aktivierung von funktionellen Resten mit Aktivierungsmitteln,
wie Carbonyldiimidazol, Bernsteinsäureanhydrid, N-Hydroxysuccinimid
und p-Nitrophenylchloroformiat und dergleichen, anschließen.
-
Der
hydrophile B-Block wird aus PEG mit geeignetem Molekulargewicht
erzeugt. PEG wurde wegen seiner einzigartigen Bioverträglichkeit,
Nichttoxizität,
Hydrophilie, Solubilisierungseigenschaften und schnellen Clearance
aus dem Körper
eines Patienten als der hydrophile, wasserlösliche Block ausgewählt.
-
Die
hydrophoben A-Blöcke
werden wegen ihrer biologisch abbaubaren, bioverträglichen
und Solubilisierungseigenschaften verwendet. Der in vitro- und in
vivo-Abbau dieser hydrophoben, biologisch abbaubaren Polyester-A-Blöcke ist
gut verstanden, und die Abbauprodukte sind natürlich vorkommende Verbindungen,
die vom Körper
des Patienten leicht metabolisiert und/oder beseitigt werden.
-
Überraschenderweise
ist der Prozentsatz des Gesamtgewichts des hydrophoben Polyester-A-Blocks im
Verhältnis
zu dem des hydrophilen PEG-B-Blocks hoch und beträgt z. B.
zwischen etwa 51 und 83 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen
etwa 65 und 78 Gew.-%, aber das so erhaltene Triblock-Polymer behält die wünschenswerte
Wasserlöslichkeit
und umgekehrten thermischen Geliereigenschaften bei. Es ist eine
unerwartete Entdeckung, dass ein Blockcopolymer mit einem derartig
großen
Anteil an hydrophober Komponente unterhalb normaler Raumtemperaturen,
wie Kühlschranktemperaturen
(5°C), wasserlöslich sein
würde.
Es wird angenommen, dass diese wünschenswerte
Löslichkeitseigenschaft
durch Beibehalten eines geringen Gesamtmolekulargewichts des gesamten
Triblock-Copolymers zwischen etwa 2000 und 4990 ermöglicht wird. Folglich
werden wasserlösliche
biologisch abbaubare Blockcopolymere, die thermisch reversible Geliereigenschaften
besitzen, hergestellt, wobei der hydrophile B-Block oder die hydrophilen B-Blöcke etwa
17 bis 49 Gew.-% des Copolymers und der hydrophobe A-Block oder
die hydrophoben A-Blöcke
etwa 51 bis 83 Gew.-% des Copolymers ausmachen. In einer bevorzugten
Ausführungsform
können
die A-Blöcke
(Polyester) zwischen etwa 65 und 78 Gew.-% des Copolymers und die
PEG-B-Blöcke
zwischen etwa 22 und 35 Gew.-% des Copolymers enthalten. Außerdem beträgt das be vorzugte
mittlere Gesamtmolekulargewicht des gesamten Triblock-Copolymers
zwischen etwa 2800 und 4990.
-
Die
Konzentration, bei welcher die Blockcopolymere bei Temperaturen
unterhalb der Geliertemperatur löslich
sind, kann als die funktionelle Konzentration betrachtet werden.
Allgemein gesprochen können
Blockcopolymerkonzentrationen von mindestens 3 Gew.-% und bis zu
etwa 50 Gew.-% verwendet werden und noch immer funktionell sein.
Jedoch sind Konzentrationen im Bereich von etwa 5 bis 40% bevorzugt,
und Konzentrationen im Bereich von etwa 10–30 Gew.-% sind am meisten
bevorzugt. Um einen durchführbaren
Gelphasenübergang
mit dem Copolymer zu erhalten, ist eine bestimmte Minimumkonzentration,
z. B. 3 Gew.-%, erforderlich. Bei niedrigeren funktionellen Konzentrationsbereichen
kann sich aus dem Phasenübergang
die Bildung eines schwachen Gels ergeben. Bei höheren Konzentrationen wird
ein starkes Gelnetzwerk erzeugt.
-
Das
Gemisch des biologisch abbaubaren Copolymers und der Peptid/Protein-Arzneistoffe
und/oder anderen Arten von Arzneistoffen kann als wässrige Lösung des
Copolymers unterhalb der Geliertemperatur hergestellt werden, um
eine Arzneistoffabgabeflüssigkeit
zu erzeugen, wobei der Arzneistoff entweder teilweise oder vollständig gelöst sein
kann. Wenn der Arzneistoff teilweise gelöst ist oder wenn der Arzneistoff
im Wesentlichen unlöslich
ist, existiert der Arzneistoff in einem kolloidalen Zustand, wie
einer Suspension oder Emulsion. Diese Arzneistoffabgabeflüssigkeit
wird dann parenteral, topisch, transdermal, transmucosal, inhaliert oder
in einen Hohlraum insertiert, wie durch okulare, vaginale, transurethrale,
rektale, nasale, orale, bukkale, Lungen- oder Ohrenverabreichung,
an einen Patienten verabreicht, woraufhin sie einer reversiblen
thermischen Gelierung unterworfen wird, weil die Körpertemperatur
oberhalb der Geliertemperatur liegt.
-
Dieses
System verursacht wegen der Bioverträglichkeit der Materialien und
Anpassungsfähigkeit
des Gels minimale Toxizität
und minimale mechanische Irritation des umgebenden Gewebes und wird
vollständig zu
Milchsäure,
Glykolsäure
und anderen entsprechenden Monomeren innerhalb eines spezifischen
Zeitraums biologisch abgebaut. Die Arzneistofffreisetzung, die Gelfestigkeit,
Geliertemperatur und Abbauge schwindigkeit können durch geeignetes Design
und Herstellung der verschiedenen Copolymerblöcke, nämlich durch Änderungen
der Gewichtsprozent der A-Blöcke
und B-Blöcke, der
Molprozentsätze
von Laktat und Glykolat und des Molekulargewichts und der Polydispersität der ABA-
oder BAB-Triblock-Copolymere kontrolliert werden. Die Arzneistofffreisetzung
ist auch durch Einstellung der Konzentration des Polymers in der
Arzneistoffabgabeflüssigkeit
kontrollierbar.
-
Eine
Dosierungsform, die aus einer Lösung
des Blockcopolymers besteht, das entweder gelösten Arzneistoff oder Arzneistoff
als Suspension oder Emulsion enthält, wird an einen Körper verabreicht.
Diese Formulierung geliert dann wegen der umgekehrten thermischen
Geliereigenschaften des Blockcopolymers spontan, wobei ein Arzneistoffdepot
erzeugt wird, wenn die Temperatur der Formulierung auf Körpertemperatur steigt.
Die einzige Beschränkung
hinsichtlich der Frage, mit wie viel Arzneistoff die Formulierung
beladen werden kann, hängt
von der Funktionalität
ab, nämlich
die Arzneistoffbeladung kann erhöht
werden, bis die thermischen Geliereigenschaften des Copolymers zu
einem nicht annehmbaren Ausmaß nachteilig
beeinflusst werden oder bis die Eigenschaften der Formulierung zu
einem derartigen Ausmaß nachteilig
beeinflusst werden, dass die Verabreichung der Formulierung unannehmbar
schwierig gemacht wird. Allgemein gesprochen, wird vorweggenommen,
dass der Arzneistoff in den meisten Fällen zwischen etwa 0,01 und
20 Gew.-% der Formulierung ausmacht, wobei Bereiche zwischen etwa
0,01 und 10% sehr häufig
sind. Diese Bereiche der Arzneistoffbeladung beschränken die
Erfindung nicht. Vorausgesetzt, die Funktionalität wird beibehalten, liegen
Arzneistoffbeladungen außerhalb
dieser Bereiche ebenfalls innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung.
-
Ein
eindeutiger Vorteil der Zusammensetzungen des Gegenstands dieser
Erfindung liegt in der Eignung des Blockcopolymers, die Löslichkeit
vieler Arzneistoffstoffe zu erhöhen.
Die Kombination des hydrophoben A-Block(s)/der hydrophoben A-Blöcke und
des hydrophilen B-Block(s)/der hydrophilen B-Blöcke macht das Blockcopolymer
von Natur aus amphiphil. In dieser Hinsicht wirkt es eher als Seife
oder grenzflächenaktives
Mittel, indem es sowohl hydrophile als auch hydrophobe Eigenschaften
aufweist. Dies ist bei der Solubilisierung von hydrophoben oder
schlecht wasserlöslichen
Arzneistoffen, wie Cyclosporin und Paclitaxel, besonders vorteilhaft.
Was überrascht,
ist das Aus maß der
Arzneistoffsolubilisierung der meisten, wenn nicht aller Arzneistoffe,
weil die Hauptkomponente des Blockcopolymers der Gehalt des hydrophoben
A-Blocks ist. Wie bereits diskutiert, ist das Blockcopolymer jedoch
selbst dann, wenn der hydrophobe Polymerblock/die hydrophoben Polymerblöcke die
Hauptkomponente/n ist/sind, wasserlöslich, und es wurde festgestellt,
dass es eine zusätzliche
Zunahme der Arzneistofflöslichkeit
gibt, wenn er in einer wässrigen
Phase des Blockcopolymers kombiniert wird.
-
Ein
anderer Vorteil der Zusammensetzung der Erfindung liegt in der Eignung
des Blockcopolymers, die chemische Stabilität vieler Arzneistoffe zu erhöhen. Es
ist beobachtet worden, dass verschiedene Mechanismen zum Abbau von
Arzneistoffen, die zur chemischen Instabilität eines Arzneistoffs führen, gehemmt
werden, wenn der Arzneistoff in Gegenwart des Blockcopolymers vorliegt.
Zum Beispiel werden Paclitaxel und Cyclosporin A in der wässrigen
Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zu
bestimmten wässrigen
Lösungen
dieser selben Arzneistoffe in Gegenwart organischer Co-Lösungsmittel
im Wesentlichen stabilisiert. Diese Stabilisierungswirkung auf Paclitaxel
und Cyclosporin A veranschaulicht nur die Wirkung, die mit vielen
anderen Arzneistoffen erreicht werden kann.
-
In
bestimmten Situationen kann das mit Arzneistoff beladene Polymer
im Gelzustand anstatt als Lösung
verabreicht werden. Die Gelierung kann das Ergebnis der Erhöhung der
Temperatur einer mit Arzneistoff beladenen Polymerlösung auf
oberhalb der Geliertemperatur des Polymers vor der Verabreichung
sein, oder kann durch Erhöhen
der Konzentration des Polymers in der Lösung auf oberhalb der Sättigungskonzentration bei
der Temperatur der Verabreichung bewirkt werden, oder kann durch
Zugabe von Zusatzstoffen zu der Polymerlösung bewirkt werden, was dazu
führt,
dass die Lösung
geliert. In jedem Fall kann das so erzeugte Gel parenteral, topisch,
transdermal, transmucosal, inhaliert oder in einen Hohlraum insertiert,
wie durch okulare, vaginale, bukkale, transurethrale, rektale, nasale,
orale, Lungen- oder Ohrenverabreichung, verabreicht werden.
-
Diese
Erfindung ist auf biologisch aktive Mittel und Arzneistoffe aller
Arten, die Nukleinsäuren,
Hormone, Antikrebsmittel einschließen, anwendbar, und sie bietet
eine ungewöhnlich
wirksame Art und Weise zur Abgabe von Polypeptiden und Proteinen.
Viele labile Peptid- und Protein-Arzneistoffe sind für die Formulierung in
die erfindungsgemäßen Blockcopolymere
zugänglich
und können
von dem hier beschriebenen umgekehrten thermischen Gelierverfahren
profitieren. Während
nicht auf das Folgende besonders beschränkt, können Beispiele von pharmazeutisch
nützlichen
Polypeptiden und Proteinen aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Erythropoietin,
Oxytocin, Vasopressin, adrenocorticotropem Hormon, epidermalem Wachstumsfaktor,
aus Blutplättchen
stammendem Wachstumsfaktor (PDGF), Prolaktin, Luliberin luteinisierendes
Hormon-Releasing-Hormon (LHRH), LHRH-Agonisten, LHRH-Antagonisten,
Wachstumshormon (Mensch, Schwein, Rind usw.), Wachstumshormon freisetzendem
Faktor (growth hormone releasing factor), Insulin, Somatostatin,
Glucagon, Interleukin-2 (IL-2), Interferon-α, β oder γ, Gastrin, Tetragastrin, Pentagastrin,
Urogastron, Secretin, Calcitonin, Enkephalinen, Endorphinen, Angiotensinen,
Thyrotropin Releasing-Hormon (TRH), Tumor-Nekrose-Faktor (TNF),
Nervenwachstumsfaktor (NGF), Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF),
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF),
Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (M-CSF), Heparinase, Knochenmorphogeneseprotein
(BMP), hANP, Glucagon-ähnlichem
Peptid (GLP-1), Interleukin-11 (IL-11), Renin, Bradykinin, Bacitracinen,
Polymyxinen, Colistinen, Tyrocidin, Gramicidinen, Cyclosporinen
und synthetischen Analoga, Modifikationen und deren pharmakologisch
aktiven Fragmenten, Enzymen, Zytokinen, Antikörpern und Impfstoffen.
-
Die
einzige Beschränkung
des Polypeptid- oder Protein-Arzneistoffs, welcher verwendet werden
kann, hängt
von der Funktionalität
ab. In einigen Fällen
kann die Funktionalität
oder die physikalische Stabilität
von Polypeptiden und Proteinen auch durch Zugabe von verschiedenen
Zusatzstoffen zu wässrigen
Lösungen oder
Suspensionen des Polypeptid- oder Protein-Arzneistoffs erhöht werden.
Zusatzstoffe, wie Polyole (einschließlich Zucker), Aminosäuren, grenzflächenaktive
Mittel, Polymere, andere Proteine und bestimmte Salze, können verwendet
werden. Diese Zusatzstoffe können
leicht in die Blockcopolymere eingebracht werden, welche dann dem
umgekehrten thermischen Gelierverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung
unterworfen werden.
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Entwicklungen
in der Proteintechnik können
die Möglichkeit
der Erhöhung
einer inhärenten
Stabilität von
Peptiden oder Proteinen bieten. Während so erhaltene entworfene oder
modifizierte Proteine im Hinblick auf regulatorische Implikationen
als neue Einheiten betrachtet werden können, ändert dies nicht ihre Eignung zur
Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung. Eines der typischen Beispiele einer Modifikation ist
die PEGylierung, wobei die Stabilität der Polypeptid-Arzneistoffe
durch kovalentes Konjugieren von wasserlöslichen Polymeren, wie Polyethylenglykol,
mit dem Polypeptid erheblich verbessert werden kann. Ein anderes Beispiel
ist die Modifikation der Aminosäuresequenz
hinsichtlich der Identität
oder der Position von einem oder mehreren Aminosäureresten durch terminale und/oder
innere Addition, Deletion oder Substitution. Jede Verbesserung der
Stabilität
ermöglicht
ein therapeutisch wirksames Polypeptid oder Protein, das über einen
längeren
Zeitraum im Anschluss an eine Einzelverabreichung der Arzneistoffabgabeflüssigkeit
an einen Patienten kontinuierlich freigesetzt wird.
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Zusätzlich zu
Arzneistoffen auf Basis eines Peptids oder Proteins können andere
Arzneistoffe von allen therapeutischen und medizinisch nützlichen
Klassen verwendet werden. Diese Arzneistoffe sind in solch bekannten
Literaturhinweisen, wie dem Merckindex, dem Physician Desk Reference
und dem The Pharmacological Basis of Therapeutics beschrieben. Eine
kurze Auflistung von spezifischen Mitteln wird nur zu Veranschaulichungszwecken
gegeben, und soll nicht als Beschränkung angesehen werden: Antikrebsmittel,
wie Mitomycin, Bleomycin, BCNU, Carboplatin, Doxorubicin, Daunorubicin,
Methotrexat, Paclitaxel, Taxotere, Actinomycin D und Camptothecin;
Antipsychotika, wie Olanzapin und Ziprasidon; Antibiotika, wie Cefoxitin;
Anthelmintika, wie Ivermectin; Antivirusmittel, wie Acyclovir; Immunsuppressiva,
wie Cyclosporin A (zyklisches Mittel vom Polypeptid-Typ), Steroide
und Prostaglandine.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
Die
vorstehenden und anderen Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung
werden aus einer Betrachtung der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich,
die im Zusammenhang mit den zugehörigen Zeichnungen dargestellt
ist, wobei gilt:
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1 ist
ein Zustandsdiagramm, das das Gelierverhalten von wässrigen
Lösungen
eines PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymers veranschaulicht, das bei
verschiedenen Konzentrationen und Temperaturen untersucht wurde.
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Die 2a–2c sind
Abbauprofile, die den in vitro-Abbau eines PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymers
veranschaulichen, der bei verschiedenen Temperaturen und pH-Werten inkubiert
wurde.
-
3 ist
ein Diagramm, das die kontinuierliche Freisetzung von Insulin über einen
verlängerten
Zeitraum von einem thermischen PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymergel
veranschaulicht.
-
4 ist
ein Freisetzungsprofil von Paclitaxel aus einer thermischen PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymer-Gelformulierung,
die die kumulative kontrollierte Freisetzung des Paclitaxels während ungefähr 50 Tagen
zeigt.
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Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
der Erfindung
-
Um
bevorzugte Ausführungsformen
dieser Erfindung zu veranschaulichen, wurde die Synthese von verschiedenen
ABA-Blockcopolymeren mit geringem Molekulargewicht, die aus 51 bis
83 Gew.-% hydrophoben A-Blöcken
(Polyester) und 17 bis 49 Gew.-% eines hydrophilen B-Blocks (Polyethylenglykol „PEG") bestanden, durchgeführt. Die
Aufgabe bestand darin, ABA- oder BAB-Triblock-Copolymere mit mittleren
Molekulargewichten von etwa 2000 bis 4990, die aus zwei A-Blöcken mit
jeweils mittleren Molekulargewichten von etwa 600 bis 2000 und einem
B-Block mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 600 bis 2200
bestanden, herzustellen. Jeder A-Block bestand aus etwa 20 bis 100
Molprozent Laktat und 0 bis 80 Molprozent-Glykolat.
-
Das
Folgende sind Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
veranschaulichen, die aber nur repräsentativ sein sollen.
-
BEISPIELE
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Beispiel 1
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Synthese von PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymer
durch Ringöffnungs-Copolymerisation
-
Dem
vorstehend angegebenen Reaktionsschema folgend, wurde PEG (Mw =
1000) durch azeotrope Destillation in einem Kolben mit Toluol (2 × 75 ml)
unter einer Stickstoffatmosphäre
getrocknet, gefolgt von Trocknen bei 130°C unter Vakuum (5 mm Hg). Laktid-
und Glykolid-Monomere (in Molverhältnissen von jeweils 3:1) wurden
zum Kolben zugefügt,
gefolgt von der Zugabe von Zinn(II)octoat (0,1 Gew.-%), und das
Reaktionsgemisch wurde bei 150°C
unter Vakuum (5 mm Hg) erwärmt.
Der Fortschritt der Umsetzung wurde durch GPC (Gelpermeationschromatographie)
verfolgt. Nach einem geeigneten Zeitraum wurde die Umsetzung gestoppt,
und der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser
gelöst und
auf 70–80°C erwärmt, um
das erzeugte Polymer auszufällen.
Der Überstand
wurde dekantiert, und der Polymerrest wurde erneut in kaltem Wasser
gelöst
und erwärmt,
um eine Ausfällung
zu induzieren. Dieses Verfahren des Lösens, gefolgt von Ausfällen, wurde
dreimal wiederholt. Schließlich
wurde das Polymer in einer minimalen Menge Wasser gelöst und lyophilisiert.
-
Das
so erhaltene PLGA-PEG-PLGA-Copolymer wies ein mittleres Molekulargewicht
(Mw) von 3737, ein Zahlmittel des Molekulargewichts (Mn) von 2928
und ein Mw-/Mn-Verhältnis von
1,3 auf. Dieses Copolymer zeigte umgekehrte thermische Geliereigenschaften,
wie ausführlicher
in Beispiel 4 beschrieben ist.
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Beispiel 2
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Dem
Grundverfahren folgend, das in Beispiel 1 umrissen wurde, wurden
unter Verwendung desselben PEG (Mw = 1000), aber variierendem Laktid-
und/oder Glykolidgehalt, andere Triblock-Copolymere synthetisiert.
Die Eigenschaften dieser Triblock-Copolymere sind in der folgenden
Tabelle aufgeführt: Beispiel-ABA-Blockcopolymere mit umgekehrten
thermischen Geliereigenschaften
| GPC
Gewichtsmittel des Molekulargewichts | Gew.-%
A-Blöcke | LA:GA
(Molverhältnis) | umgekehrte
thermische Gelierung |
| 2052 | 67 | 75:25 | ja |
| 2800 | 64 | 30:70 | ja |
| 3672 | 73 | 75:25 | ja |
| 4000 | 75 | 100:0 | ja |
| 4133 | 76 | 75:25 | ja |
| 4323 | 77 | 50:50 | ja |
| 4920 | 80 | 75:25 | ja |
| 4990 | 80 | 40:60 | ja |
-
Es
ist anzumerken, dass alle in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Polymere
umgekehrte thermische Geliereigenschaften besaßen, selbst wenn der Laktid-(LA)Gehalt
von 30 bis 100 Mol-% und der Glykolid-(GA)Gehalt von 0 bis 70 Mol-%
variierte. Folglich werden sowohl PLGA-PEG-PLGA- als auch PLA-PEG-PLA-Triblöcke in diesem
Beispiel gezeigt.
-
Beispiel 3
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Synthese von PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Corolymer
durch Kondensationscopolymerisation
-
In
einen Dreihalskolben, der mit einem Stickstoffeinlass, Thermometer
und Destillationskopf zum Entfernen von Wasser ausgerüstet war,
wurden DL-Milchsäure
und Glykolsäure
(3:1 Molverhältnis)
eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde bei 160°C unter Stickstoff unter Rühren bei
atmosphärischem
Druck drei Stunden lang und dann bei vermindertem Druck (5 mm Hg)
erwärmt.
Der Fortschritt der Umsetzung wurde durch GPC verfolgt. Die Umsetzung
wurde zu einem geeigneten Zeitpunkt gestoppt, und das erzeugte Polymer
wurde durch Ausfällen
aus einer Dichlormethanlösung
in einem großen Überschuss
Methanol gereinigt. Der Rückstand
wurde mit Methanol zerrieben und unter Vakuum (0,05 mm Hg) bei 23°C getrocknet.
Das PLGA-Oligomer wurde durch GPC, IR und NMR charakterisiert. Das
so erhaltene PLGA-Oligomer wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts
(Mw) von 9900, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) von 5500
und ein Mw/Mn-Verhältnis
von 1,8 auf.
-
Das
PLGA wurde mit PEG (Mw = 1000) gemischt und in einem Kolben unter
einer Stickstoffatmosphäre
auf 160°C
erwärmt.
Der Fortschritt der Umsetzung wurde durch GPC verfolgt. Nach einem
geeigneten Zeitraum wurde die Umsetzung gestoppt, und der Kolben
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Rückstand wurde
in kaltem Wasser gelöst,
dann auf 70–80°C erwärmt, um
das Copolymer auszufällen.
Der Überstand wurde
dekantiert, und der Rückstand
wurde erneut in kaltem Wasser gelöst und erwärmt, um das Polymer auszufällen. Dieses
Verfahren des Lösens
und Ausfällens
wurde dreimal wiederholt. Schließlich wurde das Polymer in
einer minimalen Menge Wasser gelöst
und lyophilisiert.
-
Das
so erhaltene PLGA-PEG-PLGA-Blockcopolymer wies ein Gewichtsmittel
des Molekulargewichts (Mw) von 4043, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts
(Mn) von 2905 und ein Mw/Mn-Verhältnis
von 1,4 auf. Die Gewichtsmittel der Molekulargewichte und die Zahlenmittel
der Molekulargewichte wurden durch GPC beziehungsweise NMR bestimmt.
Das Laktid/Glykolid-Verhältnis
wurde aus NMR-Daten berechnet. Die GPC-Analyse wurde an einer Styragel HR-3-Säule durchgeführt, die
mit dem PEG unter Anwendung der RI-Detektion und Verwendung von
Chloroform als Elutionsmittel kalibriert wurde. NMR-Spektren wurden
in CDCl3 auf einem Bruker 200 MHz-Instrument
aufgenommen. NMR-Peakzuordnungen bestätigten die Triblock ABA-Struktur.
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Beispiel 4
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Das
Gelierverhalten von wässrigen
Lösungen
des ABA-Triblock-Copolymers von Beispiel 1 wurde bei verschiedenen
Konzentrationen untersucht. Polymerlösungen von 9–30 Gew.-%
wurden in Wasser hergestellt, und die Änderung der Viskosität wurde
bei Temperaturen beobachtet, die im Bereich zwischen 10° und 60°C lagen.
Gelierung wurde definiert als der physikalische Zustand, bei dem
die Polymerlösung
beim Aufden-Kopfstellen eines Fläschchens
der Polymerlösung
nicht leicht fließt.
Das Zustandsdiagramm (1) des Polymers von Beispiel
1 als Funktion der Temperatur und der Triblock-Copolymer-Konzentration
wurde erzeugt. Das neue, umgekehrte thermische Gelierverhalten war
klar ersichtlich und trat auf, als die Triblock-Copolymer-Lösungen erwärmt wurden.
Die Gelierung bei physiologisch relevanten Temperaturen (z. B. 37°C) war besonders vorherrschend
und bildete die Grundlage für
den wesentlichen Nutzen der Systeme für medizinische und Arzneistoffabgabezwecke.
-
Beispiel 5
-
Der
in vitro-Abbau des PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymers von Beispiel
1 wurde für
eine Lösung von
23 Gew.-% oder ein Gel (1 ml) eines Copolymers bestimmt, das bei
verschiedenen Temperaturen (–10°C, 5°C, 23°C und 37°C) und bei
verschiedenen anfänglichen
pH-Werten (3,0, 5,0 und 7,4) über
einen Zeitraum von 30 Wochen inkubierte. Der Abbau und der biologische
Abbau dieses Triblock-Copolymers wurden durch Hydrolyse bewirkt,
wobei sich Milchsäure,
Glykolsäure
und PEG als die Abbauendprodukte bildeten.
-
Proben
(50 μl)
wurden wöchentlich
genommen. Die Proben wurden lyophilisiert, in Chloroform gelöst, und
die Molekulargewichte der Polymerrückstande wurden durch GPC bestimmt,
wie vorher beschrieben. Der Abbau des Polymers war im Wesentlichen
vom anfänglichen
pH-Wert über
den Bereich von pH 3,0 bis pH 7,4 unabhängig, was der Ansäuerung des
Mediums zugeschrieben werden kann, wenn das Polymer hydrolysiert wurde,
so dass Milchsäure
und Glykolsäure
erzeugt wurden. Das thermische Gelierverhalten war auch vom pH-Wert über denselben
pH-Bereich unabhängig.
Der Abbau war bei höheren
Temperaturen schneller. Die Abbauprofile, die erzeugt wurden, sind
in den 2a, 2b und 2c gezeigt.
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Beispiel 6
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Der
biologische in vivo-Abbau des Polymers von Beispiel 1 wurde über einen
Zeitraum von vier Wochen bestimmt. Eine 0,40 bis 0,45 ml-Probe einer
kalten wässrigen
Lösung,
die 23 Gew.-% Triblock-Copolymer enthielt, wurde subkutan in Ratten
injiziert. Bei Erreichen der Körpertemperatur,
welche oberhalb der Geliertemperatur des Polymers lag, formte sich
sofort ein Gelklumpen, welcher deutlich sichtbar war. Proben wurden chirurgisch
gesammelt und zeigten an, dass das Gel als Funktion der Zeit über einen
Zeitraum von zwei Wochen nach und nach kleiner wurde. Zwischen zwei
Wochen und vier Wochen änderte
sich der physikalische Zustand des injizierten Triblock-Copolymers
von einem Gel zu einem Gemisch eines Gels in einer viskosen Flüssigkeit
und schließlich
zu einer viskosen Flüssigkeit,
die kein Gel enthielt. Diese Flüssigkeit
wurde allmählich
vollständig
resorbiert. Am Ende des Zeitraums von vier Wochen war an der Injektionsstelle
keine Formulierung sichtbar. Mikroskopisch waren kleine Taschen
viskoser Flüssigkeit
wahrnehmbar, die über
den folgenden Zeitraum von zwei Wochen ebenfalls vollständig resorbiert
wurden.
-
Beispiel 7
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Paclitaxel
und Cyclosporin A sind hydrophobe Arzneistoffe, die in Wasser hochunlöslich sind
(die Löslichkeiten
betragen ungefähr
4 μg/ml).
Jedoch zeigten diese Arzneistoffe wesentlich höhere Löslichkeiten, wenn sie in wässrigen
Lösungen
des PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymers
gelöst
wurden. Zum Beispiel war Paclitaxel in einer wässrigen Copolymerlösung von
20 Gew.-% (Polymer von Beispiel 3) mit bis zu 5 mg/ml löslich und
Cyclosporin A war mit bis zu 2 mg/ml löslich.
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Paclitaxel
und Cyclosporin A waren in wässrigen
Co-Lösungsmittel-Lösungen hochinstabil
(z. B. in Wasser/Acetonitrillösungen).
Das Paclitaxel, das entweder in wässrigen PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymer-Lösungen mit
20 Gew.-% (d. h. unterhalb der Geliertemperatur des Copolymers)
oder in Gelen (d. h. oberhalb der Geliertemperatur des Copolymers)
enthalten war, war nach 120 Tagen Lagerung (5°C und 37°C) zu > 85% intakt, während Cyclosporin A über 100
Tage beständig
war (5°C).
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Beispiel 8
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Eine
wässrige
Lösung
des PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymers von Beispiel 1 mit 28 Gew.-%
wurde hergestellt. Insulin (zinkfrei), ein parenteral verabreichtes
Protein mit nachgewiesenen vorteilhaften Wirkungen bei der Behandlung
von Diabetes mellitus, wurde in dieser wässrigen Lösung des Triblock-Copolymers
mit einer Endkonzentration von 5 mg/ml suspendiert. Ungefähr 2 ml
dieser Zusammensetzung wurden auf ein Uhrglas aufgebracht, das auf
37°C equilibriert
wurde. Die Zusammensetzung gelierte sofort und haftete am Uhrglas,
woraufhin sie direkt in 10 mM Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, pH-Wert
7,4, 37°C
eingebracht wurde, und die Freisetzungskinetik des Insulins aus
dem Gel wurde durch Reversephase-HPLC unter Anwendung von UV-Detektion
und Gradientenelution (TFA/Acetonitril/mobile Wasserphase) überwacht.
Die Daten sind in 3 graphisch zusammengefasst.
Insulin wurde auf eine kontinuierliche Art und Weise ungefähr eine
Woche lang freigesetzt. Der Nutzen des thermischen Triblock-Copolymer-Gels
bei der kontrollierten Abgabe von Proteinen und Peptiden über einen
wesentlichen Zeitraum wurde durch dieses Beispiel klar dargelegt
und veranschaulicht.
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Beispiel 9
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Zu
einer wässrigen
Lösung
des PLGA-PEG-PLGA-Triblock-Copolymers von Beispiel 1 von 23 Gew.-% wurde
ausreichend Paclitaxel zugefügt,
um ungefähr
2,0 mg/ml Arzneistoff bereitzustellen. Eine Probe dieser Lösung von
2 ml wurde auf ein Uhrglas aufgebracht und auf 37°C equilibriert.
Weil die Temperatur höher
als die Geliertemperatur des Copolymers war, bildete sich ein Gel
auf dem Uhrglas. Das Uhrglas wurde in ein 200 ml-Becherglas eingebracht,
das ein Freisetzungsmedium enthielt, das aus 150 ml PBS (pH 7,4)
bestand, die 2,4 Gew.-% Tween-80 und 4 Gew.-% Cremophor EL enthielt,
und das auf 37°C
equilibriert wurde. Die Lösung in
dem Becherglas wurde gerührt.
Die Oberseite des Becherglases wurde versiegelt, um Verdampfung
zu verhindern. Die gesamte Anordnung wurde in einen Inkubator bei
37°C eingebracht.
Die Freisetzungsstudie wurde dreimal durchgeführt. Nach verschiedenen Zeiträumen wurde
ein 5 ml-Aliquot des Freisetzungsmediums abgenommen und auf Paclitaxel
analysiert. Die PBS-Lösung
wurde nach jeder Aliquotentnahme durch frisches PBS ersetzt. Pro ben
wurden nach 1, 2, 4, 8, 18 und 24 Stunden und danach in 24-Stundenabständen gesammelt
und durch HPLC analysiert. Das Freisetzungsprofil von Paclitaxel
aus dem Gel ist in 4 gezeigt. Die Gelformulierung
lieferte ungefähr
50 Tage lang eine hervorragende Kontrolle der Freisetzung des Paclitaxel.
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Beispiel 10
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BAB-Triblock-Copolymere
wurden unter Verwendung desselben PEG B-Blocks an jedem Ende (Mw
= 550), aber unter Variation des Poly(laktid)- und/oder des Poly(glykolid)-Gehalts
synthetisiert. PEG und PLGA wurden über Ester-, Urethan- oder eine
Kombination von Ester- und Urethanbindungen miteinander gekoppelt. Die
Eigenschaften dieser Triblock-Copolymere sind in der folgenden Tabelle
aufgeführt: Beispiel-BAB-Blockcopolymere mit umgekehrten
thermischen Geliereigenschaften
| GPC
Gewichtsmittel des Molekulargewichts | Gew.-%
A-Blöcke | PLA:PGA
(Molverhältnis) | umgekehrte
thermische Gelierung |
| 4140 | 70 | 78:22 | ja |
| 4270 | 72 | 78:22 | ja |
| 4580 | 73 | 78:22 | ja |
| 4510 | 73 | 72:28 | ja |
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Alle
PEG-PLGA-PEG-Triblock-Copolymere, die in der vorstehenden Tabelle
aufgeführt
sind, besitzen umgekehrte thermische Geliereigenschaften. Die Sol/Gel-Übergangstemperaturen
für die
vorstehenden Triblock-Polymere betrugen 36, 34, 30 beziehungsweise
26°C.
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Die
vorstehende Beschreibung ermöglicht
dem Fachmann, Triblock-Copolymere vom ABA (z. B. PLGA-PEG-PLGA und
PLA-PEG-PLA) oder BAB-Typ (z. B. PEG-PLGA-PEG und PEG-PLA-PEG) herzustellen, die
wässrige
Lösungen
mit umgekehrten thermi schen Geliereigenschaften bilden, und dasselbe
auf dem Gebiet der Arzneistoffabgabe zu verwenden.