DE69934708T2

DE69934708T2 - SUBSTITUIERTE PHENETHYLSULFONEN UND VERFAHREN ZUR SENKUNG DES TNF-ALPHA-SPIEGELS und PDE-IV-SPIEGELS

Info

Publication number: DE69934708T2
Application number: DE69934708T
Authority: DE
Inventors: Hon-Wah Neshanic Station MAN; George Bridgewater MULLER
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2019-10-20
Also published as: NZ511253A; EP1126839B1; EP1752148B1; BRPI9915201A; ES2421153T3; EP1752148A2; EP2305248B1; DE69942532D1; CA2348993A1; NO319790B1; PT1752148E; AU1447200A; HK1038696A1; JP4530543B2; DK1126839T3; US6011050A; US6020358A; DK1752148T3; CA2348993C; NO20012021L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenethylsulfone, die in α-Position zur Phenylgruppe mit einer 1-Oxoisoindolin-Gruppe substituiert sind, das Verfahren zur Verringerung der Konzentrationen an Tumornekrosefaktor α und der Behandlung entzündlicher und Autoimmunerkrankungen in einem Säugetier durch deren Verabreichung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen solcher Derivate.
Tumornekrosefaktor α, oder TNFα, ist ein Zytokin, das hauptsächlich von mononukleären Phagozyten als Reaktion auf eine Anzahl an Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn er an Tiere oder Menschen verabreicht wird, verursacht er Entzündung, Fieber, hat kardiovaskuläre Auswirkungen, verursacht Blutung, Koagulation und Reaktionen der akuten Phase, die ähnlich sind zu jenen, die während akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Exzessive oder unregulierte Herstellung von TNFα ist daher mit einer Anzahl von Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht worden. Diese schließen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, IBD, Kachexie {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} und das Atemnotsyndrom des Erwachsenen („Adult Respiratory Distress Syndrome"), bei dem TNFα-Konzentrationen über 12 000 pg/ml in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten nachgewiesen wurden {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Die systemische Infusion rekombinanten TNFαs resultierte ebenfalls in Veränderungen, die man gewöhnlicherweise bei ARDS beobachtet {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
TNFα scheint an Knochenresorptionskrankheiten einschließlich Arthritis beteiligt zu sein. Wenn er aktiviert wird, werden Leukozyten Knochenresorption herstellen, eine Aktivität zu der die Daten nahe legen, dass TNFα dazu beträgt {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Edocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Für TNFα ist auch gezeigt worden, dass er die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung in vitro und in vivo durch Stimulation der Osteoblastenbildung und -aktivierung in Verbindung mit der Inhibierung der Osteoblastenwirkungsweise inhibiert. Obwohl TNFα an vielen Knochenresporptionskrankheiten einschließlich Arthritis beteiligt sein kann, ist der augenfälligste Krankheitsbezug der Zusammenhang zwischen der Herstellung von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und der mit bösartigen Tumoren assoziierten Hyperkalzämie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. Bei der Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion wurden erhöhte TNFα-Konzentrationen im Serum mit einer größeren Komplikation nach akuten allogenischen Knochenmarktransplantaten assoziiert {Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
Zerebrale Malaria ist ein tödliches hyperakutes neurologisches Krankheitsbild, das mit hohen Blutkonzentrationen an TNFα assoziiert ist und die ernsteste Komplikation ist, die in Malaria-Patienten auftritt. Die Serumkonzentrationen an TNFα korrelierten direkt mit der Schwere der Krankheit und der Prognose für Patienten mit akuten Malariaanfällen {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
Von der durch Makrophagen induzierten Angiogenese weiß man, dass sie durch TNFα vermittelt wird. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} zeigten, dass TNFα in vivo eine Kapillarblutgefäßbildung in der Hornhaut der Ratte und in chorioallantoiden Membranen des sich entwickelnden Huhns bei sehr geringen Dosen induziert, und legen nahe, dass TNFα ein Kandidat für die Induktion von Angiogenese bei Entzündung, Wundheilung und Tumorwachstum ist. Die TNFα-Produktion wurde auch mit kanzerösen Zuständen, insbesondere mit induzierten Tumoren, in Verbindung gebracht {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1995) 72, 339-343 und Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
TNFα spielt ebenfalls eine Rolle auf dem Gebiet chronischer pulmonaler Entzündungserkrankungen. Die Ablagerung von Silica-Partikeln führt zu Silikose, einer Erkrankung fortschreitenden Atemwegsversagens, das durch eine fibrotische Reaktion verursacht wird. Ein Antikörper gegen TNFα blockierte vollständig die Silica-induzierte Lungenfibrose in Mäusen {Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)}. In Tiermodellen für Silica- und Asbest-induzierte Fibrose wurden hohe Niveaus der TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) gezeigt {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Für alveoläre Makrophagen von Patienten mit pulmonaler Sarkoidose wurde ebenfalls gefunden, dass sie im Vergleich mit Makrophagen von normalen Spendern spontan große Mengen von TNFα freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
TNFα wird auch mit der Entzündungsreaktion, die einer Reperfusion folgt, Reperfusions-Verletzung genannt, in Verbindung gebracht und ist ein Hauptgrund für Gewebeschaden nach einem Aussetzen des Blutflusses {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFα verändert auch die Eigenschaften von Endothelzellen und besitzt verschiedene pro-koagulatorische Wirkungen, beispielsweise indem es die Gewebefaktor vermittelte pro-koagulatorische Aktivität erhöht und den anti-koagulatorischen Protein C-Reaktionsweg supprimiert und die Expression von Thrombomodulin herunterreguliert {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα besitzt entzündungsfördernde Wirkungen, die ihn zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums eines Entzündungsereignisses) zu einem wahrscheinlichen Mediator von Gewebeverletzung bei mehreren wichtigen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock, machen. Von spezifischer Wichtigkeit kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder dem endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM) auf Endothelzellen sein {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
Von der TNFα-Blockierung mit monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpern wurde gezeigt, dass sie bei rheumatoider Arthritis {Elliot et al., Int. J. Pharmac., 1995, 17 (2), 141-145} und Morbus Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995, 109 (1), 129-135} vorteilhaft ist.
Darüber hinaus ist jetzt bekannt, dass TNFα ein starker Aktivator der Retrovirusreplikation ist, einschließlich der Aktivierung von HN-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV). Wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV wurden identifiziert, d.h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Konsequenz einer HIV-Infektion ist die T-Zell-vermittelte Immunität gestört, und infizierte Individuen weisen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen auf. Der HIV-Eintritt in den T-Lymphozyt benötigt eine T-Lymphozytenaktivierung. Andere Viren, wie HIV-1, HIV-2, infizieren T-Lymphozyten nach T-Zellaktivierung und solch eine Virusproteinexpression und/oder -replikation wird von solch einer T-Zellaktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein aktivierter T-Lymphozyt einmal mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt ständig in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um die Genexpression von HIV und/oder die HIV-Replikation zu erlauben. Cytokine, insbesondere TNFα, werden mit einer von aktivierten T-Zellen vermittelten Proteinexpression von HIV und/oder Virusreplikation in Verbindung gebracht, indem sie eine Rolle in der Aufrechterhaltung der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Daher unterstützt die Störung einer Cytokinaktivität, beispielsweise durch Verhinderung oder Inhibierung der Cytokinproduktion, insbesondere von TNFα, in einem HIV-infizierten Individuum die Beschränkung der Aufrechterhaltung des T-Lymphozyten, die durch eine HIV-Infektion verursacht wird.
Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden auch mit der Aufrechterhaltung einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind, wie T-Zellen, Ziele der viralen Replikation, und das Niveau der viralen Replikation ist von dem Aktivierungsstatus der Zellen abhängig {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Von Cytokinen, wie TNFα, wurde gezeigt, dass sie HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}; daher unterstützt die Verhinderung oder Inhibierung der Cytokinproduktion oder -aktivität das Aufhalten der HIV-Progression bei T-Zellen. Zusätzliche Untersuchungen haben TNFα als gemeinsamen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und einen klaren Wirkungsmechanismus über ein nukleäres regulatorisches Protein bereitgestellt, das im Zytoplasma von Zellen gefunden wird (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Dieser Beweis legt nahe, dass eine Reduktion der TNFα-Synthese eine antivirale Wirkung bei HIV-Infektionen haben kann, indem die Transkription und damit die Virusproduktion reduziert wird.
AIDS-virale Replikation von latentem HIV in T-Zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die Virus-induzierende Aktivität wird von der Fähigkeit von TNFα, ein genregulatorisches Protein (NFκB) zu aktivieren, das im Cytoplasma von Zellen gefunden wird und das die HIV-Replikation durch Bindung an eine virale regulatorische Gensequenz (LTR) fördert, nahe gelegt {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα in AIDS-assoziierter Kachexie wird durch erhöhte TNFα-Konzentrationen im Serum und hohe Niveaus von spontaner TNFα-Produktion in peripheren Blutmonozyten von Patienten nahe gelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. TNFα wurde aus ähnlichen Gründen, wie den oben dargelegten, mit verschiedenen Rollen in anderen viralen Infektionen in Verbindung gebracht, beispielsweise dem Cytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und der Herpesviren-Familie.
Der nukleäre Faktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB wurde als ein Transkriptionsaktivator mit einer Vielzahl von Erkrankungen und Entzündungszuständen in Verbindung gebracht, und man denkt, dass er Cytokinkonzentrationen reguliert, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, TNFκ, und dass er auch ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Daher kann die Inhibierung der NFκB-Bindung die Transkription von Cytokingenen/eines Cytokingens regulieren und durch diese Modulation und andere Mechanismen für die Inhibierung einer Vielfalt von Erkrankungszuständen nützlich sein. Die hierin beschriebenen Verbindungen können die Wirkung von NFκB im Zellkern inhibieren und sind daher für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen nützlich, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, anderen arthritischen Zuständen, Krebs, septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, Transplantatabstoßungserkrankung, Auszehrung, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistischen Infektionen bei AIDS, sind aber nicht darauf beschränkt. TNFα- und NFκB-Konzentrationen werden durch eine reziproke Rückkopplungsschleife beeinflusst. Wie oben bemerkt, beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Konzentrationen von sowohl TNFα als auch NFκB.
Viele zelluläre Funktionen werden durch Konzentrationen an Adenosin-3',5'-cylischem Monophosphat (cAMP) vermittelt. Solche zellulären Funktionen können zu Entzündungszuständen und Erkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündung und anderen Zuständen beitragen (Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Es wurde gezeigt, dass die Erhöhung von cAMP in inflammatorischen Leukozyten ihre Aktivierung und die nachfolgende Freisetzung von Entzündungsmediatoren, einschließlich TNFα und NFκB, inhibiert. Erhöhte Konzentrationen an cAMP führen auch zur Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege.
Der primäre zelluläre Mechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist der Abbau von cAMP durch eine Familie von Isoenzymen, die als zyklische Nukleotidphosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden {Beavo und Reitsnyder, Trends in Pharm. 11, 150-155, 1990}. Es gibt 7 bekannte Mitglieder der PDE-Familie. Es ist erkannt worden, beispielsweise, dass die Inhibierung von PDE vom Typ IV besonders wirksam sowohl bei der Inhibierung der Freisetzung von entzündlichen Mediatoren als auch bei der Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege ist {Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272 (3), 1313-1320, 1995}. Daher würden Verbindungen, die spezifisch PDE IV inhibieren, die wünschenswerte Inhibierung der Entzündung und der Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege mit einem Minimum an unerwünschten Nebeneffekten aufweisen, beispielsweise kardiovaskuläre oder gegen Blutplättchen-gerichtete Wirkungen. Den zur Zeit verwendeten PDE IV-Inhibitoren fehlt die selektive Wirkung bei verträglichen therapeutischen Dosen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Inhibierung von Phosphodiesterasen, insbesondere von PDE III und PDE IV, und bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die dadurch vermittelt werden, nützlich.
Das Absenken der Konzentrationen an TNFα und/oder das Erhöhen der Konzentrationen an cAMP stellt daher wertvolle therapeutische Strategien für die Behandlung von vielen inflammatorischen, infektiösen, immunologischen oder bösartigen Erkrankungen dar. Diese beinhalten septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und das Sepsis-Syndrom, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, fibrotische Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Morbus Crohn, ulzerative Colitis, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschaden und hyperoxische alveoläre Verletzung, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Frühere Anstrengungen, die auf die Suppression der Wirkungen von TNFα gerichtet waren, reichten von der Verwendung von Steroiden, wie Dexamethason und Prednisolon, bis zur Verwendung von sowohl polyklonalen als auch monoklonalen Antikörpern {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass bestimmte Klassen von nicht-Polypeptidverbindungen, die hierin genauer beschrieben sind, die Konzentrationen an TNFα verringern. Insbesondere betrifft die Erfindung Phenethylsulfon-Verbindungen der Formel I:
wobei:
das Kohlenstoffatom, das mit * versehen ist, ein Chiralitätszentrum darstellt; Y C=O, CH₂, SO₂ oder CH₂C=O ist;
jeder der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig von den anderen Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ ist; oder zwei beliebige der Reste R¹, R², R³ und R⁴ an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit dem dargestellten Phenylen-Ring Naphthyliden sind;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Cycloalkoxy mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen sind;
R⁷ Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder NR^8'R^9' ist;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind, oder einer dieser Reste Wasserstoff ist und der andere -COR¹⁰ oder -SO₂R¹⁰, oder R⁸ und R⁹ zusammen Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder -CH₂CH₂X'₂CH₂- sind, wobei X' -O-, -S- oder -NH- ist;
R^8' und R^9' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind, oder einer dieser Reste Wasserstoff ist und der andere -COR^10' oder -SO₂R^10'', oder R^8' und R^9' zusammen Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder -CH₂CH₂X²CH₂CH₂- sind, wobei X² -O-, -S- oder -NH- ist.
Der Ausdruck Alkyl bezeichnet eine einwertige gesättigte verzweigte oder gerade Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentanten solcher Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Alkoxy bezeichnet eine Alkylgruppe, die an den Rest des Moleküls durch ein etherisches Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentanten solcher Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
Der Ausdruck Cycloalkyl wie hierin verwendet bezeichnet eine einwertige cyclische Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt sein kann. Soweit nicht anderweitig festgelegt, können solche Ketten bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten und Monocycloalkyl-, Polycycloalkyl- und Benzocycloalkyl-Strukturen einschließen. Monocyloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die eine einzelne Ringgruppe haben. Polycyloalkyl bezeichnet Kohlenwasserstoffsysteme, die zwei oder mehr Ringsysteme mit einem oder mehreren gemeinsamen Ringkohlenstoffatomen enthalten; d. h. eine Spiro-, fusioniert oder überbrückte Struktur. Benzocycloalkyl bezeichnet eine monocyclische Alkylgruppe fusioniert an eine Benzogruppe. Repräsentanten für Monocycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cyclotridecyl, Cyclotetradecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloheptadecyl und Cyclooctadecyl. Repräsentanten für Polycycloalkyl schließen Decahydronaphthalen, Spiro[4,5[decyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Pinanyl, Norbornyl und Bicyclo[2.2.2]octyl mit ein. Benzocycloalkyl wird exemplifiziert durch Tetrahydronaphthyl, Indanyl und 1,2-Benzocycloheptanyl. Cycloalkoxy bezieht sich auf eine Cycloalkyl-Gruppe wie gerade beschrieben, die eine Monocycloalkyl-, Polycycloalkyl- oder Benzocycloalkyl-Struktur, gebunden an den Rest des Moleküls durch ein verethertes Sauerstoffatom, hat.
Es wird geschätzt werden, dass der Ausdruck „Sulfon" allgemein verwendet wird, um nicht nur Verbindungen der Formel I einzuschließen, in denen R⁷ Alkyl, Phenyl, Benzyl ist, sondern auch die entsprechenden Sulfonsäuren wo R⁷ Hydroxy ist und Sulfonamide, wo R⁷ NR^8'R^9' ist.
Eine erste bevorzugte Verbindungsgruppe ist jene der Formel I, in der Y C=O ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe ist jene der Formel I, in der Y CH₂ ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe ist jene der Formel I, in der jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig von den anderen Wasserstoff, Halo, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ ist, wobei R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff und der andere -COCH₃ ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NH₂ ist und die restlichen von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NHCOCH₃ ist und die restlichen von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -N(CH₃)₂ ist und die restlichen von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Methyl ist und die restlichen von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Fluor ist und die restlichen von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der jeder der Reste R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy oder Cyclopentoxy ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der der Rest R⁵ Methoxy ist und der Rest R⁶ Monocycloalkoxy, Polycycloalkoxy, und Benzocycloalkoxy ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der der Rest R⁵ Methyl ist und der Rest R⁶ Ethoxy ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der der Rest R⁷ Hydroxy, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl oder NR^8'R^9' ist; wobei jeder der Reste R8' und R9' unabhängig vom anderen Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der der Rest R⁷ Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl oder NR^8'R^9' ist; wobei jeder der Reste R8' und R9' unabhängig vom anderen Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der der Rest R⁷ Methyl ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel I, in der der Rest R⁷ NR^8'R^9' ist; wobei jeder der Reste R8' und R9' unabhängig vom anderen Wasserstoff oder Methyl ist.
Die Verbindungen der Formel I werden unter Aufsicht qualifizierten Fachpersonals verwendet, um unerwünschte Wirkungen von TNFα und PDE IV zu unterbinden. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Agenzien, einschließlich Antibiotika, Steroiden, etc. an ein Säugetier, das der Behandlung bedarf, verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch für die Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen verwendet werden, die von einer übermäßigen TNFα- und PDE IV-Produktion vermittelt bzw. verschlimmert werden, beispielsweise virale Infektionen, wie diejenigen, die durch die Herpesviren verursacht werden, oder virale Konjunktivitis, Psoriasis, atopische Dermatitis, etc.
Die Verbindungen können auch in der tierärztlichen Behandlung von Säugetieren, die keine Menschen sind, verwendet werden, die eine Verhinderung oder Inhibierung der TNFα-Produktion benötigen. Therapeutisch oder prophylaktisch zu behandelnde TNFα-vermittelte Erkrankungen in Tieren beinhalten Erkrankungszustände wie diejenigen, die oben beschrieben sind, sind jedoch insbesondere virale Infektionen. Beispiele schließen das Immundefizienzvirus der Katze, das infektiöse Anämievirus des Pferdes, das Arthritisvirus der Ziege, das Visnavirus und Maedivirus sowie andere Lentiviren mit ein.
In einer ersten Ausführungsform können die Isoindolin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y C=O ist, durch Reaktion eines geeignetermaßen substituierten Phthalsäureanhydrids und eines substituierten Ethylamins zubereitet werden:
Die zwei Reagenzien werden einfach zusammen erhitzt, mit oder ohne einem Lösungsmittel, und das Produkt wird isoliert und mittels konventioneller Mittel wie Chromatographie aufgereinigt. Wenn einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Amino im Endsulfon sein soll, ist es oft wünschenswert, die entsprechende Nitroverbindung in der Reaktion des Phthalsäureanhydrids und des substituierten Ethylamins zu verwenden und dann katalytisch das nach der Bildung resultierende Nitroisoindolinon umzusetzen. Alternativ können Aminogruppen und andere Gruppen, die reagieren könnten, zu einer in geeigneter Weise geschützten Gruppe umgesetzt werden.
In einer weiteren Ausführungsform können die Isoindolinverbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y CH₂ ist, durch Reaktion eines in geeigneter Weise substituierten Phthalsäuredicarboxaldehyds und eines substituierten Ethylamins zubereitet werden:
Wieder müssen die Reagenzien nur zusammen erhitzt werden, mit oder ohne einem Lösungsmittel und das Produkt isoliert und mittels konventioneller Mittel wie Chromatographie gereinigt werden. Wie im Fall für das in der ersten Ausführungsform verwendeten Phtalsäureanhydrids wird, wenn einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Amino im Endsulfon sein soll, die entsprechende Nitroverbindung verwendet und das resultierende Nitroisoindolinon dann katalytisch reduziert. Alternativ kann man geeignete geschützte Gruppen sowohl für Aminogruppen als auch für jegliche andere Gruppen, die reagieren können, einsetzen.
Schutzgruppen, die hierin verwendet werden, bezeichnen Gruppen, die im Allgemeinen sich nicht in den therapeutischen Endverbindungen finden, die aber mit Absicht an einer Stelle der Synthese eingeführt werden, um Gruppen zu schützen, die ansonsten im Verlaufe der chemischen Manipulationen verändert werden könnten. Solche Schutzgruppen werden zu einem späteren Zeitpunkt der Synthese entfernt und Verbindungen, die solche Schutzgruppen tragen sind daher vor allem als chemische Intermediate von Bedeutung (obwohl einige Derivate ebenfalls biologische Wirkung aufweisen). Dementsprechend ist die exakte Struktur der Schutzgruppe nicht kritisch. Zahlreiche Reaktionen für die Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen sind in einer Anzahl an Standardwerken einschließlich beispielsweise „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene, Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; „The Peptides", Band 1, Schröder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben.
Eine Aminogruppe kann als ein Amid unter Verwendung einer Acylgruppe geschützt werden, die selektiv unter milden Bedingungen entfernbar ist, insbesondere Benzyloxycarbonyl, Formyl oder eine niedrigere Alkalnoylgruppe, die an der 1- oder α-Position zur Carbonylgruppe verzweigt ist, insbesondere tertiäre Alkanoyle wie Pivaloyl, eine Niederalkanoylgruppe, die an der α-Position zur Carbonylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise Trifluoracetyl.
Kopplungsagenzien schließen solche Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid und N,N'Carbonyldiimidazol mit ein.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Chiralitätszentrum und können als optische Isomere vorliegen. Beide Razemate dieser Isomere und die individuellen Isomere selbst sowie Diastereomere, wenn es zwei Chiralitätszentren gibt, sind im Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung. Die Razemate können als solche verwendet werden oder können in ihre individuellen Isomere mechanisch oder mittels Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens aufgetrennt werden. Alternativ können die individuellen Isomere in chiraler Form zubereitet werden oder durch chemisches Abtrennen von einem Gemisch durch Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure, beispielsweise den individuellen Enatiomeren von 10-Kamphersulfonsäure, Kamphersäure, α-Bromkamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Apfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen und anschließendem Freisetzen einer oder beider der gespaltenen Basen, gegebenenfalls unter Wiederholung des Prozesses, um entweder eins von beiden oder beide im Wesentlichen frei vom anderen zu erhalten, d.h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95%.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch physiologisch verträgliche nicht-toxische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Solche Salze schließen jene ein, die von organischen und anorganischen Säuren wie, ohne Beschränkung, Chlorwasserstoffsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Önantsäure und dergleichen abgeleitet sind, mit ein.
Orale Dosierungsformen schließen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg an Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, mit ein. Isotonische Kochsalzlösungen, die von 20 bis 100 mg/mL enthalten, können für die parenterale Verabreichung, was intramuskuläre, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege einschließt, verwendet werden. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen erreicht werden, die aus herkömmlichen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, formuliert werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen daher eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Assoziation mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten. Bei der Zubereitung solcher Zusammensetzungen werden die wirksamen Inhaltsstoffe normalerweise mit oder verdünnt durch einen Exzipienten gemischt oder innerhalb eines solchen Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel oder Sachets haben kann. Wenn der Exzipient als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den wirksamen Inhaltsstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupe, weichen und haben Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele geeigneter Exzipienten schließen Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Manitol, Stärke, Akaziengummi, Kalziumsilikat, microkristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose mit ein, die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßungsmittel oder Aromastoffe einschließen.
Die Zusammensetzungen werden, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis, was körperlich getrennte Einheiten meint, die als Einheitsdosis geeignet sind, oder in Form eines vorbestimmten Anteils einer Einheitsdosis formuliert, die einem Menschen und anderen Säugetieren in einer einzigen oder mehrfachen Dosierungen) verabreicht werden soll/sollen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Materials enthält, die so berechnet wurde, dass sie die erwünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Die Zusammensetzungen können formuliert werden, so dass sie eine sofortige, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach Verabreichung an den Patienten bereitstellen, in dem Verfahren verwendet werden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind.
Die folgenden Beispiele werden dazu dienen; das Wesen dieser Erfindung weiter zu erläutern, sollten jedoch nicht als eine Beschränkung des Umfangs der Erfindung ausgelegt werden, der ausschließlich von den anhängenden Ansprüchen definiert wird.
BEISPIEL 1
1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsutfonylethylamin
Zu einer gerührten Lösung von Dimethylsulfon (3,70 g, 39,4 mmol) in Tetrahydrofuran (350 mL) wurde n-Butyllithium (17,5 mL, 2,5 M, 43,8 mmol) unter Stickstoffatmosphäre bei –78°C zugesetzt und das Gemisch bei 78°C für 25 Minuten gerührt. Zu einer gerührten Lösung von 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehyd (7,10 g, 39,4 mmol) in Tetrahydrofuran (40 mL) wurde unter Stickstoffatmosphäre in einem separaten Fläschchen bei 0°C Lithiumhexamethyldisilazid (43,0 mL, 1,0 M, 43,0 mmol) in Hexan zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde Bortrifluoridetherat (10,0 mL, 78,9 mmol) zu dem resultierenden Gemisch bei 0°C zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde die Lösung zu der –78°C kalten Sulfonlösung mittels einer Spritze zugesetzt. Der resultierenden Lösung wurde es gestattet, sich im Laufe einer Stunde sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das resultierende Gemisch wurde dann mit Kaliumcarbonat (32 g) und Wasser (200 mL) gequencht. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 mL), Lauge (50 mL) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff wurde mit Ether (100 mL) und 4 N Salzsäure (100 mL) für 15 Minuten gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht mit 4 N Salzsäure extrahiert (30 mL). Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ether (50 mL) gewaschen, gerührt und in einem Eisbad abgekühlt und der pH auf 14 mit Natriumhydroxid (5 N) eingestellt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Lauge (50 mL) gewaschen und über Natriumkarbonat und Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo ergab ein Öl, das mit Ether (20 mL) für 20 Minuten gerührt wurde, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff wurde mit Ether (20 mL) gewaschen und dann im Vakuumofen getrocknet, um 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. (4,17 g, 39%): Smp., 116,5-117, 0°C; ¹H NMR (CDCl₃), δ 1,47 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,92 (br s 2H, NH₂), 2,91 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,19 (dd, J = 3,5, 14 Hz, 1H, CHH), 3,36 (dd, J = 9,3, 14 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,60 (dd, J = 3,5, 9 Hz, 1H, CH), 6,83-6,93 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,75, 42,42, 50,94, 55,99, 63,18, 64,44, 110,71, 111,67, 118,21, 135,55, 148,72, 149,09; analytisch berechnet als C₁₂H₁₉NO₄S: C, 52,73; H, 7,01; N, 5,12. Gefunden: C, 52,82; H, 6,69; N, 4,99.
BEISPIEL 2
1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethylamin
1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethylamine wurde über ein analoges Verfahren zu Beispiel 1 aus N,N-Dimethyhnethansulfonamid (685 mg, 5,56 mmol) und n-Butyllithium (2,5 mL, 2,5 M, 6,3 mmol) in Tetrahydrofuran (90 mL) und 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehyd (1,0 g, 5,5 mmol), Lithiumhexamethyldisilazid (4,7 mL, 1,3 M, 6,1 mmol) und Bortrifluoridetherat (1,4 mL, 11 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (360 mg, 21 % Ausbeute): Smp., 82,0-83,0°C; 1H NMR (CDCl₃); δ 1,48 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃), 1,91 (br s, 2H, NH₂), 2,88 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,05 (dd, J = 3,0, 13,5 Hz, 1H, CHH), 3,12 (dd, J = 9,2, 13,5 Hz, 1H, CHH), 3,88 (s, 3H, CH₃), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₃), 4,61 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,99 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃), δ 14,81, 37,42, 51,02, 56,03, 64,41, 110,74, 111,55, 118,35, 135,97, 148,64, 148,96; analytisch berechnet zu C₁₃H₂₂NO₄S: C, 51,64; H, 7,33; N, 9,26. Gefunden: C, 51, 41; H, 7,11; N, 9,10.
Beispiel 3
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1-on
Ein gerührtes Gemisch von 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl]-2-methylsulfonylethylamin (100 mg, 0,37 mmol) und von 1,2-Phtahlsäuredicarboxaldehyd (49 mg, 0,37 mmol) in Essigsäure (2 mL) wurde für 15 Minuten rückflusserhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo und Chromatographie ergab ein Öl, das mit Ether gerührt wurde (2 mL). Die resultierende Suspension wurde gefiltert, um 2-[1-3(ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1-on als hellgelben Feststoff zu ergeben (100 mg, 70 % Ausbeute). Smp. 130,0-134, 0°C; 'H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, J s = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,96 (s, 3H, CH₃), 3,70 (dd, J = 4,5, 14,7, Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,25 (d, J = 16,5 Hz, 1H, CHH), 4,31 (dd, J = 10,3, 14,5 Hz, 1H, CHH), 4,46 (d, J = 16 HZ, 1H, CHH), 5,71 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,01 (m, 3H, Ar), 7,38-7,56 (m, 3H, Ar), 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃), δ 14,65, 41,33, 46,27, 52,33, 55,95, 56,00, 65,56, 111,45, 112,28, 119,30, 122,85, 123,85, 128,13, 129,89, 131,80, 132,27, 141,26, 148,88, 149,62, 169,09; analytisch berechnet zu C₂₀H₂₃NO₅S: C, 61,68; H, 5,95; N, 3,60. Gefunden: C, 61,68, H, 6,06; N, 3,62.
Beispiel 4
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 3 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethylamin (150 mg, 0,49 mmol) und aus 1,2-Phtalsäuredicarboxaldehyd (67 mg, 0,49 mmol) in Essigsäure (2 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als ein Feststoff erhalten (142 mg, 69 % Ausbeute): Smp. 165,0-167,0°C, 'H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,86 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,58 (dd, J = 4,7, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H, NCHH), 4,33 (dd, J = 9, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,49 (d, J = 16,5 Hz, 1H, NCHH), 5,60 (dd, J = 4,7, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 6,98 (dd, J = 2, 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,37-7,56 (m, 3H, Ar), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,69, 37,31, 48,64, 49,73, 52,91, 52,95, 64,54, 111,31, 112,46, 119,29, 122,76, 123,72, 128,03, 130,67, 131,55, 132,75, 141,26, 148,73, 149,39, 168,63; analytisch berechnet zu C₂₁H₂₆NO₅S: C, 60,27; H, 6,26; N, 6,69. Gefunden: C, 60,04; H, 6,10: N, 6,62.
Beispiel 5
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion
Ein Gemisch von 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (200 mg, 0,73 mmol) und von Natriumhydrogencarbonat (80 mg, 0,95 mmol) in Acetonitril und Wasser (2 mL jeweils) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Minuten gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde N-Ethoxycarbonylphtalimid (170 mg, 0,78 mmol) zugesetzt. Nach 17 Stunden wurde die resultierende Lösung mit Salzsäure (2 mL, 4 N), und Wasser (30 mL) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Wasser (2 × 25 mL) gewaschen und dann im Vakuumofen über Nacht getrocknet (60°C, < 1 torr) um 2-[1-(3-ehoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion als einen Feststoff zu ergeben (206 mg, 70 % Ausbeute): Smp. 151,0-152,0°C; ¹H NMR (CDCl₃); δ 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,84 (s, 3H, CH₃), 3,78 (dd, J = 4,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,54 (dd, J = 10,1, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4, 8 10,1 Hz, 1H, NCH), 6, 83 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,67-7,73 (m, 2H, Ar), 7,80-7,84 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,63, 41,49, 48,84, 54,82, 55,89, 65,45, 111,43, 112,50, 120,43, 123,51, 129,56, 131,58, 134,17, 148,57, 149,63, 167,80; analytisch berechnet zu C₂₀H₂₁NO₆S: C, 59,54; H, 5,25; N, 3,47. Gefunden: C, 59,66; H, 5,28; N, 3,29.
Beispiel 6
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-nitro-isoindolin-1,3-dion
Ein gerührtes Gemisch von 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,0 g, 3,7 mmol) und 4-Nitrophthalsäureanhydrid (706 mg, 3,66 mmol) wurde bis zur Schmelze für 6 Minuten erhitzt. Dem Gemisch wurde es gestattet, sich auf Raumtemperatur abzukühlen. Die Chromatographie des resultierenden Öls ergab 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-nitro-isoindolin-1,3-dion als einen Feststoff (1,42 g, 87 % Ausbeute): Smp. 255,0-256,0°C; ¹H NMR (CDCl₃); δ 1,47 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,91 (s, 3H, CH₃), 3,71 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,85 (2, 3H, CH₃), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,59 (dd, J = 11,1, 14,1, Hz, 1H, CHH), 5,94 (dd, J = 4,1, 10,9 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 2H, Ar), 7,09-7,14 (m, 2H, Ar), 8,01-8,04 (m, 1H, Ar), 8,56-8,65 (m, 1H, Ar), ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,67, 41,61, 49,16, 53,99, 55,96, 64,54, 111,48, 112,39, 118,98, 120,48, 124,79, 128,73, 129,39, 133,06, 136,03, 148,71, 149,92, 151,79, 165,56, 165,74; analytisch berechnet zu C₂₀H₂₀NO₈S: C, 53,57; H, 4,50; N, 6,23. Gefunden: C, 53,59; H, 4,58; N, 5,88.
Beispiel 7
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-aminoisoindolin-1,3-dion
Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-nitro-isoindolin-1,3-dion (600 mg, 1,33 mmol) und Pd/C (100 mg, 10 %) in Ethylacetat (40 mL) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) für 7 h in einem Schüttler vom Parr-Typ geschüttelt. Das Gemisch wurde durch ein Kieselgurkissen gefiltert und das Kissen mit Ethylacetat (50 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in einem Gemisch von Methylenchlorid (2 mL) und Hexan (10 mL) gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-aminoisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff zu ergeben (500 mg, 90 % Ausbeute): Smp. 224,5-227,0°C; ¹H NMR (DMSO-d₆); δ 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃), 2,99 (s, 3H, CH₃), 3,73 (s, 3H, CH₃), 3,73 (s, 3H, CH₃), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,03-4,09 (m, 1H, CHH), 4,34 (dd, J = 10,3, 14,2 HZ, 1H, CHH), 5,70 (dd, J = 3,7, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,52 (br s, 2H, NH₂), 6,79-6,81 (m, 1H, Ar), 6,92 (br s 3H, Ar), 7,06 (br s, 1H, Ar), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,64, 40,99, 46,99, 53,34, 55,46, 63,80, 106,99, 111,78, 112,31, 116,12, 116,80, 118,61, 125,12, 130,33, 134,11, 147,80, 148,74, 155,13, 167,39, 167,86; analytisch berechnet zu C₂₀H₂₂NO₆S: 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Gefunden: C, 57,03; H, 5,40; N, 6,33.
Beispiel 8
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-nitroisoindolin-1,3-dion
Eine gelöste Lösung von 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (640 mg, 2,34 mmol) und 3-Nitrophthalsäureanhydrid (460 mg, 2,34 mmol) in Essigsäure (10 mL) wurde für 15 h rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um ein Öl zu ergeben. Die Chromatographie des resultierenden Öls ergab 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-nitroisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff (850 mg, 81 % Ausbeute): Smp. 110,0-114,0°C; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,90 (s, 3H, CH₃), 3,71 (dd, J = 4,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,58 (dd, J = 10,7, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,93 (dd, J = 4,2, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7, 89 (t, J = 7, 8 Hz, 1H, Ar), 8,08-8,13 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,67, 41,56, 49,19, 53,97, 55,96, 64,56, 111,52, 112,51, 120,62, 123,44, 127,35, 128,65, 128,84, 133,73, 135,48, 145,24, 148,68, 149,92, 162,53, 165,33; analytisch berechnet zu C₂₀H₂₀NO₈S: C, 53,57; H, 4,50; N, 6,23. Gefunden: C, 53,54; H, 4,28; N, 6,32.
Beispiel 9
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion
Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-nitroisoindolin-1,3-dion (710 mg, 1,58 mmol) und Pd/C (200 mg) in Ethylacetat/Aceton (jeweils 40 mL) wurde unter H₂ (50 psi) in einem Schüttler vom Parr-Typ für 5 h geschüttelt. Die Suspension wurde durch ein Magnesiumsulfatkissen gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Ethylacetat (ein mL), Hexan (2 mL) und Ether (2 mL) für 1 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff zu ergeben (550 mg, 83 % Ausbeute): Smp. 135,0-137,5°C, ¹H NMR (DMSO-d₆); δ 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,00 (s, 3H, CH₃), 3,73 (s, 3H, CH₃), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,08 (dd, J = 4,2, 14,5 Hz, 1H, CHH), 4,36 (dd, J = 10,8, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,72 (dd, J = 4,1, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,51 (br, s, SH, NH₂), 6,89-7,07 (m, 5H, Ar), 7,43 (t, J = 7,4, Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,68, 41,55, 48,62, 55,23, 55,93, 64,48, 110,70, 111,42, 112,52, 112,96, 120,38, 121,30, 129,95, 132,23, 135,37, 145,56, 148,56, 149,56, 168,19, 169,43; analytisch berechnet zu C₂₀H₂₂NO₆S: C, 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Gefunden: C, 57,11; H, 5,23; N, 6,43.
Beispiel 10
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methyl-isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methyl-isoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 8 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,4 g, 5,0 mmol) und 3-Methylphthalsäureanhydrid (810 mg, 5,0 mmol) in Essigsäure (15 mL) zubereitet, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,0 g, 3,7 mmol) und 3-Methylphthalsäureanhydrid (590 mg, 3,7 mmol) hervorzubringen. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (1,78 g, 85 % Ausbeute): Smp. 143,0-145,0°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,67 (s, 3H, CH₃), 2,83 (s, 3H, CH₃), 3,79 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, CH, CH₃), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,54 (dd, J = 9,8, 14,5 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,8, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,85 (m, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,65, 17,54, 41,49, 48,63, 54,89, 55,89, 64,44, 111,36, 112,48, 120,44, 121,17, 128,24, 129,69, 132,00, 133,69, 136,63, 138,29, 148,51, 149,55, 167,99, 168,46: analytisch berechnet zu C₂₁H₂₃NO₆S: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36. Gefunden: C, 60,68; H, 5,40; N, 3,15.
Beispiel 11
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylJ-S-methyl-isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-methyl-isoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 6 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,0 g, 3,7 mmol) und 4-Methylphthalsäureanhydrid (590 mg, 3,7 mmol) zubereitet. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (710 mg, 46 % Ausbeute): Smp. 87,0-89,0°C: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,47 (s, 3H, CH₃), 2,84 (s, 3H, CH₃), 3,77-3,84 (m, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,54 (dd, J = 10,2, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,7, 10,1 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,15 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,60 (s, 1H, Ar), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,51, 21,77, 41,31, 48,56, 54,59, 55,73, 64,26, 111,24, 112,31, 120,25, 123,26, 123,86, 128,81, 129,57, 131,79, 134,59, 145,43, 148,34, 149,36, 167,72, 167,87; analytisch berechnet zu C₂₁H₂₃NO₆S: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36. Gefunden: C, 60,34; H, 5,49; N, 3,21.
Beispiel 12
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetamido-isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetamido-isoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 8 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,0 g, 3,7 mmol) und 3-Acetamidophthalsäureanhydrid (751 mg, 3,66 mmol) in Essigsäure (20 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (1,0 g, 59 % Ausbeute): Smp. 144,0°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,88 (s, 3H, CH₃), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,3, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 1H, Ar), 7,09-7,11 (m, 2H, Ar), 9,49 (br s, 1H, NH), ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,61, 24,85, 41,54, 48,44, 54,34, 55,85, 64,43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169,40; analytisch berechnet zu C₂₂H₂₄NO₇S: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Gefunden: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.
Beispiel 13
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-acetamidoisoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-acetamidoisoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 6 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,0 g, 3,7 mmol) und 4-Acetamidophthalsäureanhydrid (751 mg, 3,66 mmol) Zubereitet. Das Produkt wurde als ein gelber Feststoff erhalten (330 mg, 20 % Ausbeute): Smp. 215,0-217,0°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,12 (s, 3H, CH₃), 2,99 (s, 3H, CH₃), 3,73 (s, 3H, CH₃), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,12 (dd, J = 4,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,35 (dd, J = 10,5, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,76 (dd, J = 4,5, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,90-6,98 (m, 2H, Ar), 7,08 (br s, 1H, Ar), 7,83-7,84 (m, 2H, Ar), 8,19 (br s, 1H, Ar), 10,95 (br s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 24,22, 41,05, 47,35, 53,07, 55,47, 63,80, 111,74, 112,28, 112,72, 123,34, 124,59, 124,66, 129,74, 132,68, 145,00, 147,85, 148,84, 167,00, 167,28, 169,36; analytisch berechnet zu C₂₂H₂₄NO₇S: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Gefunden: C, 57,13; H, 5,18; N, 5,74.
Beispiel 14
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-dimethylaminoisoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-dimethylaminoisoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 8 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (572 mg, 2,09 mmol) und 3-Dimethylaminophthalsäureanhydrid (400 mg, 2,09 mmol) in Essigsäure (20 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als ein gelber Feststoff erhalten (740 mg, 80 % Ausbeute): Smp. 94,0-96,0°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,82 (s, 3H, CH₃), 3,08 (s, 6H, CH₃), 3,76-3,84 (m, 1H, CHH), 3,82 (s, 3H, CH₃), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,54, (dd, J = 9,9, 14,5 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 4,8, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,84 (m, 1H, Ar), 7,04-7,15 (m, 3H, Ar), 7,23-7,27 (m, 1H, Ar), 7,48 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,68, 41,47, 43,39, 48,74, 55,20, 55,92, 64,43, 111,34, 112,54, 113,78, 114,41, 120,47, 122,09, 129,97, 134,32, 134,81, 148,46, 149,44, 150,42, 167,06, 168,19; analytisch berechnet zu C₂₂H₂₆NO₆S: C, 59,14; H, 5,91; N, 6,27. Gefunden: C, 59,14; H, 5,91; N, 6,10.
Beispiel 15
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-dimethylamino-isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-dimethylamino-isoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 8 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (572 mg, 2,09 mmol) und 4-Dimethylaminophthalsäureanhydrid (400 mg, 2,09 mmol) in Essigsäure (20 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (200 mg, 21 % Ausbeute): Smp. 161,5-163,5°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,79 (s, 3H, CH₃), 3,09 (s, 6H, CH₃), 3,78-3,85 (m, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,51 (dd, J = 9,7, 14,6 Hz, 1H, NCHH), 5,85 (dd, J = 5,1, 9,6 Hz, AH, NCH), 6,75-6,84 (m, 2H, Ar), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,16 (m, 2H, Ar), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,65, 40,40, 41,43, 48,83, 55,42, 55,89, 64,38, 105,80, 111,29, 112,43, 114,86, 116,90, 120,38, 125,11, 130,14, 134,27, 148,46, 149,38, 154,44, 168,14, 168,67; analytisch berechnet zu C₂₂H₂₆NO₆S + 0,2 H2O: C, 58,70; H, 5,91; N, 6,22. Gefunden: C, 58,70; H, 5,93; N, 5,84.
Beispiel 16
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsuflonylethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsuflonylethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 8 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (1,31 g, 4,79 mmol) und 1,2-Naphthalensäureanhydrid (950 mg, 4,79 mmol) in Essigsäure (15 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (1,65 g, 76 % Ausbeute): Smp. 158,0-159,5°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,03 (s, 3H, CH₃), 3,73 (s, 3H, CH₃), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,18 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,41 (dd, J = 10,7, 14,4 HZ, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 4,2, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,96 (m, 1H, Ar), 7,03-7,07 (m, 1H, Ar), 7,15 (br s, 1H, Ar), 7,70-7,90 (m, 3H, Ar), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 19,86, 46,29, 52,48, 58,35, 60,67, 69,03, 116,96, 117,57, 123,65, 124,97, 128,97, 131,40, 132,30, 134,15, 134,36, 134,94, 135,16, 135,89, 140,85, 11,42, 153,09, 154,06, 173,09, 173,82; analytisch berechnet zu C₂₄H₂₃NO₆S: C, 63,56; H, 5,11; N, 3,09. Gefunden: C, 63,33; H, 5,06; N, 2,95.
Beispiel 17
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methoxyisoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methoxyisoindolin-1,3-dion wurde über das Verfahren nach Beispiel 8 aus 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin (580 mg, 2,12 mmol) und 3-Methoxyphthalsäureanhydrid (380 mg, 2,13 mmol) in Essigsäure (15 mL) zubereitet. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (620 mg, 67% Ausbeute): Smp. 162,5-164,5°C, ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,85 (s, 3H, CH₃), 3,78 (dd, J = 4,7, 10,5 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 3,99 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,54 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,6, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 1H, Ar), 7,10-7.18 (m, 3H, Ar), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 7,5, 8,2 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,57, 41,32, 48,52, 54,62, 55,82, 56,19, 64,38, 111,35, 112,52, 115,56, 116,75, 117,58, 120,40, 129,58, 133,59, 136,30, 148,41, 149,46, 156,74, 166,43, 167,35; analytisch berechnet zu C₂₁H₂₃NO₇S: C, 58,19; H, 5,35; N, 3,23. Gefunden: C, 58,05; H, 5,35; N, 3,24.
Beispiel 18
Tabletten, die jeweils 50 mg von 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin enthalten, können in folgender Weise zubereitet werden: Inhaltsstoffe (für 1000 Tabletten)
Die festen Bestandteile werden erst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der aktive Bestandteil, die Lactose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 mL Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 mL Wasser zugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Substanzen zugesetzt und das Gemisch granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit einem ungefähren Durchmesser von 6 mm zu bilden, die konkav auf beiden Seiten sind.
Beispiel 19
Tabletten, die jeweils 100 mg von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on enthalten, können in folgender Weise zubereitet werden: Inhaltsstoffe (für 1000 Tabletten)
Die festen Bestandteile werden erst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der aktive Bestandteil, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 mL Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu 100 mL kochenden Wassers zugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Substanzen zugesetzt und das Gemisch granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit einem ungefähren Durchmesser von 6 mm zu bilden, die konkav auf beiden Seiten sind.
Beispiel 20
Tabletten zum Kauen, die jeweils 75 mg von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion enthalten, können in folgender Weise zubereitet werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
Alle festen Inhaltsstoffe werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm gedrückt. Das Mannitol und die Lactose werden gemischt, unter Zusatz von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm gedrückt, bei 50°C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm gedrückt. 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-isoindolin-1,3-dion, das Glyzin und das Saccharin werden vorsichtig gemischt, das Mannitol, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden zugesetzt und das Ganze ordentlich gemischt und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm zu bilden, die auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchmulde auf der oberen Seite haben.
Beispiel 21
Tabletten, die jeweils 10 mg von 2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid enthalten, können in folgender Weise zubereitet werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
Die festen Inhaltsstoffe werden erst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Dann werden der aktive Bestandteil, die Lactose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke intensiv gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 mL Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 mL Wasser zugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Substanzen zugesetzt und das Ganze gemischt und granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit einem ungefähren Durchmesser von 10 mm zu bilden, die konkav auf beiden Seiten sind und eine Bruchaussparung auf der oberen Seite haben.
Beispiel 22
Trocken-gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion enthalten, können in folgender Weise zubereitet werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)
Das Natriumlaurylsulfat wird in das 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm gedrückt und die zwei Bestandteile werden für 10 Minuten intensiv gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugefügt und das Ganze erneut intensiv für 10 Minuten gemischt. Zum Schluss wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm zugesetzt und, nach Mischen für weitere 3 Minuten, das Gemisch in Portionen zu jeweils 140 mg in trocken-gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (verlängert) eingeführt.
Beispiel 23
Eine 0,2%-ige Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise in folgender Art und Weise zubereitet werden:
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion-oxoisoindoline als Hydrochlorid wird in 1000 mL Wasser aufgelöst und durch einen Mikrofilter gefiltert. Die Pufferlösung wird zugesetzt und das Ganze auf 2500 mL mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosisformen zuzubereiten, werden Portionen zu 1,0 oder 2,5 mL jeweils in Glasampullen (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten) eingeführt.

Claims

Ein Sulfon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einer Verbindung der Formel:
wobei: das Kohlenstoffatom, das mit * versehen ist, ein Chiralitätszentrum darstellt; Y C=O, CH₂, SO₂ oder CH₂C=O ist; jeder der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig von den anderen Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ ist; oder zwei beliebige der Reste R¹, R², R³ und R⁴ an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit dem dargestellten Phenylen-Ring Naphthyliden sind; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Cycloalkoxy mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen sind; R⁷ Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder NR^8'R^9' ist; R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind, oder einer dieser Reste Wasserstoff ist und der andere -COR¹⁰, -SO₂R¹⁰ oder -NH COR¹⁰, oder R⁸ und R⁹ zusammen Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂- sind, wobei X¹ -O-, -S- oder -NH- ist; R^8' und R^9' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind, oder einer dieser Reste Wasserstoff ist und der andere -COR^10', -SO₂R^10' oder -NHCOR^10', oder R^8' und R^9' zusammen Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder -CH₂CH₂X²CH₂CH₂- sind, wobei X² -O-, -S- oder -NH- ist; R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist; und R^10' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist; und (b) die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten, das protoniert werden kann.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei Y C=O ist.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei Y CH₂ ist.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ sind, wobei R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff und der andere -COCH₃ ist.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei einer der vier Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NH₂ ist und die übrigen drei Reste Wasserstoff sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei einer der vier Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NHCOCH₃ ist und die übrigen drei Reste Wasserstoff sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei einer der vier Reste R¹, R², R³ und R⁴ Methyl ist und die übrigen drei Reste Wasserstoff sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei einer der vier Reste R¹, R², R³ und R⁴ Fluor ist und die übrigen drei Reste Wasserstoff sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei die Reste R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei R⁵ Methoxy und R⁶ Ethoxy sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei R⁷ Hydroxy, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl oder NR^8'R^9' ist, wobei die beiden Reste R^8' und R^9' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei R⁷ Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl oder NR^8'R^9' ist, wobei die beiden Reste R^8' und R^9' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei R⁷ Methyl ist.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei R⁷ NR^8'R^9' ist, wobei die beiden Reste R^8' und R^9' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind.
Das Sulfon nach Anspruch 1, wobei das Sulfon eine der folgenden Verbindungen ist: 2-[1(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl-sulfonylethyl]isoindolin-1-on, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethyl-aminosulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl-sulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl-sulfonylethyl]-5-nitro-isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl-sulfonylethyl]-4-nitroisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-acetamidoisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-dimethylaminoisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-dimethylaminoisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion oder 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methoxyisoindolin-1,3-dion.
Die Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung zur Behandlung einer Entzündungs-, Infektions-, immunologischen oder malignen Krankheit.
Die Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock und septischem Syndrom, postischämischer Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterieller Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierter Herzinsuffizienz, fibrotischer Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankungen, opportunistischen Infektionen bei AIDS, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Morbus Crohn, ulzerative Kolitis, Multipler Sklerose, SLE, ENL bei Lepra, Strahlenschäden und hyperoxischen alveolären Verletzungen.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungs-, Infektions- oder immunologischen Krankheit.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock und septischem Syndrom, postischämischer Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterieller Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierter Herzinsuffizienz, fibrotischer Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankungen, opportunistischen Infektionen bei AIDS, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Morbus Crohn, ulzerative Kolitis, Multipler Sklerose, SLE, ENL bei Lepra, Strahlenschäden und hyperoxischen alveolären Verletzungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 in einer Menge, die ausreicht, um bei Einzel- oder Mehrfach-Verabreichung eine Entzündungs-, Infektions-, immunologische oder maligne Krankheit zu behandeln.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock und septischem Syndrom, postischämischer Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterieller Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierter Herzinsuffizienz, fibrotischer Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankungen, opportunistischen Infektionen bei AIDS, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Morbus Crohn, ulzerative Kolitis, Multipler Sklerose, SLE, ENL bei Lepra, Strahlenschäden und hyperoxischen alveolären Verletzungen.