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Gebiet der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft die lokale Abgabe therapeutischer Mittel, und
insbesondere ein ein therapeutisches Mittel enthaltendes Pellet.
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Hintergrund
der Erfindung
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Eine
Krankheit, eine Verletzung sowie ein chirurgischer Eingriff kann
zu einer örtlichen
Beschädigung
von Gewebe und zu Morbidität
führen.
Zum Beispiel liegt die hauptsächliche
Behandlung von vaskulären
Verschlusskrankheiten in der Angioplastie, einem Verfahren, bei
dem ein Ballon in das Gefäß eingeführt und
anschließend
aufgeblasen wird, um den verengten Bereich aufzuweiten. Beim Aufblasen kann
der Ballon die Gefäßwand verletzen.
Es scheint, dass als Folge dieser Verletzung in 30 bis 50% der Fälle die
ursprüngliche
Zunahme der Lumenabmessungen zu einer örtlichen erneuten Verengung
(Restenose) des Gefäßes über einen
Zeitraum von drei bis sechs Monaten führt. Daher kann die Restenose
zu einer gefährlichen
und örtlich
erneuten Verengung des Gefäßes eines
Patienten an der Stelle der vorgenommenen Angioplastie führen. Wie
viele andere örtliche
Erkrankungen ist die Restenose komplex, und gegenwärtig gibt
es keine wirkungsvolle klinische Behandlung dieser Erkrankung. Gibbons et
al., "Molecular
Therapies for Vascular Diseases", Science
Vol. 272, Seiten 617-780 (Mai 1996).
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Die
Restenose, wie viele andere örtliche
Verletzungen und Erkrankungen, reagiert nur sehr gering auf pharmakologische Therapien
und Mittel. Unzählige
pharmakologische Mittel sind klinisch getestet worden, und keines
hat eine eindeutige Reduktion der Inzidenz der Restenose gezeigt.
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Das
Versagen dieser pharmakologischen Therapien stammt möglicherweise
jedoch von der systemischen Intoleranz der erforderlichen Dosierungen,
um die örtlichen,
nützlichen
Wirkungen zu erzielen, oder es stammt von der Schwierigkeit, eine
kontrollierte Verabreichung geeigneter Dosierungen über einen
Zeitraum vorzusehen. Entsprechend liegt ein möglicher Grund für das Versagen
dieser Therapien darin, dass submaximale Dosierungen pharmakologischer
Mittel verabreicht werden, um die ernsthaften Nebenwirkungen zu
vermeiden, die möglicherweise von
der systemischen Verabreichung der geeigneten Dosierung herrührt.
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Um
dieses Problem anzugehen, haben verschiedene Wissenschaftler Verfahren
für die
ortspezifische Abgabe pharmakologischer Mittel und molekularer Therapien
vorgeschlagen. Diese Verfahren umfassen das direkte Abscheiden therapeutischer Mittel
in die arterielle Wand durch ein intravaskuläres Abgabesystem, die systemische
Verabreichung therapeutischer Mittel, die eine spezifische Affinität bezüglich des
verletzten oder erkrankten Gewebes besitzen, und die systemische
Verabreichung inaktiver Mittel, gefolgt von einer lokalen Aktivierung.
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Die
Angina Pektoris, ein Symptom einer ischämischen Herzerkrankung, stellt
ein solches Leiden dar, bei dem eine lokalisierte myokardiale Verletzung
zu Schmerzen führt.
Die Angina Pektoris ist das Auftreten von Symptomen, die als substernaler Brustschmerz
oder Druck mit Erstreckung in den linken Arm, den Kieferwinkel,
die Schulter oder das Abdomen gekennzeichnet sind. Atypische Formen
der Angina Pektoris sind ebenso beschrieben worden. Diese Symptome
sind durch die myokardiale Ischämie
bedingt. Falls die Ischämie
zu einem Infarkt heranreift, so verschlimmern sich auch die anginalen Symptome
des Patienten. Die Crescendo Angina ist ein Marker für die fortschreitende
myokardiale Ischämie.
Obwohl die Modalitäten
einer medizinischen Behandlung einem auf diesem Gebiet praktizierenden Arzt
vertraut sind, sind gewisse Patienten gegenüber dieser medizinischen Vorangehensweise
refraktär. Bei
diesen Patienten widersetzt sich die Angina trotz optimaler medizinischer
Behandlung. Obwohl die Angina Pektoris oftmals ein nützliches
Symptom für
die Diagnose gewisser Herzleiden ist, so überwiegt in refraktären Fällen die
Funktionseinschränkung,
die die Angina Pektoris dem Patienten zufügt, gegenüber der Nützlichkeit der Angina Pektoris
als Krankheitsindikator.
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Interventionen,
um die myokardiale Perfusion zu verbessern, beeinflussen die zugrunde
liegende ischämische
Pathophysiologie, sehen aber keine unmittelbare Befreiung von dem
anginalen Schmerz vor. Trotz verbesserter Vaskularität des Myokards kann
der Patient weiterhin eine Angina erfahren, während das Gewebe auf das Revaskularisationsverfahren
reagiert. Operative Verfahren zur spezifischen Befreiung vom anginalen
Schmerzen sind in Fällen
der refraktären
Angina eingesetzt worden, wenn auch mit großer Häufigkeit von in damit Zusammenhang
stehender Morbidität.
Diese Verfahren erzielen eine Art chirurgischer Denervation. Claes
et al., "Angina
pectoris treated by thoracoscopic sympathectomy", Cardiovasc. Surg. 4(6):830, 1996.
Die Lokalisierung des Verfahrens zur Denervation hat den Vorteil,
dass potentielle elektrophysiologische Folgen trunkaler sympathetischer
Ablationsverfahren vermieden werden. Eine höchst selektive, lokalisierte kardiale
Denervation ist als Mechanismus für die klinische Befreiung der
Angina im Anschluss an die transmyokardiale Laserbehandlung vorgeschlagen worden.
Kwong et al., "Transmyocardial
laser treatment denervates canine myocardium", J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 114(6):883-9,
1997. Sämtliche Verfahren
führen
zu permanenten Veränderungen der
Nervenversorgung des Myokards, wohingegen lediglich temporäre Interventionen
für die
Befreiung der Angina notwendig sind, falls der darunterliegende Bereich
des ischämischen
Myokards wirkungsvoll behandelt worden ist.
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Gegenwärtig gibt
es Systeme, die eine lokalisierte Abgabe therapeutischer Mittel
zu erzielen versuchen. Diese Systeme umfassen duale Ballonabgabesysteme,
die proximale und distale Ballons besitzen, welche gleichzeitig
aufgeblasen werden, um einen Behandlungsraum innerhalb des arteriellen
Lumens zu isolieren. Ein Katheter erstreckt sich zwischen den beiden
Ballons und umfasst eine Öffnung, durch
die in den Behandlungsraum zwischen den beiden Ballons ein wässriges
Medium, normalerweise eines, das ein therapeutisches Mittel enthält, zugeführt werden
kann. Ein Druck kann auf das Medium aufgebracht werden, um so Zustände zu erzeugen,
die der intramuralen Infusion zuträglich sind. Andere lokalisierte
Abgabesysteme auf Ballonbasis umfassen poröse Ballonsysteme, mit Hydrogel
beschichtete Ballons und poröse
Ballons, die einen innenliegenden metallischen Stent besitzen. Andere Systeme
umfassen lokal eingesetzte, beschichtete metallische Stents, die
mit einem Arzneimittel versehen sind, und mit Arzneimittel gefüllte Polymerstents. Wilensky
et al., "Methods
and Devices for Local Drug Delivery in Coronary and Peripheral Arteries", Trend Cardiovasc.
Med., Vol. 3 (1993).
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Obwohl
diese Systeme Arbeitsvorrichtungen für die lokale Arzneimittelabgabe
vorsehen können, so
ist die Wirksamkeit dieser Vorrichtungen durch eine Anzahl von Faktoren
eingeschränkt,
einschließlich
der Fluidflussgeschwindigkeit durch die vaskuläre Wand, die Verbleibzeit des
abgeschiedenen Mittels und die lokalen Bedingungen und Vaskulatur
des Abscheidungsortes. Der Erfolg dieser Systeme ist im Wesentlichen
durch die Zeitspanne eingeschränkt, über die
ein abgegebenes Arzneimittel lokal verbleibt, bevor es durch das
zirkulierende Blut stromabwärts
bewegt wird. Insoweit, dass diese Systeme ferner gestatten, dass
das therapeutische Mittel wegbewegt wird, so besteht bei diesen
Systemen das Risiko, dass ein therapeutisches Mittel in Bereichen
der Vaskulatur des Patienten angewendet wird, in denen solche Mittel
keinen Nutzen bringen. Zusätzlich
sind die bestehenden Systeme durch die Menge des Arzneimittels,
das an eine erkrankte Stelle abgegeben werden kann, eingeschränkt. Überdies
besitzen mit Arzneimittel gefüllte
Polymerstents strukturelle Probleme, die ihre Verwendung zweifelhaft
erscheinen lassen. Dem Fachmann ist offensichtlich, dass eine örtliche
Anästhesie
durch lokale Infiltration eine Erfolgsrate proportional zur genauen
anatomischen Verabreichung der anästhetischen Lösung besitzt. Strichartz
et al., "Local anesthetics" Seiten 437-470 in
Anesthesia Third Ed., RD Miller, ed. (New York: Churchill Livingston,
1990).
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Es
wäre vorteilhaft,
andere Verfahren zur Behandlung von Patienten mit örtlichen
kardiovaskulären
Beschwerden zu entwickeln, und insbesondere Behandlungsverfahren
zu entwickeln, die nachteilige Nebenwirkungen reduzieren und eine
erhöhte
Wirksamkeit besitzen.
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Darstellung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Pellet bereitgestellt, das ein therapeutisches
Mittel mit einem lokalen Anästhetikum
umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass: das therapeutische Mittel
einen Kern aus röntgendichtem
Metall umgibt, wobei der Kern aus röntgendichtem Metall durch Röntgenstrahlen
oder Fluoroskopie sichtbar ist, wobei die Zufuhr (Abgabe) des therapeutischen
Mittels erleichtert wird, indem die Position des röntgendichten
Metalls relativ zu einer Position einer Zielstelle zur Implantation
des Pellets beobachtet wird.
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Die
Erfindung kann teilweise als Pellets verstanden werden, die zum
Zuführen
eines therapeutischen Mittel in die Gewebewand eines Patienten geeignet
sind. Die Pellets enthalten eine röntgendichte Markierung, die
typischerweise im Kern des Pellets angeordnet ist, was die fluoroskopische
Beobachtung der Abgabe der Pellets erleichtert.
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Kurze Beschreibung
der Figuren
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Die
voranstehenden und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden
anhand der im Anschluss folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf
die beigefügten
Zeichnungen verständlicher,
von denen:
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1 eine
Ausführungsform
eines Katheters darstellt, der eine Abgabekammer besitzt, die am
distalen Ende angeordnet ist;
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2A und 2B im
Detail die Abgabekammer des in 1 dargestellten
Katheters darstellen;
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3A und 3B eine
alternative Abgabekammer zur Verwendung mit dem in 1 gezeigten
Katheter darstellen;
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4A und 4B zwei
Ausführungsformen
von Pellets darstellen, die zur Implantation durch den in 1 gezeigten
Katheter geeignet sind;
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5 ein
Verfahren zum Abgeben eines therapeutischen Mittels an das Myokard
darstellen;
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6 eine
perspektivische Querschnittsansicht einer Harzarterie vorsieht,
die durch das Myokard verläuft
und Pellets des therapeutischen Mittels besitzt, die um die Arterie
angeordnet sind; und
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7 eine
lokale Arzneimittelabgabevorrichtung darstellt, die einen Pistolengriff
besitzt und zur Verwendung bei einem endoskopischen Verfahren geeignet
ist.
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Detaillierte
Beschreibung der dargestellten Ausführungsformen
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Die
folgende Beschreibung behandelt Systeme und verfahren zum Implantieren
eines Depots (Speichers) in eine Gewebewand, um so ein therapeutisches
Mittel zuzuführen,
das für
den zu behandelnden Zustand ausgewählt wurde. In einer Ausführungsform
dienen die offenbarten Systeme und Verfahren der Zufuhr (Abgabe)
eines therapeutischen Mittels in die Myokardgewebewand zur Behandlung verschiedener
Gefäßleiden,
inklusive der Restenose, ischämischem
Gewebe und dem Myokardinfarkt. Andere Anwendungen der hier beschriebenen
Systeme und Verfahren umfassen die Zufuhr (Abgabe) angiogenetischer
Verbindungen, die in ischämisches
Gewebe implantiert werden können;
und/oder antiarrythmische Medikamente, die an Stellen mit abnormalem
Leitvermögen
implantiert werden können.
Zusätzlich
können
die hier beschriebenen Systeme und Verfahren für die lokale Zufuhr (Abgabe)
anästhetischer
Mittel sorgen, um das lokale Auftreten von Schmerz und Unbehagen
zu verringern, wie z.B. von Schmerz und Unbehagen aufgrund einer
Angina pectoris. Dementsprechend kann das lokal abgegebene Mittel
von der jeweiligen Anwendung abhängen und
der Begriff „Mittel" oder „therapeutisches
Mittel", wie sie
hier verwendet werden, ist so zu verstehen, dass er jedes Mittel
umfasst, das in der Lage ist, lokal zugeführt (abgegeben) zu werden,
inklusive und ohne Einschränkung
pharmazeutische Verbindungen oder Formulierungen, virale oder nicht-virale
Vektoren (z.B. Adenovirus-Vektoren, retrovirale Vektoren und ähnliches),
implantierbare (genetisch modifizierte) Zellen, Plasmid-Liposom-Komplexe
oder andere DNA-Zufuhr-Komplexe, Oligonukleotide oder jede andere
geeignete Verbindung, die mit dem zu behandelnden Patienten kompatibel
ist.
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Eine
offenbarte Vorrichtung ist ein Gerät für die Zufuhr therapeutischer
Mittel, das einen länglichen
flexiblen Körper
mit einem proximalen und einem distalen Ende, eine mit dem distalen
Ende des Körpers
gekoppelte Abgabekammer und einen Raum zum Tragen des therapeutischen
Mittels sowie eine Öffnung
zur Abgabe des therapeutischen Mittels daraus aufweist. Das Gerät umfasst
weiter einen Betätiger,
der mit der distalen Zuführkammer
gekoppelt ist und in der Lage ist, das therapeutische Mittel durch
die Öffnung
durchzutreiben.
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Die
Ausdrücke
proximal und distal, wie sie hier verwendet werden, sind als gegenüberliegende Enden
einer Vorrichtung oder eines Elements zu verstehen, und werden im
Allgemeinen dahingehend verwendet, dass proximal als "vom Herz wegweisend" und distal als "zum Herzen hin" oder "zum Arzt hin" bzw. "vom Arzt weg" zu verstehen ist.
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Bei
einer Ausführungsform
umfasst die Vorrichtung ferner einen Steuermechanismus zum Steuern
des Betätigungselements,
der mit dem Betätigungselement
und dem proximalen Ende des Korpus gekoppelt ist. Auf diese Weise
kann eine Bedienperson den Steuermechanismus zum Steuern der Abgabe
des Speichers bedienen. Wahlweise kann die Vorrichtung ebenso einen "Lenk"-Mechanismus zum Biegen des distalen
Endes des Korpus umfassen, um so das gezielte Führen der Abgabekammer durch
ein Körperlumen
zu ermöglichen.
Das distale Ende des elastischen Korpus kann größenmäßig derart ausgebildet sein, dass
die transluminale Abgabe und der Eintritt in das Herzinnere eines
Patienten ermöglicht wird.
Dadurch wird ermöglicht,
dass das distale Ende der Vorrichtung, welches die Abgabekammer
trägt, durch
die Vaskulatur des Patienten hindurchbewegt wird, in das Herz des
Patienten eintritt und an das endokardiale Gewebe anstößt oder
dieses durchdringt und in das Myokard vordringt. Zu diesem Zweck
kann das distale Ende der Abgabekammer mit einem spitz zulaufenden
distalen Ende versehen sein, das dazu ausgebildet ist, in eine Gewebewand
für die
Abgabe des therapeutischen Mittels in die Gewebewand einzudringen.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
kann die Vorrichtung ferner einen Stößel zum Treiben eines therapeutischen
Mittels aus der Abgabekammer umfassen. Der Stößel kann eine Ratscheneinheit
umfassen, die die Abgabe diskreter Volumina therapeutischer Mittel,
oder eine diskrete Anzahl von Pellets, die das therapeutische Mittel
enthalten, ermöglicht. Alternativ
kann der Stößel mit
einer mit einem Gewinde versehenen Einheit und einer Schneckeneinheit zum
Vorwärtsdrehen
des Stößels in
die Abgabekammer auf einen Drehvorgang hin versehen sein. Entsprechend
kann ein Betätigungselement,
beispielsweise ein Stößel, der
in der Abgabekammer angeordnet ist, auf die Pellets des therapeutischen
Mittels, die in der Abgabekammer enthalten sind, einwirken, um die
Pellets aus der Abgabekammer zu treiben und diese in die Gewebewand
zu implantieren. Wahlweise kann eine Abgabekammer derart bemessen sein,
dass sie ein oder eine Vielzahl von Pellets aufnehmen kann, die
ein therapeutisches Mittel enthalten. Die Betätigung des Stößels oder
des Betätigungselements
kann durch Bewegung eines Hebelgriffes geschehen, der an dem proximalen
Ende des elastischen Korpus befestigt und mit dem Steuermechanismus
gekoppelt ist. Alternativ kann ein Drehmechanismus, wahlweise über einen
Motor angetrieben, zum Drehen eines mit einem Gewinde versehenen
Stößels vorgesehen
sein, um den Stößel in die Abgabekammer
zu bewegen und dabei die Pellets des therapeutischen Mittels aus
der Kammer zu treiben.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist ein Mechanismus zum Aufnehmen von zumindest einem
Pellet vorgesehen, das das therapeutische Mittel enthält und das
eine spitz zulaufende Form besitzt, wodurch das Implantieren des
Pellets in Körpergewebe
vereinfacht wird. Wie bereits erläutert wurde kann ein Stößel vorgesehen
sein, der das spitz zulaufende Pellet aus der Abgabekammer treibt
und das Pellet in eine Gewebewand des Patienten, beispielsweise
in das Myokard, implantiert.
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Ebenfalls
sind Verfahren zur Bereitstellung einer lokalen Zufuhr eines therapeutischen
Mittels offenbart, die den Schritt des Implantierens des therapeutischen
Mittels in einen Teil des Myokardgewebes umfassen. In einer praktischen
Ausführung
umfassen die Verfahren den Schritt des Bereitstellens eines Katheters
mit einem zur Abgabe des therapeutischen Mittels geeigneten distalen
Ende, das Führen
des Katheters in das Herzinnere eines Patienten und das Anordnen
des distalen Endes des Katheters an einer endokardialen Wand des
Herzens zur Implantierung des therapeutischen Mittels in das Myokardgewebe. Der
Schritt des Bereitstellens eines Katheters kann den Schritt des
Bereitstellens eines lenkbaren Katheters umfassen, der wahlweise
ein Bohrelement zum Durchdringen einer Gewebewand, beispielsweise des
Endokards, umfasst. In einer praktischen Ausführung werden eine Vielzahl
von Pellets mit einem therapeutischen Mittel oder einer Vielzahl
therapeutischer Mittel sequenziell (nacheinander) in das Myokardgewebe
eingeführt.
Wahlweise kann jedes Pellet ein therapeutisches Mittel und eine
röntgendichte Markierung
enthalten.
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In
einer praktischen Ausführung
wird die lokale Zufuhr (Abgabe) des therapeutischen Mittels mithilfe
einer transluminalen Zufuhr erreicht, bei der der Katheter durch
einen Zugang in der Oberschenkelarterie oder -vene gelenkt und in
das Herz geführt wird.
Wahlweise kann eine Markierung in einem ausgewählten Abschnitt einer Koronararterie
positioniert werden, um eine Stelle zur Aufnahme des therapeutischen
Mittels zu identifizieren. In dieser Ausführungsform kann die Markierung
während
des Eingriffs fluoroskopisch beobachtet werden und ein behandelnder
Arzt kann die positionierte Markierung zum Anvisieren der Myokardstelle,
in die das therapeutische Mittel implantiert werden soll, verwenden.
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In
einer weiteren praktischen Ausführung umfasst
der Eingriff einen Schritt des endoskopischen Zuführens des
therapeutischen Mittels durch das Epikard. In noch einer weiteren
praktischen Ausführung
wird das therapeutische Mittel während
einer offenen Brustoperation in das Myokard implantiert.
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Es
werden auch Verfahren zur Zufuhr (Abgabe) eines therapeutischen
Mittels in eine Septumarterie in Betracht gezogen. In einer praktischen
Ausführung
umfasst das Verfahren die Schritte des Bereitstellens eines Katheters
mit einem distalen Ende, das für
die Abgabe des therapeutischen Mittels geeignet ist, des Führens des
Katheters in das Herzinnere des Patienten und des Anordnens des
distalen Endes des Katheters gegen (an) eine Septumwand des Herzens,
um das therapeutische Mittel in das Septumgewebe zu implantieren.
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Um
für ein
vollständiges
Verständnis
der Erfindung zu sorgen, werden die hier dargestellten Verfahren
und Vorrichtungen mit Bezug auf die Anwendung zur Behandlung von
Herzleiden beschrieben, indem Medikamente zuführende (abgebende) Pellets in
das Myokardgewebe implantiert werden, um die Koronararterien-Restenose,
ischämische
Herzerkrankungen, Störungen
des Leitvermögens
des Herzens und andere ähnliche
Zustände
zu behandeln. Jedoch ist zu verstehen, dass die hier beschriebenen Systeme
und Verfahren auf alle Zustände
anwendbar sind, die von der Implantierung eines Depots (Speichers)
mit einem therapeutischen Mittel Nutzen ziehen können, und die Erfindung ist
nicht auf die hier dargestellten spezifischen Ausführungsformen
zu beschränken.
Zum Beispiel sind die hier beschriebenen Techniken auch direkt auf
die Implantierung lokaler Anästhetika
anwendbar, um eine symptomatische Linderung der Angina pectoris
aufgrund von Myokard-Ischämie
bereitzustellen.
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Die
hier dargestellten Systeme zum Implantieren von Speichern bzw. Depots
umfassen Kathetersysteme zur Abgabe über die Herzkammern, endoskopische
Systeme mit perikardialem Ansatz über einen minimal invasiven
transthorakalen Zugang und Systeme zur Verwendung bei einem intraoperativen perikardialen
Ansatz während
eines chirurgischen Eingriffs durch die offene Brust. Bei einer
Verwendungsweise geben die Vorrichtungen eine Vielzahl von Pellets
ab, die eine zu behandelnde Arterie umgeben oder teilweise umgeben.
Dies wird als Implantieren eines mit Arzneimittel gefüllten Rings
um die Arterie verstanden. Die Pellets verbleiben in dem myokardialen
Gewebe und geben das (die) Arzneimittel über eine ausgewählte Zeitspanne
ab und werden anschließend
vom Körper
absorbiert. Die hierin beschriebenen Systeme können Pellets implantieren, die
röntgenstrahlundurchlässige Marker
enthalten, um das Betrachten der Pellets mit Hilfe der Fluoroskopie
bei der Katheterabgabe zu vereinfachen.
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1 stellt
eine Ausführungsform
eines Systems dar, das eine lokale Abgabe eines therapeutischen
Mittels vorsieht. Die Abgabevorrichtung 10 umfasst einen
Katheter 12, eine Abgabekammer 14, Lenkschalter 16a und 16b,
einen Griff 18 und einen Abgabesteuerschalter 20.
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Das
dargestellte System 10 ist ein Kathetersystem, das durch
einen vaskulären
Zugang an der Oberschenkelarterie oder -vene eines Patienten soweit
geführt
werden kann, bis die Abgabekammer 14 in das Innere der
Herzkammern des Patienten eintritt, um so ein Arzneimitteldepot
in das Myokard zu implantieren. Zu diesem Zweck ist der Katheter 12,
der zwischen der Abgabekammer 14 und dem Griff 18 verläuft, ungefähr 175 cm
bis 200 cm lang und kann einen länglichen,
gegenüber
einer Drehbewegung rigiden, in Längsrichtung
elastischen Korpus umfassen, der wahlweise aus gewobenen Polyesterfasern, rostfreien
Stahldrähten,
wärmehärtenden
oder thermoplastischen Polymeren oder einem anderen Material, das
zur Verwendung als Katheterschaft geeignet ist, hergestellt ist.
Der Katheter kann einen im Wesentlichen gleichmäßigen Durchmesser von ungefähr 0,025
bis 0,1 Zoll (0,62 bis 2,5 mm) besitzen.
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Bei
der in 1 dargestellten Ausführungsform ist der Katheter 12 ein
lenkbarer Katheter, der das Führen
des Katheters durch die Vaskulatur des Patienten und in die Herzkammer
des Patienten gestattet oder vereinfacht. Ferner ermöglicht der
lenkbare Katheter 12, dass der Arzt den Katheter krümmt, sobald
der Katheter in das Herzinnere eingetreten ist, um so die Abgabekammer 14 benachbart
dem Bereich der endokardialen Wand, in die die Abgabekammer eindringen
soll, zu positionieren. Die Lenkfähigkeit des Katheters 12 ist
durch die an dem distalen Ende des Katheters 12 vorhandene
Krümmung
dargestellt. Lenkkatheter, die zur Verwendung mit der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt
und umfassen Lenkkatheter, die bei elektrophysiologischen Verfahren
eingesetzt werden. Elektrophysiologische Katheter sehen das Lenkvermögen über eine
Kombination aus Drehung und Krümmung
der Spitze vor.
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Ein
geeigneter Lenkkatheter ist in dem US-Patent 5,656,029 beschrieben.
Dieser Katheter sieht einen länglichen
elastischen Korpus vor, an dessen distalem Ende sich ein Krümmungsmechanismus
befindet. Der Krümmungsmechanismus
besteht aus einem Gedächtnisformelement,
das normalerweise aus Nitinol gebildet ist, und das mit einem Gedächtnis versehen
ist, welches das Element in einem geradlinigen Zustand beim Erwärmen zwingt, z.B.
durch Anwendung eines elektrischen Stroms. Das Gedächtnisformelement
verläuft
durch den distalen Abschnitt des Katheters und verbleibt entlang seiner
gesamten Länge
auf einen durch das Element verlaufenden Strom hin geradlinig. Um
die Krümmungsstelle
zu steuern, ist ein elektrischer Bypass um das Krümmungselement
verschiebbar befestigt. Das Bypasselement kann eine längliche
zylindrische Hülse
sein, die aus einem leitenden Material hergestellt ist, und durch
das das Krümmungselement
verlaufen kann. Das Bypasselement kann als Kurzschluss agieren,
der den Strom von dem Krümmungselement
umleitet. Entsprechend verhindert das Bypasselement, dass der Strom
das Krümmungselement
an der Bypassstelle erwärmt.
Folglich krümmt
sich das Krümmungselement
an der Bypassstelle. Indem ermöglicht
wird, dass der Bypass entlang der Länge des Krümmungselements verschoben wird,
kann der Arzt die Bypassstelle auswählen und dabei die Krümmungsstelle
auswählen.
Da die Abgabekammer 14 sich am äußersten distalen Ende des Katheters 12 befindet,
kann so der Arzt die Position der Abgabekammer 14 im Inneren
des Herzens des Patienten selektiv positionieren.
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Das
zuvor beschriebene Krümmungselement
und die Bypasselemente befinden sich innerhalb des Katheters 12 und 14 und
sind in 1 nicht gezeigt, sind aber jedoch
in der voranstehend genannten Druckschrift beschrieben. Zusätzlich wird darauf
hingewiesen, dass dem Fachmann offensichtlich ist, obwohl der Katheter 12 unter
Bezugnahme auf eine Sorte von lenkbarem Katheter beschrieben worden
ist, dass andere geeignete Lenkmechanismen zusammen mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
einschließlich
solcher Lenkmechanismen, die Betätigungspole
oder Drähte
umfassen, welche in Längsrichtung
durch den Katheterkorpus verlaufen. Überdies ist es verständlich,
dass die erfindungsgemäßen Vorrichtungen
nicht auf lenkbare Vorrichtungen beschränkt sind, obwohl der dargestellte
Katheter 12 wahlweise ein lenkbarer Katheter ist, und es
ist offensichtlich, dass herkömmliche Kathetersysteme
genauso umfasst sind.
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Die
Steuerung des dargestellten Katheters 12 und der Abgabekammer 14 ist
durch den integrierten, tragbaren Steuermechanismus und den Griff 18 vorgesehen,
der an dem proximalen Ende des Katheters 12 befestigt ist.
Der Steuermechanismus/Griff 18 kann unterschiedlich ausgebildet
sein, und der dargestellte Griff 18 ist zum Bedienen eines
lenkbaren Katheters angepasst, bei dem die Krümmung des Katheters von dem
Arzt selektiv gesteuert werden kann. Zu diesem Zweck ist die tragbare
Steuerung/Griff 18 größenmäßig dafür angepasst,
den behandelnden Arzt mit einer Vorrichtung zu versorgen, die einfach
zu bedienen und angenehm zu halten ist. Zusätzlich umfasst der tragbare
Mechanismus/Griff 18 eine Reihe von Steuerschaltern 16a, 16b und 20, die
es dem Arzt ermöglichen,
das Lenken des Katheters 12 und das Implantieren des Depots
zu steuern. Die Schalter 16a und 16b können eine
Lenksteuerung für
den Katheter 12 vorsehen. Der Schalter 16a kann
ein verschiebbarer Schalter sein, der es dem Arzt ermöglicht,
die Längsposition
der Krümmung
innerhalb der distalen Spitze des Katheters zu steuern. Der Schalter 16a kann
den Krümmungsmechanismus
aktivieren, um so die Krümmung
der Katheterspitze, falls nötig,
auszulösen.
Der Steuerschalter 20 kann die Abgabekammer 14 betätigen, um
die Abgabe eines Pellets, das ein therapeutisches Mittel enthält, in eine
Gewebewand zu bewirken.
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Dem
Fachmann ist offensichtlich, dass andere Steuermechanismen/Griffe
mit den erfindungsgemäßen Systemen
verwendet werden können,
ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen. Insbesondere können andere
Systeme Joystick-Steuerungen zum
Bedienen des lenkbaren Katheters umfassen, und können Steuerungen umfassen zum
Drehen desjenigen Winkels, unter dem das distale Ende des Katheters
gekrümmt
ist. Weitere Steuermechanismen/Griffe können Pistolengriffe umfassen,
um eine manuelle Betätigung
der Abgabekammer 14 vorzusehen.
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2A stellt
im Detail eine Abgabekammer 14 dar, die zum Anordnen an
dem distalen Ende des in 1 dargestellten Katheters 12 geeignet
ist. Die Abgabekammer 14 ist derart bemessen, dass sie
die Vielzahl der Minikügelchen 22,
von denen jedes ein therapeutisches Mittel enthält, halten kann. Die Minikügelchen 22 werden
innerhalb einer innenliegenden Kammer 24 aufgenommen, die
an dem proximalen Ende durch einen Stößel 33 und am distalen
Ende durch eine Wand abgeschlossen ist, die aus einer Vielzahl elastischer
Fingerelemente 36 gebildet ist, welche eine Öffnung 30 bestimmen.
Bei der in 2A dargestellten Ausführungsform
ist eine optionale Vertiefung 34 mit einer Seitenwand der
Kammer 24 verbunden, um einen mechanischen Anschlag vorzusehen,
der verhindert, dass die Minikügelchen 22 durch
die Öffnung 30 frei
austreten. Beim Aufbringen einer mechanischen Kraft auf den Stößel 33 können die
Minikügelchen 22 über die
Raste 34 geschoben werden, um so das Ausgeben einer Minikugel 22 durch
die Öffnung 30 zu
gestatten.
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Insbesondere
umfasst der in 2A dargestellte Stößel 33 eine
Platte 38 und einen Betätigungsstab 40.
Die Platte 38 ist derart bemessen, dass sie im Wesentlichen
den Durchmesser der innenliegenden Kammer 24 ausfüllt, und
dabei eine Oberfläche
vorsieht, die dafür
angepasst ist, die Minikügelchen 22 durch
die Kammer 24 und aus der Öffnung 30 heraus zu
bewegen. Der Betätigungsstab 40 ist
mit der Platte 38 verbunden und sieht eine mechanische
Kraft auf die Platte 38 vor, um so die Platte 38 in
distaler Richtung in die Kammer 24 zu bewegen oder anzutreiben.
Bei einer Ausführungsform
verläuft der
Betätigungsstab 40 durch
den Katheter 12 und ist mit dem Steuermechanismus/Griff 18 an
dem proximalen Ende der Vorrichtung 10 gekoppelt. Bei dieser Ausführungsform
umfasst der Steuermechanismus/Griff 18 einen Mechanismus,
der den Betätigungsstab 40 in
distaler Richtung antreibt, was wiederum bewirkt, dass die Minikügelchen 22 durch
die Öffnung 30 abgegeben
werden. Wahlweise kann diese Ausführungsform einen Steuermechanismus/Griff 18 in
einzelnen Schritten in distaler Richtung antreiben, wobei eine vorbestimmte
Schrittanzahl im Wesentlichen dem Durchmesser eines der Minikügelchen 22 entspricht.
Zum Beispiel kann der dargestellte Steuerschalter 20 ein
drehbarer Schalter sein, der eine manuelle Betätigung einer Ratscheneinheit,
die in dem Steuermechanismus/Griff 18 enthalten ist, ermöglicht.
Die Ratscheneinheit gestattet es dem Arzt, den Stößel 33 in
distaler Richtung in die Kammer 24 zu treiben, wodurch
die Minikügelchen 22 aus
der Öffnung 30 getrieben
werden. Auf diese Weise kann die Vorrichtung die diskrete und aufeinander
folgende Abgabe von Minikügelchen 22 aus
der Abgabekammer 14 ermöglichen.
-
Bei
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung ist der Stößel 30 mit
einem Gewinde versehen, um so einem mit einem Gewinde versehenen
inneren Abschnitt der Kammer 24 zu entsprechen. Eine manuelle
oder von einem Motor angetriebene Drehung des Betätigungsstabs 40 bewegt
den Stößel vor
oder zurück,
und zwar mit einer feineren bzw. besseren Steuerung als diejenige,
die durch eine rein lineare Betätigung
vorgesehen wird. Eine solche Steuerung über die Bewegungslänge des
Stößels 33 in
und aus der inneren Kammer 24 ermöglicht eine Steuerung über die
Anzahl der Minikügelchen 22,
die durch die Öffnung 30 abgegeben
werden.
-
2B sieht
eine Draufsicht auf die Abgabekammer 14 vor, die den am
weitesten distal gelegenen Abschnitt der Abgabekammer 14 zeigt,
und zwar betrachtet aus einer Position entlang der Längsachse der
Abgabekammer 14. Zusammen zeigen die 2A und 2B,
dass das distale Ende der Abgabekammer 14 eine Öffnung 30 umfasst,
die aus dem Zusammenlaufen einer Vielzahl elastischer, gebogener
Finger 36 gebildet ist, von denen jeder aus einem elastischen
Material gebildet ist, und jeder derart vorgespannt ist, die Minikügelchen 22 in
der inneren Kammer 24 zu halten. Nach Betätigung des
Stößels 33 bewegen
sich die Minikügelchen 22 in
distaler Richtung, die Finger 36 geben auf den axialen Druck
hin nach und geben ein Minikügelchen 22 frei. Zusätzlich sieht
die optionale Raste 34 der in 2A dargestellten
Ausführungsform
einen weiteren Widerstand vor, welcher verhindert, dass die Minikügelchen 22 aus
der Kammer 24 durch die Öffnung 30 austreten,
und verleihen einen fühlbaren
Eindruck, welcher anzeigt, wenn eine Minikugel 22 freigegeben worden
ist oder bereitsteht, durch die Öffnung 30 freigegeben
zu werden.
-
Die
Abgabekammer 14 ist dafür
angepasst, die Implantation eines Arzneimitteldepots in eine Gewebewand
zu vereinfachen. Zum Beispiel kann die Abgabekammer 14 derart
bemessen und aus einem Material hergestellt sein, das ausreichend
rigide ist, das Durchdringen der Abgabekammer in eine Gewebewand
zu vereinfachen. Entsprechend kann die darstellte Abgabekammer 14 einen
Durchmesser von ungefähr
0,254 mm bis 1,27 mm (0,01 bis 0,05 Zoll), und eine Länge von
ungefähr
1,27 mm bis 1,91 mm (0,05 bis 0,075 Zoll) besitzen, wodurch es ein
nadelförmiges
Profil erhält,
das zum Durchdringen von bzw. Eindringen in Gewebe geeignet ist.
Zusätzlich kann
die dargestellte Abgabekammer 14 aus rostfreiem Stahl oder
einem Kunststoffmaterial hergestellt sein, das ausreichend rigide
ist, um so das Eindringen der Abgabekammer 14 in eine Gewebewand
zu ermöglichen.
-
3A und 3B stellen
eine alternative Ausführungsform
einer Abgabekammer dar, die zur Verwendung mit dem in 1 gezeigten
Kathetersystem 10 geeignet ist. Die dargestellte Abgabekammer 50 umfasst
eine zylindrische Seitenwand 58, die einen Innenraum bestimmt,
in dem ein Stößel 52 untergebracht
ist. Der Stößel 52 umfasst
eine mit Nuten versehene Platte 62, die entlang der Gewinde 64,
die entlang einem Abschnitt der Seitenwand 58 verlaufen,
drehbar bewegt werden kann. Entsprechend bewegt sich bei dieser
Ausführungsform
der Stößel 52 in
die Abgabekammer 50, wenn die Platte 62 sich dreht
und sich über
die Gewinde 64 bewegt. Das distale Ende des Stößels 52 stößt an einen
Stapel aufeinanderliegender Arzneimittelabgabepellets 60 und drängt die
Pellets 60 gegen die länglichen,
elastischen Fingerelemente 54, die, wie in 3B gezeigt ist,
die Öffnung 56 bestimmen.
-
Die
Abgabekammer 50 implantiert Arzneimittelpellets, die eine
hohle, konische Form besitzen, welche wiederum das Eindringen der
Implantate 60 in die Gewebewand vereinfacht. Wie gezeigt,
kann der Stößel 52 die
Pellets 60 durch die Öffnung 56 und in
die Gewebewand bewegen. Wie voranstehend beschrieben sind die elastischen
Finger 54 derart vorgespannt, dass sie die Pellets 60 innerhalb
der Kammer 50 halten, die von dem Stößel 52 aufgebrachte mechanische
Kraft reicht jedoch aus, um die Vorspannkraft der Finger 54 zu überwinden.
Wie wiederum bereits voranstehend beschrieben wurde, kann eine Ratscheneinheit,
ein drehbares Betätigungselement
und/oder optional eine Raste eingesetzt werden, um dem Arzt dabei
behilflich zu sein, die Anzahl der in die Gewebewand abgegebenen
Pellets zu steuern. Insbesondere steuert die Ratscheneinheit oder
das drehbare Betätigungselement
den Abstand, den der Stößel 52 in
der Kammer 50 zurückgelegt hat,
und die Raste sieht jedesmal dann ein taktiles Gefühl vor,
wenn ein Pellet 50 sich um einen vorbestimmten Abstand
bewegt hat.
-
Die
Abgabekammer 50 sieht eine alternative Ausführungsform
vor, die das Implantieren größerer Arzneimittelpellets
gestattet, bei der die Größe des Pellets
eine Abgabekammer erfordert, die zu groß ist, um auf einfache Weise
in eine Gewebewand einzudringen. Entsprechend können Abgabekammern selektiv
für die
hierin beschriebenen Implantationssysteme entwickelt werden, basierend
auf von im Interesse stehenden Applikationen und der abzugebenden
Pelletgröße. Zum
Beispiel kann in Systemen, die Mikrokügelchen aus Arzneimitteln mit
einem Durchmesser von ungefähr
5 bis 15 μm
implantieren, die Abgabekammer dafür angepasst sein, die Mikrokügelchen
in einem fluiden Medium zu halten, und eine Stößeleinheit oder ein anderes
geeignetes System kann eingesetzt werden, die Mikrokügelchen
aus der Abgabekammer und in die Gewebewand zu spülen. In diesem Fall kann die
Abgabekammer einfach eine subkutane Nadel sein, und eine mit dem
proximalen Ende des Systems verbundene Spritze kann das fluide Medium
durch ein Lumen in den Katheter 12 injizieren. Andere Abgabekammern
können
mit den hierin beschriebenen Systemen verwendet werden.
-
Die
voranstehend beschriebenen Systeme können Pellets implantieren,
die ein therapeutisches Mittel enthalten. Das therapeutische Mittel
kann eine beliebige Verbindung sein, die biologisch aktiv ist und für eine langfristige Verabreichung
an ein Gewebe oder ein Organ geeignet ist. Die zuvor beschriebenen Pellets
können
als Minikügelchen
ausgebildet sein, deren Durchmesser im Bereich von ungefähr 0,127 mm
(0,005 Zoll) bis ungefähr
1,02 mm (0,040 Zoll) liegen. Teilchen dieser Größe können eine therapeutisch wirkungsvolle
Dosierung eines Mittels vorsehen und verbleiben dort, wo sie implantiert
wurden, und widerstehen einem Fluidfluss durch die Gewebewand.
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Verfahren
und Materialien zum Bilden der Pellets, die als Arzneimittelabgabeimplantate
wirken können,
sind aus dem Stand der Technik bekannt. Bei einer Anwendung wird
ein festes Pellet aus einem biologisch abbaubaren Polymer gebildet,
das mit dem erwünschten
therapeutischen Mittel dotiert oder "geimpft" wurde. Normalerweise ist das Polymer ein
synthetisches Polymer, beispielsweise Poly(Milchsäure) oder
Polyorthoester, und ist durch Flüssigverdampfung,
Spraytrocknung oder Phasentrennung gebildet. Solch ein Pellet 70 ist
in 4A dargestellt. Das Polymer kann sich über die
Zeit hinweg abbauen, wodurch das Freigeben des Arzneimittels in
das benachbarte Gewebe ermöglicht
wird. Um das Sichtbarmachen des Implantats mit Hilfe der Fluoroskopie
oder der Röntgenstrahlung
zu unterstützen,
kann eine Kugel aus einem Edelmetall, beispielsweise Gold oder Platin,
mit dem mit dem Arzneimittel gefüllten
Polymer 72 bis zu einer Dicke beschichtet werden, die das
erwünschte
Volumen, Dosierung und/oder Zeitfreigabeeigenschaft vorsieht. Andere
akzeptable Arzneimittelabgabeimplantate umfassen das "Behälter"-Implantat, das mit einem flüssigen Arzneimittel
gefüllt
ist. Eine Wand des Behälters
ist zumindest teilweise aus einem biologisch abbaubaren Polymer
hergestellt, das den Durchlass der Arzneimittelmoleküle mit einer
gewissen Rate erlaubt. Dieses Design ist für injizierbare Mikrokügelchen
bekannt. Ein Vorteil liegt darin, dass es für Arzneimittel geeignet ist,
die zum Dotieren in Polymeren aufgrund von Wärmeprozessen oder anderen Unverträglichkeiten
nicht geeignet sind. Ein röntgenundurchlässiger Metallkern
könnte
in dieses Pellet vom "Behälter"-Typ integriert werden,
um das Betrachten zu vereinfachen.
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Zusätzlich können Pellets,
die in oder gegen die Gewebewand abgegeben werden, mit Haftmitteln beschichtet
sein oder solche umfassen, die an dem Gewebe anhaften. Weiter können Beschichtungen vorgesehen
werden, die die Absorption des Pellets in die Gewebewand vereinfachen.
Solche Beschichtungen können
Fumarsäure,
Sebacinsäure
oder andere ähnliche
Materialien umfassen.
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4B stellt
detaillierter ein Pellet 76 dar, das zur Abgabe durch die
in den 3A und 3B dargestellte
Abgabekammer 50 geeignet ist. Das Pellet 76 ist
ein hohlförmiger,
konischer Korpus, der ein spitz zulaufendes Ende vorsieht, welches
die Abgabe des Pellets 76 in eine Gewebewand vereinfacht.
Wahlweise kann das Pellet 76 eine röntgenstrahlundurchlässige Markierung
(nicht gezeigt) tragen, und bei einer Ausführungsform weist die röntgenstrahlundurchlässige Markierung
Körner
eines Edelmetalls auf, die in dem Material integriert sind, aus
dem das Pellet 76 gebildet ist.
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Dem
Fachmann ist offensichtlich, dass andere Arzneimittelabgabeimplantate
mit den hierin beschriebenen Systemen verwendet werden können, einschließlich von
scheibenförmigen
Pillen oder zylindrischen Implantaten, die einen festen, mit einem Arzneimittel
gefüllten
Polymerkern zusammen mit der biologisch abbaubaren Polymerwand vom
Behältertyp
enthalten. Ein solches Implantat ist in dem US-Patent 5,629,008 beschrieben, auf das
hiermit Bezug genommen wird.
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Die 5 und 6 stellen
explizit ein Verfahren zum Implantieren eines therapeutischen Mittels
in eine Gewebewand dar. Das dargestellte Verfahren ist eine kardiovaskuläre Behandlung
für die Restenose,
die in einer koronaren Arterie auftreten kann. Das Verfahren umfasst
die Schritte des Verwendens eines länglichen, elastischen chirurgischen Instruments
(z.B. eines Katheters), das ein distales Ende besitzt, welches eine
Abgabekammer 14 trägt. Das
distale Ende wird in ein vaskuläres
System eines Patienten eingeführt,
beispielsweise durch Einführen über eine
Oberschenkelarterie oder -vene. Die Abgabekammer 14 wird
durch das vaskuläre
System des Patienten soweit geführt,
bis die Abgabekammer 14 in dem Herz angeordnet ist, beispielsweise
innerhalb des linken Ventrikels. Sobald es sich im Herz befindet,
wird die Abgabekammer verwendet, um ein therapeutisches Mittel in
das Herzgewebe zu implantieren.
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In
einem ersten Schritt kann der Arzt das zu implantierende therapeutische
Mittel, oder mehrere Mittel, und das Depot bzw. den Speicher für die ausgewählten Mittel
bestimmen. Das Depot kann dadurch ausgewählt werden, dass unter anderem
die erwünschte
Verweilzeit des Arzneimittels und die erwünschte, zu eluierende Dosierung
während
der Verweilzeit betrachtet wird. Wahlweise können die Pellets als Träger einer
Vielzahl therapeutischer Mittel dienen, entweder durch Verfestigen
einer Vielzahl von Mittel innerhalb der Polymerbeschichtung eines jeden
Pellets oder durch Vorsehen von Pellets, die unterschiedliche therapeutische
Mittel tragen. Die letztere Anwendung gestattet es dem Arzt, sowohl aktive
therapeutische Mittel als auch Mittel zu laden, die therapeutische
Mittel auf Kontakt hin aktivieren können oder die Polymerwand eines
implantierten Pellets abbauen können.
Dies kann eine größere Zeitverzögerung vor
der Aktivierung eines Mittels und eine größere Auswahl im Hinblick auf
das Abgabevehikel und die abzugebenden Mittel und Arzneimittel ermöglichen.
Sind die Mittel ausgewählt
worden, kann der Arzt die zu verwendende Abgabekammer auswählen und
die Abgabekammer mit einer Vielzahl von Pellets vorladen, von denen
jedes eine Minikugel, ein spiralförmiges, konisches Pellet, ein
zylindrischer Behälter
oder eine andere Vorrichtung sein kann, die in das Myokard implantiert
werden kann. Der Arzt kann die Abgabekammer 14 mit der
Gruppe von Pellets vorladen, die ausgewählt worden sind, um das richtige
Depot des therapeutischen Mittels an das eine Arterie umgebende
Gewebe abzugeben, welches unter einer Restenose leidet oder leiden kann.
Alternativ können
Pellets, die ein erwünschtes therapeutisches
Mittel enthalten, in das Abgabesystem vorgeladen werden, das dem
Arzt als ein steriler, für
den einmaligen Gebrauch bestimmter Gegenstand zur Verfügung steht.
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Bevor
die vorgeladene Abgabekammer 14 in das Herz abgegeben wird,
kann der behandelnde Arzt wahlweise einen vorläufigen Schritt des Positionierens
einer röntgenundurchlässigen Markierung
an der Restenosestelle vornehmen. Dies ermöglicht dem behandelnden Arzt,
die Markierung bei der Abgabe der Pellets zu betrachten. Die Markierung
kann ein Stent oder eine beliebige sichtbare Markierung sein, die
an der Stelle der lokalisierten Erkrankung beim Implantieren der
Arzneimittelabgabepellets vorhanden bleibt.
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Bei
einer Anwendung kann die Markierung die röntgenundurchlässige Markierung
eines Ballons sein, das bei einem PTCA-Verfahren verwendet wird. Da
eine Restenose an der Stelle der Angioplastie entstehen kann, kann
insbesondere bei einer Anwendung der Erfindung die Arzneimittelabgabe
zum selben Zeitpunkt wie die Angioplastie vorgenommen werden. Bei
diesem Verfahren hinterlässt
der behandelnde Arzt den PTCA-Katheter
an Ort und Stelle, während
das Abgabeimplantatsystem zu dem Zielbereich geführt wird. Eine röntgenundurchlässige Markierung
in dem Ballon gestattet eine fluoroskopische Führung bei dem Implantatverfahren.
Das Abgrenzen des ischämischen
Bereichs mit röntgenundurchlässigen Markierungen
gestattet das Abgeben lokaler anästhetischer
Mittel in diesem Bereich, so wie zum gleichen Zeitpunkt die Angioplastie
eine definitive Behandlung vorsieht, so dass Symptome der Angina Pektoris,
die von einer myokardialen Ischämie
herrühren,
vorübergehend
gemildert werden können, während die
definitive Behandlung darin besteht, die myokardiale Perfusion zu
verbessern, um so eine bleibende Befreiung von den Symptomen vorzusehen.
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Zu
diesem Zeitpunkt kann der Arzt das Implantatsystem entlang der geeigneten
Abgaberoute soweit führen,
bis der Katheter in das Herzinnere des Patienten eintritt. Die Abgabekammer
kann sich Zielbereichen von innerhalb einer beliebigen Herzkammer
nähern.
In besonderem Maße
ermöglichen
die hierin beschriebenen Anwendungen, dass sogar septale Arterien
auf kardiale Beschwerden hin behandelt werden können oder dass die Angiogenese stimuliert
wird. In 5 ist die Abgabekammer gezeigt,
wie sie sich dem Zielbereich vom Herzinneren nähert und wie die Abgabekammer
gegen das endokardiale Gewebe über
dem Myokard positioniert wird. Nachdem die Abgabekammer benachbart
der inneren Gewebewand des Herzens positioniert worden ist, treibt
der Arzt die Abgabekammer in das Gewebe und in den Zielbereich.
Der Arzt betätigt
den Steuermechanismus und stößt ein Pellet
aus der Abgabekammer aus, wodurch das Pellet in dem Zielbereich des
Myokards implantiert wird.
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Es
ist offensichtlich, dass die hierin beschriebenen Anwendungen oftmals
für Arterien
geeignet sind, die normalerweise als epikardial betrachtet werden,
und zwar mit wenig umgebenden myokardialem Gewebe oder subepikardialem
Fett, in das die Arzneimittelabgabepellets implantiert werden. Insbesondere
haben Wissenschaftler herausgefunden, dass durchtunnelte, epikardiale
Koronararterien eine normale Nebenform darstellen, die in bis zu
86% der Gefäße bestehen.
Waller, Anatomy, "Histology
and Pathology of the Major Epicardial Coronary Arteries Relevant
to Echocardiographic Imaging Techniques", Journal of American Society of Echocardiographic Imaging,
Vol. 2 (1989).
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6 stellt
eine weitere Ausführungsform des
Verfahrens dar. 6 zeigt, dass es wünschenswert
ist, die Pellets so nah wie möglich
an der zu behandelnden Arterie beim Behandeln der Restenose zu implantieren,
und dass eine Reihe von implantierter Pellets um die Arterie herum
eine ausreichende lokalisierte Eluierung des therapeutischen Mittels vorsehen
können,
um eine Restenose zu verhindern. Bei einer Anwendung werden die
Pellets durch einen einzelnen Eintrittspunkt durch das Myokard implantiert.
Der Arzt bewegt die distale Spitze des Katheters, um die Öffnung der
Abgabekammer an den dargestellten Stellen zu disponieren. An jeder
Stelle wird ein Pellet aus der Abgabekammer ausgestoßen und in
das Myokard implantiert.
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7 stellt
eine weitere alternative Ausführungsform
der Erfindung dar. Das dargestellte System 80 umfasst einen
kurzen Katheter 82, der eine Abgabekammer 84 an
seinem distalen Ende trägt, und
der an seinem proximalen Ende mit einem pistolenartigen Steuermechanismus 88 verbunden
ist.
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Das
System 80 ist zur Verwendung bei einem endoskopischen Verfahren
ausgebildet, und zu diesem Zweck ist der dargestellte Katheter 84 ein kurzer
Katheter, der dafür
ausgebildet ist, innerhalb einer endoskopischen Öffnung bewegt zu werden, die
durch den Brustkorb platziert und angrenzend an das Perikard positioniert
worden ist. Die Abgabekammer 84 kann eine wie voranstehend
beschriebene Abgabekammer sein und kann größenmäßig dafür ausgebildet sein, in den
perikardialen Beutel einzudringen und hierdurch zu verlaufen. Die
Abgabekammer kann in das Myokard eindringen, und dabei wird dem
Arzt ermöglicht,
die Pellets in das Myokard zu implantieren. Wahlweise kann der Katheter 82 ein lenkbarer
Katheter sein, der es dem Arzt ermöglicht, die distale Spitze
des Katheters 82 zu krümmen,
um die Abgabekammer 84 dort zu platzieren, wo sie benötigt wird.
Alternativ kann der Katheter eine ablenkbare Spitze umfassen, wie
sie aus dem Stand der Technik bekannt ist, und der Arzt in den Zielbereich richten
kann. Andere Modifikationen des Systems 80 können vorgenommen
werden, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen, einschließlich des
Vorsehens des Katheters mit einer Glasfaseroptikvorrichtung, die
es dem Arzt ermöglicht,
das Innere des perikardialen Beutels zu betrachten.
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Der
dargestellte Pistolengriff 88 stellt dem Arzt ein manuelles
Betätigungselement
bereit, dass es dem Arzt ermöglicht,
das Implantieren der Pellets in das Myokard zu steuern. Der Pistolengriff 88 kann eine
geformte Kunststoffeinheit der aus dem Stand der Technik bekannten
Art sein, um eine mechanische Einheit, beispielsweise die Stößeleinheit
der voranstehend beschriebenen Abgabekammer 14 zu betätigen.
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Bei
einer weiteren Anwendung können
die hier beschriebenen Verfahren bei einem offenen Eingriff durch
den Brustkorb eingesetzt werden. Insbesondere kann der Chirurg,
der die Operation am offenen Brustkorb durchführt, eine Abgabevorrichtung verwenden,
die eine voranstehend beschriebene Abgabekammer umfasst, um die
Pellets in das Myokard zu implantieren. Zusätzlich kann bei dieser Anwendung
der Arzt eine subkutane Nadel verwenden, um eine Lösung zu injizieren,
die Mikrokügelchen
eines therapeutischen Mittels enthält.
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Darüber hinaus
können
die Systeme und Verfahren zum Implantieren von Depots (Speichern) mit
therapeutischen Mitteln auf andere Zustände angewendet werden als auf
jene, die sich auf Herzversagen beziehen. Zum Beispiel können die
hier beschriebenen Systeme auf die Behandlung von Muskelgewebe angewendet
werden, das von unzureichender Durchblutung betroffen ist. In einer
praktischen Ausführung
werden die hier beschriebenen Systeme eingesetzt, um einen menschlichen
angiogenischen Wachstumsfaktor, wie zum Beispiel VEGF, zuzuführen (abzugeben),
der das Wachstum von Blutgefäßen stimulieren
soll. Somit können
die hier beschriebenen Systeme das Überleben von Muskelgewebe fördern, das
als Ergebnis schlechter Durchblutung aufgrund von versagenden oder
verschlossenen Blutgefäßen erkrankt
ist.
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Das
Einführen
lokaler anästhetischer
Mittel in den Bereichen der myokardialen Ischämie kann den Anginaschmerz
vorübergehend
lindern. Die Dauer der Schmerzlinderung hängt von dem ausgewählten Mittel
und seiner Freigaberate aus dem Arzneimittelabgabeimplantat ab.
Spezifische Eigenschaften lokaler anästhetischer Mittel machen gewisse
Mittel für
besondere therapeutische Zusammenhänge besser geeignet. Covino, "Pharmacology of local
anesthetic agents",
Seiten 1235-1257 in Principles and Practice of Anesthesiology, Ropers
et al., eds. (Boston: Mosby Year Book, 1993). Verschiedene anästhetische
Mittel unterscheiden sich hinsichtlich ihrer anästhetischen Stärke, Wirksamkeitsdauer und
Inkubationszeit. Zum Beispiel können
länger wirksame
Mittel, beispielsweise Bupivicaine, mit seiner höheren Lipidlöslichkeit
eher geeignet sein als solche, die schnell metabolisiert werden.
Wiklun et al., "Anesthesiology", N. Engl. J. Med.
337: 1215-1219, 1997. Lokale anästhetische Mittel
können
in zwei Gruppen unterteilt werden, und zwar in Aminoester- und Aminoamid-Mittel.
Diese beiden Gruppen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer chemischen
Stabilität,
Wirkungsort und Art und Weise des Metabolismus und der biologischen
Abbaubarkeit. Ferner zeigen Mittel in jeder Gruppe unterschiedliche Eigenschaften.
Die Auswahl eines geeigneten Mittels hängt von klinischen Indikationen
ab. Repräsentative Ester
umfassen Procain, Chloroprocain und Tetracain; repräsentative
Amide umfassen Mepivacain, Prilocain, Fidocain, Ropivacain, Bupivacain
und Etidocain. Amid-Mittel mögen
geeigneter sein als Ester-Mittel aufgrund des weniger häufigen Auftretens allergischer
Reaktionen. Eggleston et al., "Understanding
allergic reactions to local anesthetics", Ann. Pharmacother. 30:851-7, 1996.
Lokale Anästhetika ohne
Konservierungsstoffe, die Bupivacain und Metivicain umfassen, sind
ebenso erhältlich,
um die Möglichkeit
einer Reaktion mit Konservierungsstoffen in dem anästhetischen
Vehikel zu minimieren. Falls die intramyokardiale Verwendung des
lokalen Anästhetikums
mit einem Verfahren zur myokardialen Revaskulisation kombiniert
wird, wirkt das lokale Anästhetikum
dahingehend, dass es anginale Symptome während der Zeit lindert, in
der die neue vaskuläre
Versorgung einen verbesserten Zufluss von mit Sauerstoff angereichertem
Blut in das ischämische
Gewebe aufbaut. Das Revaskularisationsverfahren bietet eine eher
dauerhafte Kontrolle der Angina Pektoris, nachdem die Wirkungen
des lokalen anästhetischen Mittels
abgeklungen sind.
-
Dem
Fachmann ist bekannt, oder kann unter Verwendung von lediglich routinemäßiger Experimente
herausfinden, dass viele Äquivalente
zu den hier beschriebenen Ausführungsformen
und Anwendungen bestehen. Zum Beispiel können die hierin beschriebenen
Vorrichtungen im Zusammenhang mit Bohrelementen oder Laservorrichtungen
verwendet werden, die eine Öffnung
in eine Gewebewand bilden können,
beispielsweise dem Myokard. Die Abgabekammer kann in die vorgeformten Öffnungen
zum Abgeben eines therapeutischen Mittels eingeführt werden. Weiterhin können die
Pellets mit Gewinde versehene Außenoberflächen umfassen, die das Implantieren
der Pellets in eine Gewebewand vereinfachen. Demenstprechend ist
zu verstehen, dass die Erfindung nicht auf die hier offenbarten
Ausführungsformen
beschränkt
werden soll, sondern aus den Ansprüchen heraus zu verstehen ist.
-
Ein
Vorteil der Erfindung ist es, Verfahren zur Behandlung einer Koronararterie
oder eines Herzleidens zu ermöglichen,
die eine längere
Medikamentenverweildauer an der Stelle einer lokalisierten Erkrankung
bereitstellen.
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Es
ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, Systeme und Verfahren zu
ermöglichen,
die den stromabwärts
gerichteten Abfluss eines lokal zugeführten Mittels verringern oder
eliminieren.