DE69929244T2 - DIBENZO[a,g] QUINOLIZINIUM DERIVATE UND IHRE SALZE - Google Patents

DIBENZO[a,g] QUINOLIZINIUM DERIVATE UND IHRE SALZE Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und deren Salze. Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und deren Salze, die spezifisch Sterol-14-reduktase hemmen, die an dem distalen Weg der Cholesterinbiosynthese beteiligt ist, und die somit eine die Cholesterinbiosynthese hemmende Wirkung ausüben. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]-chinolizinium-Derivaten und deren Salzen, die durch Formel (I) dargestellt werden, wie nachstehend erläutert, zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Cholesterin ist ein wichtiger, lebensnotwendiger Bestandteil der Zellmembran bei Säugern und ist an Zellteilung, Wachstum, Entwicklung und Steuerung der Differenzierung beteiligt und ist ferner ein Vorläufer von verschiedenen essenziellen Metaboliten (zum Beispiel Steroidhormonen, Gallensäuren). Es kann jedoch Hyperlipidämie verursachen, was zu Atherosklerose führt, wenn seine Aufnahme oder Produktion im Körper übermäßig ist. Hyperlipidämie führt zu kardiovaskulärer Erkrankung, einer Hautursache für den Tod bei Menschen. Sie wird gewöhnlich verursacht, wenn Cholesterin oder Triglycerid einen angemessenen Spiegel übersteigt (d.h. der Gesamtcholesterinspiegel für Erwachsene im Alter zwischen 30 und 40 beträgt etwa 200 mg/dl) und dann an der Innenwand einer Arterie unter Bildung von Atherom plaques abgelagert wird, wodurch der Blutfluss behindert wird, was zu Herzversagen oder Hirnschlag führt. Cholesterin wird bei Säugern hauptsächlich in der Leber synthetisiert, und sein Syntheseweg beginnt mit Acetyl-CoA und ist nach mindestens 32 Schritten von enzymatischen Reaktionen vollständig.
  • Die Cholesterinbiosynthese, die im Säuger auftritt, kann gemäß den Enzymreaktionsmustern zusammengefasst werden, bei denen jedes Zwischenprodukt wie im folgenden Reaktionsschema 1 gebildet wird.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00020001
  • Im obigen Reaktionsschema unterliegen die Schritte I und II einer Polymerisation und die Schritte II und III einer Cyclisierung. Im Schritt IV wird eine Transformation, Demethylierung, Isomerisierung oder Reduktion eines Steroidrings durchgeführt. Die Cholesterinbiosynthese wird über die mehrstufige Regulation, d.h. die so genannte multivalente koordinierte Regulation, sorgfältig gesteuert. Zum Beispiel ist 3-β-Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) das hauptsächliche, geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Es reduziert das aus Acetyl-CoA während der frühen Stufe des Biosynthesewegs ausgehend von Acetat (C2) synthetisierte HMG-CoA zu Mevalonat (C6) und wird in vivo durch das Endprodukt, Cholesterin, gehemmt. Genauer gesagt, wird die Aktivität dieses Enzyms durch Cholesterin aus der Nahrung, Oxysteroide und Mevalonat-Derivate mithilfe einer Rückkopplungshemmung gesteuert. Im letzten Jahrzehnt hat man lipidsenkende Mittel auf Basis ihrer Hemmaktivitäten gegen dieses Enzym entwickelt. Die meisten der zurzeit vermarkteten Therapeutika für Hyperlipidämie, die auf Basis eines solchen Mechanismus entwickelt wurden, umfassen beispielsweise Stative, wie Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Wenn jedoch die Cholesterinbiosynthese unerdrückt wird, indem die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase, die das geschwindigkeitsbestimmende Enzym ist, auf der frühen Stufe der Cholesterinbiosynthese gehemmt wird, kann es viele Nebenwirkungen geben, so dass die Synthese vieler wichtiger Biomoleküle, wie Dolichol, Isopentenylpyrophosphat, Häm A und Ubichinon, die ebenfalls von Mevalonat stammen, gemeinsam unterdrückt wird.
  • Deshalb kann es vorteilhaft sein, die Cholesterinbiosynthese bei einem Schritt distal der HMG-CoA-Reduktase zu blockieren, um die Verarmung an solchen essenziellen Zwischenprodukten zu verhindern.
  • Folglich konzentrierten sich neuere Forschungen auf die Entwicklung eines neuen Typs der Therapeutika für Hyperlipidämie, die effizient nur die Post-Squalen-Schritte blockieren können, ohne die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität zu beeinträchtigen. Zum Beispiel hat man die Aktivierungsmechanismen der distalen Enzyme untersucht, die für den Post-Squalen-Weg bei der Cholesterinbiosynthese verantwortlich sind, der die Reihenfolge "Squalen → Lanosterol → Zymosterol → Desmosterol → Cholesterin" umfasst, und es wurden einige Versuche gemacht, ein Arzneimittel zu screenen und zu entwickeln, das die Aktivität des Zielenzyms, das für den distalen Weg der Cholesterinbiosynthese verantwortlich ist, spezifisch hemmen kann. Genauer gesagt, wurde auf Basis der hemmenden Aktivität von Squalenexpoxidase, die für den Weg "Squalen → Lanosterol" verantwortlich ist, von der Banyu Pharmaceutical Co., Japan, eine Verbindung der Benzylamin-Reihe, NB598, entwickelt; Squalenstatin I wurde von Forschern von Glaxo Wellcome Limited, einer britischen Firma, auf Basis seiner Hemmung der Squalensynthase, die für die Synthese von Squalen aus Farnesylpyrophosphat verantwortlich ist, entwickelt. RPR107393 wurde als starker Squalensynthase-Inhibitor von Forschern bei Rhone-Poulenc, Frankreich, entwickelt. Ferner haben Taton et al. MDL 28,815 mit einem 8-Rzadecalin-Ring auf Basis der Hemmung von 2,3-Oxidosqualencyclase beschrieben, die für die Cyclisierungsreaktion verantwortlich ist, in der Squalenepoxid in Methylsterol umgewandelt wird (siehe Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986, 138, 764–70). Diese NB598, Squalenstatin I, RPR107393 und MDL 28,815, die die Aktivitäten von Enzymen hemmen, die für den Post-Mevalonat-Weg im Cholesterinbiosyntheseweg verantwortlich sind, haben im Gegensatz zu den Arzneimitteln, die auf HMG-CoA-Reduktase zielen, die für die frühe Stufe der Cholesterinbiosynthese verantwortlich ist, den Vorteil, dass sie die Cholesterinbiosynthese selektiv hemmen können, ohne auf die Produktion anderer wichtiger Zwischenprodukte, die von Mevalonat stammen, einzuwirken.
  • Diese Mittel wurden jedoch noch nicht als Therapeutika für Hyperlipidämie vermarktet.
  • Die Veröffentlichung "Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry", Bd. 2, Nr. 4, (1960), S. 425–447, offenbart auf Seite 443 iodierte Berberinderivate, nämlich 9-Demethyl-9-p-iodbenzylberberinbromid und -chlorid, sowie deren Verwendung als radiopake Substanzen mit selektiver Affinität für das Pankreas.
  • EP 307 489 A1 offenbart Hexahydrodibenzo(a,f)-chinolizinium-Verbindungen in Form von Racematen oder op tisch aktiven Formen und ihre Verwendung als Anti-Glaukom-Mittel
  • DE 25 27 941 offenbart Berberinester-Derivate und ihre inhibitorische Aktivität gegen das Wachstum transplantierter Sarkomstämme.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben mehrere Jahre lang eine ausgiebige Forschung durchgeführt, um eine neue Klasse des Cholesterinbiosynthese-Inhibitors zu entwickeln, die spezifisch das Enzym hemmt, das an dem Schritt "Lanosterol → Cholesterin" beteiligt ist. Als Ergebnis haben die Erfinder überraschenderweise entdeckt, dass 5,6-Dihydrodibenzo-[a,g]chinolizinium-Derivate und die Salze davon, die durch Formel (I), wie nachstehend beschrieben, dargestellt sind, die Aktivität der Sterol-14-reduktase, die die Reduktion von 4,4-Dimethyl-8,14-dien-3β-ol katalysiert, stark hemmen, und haben so die vorliegende Erfindung erstellt.
  • Auf Basis dieser Befunde war es möglich, einen Cholesterinbiosynthese-Inhibitor bereitzustellen, der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und die Salze davon, die durch Formel (I) dargestellt sind, als Hauptkomponente umfasst, die spezifisch die Sterol-14-reduktase im distalen Weg der Cholesterinbiosynthese hemmen.
  • Deshalb ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate oder die Salze davon bereitzustellen, die durch Formel (I), wie nachstehend erläutert, dargestellt sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Cholesterinbiosynthese-Inhibitors, der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und die Salze davon umfasst, die durch Formel (I) dargestellt sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipidämie, die 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und die Salze davon, die durch Formel (I) dargestellt sind, und einen pharmazeutisch verträglichen Excipienten umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Hyperlipidämie durch Hemmen der Cholesterinbiosynthese, insbesondere durch Hemmen der Sterol-14-reduktase, mit der vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden durch Lesen der restlichen Beschreibung ersichtlich.
  • Das Vorstehende hat einige der einschlägigeren Aufgaben der vorliegenden Erfindung dargelegt. Diese Aufgaben sollten als rein veranschaulichend für einige der einschlägigeren Merkmale und Anwendungen der Erfindung aufgefasst werden. Viele andere nützliche Ergebnisse können durch Anwenden der offenbarten Erfindung auf unterschiedliche Weise oder Modifizieren der Erfindung im Umfang der Offenbarung erhalten werden. Folglich können andere Aufgaben und ein gründlicheres Verständnis der Erfindung anhand der detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform zusätzlich zu dem durch die Ansprüche definierten Umfang der Erfindung erlangt werden.
  • Im Folgenden wird die Anmeldung detaillierter veranschaulicht.
  • Erfindungsgemäße 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und die Salze davon haben eine ähnliche chemische Struktur wie die Alkaloide der Coridalin-Reihe in Form des quaternären Ammoniumsalzes, die die hauptsächlichen wirksamen Komponenten von Corydalis Turtschaninowii Besser sind. Corydalis Turtschaninowii Besser ist eine einjährige Pflan ze, die in den Bergen und Feldern von Korea weit verbreitet ist und bei der Verschreibung eines Sedativums oder Hämostatikums in der Pflanzenmedizin verwendet wurde. Von diesem Coridalin in Form eines quaternären Ammoniumsalzes ist bekannt, dass es eine schwache sedative Wirkung und eine starke Wirkung auf die Magensaftsekretion hat, und das GB-Patent Nr. 1,265,627 und das deutsche Patent Nr. 2,043,218 offenbaren seine Verwendung als Anti-Ulkus-Mittel.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die neue erfindungsgemäße Verbindung im Verlauf des Screening nach einem neuen Cholesterinbiosynthese-Inhibitor entdeckt.
  • Diese Entdeckung wurde durch ein Screening-Verfahren nach der Aktivität von Sterol-14-reduktase vollständig untermauert, das von den Erfindern etabliert wurde, seitdem die Erfinder die Forschung nach einem neuen Arzneimittel begonnen haben.
  • Das detaillierte Screening-Verfahren wird in den Beispielen eingehend erläutert. Somit wird sein Prinzip nachstehend kurz erklärt.
  • D.h., Sterol-14-reduktase ist eines der hauptsächlichen regulatorischen Enzyme für den Weg Lanosterol → Cholesterin und ist für die Reduktion der Doppelbindung verantwortlich, die gebildet wird, wenn eine an den Kohlenstoff in Position 14 von Lanosterol gebundene Methylgruppe demethyliert wird. Zunächst wurde ein Screening-System für Sterol-14-reduktase konstruiert, in dem 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-7,14-dien-3β-ol als Substrat verwendet wird, und dann wurde die Wirkung auf die Aktivität der Sterol-14-reduktase in dem Screening-System untersucht. Durch Vergleichen der aus den Screening-Tests erhaltenen Ergebnisse mit denjenigen der tatsächlichen Tierexperimente ist es möglich, zu der Korrelation zu gelangen, dass eine Sub stanz, die die Aktivität der Sterol-14-reduktase hemmt, die Cholesterinbiosynthese hemmt.
  • Ein Dibenzo[a,g]chinolizinium-Derivat für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann durch die nachstehende Formel (I) dargestellt werden.
    Figure 00080001
    wobei:
    R1 und R2, die gleich oder verschieden voneinander sein können, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen;
    R3 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt;
    X ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid, insbesondere Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat, Ascorbat, Fluorid, Chlorid, Iodid oder Bromid darstellt,
    Z eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine N-Benzotriazolylgruppe, eine Chinolinylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
    darstellt,
    wobei:
    Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine Benzolsulfonylmethylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass Iod von Z3 ausgeschlossen ist; und
    A und B, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellen;
    oder eine Verbindung der Formel (I), in der R1, R2 und R3 eine Methoxygruppe sind, R4 eine Ethylgruppe ist und Z
    Figure 00090002
    ist.
  • Der erfindungsgemäße Cholesterinbiosynthese-Inhibitor, insbesondere 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate oder die Salze davon, als Inhibitor der Sterol-14-reduktase können vorzugsweise durch die nachstehende Tabelle 1 dargestellt werden: Tabelle 1
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Die durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können ausgehend von der nachstehenden Verbindung der Formel (II) gemäß dem nachstehend beschriebenen Reaktionsschema 2 synthetisiert werden. Reaktionsschema 2
    Figure 00150002
    wobei R1, R2, R3, R4, X und Z die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden Formel (I) definiert.
  • Im ersten Schritt des Reaktionsschemas wird ein 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (II) mit Aceton in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, umgesetzt, um eine 8-Acetonyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizin-Verbindung der Formel (III) zu erhalten.
  • Im zweiten Schritt werden die 8-Acetonyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizin-Verbindung und Alkylhalogenid (R4-X) bei 50 ~ 100°C in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem unpolaren Lösungsmittel, wie Toluol, umgesetzt, um ein 13-Alkyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (IV) zu erhalten.
  • Der dritte Schritt des obigen Reaktionsschemas beinhaltet die Spaltungsreaktion des 2,3-Methylendioxy-Rings oder eine Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der 2,3-Dimethoxy-Gruppe, wobei die Verbindung der Formel (IV) mit einer Lewis-Säure, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid, bei 80 ~ 160°C umgesetzt und dann einer Hydrolysereaktion mit einer verdünnten Säure unterzogen wird. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die 13-Alkyl-2,3-dihydroxy-Verbindung als Hauptprodukt zusammen mit 2,3,9-Trihydroxy- oder 2,3,9,10-Tetrahydroxy-Verbindung hergestellt werden, und diese Verbindungen können durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie getrennt werden. Es kann jedoch möglich sein, die Verbindung bei der Reaktion im vierten Schritt ohne weiteres Trennverfahren zu verwenden.
  • Der vierte Schritt umfasst eine Reaktion, in der die Verbindung der Formel (V), die aus dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde, an den Positionen 2,3 selektiv mit einem Alkylierungsreagenz, wie Dimethylsulfat oder Iodmethan, alkyliert oder mit Dibrommethan umgesetzt wird, um das 13-Alkyl-9-hydroxy-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (VI) zu erhalten, in das ein Methylendioxy-Ring eingebracht worden ist.
  • Im fünften Reaktionsschritt wird die so erhaltene Verbindung der Formel (VI) mit Elektrophilen (ZCH2-X) umgesetzt, um 9-substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz zu erhalten.
  • Die Verbindung der Formel (IV), die zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet wird, kann auch unter einer anderen Reaktionsbedingung gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 3 synthetisiert werden. Reaktionsschema 3
    Figure 00170001
    wobei R1, R2, R3, R4 und X die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden Formel (I) definiert.
  • Gemäß dem Reaktionsschema 3 wird 1,0 mol 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (II) mit 1,0 bis 3,0 mol NaBH4 und 2,0 bis 4,0 mol Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, und die so erhaltene Verbindung wird dann mit 1,0 bis 3,0 mol Elektrophilen (R4-X) in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, um 13- Alkyldibenzo-[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (VIII) zu erhalten. Verbindung (VIII) wird dann mit N-Chlorsuccinimid (NCS) oder N-Bromsuccinimid oxidiert, um 13-substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (IV) zu erhalten.
  • Zusätzlich kann die Verbindung der Formel (I) auch unter den der unterschiedlichen Reaktionsbedingung gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 4 synthetisiert werden. Reaktionsschema 4
    Figure 00180001
    wobei R1, R2, R3, R4, X und Z die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden Formel (I) definiert.
  • Gemäß dem Reaktionsschema 4 wird 1,0 mol der Verbindung der Formel (IV) einer Pyrolyse in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels, wie Decalin, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer hohen Temperatur von 100 bis 300°C unterzogen, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten, und die so erhaltene Verbindung wird dann mit 1,0 bis 2,0 mol Elektrophilen (ZCH2-X) umgesetzt, um 9-substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (I) zu erhalten.
  • 9-Substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (I) kann in verschiedene Salze, wie Halogenid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Cinnamat, Tinnat, Tannat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat oder ein Fettsäuresalz usw. auf Basis der Salze, die in dem Reinigungsverfahren des nachstehend beschriebenen Reaktionsschemas 5 verwendet werden, umgewandelt werden. Reaktionsschema 5
    Figure 00190001
    wobei R1, R2, R3, R4, X und Z die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden Formel (I) definiert, und Y ein Halogenid-, Sulfat-, Nitrat-, Acetat-, Tinnat-, Tannat-, Maleat-, Succinat-, Citrat-, Fumarat- oder ein Fettsäuresalzion darstellt.
  • Im vorstehenden Reaktionsschema wird das substituierte 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (I) mit Aceton in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, umgesetzt, um die 8-Acetonyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizin-Verbindung der Formel (IX) zu erhalten, und die so erhaltene Verbindung wird mit einer geeigneten anorganischen Säure, organischen Säure oder Fettsäure umgesetzt, um verschiedene 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]-chinolizinium-Verbindungen der Formel (X) zu erhalten.
  • Unter den 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen der Formel (I) sind die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen und Z 4-(tert.-Butyl)phenyl darstellt; die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen und Z 4-Pentafluorphenyl darstellt; die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen und Z 4-Trifluormethylphenyl darstellt, und die Verbindung, worin R1–R2, R3, R4 und X jeweils eine Methylendioxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Iodid darstellen und Z 4-Trifluormethylphenyl darstellt, im Hinblick auf die pharmazeutische Wirksamkeit bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (I) hemmt deutlich die Cholesterinbiosynthese in der kultivierten menschlichen Leberzellkultur (HepG2-Zelllinie). Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) zu untersuchen, wurde die Verbindung männlichen Syrischen Goldhamstern mit einem Gewicht von 90 ~ 110 g für zwei Wochen oral verabreicht, und Blut wurde von jedem Tier entnommen. Plasmalipide, d.h. Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceride wurden unter Verwendung eines automatischen Analysegerätes (Automatic Analyzer Modell Hitachi 7150) analysiert. Als Ergebnis wurden die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel signifikant gesenkt, während der HDL-Cholesterinwert sich nicht signifikant veränderte. Außerdem führte die Verbindung in gewissem Maß zu einer Abnahme des Glucosewerts im Serum.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten oder Trägern zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden. Genauer gesagt, kann die Zusammensetzung wünschenswerterweise als Therapeutika zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie durch Hemmung der Sterol-14-reduktase verwendet werden. Die Zusammensetzung kann zu einer Tablette, einem Sirup oder einer Injektionsformulierung formuliert und somit oral oder parenteral verabreicht werden. Ein wirksame Dosis variiert je nach der Art der Excipienten oder Träger in dem Bereich zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie, wobei eine Dosis von 0,1 ~ 50 mg/kg/Tag Wirkstoff im Fall von oraler Verabreichung bevorzugt ist.
  • BESTES VERFAHREN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele und Synthesebeispiele detaillierter beschrieben. Die Beispiele werden nur zum Zweck der Veranschaulichung gegeben und sollten nicht als beschränkend für die Erfindung, die in den Ansprüchen richtig abgegrenzt ist, verstanden werden.
  • Synthesebeispiele
  • Im Folgenden werden Synthesebeispiele für das Derivat der durch die vorstehende Formel (I) dargestellten Verbindungen beschrieben.
  • Beispiel 1: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-dodecoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 1)
  • Es wurden 10 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9,10-dimethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid und 10 g Aluminiumchlorid in 70 ml Dichlormethan suspendiert, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Eine 15%ige Salzsäurelösung wurde zu dem Gemisch zugegeben, und der erzeugte Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 9 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid als hellorangen Kristall zu erhalten.
  • Es wurden 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid in 150 ml Wasser suspendiert, und 20 g 50%ige Natriumhydroxidlösung und 20 ml Dimethylsulfat wurden zugegeben. Nachdem das Gemisch für 5 Stunden gerührt worden war, wurde eine 15%ige Salzsäurelösung zugegeben, um den pH auf neutral einzustellen. Der so hergestellte Niederschlag wurde filtriert, um 8 g 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo-[g]chinoliziniumchlorid als hellbraunen Kristall zu erhalten.
  • Es wurden 1 g 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid, 0,45 g Natriumiodid und 0,41 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril gelöst. Nachdem dann 0,7 g Dodecylbromid zugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt, um 0,24 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 150°C.) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (m, 12H), 1,50 (m, 4H), 1,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6,9Hz, 2H), 5,10 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 10,00 (s, 1H)
  • Beispiel 2: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 2)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,6 g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,47 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 102°C) zu erhalten. 300 MHz,
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 9H), 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
  • Beispiel 3: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 3)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,7 g 2,3,4,5,6-Pentafluorobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,80 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 72°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H).
  • Beispiel 4: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-[4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzyloxy]-10-methoxybenzo[g]-chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 4)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68 g 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,76 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 210°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,50 (m, 1H), 10,06 (s, 1H).
  • Beispiel 5: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(4,5-dimethoxy-2-nitro)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 5)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,75 g 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,36 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 100°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,18 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H).
  • Beispiel 6: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methyl-3-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 6)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51 g 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,38 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 10,30 (s, 1H)
  • Beispiel 7: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-methoxy-5-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 7)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,67 g 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,55 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 175°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H)
  • Beispiel 8: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-vinyl)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 8)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,41 g 4-Vinylbenzylchlorid an Stelle von Dode cylbromid verwendet wurden, um 0,33 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 82°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H).
  • Beispiel 9: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 9)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65 g 4-(Trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,72 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 115°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,08 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H)
  • Beispiel 10: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2-chlor-4-fluor)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 10)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,49 g 2-Chlor-4-fluorbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,19 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 76°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,61 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,91 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H)
  • Beispiel 11: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 11)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65 g 3-(Trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,42 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 117°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Beispiel 12: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-methoxy)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 12)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,42 g 3-Methoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,54 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 70°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H).
  • Beispiel 13: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 13)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,84 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,48 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
  • Beispiel 14: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(4-benzyloxy)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 14)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,63 g 4-Benzyloxybenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,55 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 71°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,03 (s, 3), 5,02 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H)
  • Beispiel 15: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2,5-dimethyl)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 15)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,42 g 2,5-Dimethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,54 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 72°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,42 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H)
  • Beispiel 16: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-phenyl)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 16)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,55 g 4-Phenylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,51 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 83°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,99 (s, 3), 4,13 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H)
  • Beispiel 17: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridine-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 17)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,45 g 3-Chlormethyl-6-chlorpyridin an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,28 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 114°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 10,35 (s, 1H)
  • Beispiel 18: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3-chlor)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 18)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,45 g 3-Chlorbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,53 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 165°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)
  • Beispiel 19: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(4-brom)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 19)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,69 g 4-Brombenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,17 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 186°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H)
  • Beispiel 20: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 20)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65 g 2-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,66 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 72°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H)
  • Beispiel 21: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-phenoxy)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 21)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,60 g 3-Phenoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,40 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 76°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,09 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,62 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H)
  • Beispiel 22: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methoxy)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 22)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,43 g 4-Methoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,84 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 75°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,23 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
  • Beispiel 23: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2-chlor-6-fluor)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 23)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,5 g 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,54 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 92°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H)
  • Beispiel 24: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-methyl-3-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 24)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51 g 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,45 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 131°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H)
  • Beispiel 25: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(5-methyl-2-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 25)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51 g 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 98°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,19 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Beispiel 26: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-allyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 26)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,21 g Allylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,30 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 91°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,11 (m, 3H), 5,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,50 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, J = 9,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,14 (s, 1H)
  • Beispiel 27: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3,4-dimethyl)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 27)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,43 g 3,4-Dimethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,62 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 167°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,20 (m, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,16 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,94 (m, 2H), 9,99 (s, 1H)
  • Beispiel 28: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2,4-dimethyl)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 28)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,43 g 2,4-Dimethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,59 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 87°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,36 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,88 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 9,81 (s, 1H)
  • Beispiel 29: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(1H-benzotriazol-1-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 29)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,46 g 1-Chlormethyl-1H-benzotriazol an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,65 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 89°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H)
  • Beispiel 30: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-[4-(i-propyl)benzyloxy]-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 30)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,46 g 4-i-Propylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,40 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H)
  • Beispiel 31: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 31)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,38 g 4-Methylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,45 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 87°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H)
  • Beispiel 32: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-methyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 32)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,38 g 3-Methylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,38 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 76°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H)
  • Beispiel 33: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 33)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,38 g 2-Trifluormethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,42 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H)
  • Beispiel 34: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3-brom)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 34)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68 g 3-Brombenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,52 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 95°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,96 (s, 3), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H)
  • Beispiel 35: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3,5-dimethoxy)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 35)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51 g 3,5-Dimethoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,26 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 135°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H)
  • Beispiel 36: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(chinolin-2-yl)methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 36)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,58 g 2-Chlormethylchinolin an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,46 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 104°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Beispiel 37: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3,4,5-trimethoxy)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 37)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0.60 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 110°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
  • Beispiel 38: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-[4-(phenylsulfonylmethyl)benzyloxy]benzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 38)
  • sDas Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,89 g 1-Brommethyl-2-[(phenylsulfonylmethyl)benzol an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 100°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (s, 3H), 4,96 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
  • Beispiel 39: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(5-nitrofuran-2-yl)methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 39)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,56 g 2-Brommethyl-5-nitrofuran an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,18 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3), 4,01 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)
  • Beispiel 40: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlor)piperonyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 40)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,56 g 6-Chlorpiperonylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 105°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,82 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H)
  • Beispiel 41: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-methyl)-propenoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 41)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,25 g 3-Chlor-2-methylpropen an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,46 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 195°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,05 (m, 4H), 5,40 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,26 (s, 1if), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H)
  • Beispiel 42: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-trifluormethoxy)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 42)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,69 g 4-Trifluormethoxybenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,49 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 103°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,63 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,24 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H)
  • Beispiel 43: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-(2-iod)benzyloxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 43)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68 g 2-Iodbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,50 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 110°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
  • Beispiel 44: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-[(3-trimethylsilyl)propen-2-yl]oxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 44)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,44 g 2-Chlormethyl-3-trimethylsilyl-1-propen an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,59 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 195°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,63 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,05 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H)
  • Beispiel 45: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-dodecoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 45)
  • Es wurden 10 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9,10-dimethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 180°C einer Pyrolyse unterzogen und dann in Methanol gelöst. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan (10:1) gereinigt, um 6 g des 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-9-oxy-10-methoxybenzo[g]chinolizinium-Salzes als orangen Kristall zu erhalten.
  • Es wurde 1 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-9-oxy-10-methoxybenzo[g]chinolizinium, 0,43 g Natriumiodid und 0,39 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril gelöst. Nachdem 0,71 g Dodecylbromid zugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem ge mischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt, um 0,40 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 175°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 (m, 12H), 1,53 (m, 4H), 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,41 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,10 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H)
  • Beispiel 46: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-[(4-tert-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 46)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65 g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,82 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 155°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 9H), 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H)
  • Beispiel 47: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 47)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,75 g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,92 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 112°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H)
  • Beispiel 48: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-(4,5-dimethoxy-2-nitro)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 48)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,79 g 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,49 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 132°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,18 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,91 (s, 1H, 7,23 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
  • Beispiel 49: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methyl-3-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 49)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,53 g 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,50 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 115°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Beispiel 50: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 50)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68 g 4-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 142°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,08 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H)
  • Beispiel 51: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 51)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68 g 3-(Trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,53 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 134°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H)
  • Beispiel 52: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 52)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,89 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,99 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 136°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Beispiel 53: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-phenyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 53)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,58 g 4-Phenylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,69 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 115°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H)
  • Beispiel 54: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridinyl-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid (Verbindung Nr. 54)
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,46 g 3-Chlormethyl-6-chlorpyridin an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,44 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 139°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 10,25 (s, 1H)
  • Beispiel 55: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 55)
  • Zu einer Lösung von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid in 100 ml Acetonitril 8,1 g Kaliumcarbonat und 9,1 g Ethyliodid. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan (2:1) gereinigt, um 8,5 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid als hellbraunen Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 mg Acetonitril wurden 0,38 g Natriumiodid und 0,35 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nachdem 0,58 g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid zugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem ge mischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt, um 0,72 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 132°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 9H), 1,67 (m, 9H), 3,24 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,04 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 4,99 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H)
  • Beispiel 56: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 56)
  • Das Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,67 g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet wurden, um 0,82 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 100°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (m, 9H), 3,36 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H)
  • Beispiel 57: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)-benzyloxy-13-ethyl-10-methoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 57)
  • Das Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,80 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet wurden, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 113°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (m, 9H), 3,34 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,07 (s, 3), 5,12 (m, 2H), 5,96 (s, 2), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 10,24 (s, 1H)
  • Beispiel 58: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridinyl-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 58)
  • Das Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,42 g 3-Chlor-6-chlorpyridin an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet wurden, um 0,42 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 126°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (m, 9H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 5,11 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,30 (s, 1H)
  • Beispiel 59: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 59)
  • Zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 mg Acetonitril wurden 0,44 g Natriumiodid und 0,41 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nachdem 0,77 g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch für 24 Stunden in einem Eisbad gerührt. Nachdem der pH mit einer wässrigen Salzsäurelösung auf neutral eingestellt worden war, wurden ungelöste Nebenprodukte abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt, um 0,34 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 82°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (t, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,82 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H)
  • Beispiel 60: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 60)
  • Das Verfahren von Beispiel 59 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,92 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid verwendet wurden, um 0,25 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 88°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,91 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H)
  • Beispiel 61: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-dodecoxy-10-ethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 61)
  • In einer Lösung von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9,10-dimethoxy-13-ethyl-benzo[g]chinoliziniumchlorid in 100 mg Dichlormethan wurden 30 g Aluminiumchlorid suspendiert, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Eine 15-ige wässrige Salzsäurelösung wurde zu dem Gemisch zugegeben, und der erzeugte Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 7,5 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-9,10-dihydroxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid als dunkelbraunen Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-9,10-dihydroxy-13-ethylbenzo-[g]chinoliziniumchlorid in 100 ml Acetonitril wurden 12,1 g Kaliumcarbonat und 14,3 g Ethyliodid zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan (2:1) gereinigt, um 7,8 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-hydroxybenzo[g]chinoliziniumchlorid als hellbraunen Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-hydroxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 mg Acetonitril wurden 0,37 g Natriumiodid und 0,34 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nachdem dann 0,62 g Dodecylbromid hinzugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, fil triert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt, um 0,37 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 174°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (m, 12H), 1,50 (m, 4H), 1,68 (m, 12H), 1,98 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,01 (m, 8H), 4,52 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 10,07 (s, 1H)
  • Beispiel 62: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 62)
  • Das Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59 g 4-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,83 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 142°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (m, 12H), 3,26 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,00 (m, 12H), 5,08 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
  • Beispiel 63: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-(3-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 63)
  • Das Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59 g 3-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,58 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 127°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (m, 12H), 3,32 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,10 (m, 12H), 5,00 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)
  • Beispiel 64: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 64)
  • Das Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,77 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 110°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,64 (m, 12H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,07 (m, 12H), 5,10 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)
  • Beispiel 65: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxy-10-ethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 65)
  • Das Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,4 g 3-Chlormethyl-6-chlorpyridin an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,37 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 136°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (m, 12H), 3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,12 (m, 12H), 5,13 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Beispiel 66: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-propoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 66)
  • Zu einer Lösung von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-9,10-dihydroxy-13-ethylbenzo-[g]chinoliziniumchlorid in 100 ml Acetonitril 12,1 g Kaliumcarbonat und 15,6 g Propyliodid. Das Gemisch wurde für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan (2:1) gereinigt, um 7,8 g 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-propoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid als hellbraunen Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-propoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 mg Acetonitril wurden 0,34 g Natriumiodid und 0,31 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nachdem 0,51 g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid zugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ungelöste Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 133°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 9H), 1,48 (m, 9H), 1,72 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,18 (m, 6H), 4,99 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 67: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxy-10-propoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 67)
  • Das Verfahren von Beispiel 66 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59 g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet wurden, um 0,90 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 122°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,49 (m, 9H), 1,59 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,15 (m 6H), 5,06 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H)
  • Beispiel 68: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-10-propoxy-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid (Verbindung Nr. 68)
  • Das Verfahren von Beispiel 66 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,54 g 4-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet wurden, um 0,95 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 151°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,50 (m, 9H), 1,69 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,10 (m, 6H), 5,08 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
  • Beispiel 69: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)-benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumbisulfat (Verbindung Nr. 69)
  • Es wurde 1 g 8-acetonyliertes 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 ml 1,0 M Schwefelsäure eingebracht. Nachdem die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt worden war, wurde der erzeugte Niederschlag abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und über einem Ofen getrocknet, um 0,58 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 123°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (s, 9H), 1,70 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H)
  • Beispiel 70: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumacetat (Verbindung Nr. 70)
  • Es wurde 1 g 8-acetonyliertes 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 ml Eisessig eingebracht, und das Gemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erzeugte Niederschlag wurde filtriert, mit 10 ml Ether gewaschen und dann über einem Ofen getrocknet, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 108°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,62 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H)
  • Beispiel 71: Herstellung von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo-[g]chinoliziniumnitrat (Verbindung Nr. 71)
  • Es wurde 1 g 8-acetonyliertes 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid in 10 ml 1,3 M Salpetersäure eingebracht, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der erzeugte Niederschlag wurde filtriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über einem Ofen getrocknet, um 0,82 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 127°C) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,62 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 10,15 (s, 1H)
  • Beispiel 72: Inhibitorische Wirkung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf Sterol-14-reduktase im Mikrosomenstadium.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 250 g wurden 7 Tage lang mit einer Diät gefüttert, die 0,1% (Gew./Gew.) Lovastatin und 5% (Gew./Gew.) Cholestyramin enthielt. Man ließ die Tiere 12 Stunden fasten, bevor die Lebergewebe herausgeschnitten wurden, und sie wurden anschließend mittels Dekapitieren um Mitternacht ge tötet. Eine wässrige Lösung, die 0,25 M Saccharose enthielt, wurde in die Leberpfortader injiziert, um das gesamte Blut in der Leber zu entferne, und dann wurde die Leber herausgeschnitten. Die Leber wurde mit zwei Volumina Pufferlösung A (0,1 M Kaliumphosphat, 1 mM reduziertes Glutathion, 0,5 mM EDTA, 20% (Vol./Vol.) Glycerin, pH 7,4) durch 10-maliges wiederholtes Mörsern homogenisiert und dann bei 900 × g für 5 Minuten zentrifugiert, um einen Überstand zu erhalten. Der Überstand wurde bei 12000 × g für 20 Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde bei 105000 × g für 90 Minuten ultrazentrifugiert, um Mikrosomen zu erhalten, die als Enzymquelle für Sterol-14-reduktase verwendet wurden. Der Test der Sterol-14-reduktase wurde wie folgt durchgeführt:
    Es wurden 60 mmol 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-7,14-dien-3β-ol und 5,6-Dihydrodibenzo-[a,g]chinolizinium-Salze (Verbindung Nr. 2), gelöst in DMSO, zu einem Testgemisch (Gesamtvolumen 1,0 ml) zugegeben, das 2 mg des mikrosomalen Proteins, 2 mM NADPH und 25 mg Glucose plus 20 Einheiten Glucoseoxidase enthielt, wobei, wenn nicht anders angegeben, Vorinkubationen bei 37°C für 4 min unter Stickstoff durchgeführt wurden, um anaerobe Bedingungen herzustellen. Puffer A (0,1 M Kaliumphosphat-Puffer, pH 7.4, der 1 mM reduziertes Glutathion, 0,5 mM EDTA und 20% (Vol./Vol.) Glycerin enthielt), der für die Inkubation verwendet wurde, war mit Stickstoff äquilibriert worden, und vor dem Beginn der Inkubationen wurden in allen verschlossenen Reaktionsgefäßen die Luft gegen Stickstoff ausgetauscht. Die Inkubation des vollständigen Gemischs erfolgte anaerob in verschlossenen Gefäßen für 10 min bei 37°C, wenn nicht anders angegeben. Die Inkubationen wurden durch Zugabe von 1 ml ethanolischem KOH, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 10 min, beendet. Die Sterole wurden viermal mit 4 ml Pe trolether extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde für die Quantifizierung mittels GLC bei hochsensitiver Abschwächung in 200 ~ 500 μl n-Hexan gelöst. Die Aktivität der Sterol-14-reduktase wurde anhand der Menge an Substrat bestimmt, in dem die Doppelbindungen des Kohlenstoffatoms 14 reduziert waren (für die durch 1 mg Mikrosomenprotein in 1 Minute reduzierte Menge). Wenn der Spiegel der zum Reaktionssystem gegebenen Verbindung Nr. 2 0,1 bis 0,3 μM betrug, wurde eine 50%ige Hemmung der enzymatischen Aktivität beobachtet.
  • Beispiel 73: Wirkung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf das Cholesterinbiosynthese-Verhältnis in CHO-Zellen
  • Chinesischer-Hamster-Ovarzellen (CHO-Zellen) wurden auf flachen Schalen passagenkultiviert. Als die Kolonien eine Fläche von 70 bis 80%, bezogen auf die Gesamtkulturfläche, erreicht hatten, wurde das Kulturmedium durch frisches Medium ersetzt, und dieses wurde dann als Proben zur Bestimmung der Sterol-14-reduktase-Aktivität und des Cholesterinbiosynthese-Verhältnisses verwendet.
  • Das Cholesterinbiosynthese-Verhältnis wurde durch das Boogaard-Verfahren [siehe Biochem. J. 1987, 241, 345–51] mit einigen Modifikationen bestimmt. Zu den drei Schalen (Durchmesser: 60 nm), die die vorstehenden CHO-Zellen enthielten, wurde die aus Beispiel 2 erhaltene Verbindung zugegeben, und das Gemisch wurde dann für 30 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von jeweils 0,5 μCi 14C-Mevalonat in das Medium wurde die Inkubation für 2 Stunden fortgesetzt. Das Kulturmedium wurde aus dem Gefäß entfernt, und das Gemisch wurde dann 3-mal mit PBS bei 4°C gewaschen. Die Zellen wurden abgeschabt und in etwa 1,0 ml PBS gesammelt und dann einer Zentrifugation bei 10000 U/min für 5 min unterzogen. Um Cholesterin zu bestimmen, das Radioaktivität aufwies, wurden die Zellniederschläge zunächst mit 0,1 N NaOH aufgeschwemmt. Nach der Quantifizierung von Proteinen in den Aufschwemmungen wurde das aufgeschwemmte Material derart aufgenommen, dass es eine geeignete Menge an Proteinen enthielt. Das Gesamtvolumen wurde mit Pufferlösung A auf 1,0 ml eingestellt und mit 1,0 ml 25%igem ethanolischem KOH versetzt, um die Verseifungsreaktion bei 80°C für 30 Minuten durchzuführen. Nachdem die unverseiften Sterole in n-Hexan gelöst worden waren, wurden sie durch eine Dünnschichtflüssigkeitschromatographie aufgetrennt. Die Zusammensetzung der Entwicklungslösungsmittel war Acetat und Benzol im Verhältnis 95:5, und Cholesterin wurde als interner Standard für 50 Minuten entwickelt. Die Banden in der mit Cholesterin entwickelten Maximumregion wurden gesammelt und in ein Radioaktivitätsgefäß überführt, und dann wurden 10 ml Szintillationscocktail-Lösung hinzugegeben. Die Radioaktivitätsstärke jeder Probe wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (LSC) bestimmt, um das Cholesterinbiosynthese-Verhältnis zu erhalten. Eine 50%ige Hemmwirkung wurde bei einer Konzentrationen der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salze (Verbindung Nr. 2) von 0,1 bis 0,3 μM beobachtet.
  • Beispiel 74: Wirkung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf die Cholesterinbiosynthese in einer kultivierten menschlichen Leberzelllinie (HepG2-Zellen)
  • Die kultivierte menschliche Leberzelllinie HepG2 wurde auf RPMI- (Rosewell Park Memorial Institute-) 1640-Kulturmedium, das 10% PBS enthielt, gezüchtet, bis 60% Monolayer in einer 60-mm-Kulturschale gebildet wurden. Nach Ersetzen des Mediums durch 3 ml eines frischen Kulturmedi ums, das 10% (Vol./Vol.) LPDS (fötales-Kälber-Lipoproteindefizientes Serum) enthielt, wurden die Zellen weitere 48 Stunden gezüchtet, bis 90% Kultivierungsgrad auftrat. Das Kulturmedium wurde entfernt, und die Zellen wurden dann mit PBS gewaschen. Es wurden 2 ml Kulturmedium, das Verbindung Nr. 2 (Endkonzentration 100 μM) und AY-9944 (Endkonzentration 1 μM) enthielt, zugegeben. Dann wurde das Medium bei 37°C für 1 Stunde unter den Bedingungen 95% Luft/5% Kohlensäuregas kultiviert. AY-9944, ein Inhibitor der Sterol-7-reduktase, wurde als Kontrollarzneimittel verwendet, um das vorliegende experimentelle Verfahren auf die Hemmung der Cholesterinbiosynthese sicherzustellen. Danach wurden 3 μCi [1,2-14C]Acetat (72 mCi/mmol) zugegeben. Die Kultivierung wurde für 2 Stunden fortgesetzt, so dass das Isotop in die Zelle eingebracht und als Vorläufer für das zu synthetisierende Sterol verwendet wird. Dann wurde das Kulturmedium vollständig entfernt und zweimal mit PBS gewaschen, und die Zellen wurden durch Abschaben gesammelt. Es wurden 10 μg Cholesterin, 10 μg Lanosterol und [3H]Cholesterin (30000 dpm) zugegeben, und die Verseifungsreaktion wurde durch Zugeben von 7,5%iger methanolischer KOH-Lösung bei 70°C für eine Stunde durchgeführt. Unverseiftes Sterol wurde entfernt, indem sie dreimal mit 3 ml Petrolether extrahiert wurde, und sie wurde unter Stickstoffspülung getrocknet. Die getrockneten Proben wurden erneut in 200 μl Chloroform gelöst. Ein Aliquot der Proben wurde auf eine Silicagel-60F-Dünnschichtplatte geladen und dann unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 25/75 (Vol./Vol.) als Entwicklungslösungsmittel aufgetrennt. Die Dünnschichtfolie wurde durch Exponieren mit Amersham-Hyperfilm bei –70°C für 7 Tage entwickelt. Die Cholesterinbande wurde bestätigt, indem die in dem Film erschienene Bande und die in der iodgefärbten Dünnschicht erschienene verglichen wurden. Nach Abschaben der Cholesterinbande wurde sie mit einem Flüssigkeitsszintil-lationszähler quantifiziert
  • Beispiel 75: In-vivo-Wirkung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf die Cholesterinbiosynthese im Syrischen Goldhamster
  • Männliche Syrische Goldhamster mit einem Gewicht von 90 ~ 110 g, die vom Samyuk Animal Laboratory, Seoul, Korea, vertrieben werden, wurden unter den folgenden Bedingungen gezüchtet: Sie wurden unter einem reversen Lichtzyklus gehalten (Lichtzyklus: von 6 Uhr abends bis 6 Uhr morgens; Dunkelzyklus: von 6 Uhr morgens bis 6 Uhr abends). Nahrung und Wasser wurden um 10 Uhr morgens gegeben. Es wurden die kommerziell erhältlichen Standard-Nagerfutter verwendet. Die Hamster wurden in 6 oder 7 Tiere pro Gruppe aufgeteilt. Man ließ die Tiere 12 Stunden fasten, bevor das Arzneimittel verabreicht wurde. Dann wurden 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salze (Verbindung Nr. 2), gelöst in einer 0,25%igen Methylcellulose-Lösung, 14 Tage lang zum angegebenen Zeitpunkt pro Tag oral verabreicht. Nachdem man die Tiere nach der letzten Verabreichung 24 Stunden lang fasten gelassen hatte, wurde das Blut unter Verwendung von Herzpunktion extrahiert, und dann wurde das Plasma isoliert. Die Plasmalipide, d.h. die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyceridwerte wurden unter Verwendung eines Automatic Analyzer (Hitachi 7150) analysiert.
  • Beispiel 76: Herstellung von pharmazeutisch verfügbaren Tabletten der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salze
  • Die rohen Arzneimaterialien, die einer Menge von 10000 Tabletten entsprachen, wurden abgewogen und in ein 20-Mesh-Sieb geleitet, und das Gemisch wurde dann für 10 Minuten vermischt. Das Gemisch wurde in eine Pressmaschine überführt und unter einem geeigneten Druck tablettiert, so dass ein durchschnittliches Gewicht von 200 mg pro Tablette erhalten wurde. 1) Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200 mg)
    Figure 00620001
    2) Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200 mg)
    Figure 00620002
    3) Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200 mg)
    Figure 00630001
    4) Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200 mg)
    Figure 00630002
    5) Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200 mg)
    Figure 00630003
    6) Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200 mg)
    Figure 00640001
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Verbindungen der Formel (I) können Sterol-14-reduktase, die am distalen Weg der Cholesterinbiosynthese beteiligt ist, wirksam hemmen und sind somit besonders wirksam zur Behandlung von Hypercholesterinämie.
  • Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) haben die Aktivitäten, die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel und gleichzeitig den Glucosespiegel in einem Tiertest zu senken. Daher sind sie wirksam bei diabetischer Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie.
  • Tabelle 3 stellt die relative Aktivität der Verbindung der Formel (I), wie in Tabelle 1 angegeben, für Sterol-14-reduktase dar. Unter den Verbindungen der Tabelle 1 hemmten die Verbindungen Nr. 2, 3, 9 und 68 die Cholesterinbiosynthese in der menschlichen HepG2-Zelllinie verglichen mit AY9944, einem Vergleichsarzneistoff, deutlich. Im Tiertest mit Syrischem Goldhamster senkten die Verbindungen Nr. 2, 3, 9 und 68 die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel verglichen mit Lovastatin, einem kommerziell erhältlichen cholesterinsenkenden Vergleichsmittel, deutlich.
  • Tabelle 3:
    Figure 00650001
  • Tabelle 4:
    Figure 00660001
  • Unterdessen wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wie folgt untersucht: D.h. die Verbindungen wurden in Propylenglycol suspendiert und dann in jeweils 5 männliche und weibliche SD-Ratten im Alter von 5 Wochen, die man 12 Stunden lang fasten gelassen hatte, oral verabreicht. Unter den üblichen Züchtungsbedingungen wurden zwei Wochen lang allgemeine Symptome, Gewichtsveränderung und Todesfall der obigen Ratten aufgezeichnet. Bei einer Dosis über 2000 mg/kg der Verbindungen Nr. 2, 3, 9 und 68 waren allgemeine Symptome und Körpergewichtsveränderung der Tiere normal, und es wurde kein Todesfall beobachtet. Die Toxizitätsdaten für die repräsentativen Verbindungen (Verbindung Nr. 2, 3, 9 und 68) sind in Tabelle 5 dargestellt.
  • Tabelle 5:
    Figure 00670001
  • Wie aus den vorstehenden Beschreibungen ersichtlich ist, hemmt die Verbindung der Formel (I) Sterol-14-reduktase, ein Enzym der distalen Stufe der Cholesterinbiosynthese, wodurch sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie wirksam und unter dem Gesichtspunkt der Toxizität sicher ist.

Claims (17)

  1. 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivat der Formel (I) und dessen Salz,
    Figure 00680001
    wobei: R1 und R2, die gleich oder verschieden voneinander sein können, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen; R3 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; x ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid, insbesondere Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat, Ascorbat, Fluorid, Chlorid, Iodid oder Bromid darstellt, Z eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine N-Benzotriazolylgruppe, eine Chinolinylgruppe, eine Furylgruppe, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00690001
    darstellt, wobei: Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine Benzolsulfonylmethylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass Iod von Z3 ausgeschlossen ist; und A und B, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellen; oder eine Verbindung der Formel (I), in der R1, R2 und R3 eine Methoxygruppe sind, R4 eine Ethylgruppe ist, und Z
    Figure 00690002
    ist.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei Z eine Gruppe der folgenden chemischen Formel darstellt:
    Figure 00700001
    wobei: Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine Benzolsulfonylmethylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass Iod von Z3 ausgeschlossen ist; und A und B, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellen; und X ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid darstellt.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R4 eine Ethylgruppe ist.
  4. Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen, und Z 4-(tert.-Butyl)phenyl darstellt.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen, und Z 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl darstellt.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen, und Z 4-Trifluormethylphenyl darstellt.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methylendioxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Iodid darstellen, und Z 4-Trifluormethylphenyl darstellt.
  8. Verfahren zur Herstellung eines 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivates der Formel (I) und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wobei: (a) die Schutzgruppe der Verbindung der Formel (IV) entfernt wird, so dass man eine Verbindung der Formel (V) erhält; (b) die aus dem vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung der Formel (V) mit einem Alkylierungsmittel selektiv O-alkyliert wird, so dass man die Monohydroxyverbindung der Formel (VI) erhält; und (c) die so erhaltene Verbindung der Formel (VI) mit einem Alkylsubstituent (ZCH2-X) umgesetzt wird, so dass man ein 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivat erhält.
    Figure 00720001
    In den vorstehenden Formeln haben R1, R2, R3, R4, X und Z die gleiche Bedeutung wie für die Verbindung der Formel (I) definiert.
  9. Verfahren zur Herstellung eines 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivates und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wobei (a) eine Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines nicht-polaren Lösungsmittels oder bei Fehlen eines Lösungsmittels bei einer hohen Temperatur von 100 bis 300°C einer Pyrolyse unterworfen wird, so dass man eine Verbindung der Formel (VI) erhält; und (b) die so erhaltene Verbindung dann mit Elektrophilen (ZCH2-X) umgesetzt wird, so dass man ein 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivat der Formel (I) erhält.
    Figure 00730001
    wobei R1, R2, R3, R4 und X die gleiche Bedeutung wie bei der Verbindung der Formel (I) haben; und Z ein Halogenid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Tinnat, Tannat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat oder ein Fettsäuresalz darstellt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipidämie, umfassend ein 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivat, dargestellt durch die Formel (I), und dessen Salz als Wirkstoff, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
    Figure 00740001
    wobei: R1 und R2, die gleich oder verschieden voneinander sein können, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, R3 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; X ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid, insbesondere ein Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat, Ascorbat, Fluorid, Chlorid, Iodid oder Bromid, darstellt; Z eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine N-Benzotriazolylgruppe, eine Chinolinylgruppe, eine Furylgruppe, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00750001
    darstellt, wobei: Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine Benzolsulfonylmethylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass Iod von Z3 ausgeschlossen ist; und A und B, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellen oder eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2 und R3 eine Methoxygruppe sind, R4 eine Methylgruppe ist, und Z
    Figure 00750002
    ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei Z eine Gruppe der folgenden chemischen Formel darstellt:
    Figure 00760001
    wobei: Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine Benzolsulfonylmethylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass Iod von Z3 ausgeschlossen ist; und A und B, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellen; und X ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid darstellt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei R4 eine Ethylgruppe ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethyl gruppe und Chlorid darstellen, und Z 4-(tert.-Butyl)phenyl darstellt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellen, und Z 4-Pentafluorphenyl darstellt.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Chlorid darstellt, und Z 4-Trifluorphenyl darstellt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils eine Methylendioxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe und Iodid darstellen, und Z 4-Trifluormethylphenyl darstellt.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung Sterol-14-Reduktaseinhibitor ist.
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