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TECHNISCHES
GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate
und deren Salze. Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung
5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate
und deren Salze, die spezifisch Sterol-14-reduktase hemmen, die
an dem distalen Weg der Cholesterinbiosynthese beteiligt ist, und
die somit eine die Cholesterinbiosynthese hemmende Wirkung ausüben. Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]-chinolizinium-Derivaten
und deren Salzen, die durch Formel (I) dargestellt werden, wie nachstehend
erläutert,
zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie.
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TECHNISCHER
HINTERGRUND
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Cholesterin
ist ein wichtiger, lebensnotwendiger Bestandteil der Zellmembran
bei Säugern
und ist an Zellteilung, Wachstum, Entwicklung und Steuerung der
Differenzierung beteiligt und ist ferner ein Vorläufer von verschiedenen
essenziellen Metaboliten (zum Beispiel Steroidhormonen, Gallensäuren). Es
kann jedoch Hyperlipidämie
verursachen, was zu Atherosklerose führt, wenn seine Aufnahme oder
Produktion im Körper übermäßig ist.
Hyperlipidämie
führt zu
kardiovaskulärer
Erkrankung, einer Hautursache für
den Tod bei Menschen. Sie wird gewöhnlich verursacht, wenn Cholesterin
oder Triglycerid einen angemessenen Spiegel übersteigt (d.h. der Gesamtcholesterinspiegel
für Erwachsene
im Alter zwischen 30 und 40 beträgt
etwa 200 mg/dl) und dann an der Innenwand einer Arterie unter Bildung
von Atherom plaques abgelagert wird, wodurch der Blutfluss behindert
wird, was zu Herzversagen oder Hirnschlag führt. Cholesterin wird bei Säugern hauptsächlich in
der Leber synthetisiert, und sein Syntheseweg beginnt mit Acetyl-CoA
und ist nach mindestens 32 Schritten von enzymatischen Reaktionen
vollständig.
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Die
Cholesterinbiosynthese, die im Säuger
auftritt, kann gemäß den Enzymreaktionsmustern
zusammengefasst werden, bei denen jedes Zwischenprodukt wie im folgenden
Reaktionsschema 1 gebildet wird.
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Im
obigen Reaktionsschema unterliegen die Schritte I und II einer Polymerisation
und die Schritte II und III einer Cyclisierung. Im Schritt IV wird
eine Transformation, Demethylierung, Isomerisierung oder Reduktion
eines Steroidrings durchgeführt.
Die Cholesterinbiosynthese wird über
die mehrstufige Regulation, d.h. die so genannte multivalente koordinierte
Regulation, sorgfältig
gesteuert. Zum Beispiel ist 3-β-Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase
(HMG-CoA-Reduktase)
das hauptsächliche,
geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Cholesterinbiosynthese.
Es reduziert das aus Acetyl-CoA während der frühen Stufe
des Biosynthesewegs ausgehend von Acetat (C2) synthetisierte HMG-CoA
zu Mevalonat (C6) und wird in vivo durch das Endprodukt, Cholesterin,
gehemmt. Genauer gesagt, wird die Aktivität dieses Enzyms durch Cholesterin
aus der Nahrung, Oxysteroide und Mevalonat-Derivate mithilfe einer
Rückkopplungshemmung
gesteuert. Im letzten Jahrzehnt hat man lipidsenkende Mittel auf
Basis ihrer Hemmaktivitäten
gegen dieses Enzym entwickelt. Die meisten der zurzeit vermarkteten
Therapeutika für
Hyperlipidämie,
die auf Basis eines solchen Mechanismus entwickelt wurden, umfassen
beispielsweise Stative, wie Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin,
Atorvastatin und Cerivastatin. Wenn jedoch die Cholesterinbiosynthese
unerdrückt
wird, indem die Aktivität
der HMG-CoA-Reduktase, die das geschwindigkeitsbestimmende Enzym
ist, auf der frühen
Stufe der Cholesterinbiosynthese gehemmt wird, kann es viele Nebenwirkungen
geben, so dass die Synthese vieler wichtiger Biomoleküle, wie
Dolichol, Isopentenylpyrophosphat, Häm A und Ubichinon, die ebenfalls
von Mevalonat stammen, gemeinsam unterdrückt wird.
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Deshalb
kann es vorteilhaft sein, die Cholesterinbiosynthese bei einem Schritt
distal der HMG-CoA-Reduktase zu blockieren, um die Verarmung an
solchen essenziellen Zwischenprodukten zu verhindern.
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Folglich
konzentrierten sich neuere Forschungen auf die Entwicklung eines
neuen Typs der Therapeutika für
Hyperlipidämie,
die effizient nur die Post-Squalen-Schritte blockieren können, ohne
die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität
zu beeinträchtigen.
Zum Beispiel hat man die Aktivierungsmechanismen der distalen Enzyme untersucht,
die für
den Post-Squalen-Weg
bei der Cholesterinbiosynthese verantwortlich sind, der die Reihenfolge "Squalen → Lanosterol → Zymosterol → Desmosterol → Cholesterin" umfasst, und es
wurden einige Versuche gemacht, ein Arzneimittel zu screenen und
zu entwickeln, das die Aktivität
des Zielenzyms, das für
den distalen Weg der Cholesterinbiosynthese verantwortlich ist,
spezifisch hemmen kann. Genauer gesagt, wurde auf Basis der hemmenden
Aktivität
von Squalenexpoxidase, die für
den Weg "Squalen → Lanosterol" verantwortlich ist,
von der Banyu Pharmaceutical Co., Japan, eine Verbindung der Benzylamin-Reihe,
NB598, entwickelt; Squalenstatin I wurde von Forschern von Glaxo
Wellcome Limited, einer britischen Firma, auf Basis seiner Hemmung
der Squalensynthase, die für
die Synthese von Squalen aus Farnesylpyrophosphat verantwortlich
ist, entwickelt. RPR107393 wurde als starker Squalensynthase-Inhibitor
von Forschern bei Rhone-Poulenc, Frankreich, entwickelt. Ferner
haben Taton et al. MDL 28,815 mit einem 8-Rzadecalin-Ring auf Basis
der Hemmung von 2,3-Oxidosqualencyclase beschrieben, die für die Cyclisierungsreaktion
verantwortlich ist, in der Squalenepoxid in Methylsterol umgewandelt
wird (siehe Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986, 138, 764–70). Diese
NB598, Squalenstatin I, RPR107393 und MDL 28,815, die die Aktivitäten von
Enzymen hemmen, die für
den Post-Mevalonat-Weg im Cholesterinbiosyntheseweg verantwortlich
sind, haben im Gegensatz zu den Arzneimitteln, die auf HMG-CoA-Reduktase
zielen, die für
die frühe
Stufe der Cholesterinbiosynthese verantwortlich ist, den Vorteil,
dass sie die Cholesterinbiosynthese selektiv hemmen können, ohne
auf die Produktion anderer wichtiger Zwischenprodukte, die von Mevalonat
stammen, einzuwirken.
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Diese
Mittel wurden jedoch noch nicht als Therapeutika für Hyperlipidämie vermarktet.
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Die
Veröffentlichung "Journal of Medicinal
and Pharmaceutical Chemistry",
Bd. 2, Nr. 4, (1960), S. 425–447,
offenbart auf Seite 443 iodierte Berberinderivate, nämlich 9-Demethyl-9-p-iodbenzylberberinbromid und
-chlorid, sowie deren Verwendung als radiopake Substanzen mit selektiver
Affinität
für das
Pankreas.
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EP 307 489 A1 offenbart
Hexahydrodibenzo(a,f)-chinolizinium-Verbindungen
in Form von Racematen oder op tisch aktiven Formen und ihre Verwendung
als Anti-Glaukom-Mittel
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DE 25 27 941 offenbart Berberinester-Derivate
und ihre inhibitorische Aktivität
gegen das Wachstum transplantierter Sarkomstämme.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfinder haben mehrere Jahre lang eine ausgiebige Forschung durchgeführt, um
eine neue Klasse des Cholesterinbiosynthese-Inhibitors zu entwickeln,
die spezifisch das Enzym hemmt, das an dem Schritt "Lanosterol → Cholesterin" beteiligt ist. Als
Ergebnis haben die Erfinder überraschenderweise
entdeckt, dass 5,6-Dihydrodibenzo-[a,g]chinolizinium-Derivate und
die Salze davon, die durch Formel (I), wie nachstehend beschrieben,
dargestellt sind, die Aktivität
der Sterol-14-reduktase, die die Reduktion von 4,4-Dimethyl-8,14-dien-3β-ol katalysiert,
stark hemmen, und haben so die vorliegende Erfindung erstellt.
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Auf
Basis dieser Befunde war es möglich,
einen Cholesterinbiosynthese-Inhibitor bereitzustellen, der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate
und die Salze davon, die durch Formel (I) dargestellt sind, als Hauptkomponente
umfasst, die spezifisch die Sterol-14-reduktase im distalen Weg
der Cholesterinbiosynthese hemmen.
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Deshalb
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate oder
die Salze davon bereitzustellen, die durch Formel (I), wie nachstehend
erläutert,
dargestellt sind.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
eines Cholesterinbiosynthese-Inhibitors, der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate
und die Salze davon umfasst, die durch Formel (I) dargestellt sind.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipidämie, die
5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und die Salze davon,
die durch Formel (I) dargestellt sind, und einen pharmazeutisch
verträglichen
Excipienten umfasst.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
eines Verfahrens zur Behandlung von Hyperlipidämie durch Hemmen der Cholesterinbiosynthese,
insbesondere durch Hemmen der Sterol-14-reduktase, mit der vorstehenden
pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Weitere
Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden durch Lesen der restlichen
Beschreibung ersichtlich.
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Das
Vorstehende hat einige der einschlägigeren Aufgaben der vorliegenden
Erfindung dargelegt. Diese Aufgaben sollten als rein veranschaulichend
für einige
der einschlägigeren
Merkmale und Anwendungen der Erfindung aufgefasst werden. Viele
andere nützliche
Ergebnisse können
durch Anwenden der offenbarten Erfindung auf unterschiedliche Weise
oder Modifizieren der Erfindung im Umfang der Offenbarung erhalten werden.
Folglich können
andere Aufgaben und ein gründlicheres
Verständnis
der Erfindung anhand der detaillierten Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsform
zusätzlich
zu dem durch die Ansprüche
definierten Umfang der Erfindung erlangt werden.
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Im
Folgenden wird die Anmeldung detaillierter veranschaulicht.
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Erfindungsgemäße 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate und die
Salze davon haben eine ähnliche
chemische Struktur wie die Alkaloide der Coridalin-Reihe in Form
des quaternären
Ammoniumsalzes, die die hauptsächlichen
wirksamen Komponenten von Corydalis Turtschaninowii Besser sind.
Corydalis Turtschaninowii Besser ist eine einjährige Pflan ze, die in den Bergen
und Feldern von Korea weit verbreitet ist und bei der Verschreibung
eines Sedativums oder Hämostatikums
in der Pflanzenmedizin verwendet wurde. Von diesem Coridalin in
Form eines quaternären
Ammoniumsalzes ist bekannt, dass es eine schwache sedative Wirkung
und eine starke Wirkung auf die Magensaftsekretion hat, und das
GB-Patent Nr. 1,265,627
und das deutsche Patent Nr. 2,043,218 offenbaren seine Verwendung
als Anti-Ulkus-Mittel.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die neue erfindungsgemäße Verbindung
im Verlauf des Screening nach einem neuen Cholesterinbiosynthese-Inhibitor
entdeckt.
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Diese
Entdeckung wurde durch ein Screening-Verfahren nach der Aktivität von Sterol-14-reduktase vollständig untermauert,
das von den Erfindern etabliert wurde, seitdem die Erfinder die
Forschung nach einem neuen Arzneimittel begonnen haben.
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Das
detaillierte Screening-Verfahren wird in den Beispielen eingehend
erläutert.
Somit wird sein Prinzip nachstehend kurz erklärt.
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D.h.,
Sterol-14-reduktase ist eines der hauptsächlichen regulatorischen Enzyme
für den
Weg Lanosterol → Cholesterin
und ist für
die Reduktion der Doppelbindung verantwortlich, die gebildet wird,
wenn eine an den Kohlenstoff in Position 14 von Lanosterol gebundene
Methylgruppe demethyliert wird. Zunächst wurde ein Screening-System
für Sterol-14-reduktase
konstruiert, in dem 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-7,14-dien-3β-ol als Substrat verwendet wird,
und dann wurde die Wirkung auf die Aktivität der Sterol-14-reduktase in dem
Screening-System untersucht. Durch Vergleichen der aus den Screening-Tests
erhaltenen Ergebnisse mit denjenigen der tatsächlichen Tierexperimente ist
es möglich,
zu der Korrelation zu gelangen, dass eine Sub stanz, die die Aktivität der Sterol-14-reduktase
hemmt, die Cholesterinbiosynthese hemmt.
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Ein
Dibenzo[a,g]chinolizinium-Derivat für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung kann durch die nachstehende Formel (I) dargestellt werden.
wobei:
R
1 und
R
2, die gleich oder verschieden voneinander
sein können,
eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellen, oder R
1 und R
2 zusammen
eine Methylendioxygruppe darstellen;
R
3 eine
Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt;
R
4 ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt;
X ein anorganisches
Säureion,
ein organisches Säureion
oder ein Halogenid, insbesondere Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat,
Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat,
Ascorbat, Fluorid, Chlorid, Iodid oder Bromid darstellt,
Z
eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkenylgruppe
mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine N-Benzotriazolylgruppe, eine
Chinolinylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Gruppe der Formel
darstellt,
wobei:
Z
1, Z
2, Z
3,
Z
4 und Z
5, die gleich
oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe,
eine Trifluormethoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe,
eine Phenoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine Benzolsulfonylmethylgruppe
oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass
Iod von Z
3 ausgeschlossen ist; und
A
und B, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein
Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellen;
oder eine Verbindung
der Formel (I), in der R
1, R
2 und
R
3 eine Methoxygruppe sind, R
4 eine
Ethylgruppe ist und Z
ist.
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Der
erfindungsgemäße Cholesterinbiosynthese-Inhibitor,
insbesondere 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Derivate oder
die Salze davon, als Inhibitor der Sterol-14-reduktase können vorzugsweise
durch die nachstehende Tabelle 1 dargestellt werden: Tabelle
1
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Die
durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können ausgehend
von der nachstehenden Verbindung der Formel (II) gemäß dem nachstehend
beschriebenen Reaktionsschema 2 synthetisiert werden. Reaktionsschema
2
wobei R
1, R
2,
R
3, R
4, X und Z
die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden
Formel (I) definiert.
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Im
ersten Schritt des Reaktionsschemas wird ein 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz
der Formel (II) mit Aceton in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid,
umgesetzt, um eine 8-Acetonyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizin-Verbindung
der Formel (III) zu erhalten.
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Im
zweiten Schritt werden die 8-Acetonyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizin-Verbindung
und Alkylhalogenid (R4-X) bei 50 ~ 100°C in einem
polaren Lösungsmittel,
wie Acetonitril, oder einem unpolaren Lösungsmittel, wie Toluol, umgesetzt,
um ein 13-Alkyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel
(IV) zu erhalten.
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Der
dritte Schritt des obigen Reaktionsschemas beinhaltet die Spaltungsreaktion
des 2,3-Methylendioxy-Rings oder eine Reaktion zur Entfernung der
Schutzgruppe der 2,3-Dimethoxy-Gruppe,
wobei die Verbindung der Formel (IV) mit einer Lewis-Säure, wie
wasserfreiem Aluminiumchlorid, bei 80 ~ 160°C umgesetzt und dann einer Hydrolysereaktion
mit einer verdünnten
Säure unterzogen
wird. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die 13-Alkyl-2,3-dihydroxy-Verbindung
als Hauptprodukt zusammen mit 2,3,9-Trihydroxy- oder 2,3,9,10-Tetrahydroxy-Verbindung
hergestellt werden, und diese Verbindungen können durch Umkristallisation oder
Säulenchromatographie
getrennt werden. Es kann jedoch möglich sein, die Verbindung
bei der Reaktion im vierten Schritt ohne weiteres Trennverfahren
zu verwenden.
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Der
vierte Schritt umfasst eine Reaktion, in der die Verbindung der
Formel (V), die aus dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde, an
den Positionen 2,3 selektiv mit einem Alkylierungsreagenz, wie Dimethylsulfat
oder Iodmethan, alkyliert oder mit Dibrommethan umgesetzt wird,
um das 13-Alkyl-9-hydroxy-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz
der Formel (VI) zu erhalten, in das ein Methylendioxy-Ring eingebracht
worden ist.
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Im
fünften
Reaktionsschritt wird die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)
mit Elektrophilen (ZCH2-X) umgesetzt, um
9-substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz zu erhalten.
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Die
Verbindung der Formel (IV), die zur Herstellung der Verbindung der
Formel (I) verwendet wird, kann auch unter einer anderen Reaktionsbedingung
gemäß dem nachstehenden
Reaktionsschema 3 synthetisiert werden. Reaktionsschema
3
wobei R
1, R
2,
R
3, R
4 und X die
gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden
Formel (I) definiert.
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Gemäß dem Reaktionsschema
3 wird 1,0 mol 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz
der Formel (II) mit 1,0 bis 3,0 mol NaBH4 und
2,0 bis 4,0 mol Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel
umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, und
die so erhaltene Verbindung wird dann mit 1,0 bis 3,0 mol Elektrophilen
(R4-X)
in einem organischen Lösungsmittel
umgesetzt, um 13- Alkyldibenzo-[a,g]chinolizinium-Salz
der Formel (VIII) zu erhalten. Verbindung (VIII) wird dann mit N-Chlorsuccinimid
(NCS) oder N-Bromsuccinimid oxidiert, um 13-substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz
der Formel (IV) zu erhalten.
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Zusätzlich kann
die Verbindung der Formel (I) auch unter den der unterschiedlichen
Reaktionsbedingung gemäß dem nachstehenden
Reaktionsschema 4 synthetisiert werden. Reaktionsschema
4
wobei R
1, R
2,
R
3, R
4, X und Z
die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden
Formel (I) definiert.
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Gemäß dem Reaktionsschema
4 wird 1,0 mol der Verbindung der Formel (IV) einer Pyrolyse in
Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels,
wie Decalin, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer hohen
Temperatur von 100 bis 300°C
unterzogen, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten, und
die so erhaltene Verbindung wird dann mit 1,0 bis 2,0 mol Elektrophilen
(ZCH2-X) umgesetzt, um 9-substituiertes 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz
der Formel (I) zu erhalten.
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9-Substituiertes
5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der Formel (I) kann in verschiedene
Salze, wie Halogenid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Cinnamat, Tinnat,
Tannat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat oder ein Fettsäuresalz
usw. auf Basis der Salze, die in dem Reinigungsverfahren des nachstehend
beschriebenen Reaktionsschemas 5 verwendet werden, umgewandelt werden. Reaktionsschema
5
wobei R
1, R
2,
R
3, R
4, X und Z
die gleiche Bedeutung haben, wie in der Verbindung der vorstehenden
Formel (I) definiert, und Y ein Halogenid-, Sulfat-, Nitrat-, Acetat-,
Tinnat-, Tannat-, Maleat-, Succinat-, Citrat-, Fumarat- oder ein
Fettsäuresalzion
darstellt.
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Im
vorstehenden Reaktionsschema wird das substituierte 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salz der
Formel (I) mit Aceton in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid,
umgesetzt, um die 8-Acetonyl-5,6-dihydrodibenzo[a,g]chinolizin-Verbindung
der Formel (IX) zu erhalten, und die so erhaltene Verbindung wird
mit einer geeigneten anorganischen Säure, organischen Säure oder
Fettsäure
umgesetzt, um verschiedene 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]-chinolizinium-Verbindungen der
Formel (X) zu erhalten.
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Unter
den 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen der Formel (I) sind
die Verbindung, worin R1, R2,
R3, R4 und X jeweils
eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine
Ethylgruppe und Chlorid darstellen und Z 4-(tert.-Butyl)phenyl darstellt;
die Verbindung, worin R1, R2,
R3, R4 und X jeweils
eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine
Ethylgruppe und Chlorid darstellen und Z 4-Pentafluorphenyl darstellt;
die Verbindung, worin R1, R2,
R3, R4 und X jeweils
eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine
Ethylgruppe und Chlorid darstellen und Z 4-Trifluormethylphenyl
darstellt, und die Verbindung, worin R1–R2, R3, R4 und
X jeweils eine Methylendioxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe
und Iodid darstellen und Z 4-Trifluormethylphenyl
darstellt, im Hinblick auf die pharmazeutische Wirksamkeit bevorzugt.
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Die
Verbindung der Formel (I) hemmt deutlich die Cholesterinbiosynthese
in der kultivierten menschlichen Leberzellkultur (HepG2-Zelllinie).
Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel (I) zu untersuchen, wurde die Verbindung männlichen
Syrischen Goldhamstern mit einem Gewicht von 90 ~ 110 g für zwei Wochen
oral verabreicht, und Blut wurde von jedem Tier entnommen. Plasmalipide,
d.h. Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceride wurden
unter Verwendung eines automatischen Analysegerätes (Automatic Analyzer Modell
Hitachi 7150) analysiert. Als Ergebnis wurden die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin-
und Triglyceridspiegel signifikant gesenkt, während der HDL-Cholesterinwert
sich nicht signifikant veränderte.
Außerdem
führte
die Verbindung in gewissem Maß zu
einer Abnahme des Glucosewerts im Serum.
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Die
Verbindung der Formel (I) kann mit pharmazeutisch verträglichen
Excipienten oder Trägern
zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden. Genauer
gesagt, kann die Zusammensetzung wünschenswerterweise als Therapeutika
zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie durch Hemmung
der Sterol-14-reduktase verwendet werden. Die Zusammensetzung kann
zu einer Tablette, einem Sirup oder einer Injektionsformulierung
formuliert und somit oral oder parenteral verabreicht werden. Ein
wirksame Dosis variiert je nach der Art der Excipienten oder Träger in dem
Bereich zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie, wobei
eine Dosis von 0,1 ~ 50 mg/kg/Tag Wirkstoff im Fall von oraler Verabreichung
bevorzugt ist.
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BESTES VERFAHREN
ZUR AUSFÜHRUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele und
Synthesebeispiele detaillierter beschrieben. Die Beispiele werden
nur zum Zweck der Veranschaulichung gegeben und sollten nicht als beschränkend für die Erfindung,
die in den Ansprüchen
richtig abgegrenzt ist, verstanden werden.
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Synthesebeispiele
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Im
Folgenden werden Synthesebeispiele für das Derivat der durch die
vorstehende Formel (I) dargestellten Verbindungen beschrieben.
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Beispiel 1: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-dodecoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 1)
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Es
wurden 10 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9,10-dimethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid
und 10 g Aluminiumchlorid in 70 ml Dichlormethan suspendiert, und das
Gemisch wurde für
1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, um
das Lösungsmittel
zu entfernen. Eine 15%ige Salzsäurelösung wurde
zu dem Gemisch zugegeben, und der erzeugte Niederschlag wurde filtriert,
gewaschen und getrocknet, um 9 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
als hellorangen Kristall zu erhalten.
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Es
wurden 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
in 150 ml Wasser suspendiert, und 20 g 50%ige Natriumhydroxidlösung und
20 ml Dimethylsulfat wurden zugegeben. Nachdem das Gemisch für 5 Stunden
gerührt
worden war, wurde eine 15%ige Salzsäurelösung zugegeben, um den pH auf
neutral einzustellen. Der so hergestellte Niederschlag wurde filtriert,
um 8 g 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo-[g]chinoliziniumchlorid
als hellbraunen Kristall zu erhalten.
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Es
wurden 1 g 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid,
0,45 g Natriumiodid und 0,41 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril
gelöst.
Nachdem dann 0,7 g Dodecylbromid zugegeben worden waren, wurde das
Gemisch für
8 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde dann mittels
Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol
(15:1) gereinigt, um 0,24 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 150°C.)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (m, 12H), 1,50 (m, 4H), 1,68 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6,9Hz, 2H), 5,10
(m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,13
(d, J = 9,3 Hz, 2H), 10,00 (s, 1H)
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Beispiel 2: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 2)
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Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,6
g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,47 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 102°C) zu erhalten.
300 MHz,
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,29 (s, 9H), 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),
3,94 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 5,53 (s,
2H), 6,95 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 10,00 (s, 1H)
-
Beispiel 3: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 3)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,7
g 2,3,4,5,6-Pentafluorobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid
verwendet wurden, um 0,80 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
72°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (s, 1H),
4,01 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,93 (s,
1H), 7,28 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
10,12 (s, 1H).
-
Beispiel 4: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-[4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzyloxy]-10-methoxybenzo[g]-chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 4)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68
g 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid
verwendet wurden, um 0,76 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 210°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,94 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 9,3
Hz), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,50 (m, 1H), 10,06 (s, 1H).
-
Beispiel 5: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(4,5-dimethoxy-2-nitro)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 5)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,75
g 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid
verwendet wurden, um 0,36 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
100°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,60 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,18 (m,
2H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s,
1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,36 (s,
1H).
-
Beispiel 6: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methyl-3-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 6)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51
g 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,38 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
85°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,70 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,38 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,78 (s,
2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d,
J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 8,33 (m, 1H), 10,30 (s, 1H)
-
Beispiel 7: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-methoxy-5-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 7)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,67
g 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,55 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
175°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,69 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,74 (s,
2H), 6,92 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H)
-
Beispiel 8: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-vinyl)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 8)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,41
g 4-Vinylbenzylchlorid an Stelle von Dode cylbromid verwendet wurden,
um 0,33 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 82°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t,
J = 6,8 Hz, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,68 (s, 2H),
6,72 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,94 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H).
-
Beispiel 9: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 9)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65
g 4-(Trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,72 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
115°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,08 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 2H),
7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H)
-
Beispiel 10: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2-chlor-4-fluor)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 10)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,49
g 2-Chlor-4-fluorbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,19 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
76°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,61 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,91 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,99 (s,
1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H)
-
Beispiel 11: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 11)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65
g 3-(Trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,42 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
117°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,66 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,91 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d,
J = 9,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H)
-
Beispiel 12: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-methoxy)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 12)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,42
g 3-Methoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,54 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 70°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t,
J = 6,8 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,95
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,61 (m, 2H),
6,99 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H).
-
Beispiel 13: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 13)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,84
g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von
Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,48 g der Titelverbindung als braunen
Kristall (Schmp.: 85°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,69 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,92 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
10,21 (s, 1H)
-
Beispiel 14: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(4-benzyloxy)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 14)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,63
g 4-Benzyloxybenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,55 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 71°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,63 (t,
J = 7,3 Hz, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,03
(s, 3), 5,02 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87 (s, 1H),
7,02 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H)
-
Beispiel 15: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2,5-dimethyl)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 15)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,42
g 2,5-Dimethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,54 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 72°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t,
J = 6,3 Hz, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,42 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,93 (s, 1H),
7,13 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J
= 9,3 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H)
-
Beispiel 16: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-phenyl)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 16)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,55
g 4-Phenylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,51 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 83°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,65 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,99
(s, 3), 4,13 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,90 (s, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3
Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H)
-
Beispiel 17: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridine-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 17)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,45
g 3-Chlormethyl-6-chlorpyridin an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,28 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
114°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,91 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 10,35 (s,
1H)
-
Beispiel 18: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3-chlor)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 18)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,45
g 3-Chlorbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,53 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 165°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,91 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J
= 9,3 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)
-
Beispiel 19: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(4-brom)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 19)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,69
g 4-Brombenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,17 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 186°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t,
J = 7,8 Hz, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,91 (s, 1H),
7,26 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H)
-
Beispiel 20: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 20)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65
g 2-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,66 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
72°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,66 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,93 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d,
J = 9,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H)
-
Beispiel 21: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-phenoxy)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 21)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,60
g 3-Phenoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,40 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 76°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,09 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,92 (s, 1H),
6,99 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,62 (m, 1H), 7,90 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H)
-
Beispiel 22: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methoxy)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 22)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,43
g 4-Methoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,84 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 75°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94
(s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,23 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,80 (s, 1H),
6,95 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
-
Beispiel 23: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2-chlor-6-fluor)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 23)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,5
g 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,54 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 92°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12
(s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (s, 1H),
7,28 (m, 3H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,74
(s, 1H)
-
Beispiel 24: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-methyl-3-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 24)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51
g 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,45 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
131°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,56 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,85 (s,
2H), 6,90 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J =
6,9 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H)
-
Beispiel 25: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(5-methyl-2-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 25)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51
g 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
98°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,42 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,19 (m, 2H), 5,91 (s,
2H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 10,23 (s, 1H)
-
Beispiel 26: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-allyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 26)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,21
g Allylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden, um
0,30 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 91°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,11 (m, 3H), 5,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,50
(d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, J = 9,3
Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,14 (s, 1H)
-
Beispiel 27: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3,4-dimethyl)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 27)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,43
g 3,4-Dimethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,62 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 167°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 2,20 (m, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,94
(s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,16 (m, 2H), 5,59 (s, 2H),
6,93 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,94 (m, 2H), 9,99 (s, 1H)
-
Beispiel 28: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(2,4-dimethyl)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 28)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,43
g 2,4-Dimethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,59 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 87°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 2,36 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,93
(s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 5,72 (s, 2H),
6,96 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,88 (q, J = 9,3 Hz, 2H),
9,81 (s, 1H)
-
Beispiel 29: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(1H-benzotriazol-1-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 29)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,46
g 1-Chlormethyl-1H-benzotriazol an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,65 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
89°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,95 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,90 (s,
1H), 7,09 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz,
1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 10,95 (s, 1H)
-
Beispiel 30: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-[4-(i-propyl)benzyloxy]-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 30)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,46
g 4-i-Propylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,40 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (s,
3H), 1,26 (s, 3H), 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,29
(m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (s, 3H),
5,00 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (m,
2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H)
-
Beispiel 31: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 31)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,38
g 4-Methylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,45 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 87°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,65 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,95
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,61 (s, 2H),
6,92 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J
= 7,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
9,95 (s, 1H)
-
Beispiel 32: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-methyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 32)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,38
g 3-Methylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,38 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 76°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t,
J = 7,8 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,96
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,62 (s, 2H),
6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,93 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H)
-
Beispiel 33: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 33)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,38
g 2-Trifluormethylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,42 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
85°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,95 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,92 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (d, J = 9,3
Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H)
-
Beispiel 34: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3-brom)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 34)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68
g 3-Brombenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,52 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 95°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,96 (s, 3), 4,00 (s,
3H), 4,11 (s, 3H), 5,06 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26
(s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,92 (d, J =
9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H)
-
Beispiel 35: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(3,5-dimethoxy)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 35)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,51
g 3,5-Dimethoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,26 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
135°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,84 (s, 6H),
3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,04 (m, 2H), 5,56 (s,
2H), 6,42 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,24 (s,
1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,11 (s,
1H)
-
Beispiel 36: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(chinolin-2-yl)methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 36)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,58
g 2-Chlormethylchinolin an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,46 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 104°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,92 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,19 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H)
-
Beispiel 37: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3,4,5-trimethoxy)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 37)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59
g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0.60 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
110°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,87 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,14 (s,
3H), 5,10 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,16 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz,
1H), 10,21 (s, 1H)
-
Beispiel 38: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-[4-(phenylsulfonylmethyl)benzyloxy]benzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 38)
-
sDas
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,89
g 1-Brommethyl-2-[(phenylsulfonylmethyl)benzol an Stelle von Dodecylbromid
verwendet wurden, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 100°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 4,26 (s, 3H), 4,96 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 6,88 (s,
1H), 7,03 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,61
(m, 2H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,17
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
-
Beispiel 39: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(5-nitrofuran-2-yl)methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 39)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,56
g 2-Brommethyl-5-nitrofuran an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,18 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 85°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3), 4,01 (s,
3H), 4,18 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26
(s, 1H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,94
(d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)
-
Beispiel 40: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlor)piperonyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 40)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,56
g 6-Chlorpiperonylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 105°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (t,
J = 7,8 Hz, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,11
(s, 3H), 4,82 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,95 (s, 1H),
7,26 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H)
-
Beispiel 41: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2-methyl)-propenoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 41)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,25
g 3-Chlor-2-methylpropen an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,46 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 195°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (t,
J = 7,8 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,05 (m, 4H), 5,40 (m, 2H), 6,93 (s, 1H),
7,26 (s, 1if), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,01
(s, 1H)
-
Beispiel 42: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-trifluormethoxy)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 42)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,69
g 4-Trifluormethoxybenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,49 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
103°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,63 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,24 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,84 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,6 Hz, 2H),
7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H)
-
Beispiel 43: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-(2-iod)benzyloxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 43)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68
g 2-Iodbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,50 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 110°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (t,
J = 8,3 Hz, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,94 (s, 1H),
7,07 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J
= 9,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
-
Beispiel 44: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-[(3-trimethylsilyl)propen-2-yl]oxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 44)
-
Das
Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,44
g 2-Chlormethyl-3-trimethylsilyl-1-propen an Stelle von Dodecylbromid
verwendet wurden, um 0,59 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 195°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,63 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,05 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s,
1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,01 (s,
1H)
-
Beispiel 45: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-dodecoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 45)
-
Es
wurden 10 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9,10-dimethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid
unter einer Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von 180°C
einer Pyrolyse unterzogen und dann in Methanol gelöst. Ungelöste Nebenprodukte
wurden abfiltriert, und der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan
(10:1) gereinigt, um 6 g des 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-9-oxy-10-methoxybenzo[g]chinolizinium-Salzes
als orangen Kristall zu erhalten.
-
Es
wurde 1 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-9-oxy-10-methoxybenzo[g]chinolizinium,
0,43 g Natriumiodid und 0,39 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril
gelöst.
Nachdem 0,71 g Dodecylbromid zugegeben worden waren, wurde das Gemisch
für 10
Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels
Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem ge mischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol
(15:1) gereinigt, um 0,40 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 175°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 (m, 12H), 1,53 (m, 4H), 1,69 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,41
(s, 3H), 4,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,10 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,93
(s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3
Hz, 1H), 10,01 (s, 1H)
-
Beispiel 46: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-[(4-tert-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 46)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,65
g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,82 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
155°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,29 (s, 9H), 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,40 (m, 2H),
4,11 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,97 (s,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H)
-
Beispiel 47: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 47)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,75
g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,92 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
112°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,69 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,10 (s, 3H),
5,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,29 (s,
1H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H)
-
Beispiel 48: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-(4,5-dimethoxy-2-nitro)benzyloxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 48)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,79
g 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid
verwendet wurden, um 0,49 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 132°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),
4,01 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,18 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,13 (s,
2H), 6,91 (s, 1H, 7,23 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
-
Beispiel 49: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-methyl-3-nitro)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 49)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,53
g 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,50 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
115°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,35 (m, 2H),
4,14 (s, 3H), 5,01 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,90 (s,
1H), 7,23 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H),
10,18 (s, 1H)
-
Beispiel 50: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 50)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68
g 4-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
142°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,10 (s, 3H),
5,08 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s,
1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H)
-
Beispiel 51: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(3-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 51)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,68
g 3-(Trifluormethyl)benzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,53 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
134°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,10 (s, 3H),
5,00 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s,
1H), 7,62 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H),
8,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H)
-
Beispiel 52: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 52)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,89
g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von
Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,99 g der Titelverbindung als braunen
Kristall (Schmp.: 136°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,07 (s, 3H),
5,10 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s,
1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H)
-
Beispiel 53: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(4-phenyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 53)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,58
g 4-Phenylbenzylchlorid an Stelle von Dodecylbromid verwendet wurden,
um 0,69 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 115°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 5,04
(m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H),
7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J =
7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H)
-
Beispiel 54: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridinyl-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumiodid
(Verbindung Nr. 54)
-
Das
Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,46
g 3-Chlormethyl-6-chlorpyridin an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,44 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
139°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,12 (s, 3H),
5,14 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s,
1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J
= 9,6 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 10,25 (s, 1H)
-
Beispiel 55: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 55)
-
Zu
einer Lösung
von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
in 100 ml Acetonitril 8,1 g Kaliumcarbonat und 9,1 g Ethyliodid.
Das Gemisch wurde unter Rückfluss
für 5 Stunden
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan
(2:1) gereinigt, um 8,5 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
als hellbraunen Kristall zu erhalten.
-
Zu
einer Lösung
von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 mg Acetonitril wurden 0,38 g Natriumiodid und 0,35 g Kaliumcarbonat
zugegeben. Nachdem 0,58 g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid
zugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck
eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem ge mischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol
(15:1) gereinigt, um 0,72 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 132°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,29 (s, 9H), 1,67 (m, 9H), 3,24 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,04 (m,
4H), 4,11 (s, 3H), 4,99 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,23
(s, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,04
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H)
-
Beispiel 56: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 56)
-
Das
Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,67
g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid
verwendet wurden, um 0,82 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 100°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,67 (m, 9H), 3,36 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 4,08 (s,
3H), 5,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,92
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H)
-
Beispiel 57: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)-benzyloxy-13-ethyl-10-methoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 57)
-
Das
Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,80
g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von
4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet wurden, um 0,68 g der Titelverbindung
als braunen Kristall (Schmp.: 113°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,69 (m, 9H), 3,34 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,07 (s,
3), 5,12 (m, 2H), 5,96 (s, 2), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,92
(d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 10,24 (s, 1H)
-
Beispiel 58: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridinyl-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 58)
-
Das
Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,42
g 3-Chlor-6-chlorpyridin an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid verwendet
wurden, um 0,42 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
126°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (m, 9H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 4,12 (s,
3H), 5,11 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6
Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,30 (s, 1H)
-
Beispiel 59: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 59)
-
Zu
einer Lösung
von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-methoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 mg Acetonitril wurden 0,44 g Natriumiodid und 0,41 g Kaliumcarbonat
zugegeben. Nachdem 0,77 g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid zugegeben
worden waren, wurde das Reaktionsgemisch für 24 Stunden in einem Eisbad
gerührt.
Nachdem der pH mit einer wässrigen
Salzsäurelösung auf
neutral eingestellt worden war, wurden ungelöste Nebenprodukte abfiltriert,
und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das
Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol
(15:1) gereinigt, um 0,34 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 82°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,47 (t, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,82 (m,
2H), 5,72 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H)
-
Beispiel 60: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 60)
-
Das
Verfahren von Beispiel 59 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,92
g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von
2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid verwendet wurden, um 0,25 g der
Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.: 88°C) zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (t,
J = 6,3 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,91
(m, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 8,01 (d, J =
9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H)
-
Beispiel 61: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-dodecoxy-10-ethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 61)
-
In
einer Lösung
von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-methylendioxybenzo[a]-9,10-dimethoxy-13-ethyl-benzo[g]chinoliziniumchlorid
in 100 mg Dichlormethan wurden 30 g Aluminiumchlorid suspendiert,
und das Gemisch wurde für
1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, um
das Lösungsmittel
zu entfernen. Eine 15-ige wässrige
Salzsäurelösung wurde
zu dem Gemisch zugegeben, und der erzeugte Niederschlag wurde filtriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 7,5 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-9,10-dihydroxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid
als dunkelbraunen Kristall zu erhalten.
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Zu
einer Lösung
von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-9,10-dihydroxy-13-ethylbenzo-[g]chinoliziniumchlorid
in 100 ml Acetonitril wurden 12,1 g Kaliumcarbonat und 14,3 g Ethyliodid
zugegeben. Das Gemisch wurde für
5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan
(2:1) gereinigt, um 7,8 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-hydroxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
als hellbraunen Kristall zu erhalten.
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Zu
einer Lösung
von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-hydroxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 mg Acetonitril wurden 0,37 g Natriumiodid und 0,34 g Kaliumcarbonat
zugegeben. Nachdem dann 0,62 g Dodecylbromid hinzugegeben worden
waren, wurde das Gemisch für
10 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, fil triert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol
(15:1) gereinigt, um 0,37 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 174°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (m, 12H), 1,50 (m, 4H), 1,68 (m,
12H), 1,98 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,01 (m, 8H), 4,52
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,04 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 10,07 (s, 1H)
-
Beispiel 62: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 62)
-
Das
Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59
g 4-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,83 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
142°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,69 (m, 12H), 3,26 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,00 (m, 12H), 5,08 (m,
2H), 5,80 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,6
Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,04 (d,
J = 7,4 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
-
Beispiel 63: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-(3-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 63)
-
Das
Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59
g 3-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,58 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
127°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,70 (m, 12H), 3,32 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,10 (m, 12H), 5,00 (m,
2H), 5,85 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,92
(d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,9 Hz,
1H), 10,17 (s, 1H)
-
Beispiel 64: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-10-ethoxy-13-ethyl-9-(2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormethyl)-benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 64)
-
Das
Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,77
g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylbromid an Stelle von
Dodecylbromid verwendet wurden, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen
Kristall (Schmp.: 110°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,64 (m, 12H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,07 (m, 12H), 5,10 (m,
2H), 5,98 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,6
Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)
-
Beispiel 65: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-diethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxy-10-ethoxy-13-ethylbenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 65)
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Das
Verfahren von Beispiel 61 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,4
g 3-Chlormethyl-6-chlorpyridin an Stelle von Dodecylbromid verwendet
wurden, um 0,37 g der Titelverbindung als braunen Kristall (Schmp.:
136°C) zu
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,68 (m, 12H), 3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,12 (m, 12H), 5,13 (m,
2H), 5,78 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,3
Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,54 (m,
1H), 8,66 (m, 1H), 10,23 (s, 1H)
-
Beispiel 66: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-propoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 66)
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Zu
einer Lösung
von 10 g 5,6-Dihydro-2,3-dihydroxybenzo[a]-9,10-dihydroxy-13-ethylbenzo-[g]chinoliziniumchlorid
in 100 ml Acetonitril 12,1 g Kaliumcarbonat und 15,6 g Propyliodid.
Das Gemisch wurde für
8 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol/Dichlormethan
(2:1) gereinigt, um 7,8 g 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-propoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
als hellbraunen Kristall zu erhalten.
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Zu
einer Lösung
von 1 g 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-9-hydroxy-10-propoxy-benzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 mg Acetonitril wurden 0,34 g Natriumiodid und 0,31 g Kaliumcarbonat
zugegeben. Nachdem 0,51 g 4-(tert.-Butyl)benzylbromid
zugegeben worden waren, wurde das Gemisch für 5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Ungelöste
Nebenprodukte wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck
eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand
wurde dann in Chloroform gelöst
und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
um Wasser zu entfernen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Elution mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol
(15:1) gereinigt, um 0,68 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 133°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,29 (s, 9H), 1,48 (m, 9H), 1,72 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 3,45 (m,
2H), 4,18 (m, 6H), 4,99 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,23
(s, 1H), 7,44 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,07
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H)
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Beispiel 67: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxy-10-propoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 67)
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Das
Verfahren von Beispiel 66 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,59
g 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid
verwendet wurden, um 0,90 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 122°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,49 (m, 9H), 1,59 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,15 (m
6H), 5,06 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,91
(d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H)
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Beispiel 68: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dipropoxybenzo[a]-13-ethyl-10-propoxy-9-(4-trifluormethyl)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
(Verbindung Nr. 68)
-
Das
Verfahren von Beispiel 66 wurde wiederholt, ausgenommen dass 0,54
g 4-Trifluormethylbenzylbromid an Stelle von 4-(tert.-Butyl)benzylbromid
verwendet wurden, um 0,95 g der Titelverbindung als braunen Kristall
(Schmp.: 151°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,50 (m, 9H), 1,69 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,10 (m,
6H), 5,08 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,64
(d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
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Beispiel 69: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)-benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumbisulfat
(Verbindung Nr. 69)
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Es
wurde 1 g 8-acetonyliertes 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-[4-(tert.-butyl)benzyloxy]-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 ml 1,0 M Schwefelsäure
eingebracht. Nachdem die Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt
worden war, wurde der erzeugte Niederschlag abfiltriert, mit 5 ml
Wasser gewaschen und über
einem Ofen getrocknet, um 0,58 g der Titelverbindung als braunen
Kristall (Schmp.: 123°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,30 (s, 9H), 1,70 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,40 (m, 2H),
3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 5,56 (s,
2H), 6,97 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 9,98 (s, 1H)
-
Beispiel 70: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluor)benzyloxybenzo[g]chinoliziniumacetat
(Verbindung Nr. 70)
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Es
wurde 1 g 8-acetonyliertes 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-13-ethyl-10-methoxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyloxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 ml Eisessig eingebracht, und das Gemisch wurde für 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Der erzeugte Niederschlag wurde filtriert, mit 10 ml Ether gewaschen
und dann über
einem Ofen getrocknet, um 0,75 g der Titelverbindung als braunen
Kristall (Schmp.: 108°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,62 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,96 (s, 1H),
4,08 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,00 (s,
1H), 7,23 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
9,98 (s, 1H)
-
Beispiel 71: Herstellung
von 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo-[g]chinoliziniumnitrat
(Verbindung Nr. 71)
-
Es
wurde 1 g 8-acetonyliertes 5,6-Dihydro-2,3-dimethoxybenzo[a]-9-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxy-13-ethyl-10-methoxybenzo[g]chinoliziniumchlorid
in 10 ml 1,3 M Salpetersäure
eingebracht, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden
gerührt.
Der erzeugte Niederschlag wurde filtriert, mit 5 ml Wasser gewaschen
und dann über
einem Ofen getrocknet, um 0,82 g der Titelverbindung als braunen
Kristall (Schmp.: 127°C)
zu erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
1,62 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,93 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,90 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 10,15 (s,
1H)
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Beispiel 72: Inhibitorische
Wirkung von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf Sterol-14-reduktase im
Mikrosomenstadium.
-
Männliche
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 250 g wurden
7 Tage lang mit einer Diät
gefüttert,
die 0,1% (Gew./Gew.) Lovastatin und 5% (Gew./Gew.) Cholestyramin
enthielt. Man ließ die
Tiere 12 Stunden fasten, bevor die Lebergewebe herausgeschnitten
wurden, und sie wurden anschließend
mittels Dekapitieren um Mitternacht ge tötet. Eine wässrige Lösung, die 0,25 M Saccharose
enthielt, wurde in die Leberpfortader injiziert, um das gesamte
Blut in der Leber zu entferne, und dann wurde die Leber herausgeschnitten.
Die Leber wurde mit zwei Volumina Pufferlösung A (0,1 M Kaliumphosphat,
1 mM reduziertes Glutathion, 0,5 mM EDTA, 20% (Vol./Vol.) Glycerin,
pH 7,4) durch 10-maliges wiederholtes Mörsern homogenisiert und dann
bei 900 × g
für 5 Minuten
zentrifugiert, um einen Überstand
zu erhalten. Der Überstand
wurde bei 12000 × g
für 20
Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde bei 105000 × g für 90 Minuten
ultrazentrifugiert, um Mikrosomen zu erhalten, die als Enzymquelle
für Sterol-14-reduktase
verwendet wurden. Der Test der Sterol-14-reduktase wurde wie folgt
durchgeführt:
Es
wurden 60 mmol 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-7,14-dien-3β-ol und 5,6-Dihydrodibenzo-[a,g]chinolizinium-Salze
(Verbindung Nr. 2), gelöst
in DMSO, zu einem Testgemisch (Gesamtvolumen 1,0 ml) zugegeben,
das 2 mg des mikrosomalen Proteins, 2 mM NADPH und 25 mg Glucose
plus 20 Einheiten Glucoseoxidase enthielt, wobei, wenn nicht anders
angegeben, Vorinkubationen bei 37°C
für 4 min
unter Stickstoff durchgeführt
wurden, um anaerobe Bedingungen herzustellen. Puffer A (0,1 M Kaliumphosphat-Puffer,
pH 7.4, der 1 mM reduziertes Glutathion, 0,5 mM EDTA und 20% (Vol./Vol.)
Glycerin enthielt), der für
die Inkubation verwendet wurde, war mit Stickstoff äquilibriert
worden, und vor dem Beginn der Inkubationen wurden in allen verschlossenen
Reaktionsgefäßen die
Luft gegen Stickstoff ausgetauscht. Die Inkubation des vollständigen Gemischs
erfolgte anaerob in verschlossenen Gefäßen für 10 min bei 37°C, wenn nicht
anders angegeben. Die Inkubationen wurden durch Zugabe von 1 ml
ethanolischem KOH, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 10 min, beendet. Die Sterole
wurden viermal mit 4 ml Pe trolether extrahiert, und das Lösungsmittel
wurde unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockne eingedampft. Der
erhaltene Rückstand
wurde für
die Quantifizierung mittels GLC bei hochsensitiver Abschwächung in
200 ~ 500 μl
n-Hexan gelöst.
Die Aktivität
der Sterol-14-reduktase wurde anhand der Menge an Substrat bestimmt,
in dem die Doppelbindungen des Kohlenstoffatoms 14 reduziert waren (für die durch
1 mg Mikrosomenprotein in 1 Minute reduzierte Menge). Wenn der Spiegel
der zum Reaktionssystem gegebenen Verbindung Nr. 2 0,1 bis 0,3 μM betrug,
wurde eine 50%ige Hemmung der enzymatischen Aktivität beobachtet.
-
Beispiel 73: Wirkung von
5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf das Cholesterinbiosynthese-Verhältnis in
CHO-Zellen
-
Chinesischer-Hamster-Ovarzellen
(CHO-Zellen) wurden auf flachen Schalen passagenkultiviert. Als die
Kolonien eine Fläche
von 70 bis 80%, bezogen auf die Gesamtkulturfläche, erreicht hatten, wurde
das Kulturmedium durch frisches Medium ersetzt, und dieses wurde
dann als Proben zur Bestimmung der Sterol-14-reduktase-Aktivität und des
Cholesterinbiosynthese-Verhältnisses
verwendet.
-
Das
Cholesterinbiosynthese-Verhältnis
wurde durch das Boogaard-Verfahren [siehe Biochem. J. 1987, 241,
345–51]
mit einigen Modifikationen bestimmt. Zu den drei Schalen (Durchmesser:
60 nm), die die vorstehenden CHO-Zellen enthielten, wurde die aus
Beispiel 2 erhaltene Verbindung zugegeben, und das Gemisch wurde
dann für
30 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von jeweils 0,5 μCi 14C-Mevalonat in das Medium wurde die Inkubation
für 2 Stunden
fortgesetzt. Das Kulturmedium wurde aus dem Gefäß entfernt, und das Gemisch
wurde dann 3-mal mit PBS bei 4°C
gewaschen. Die Zellen wurden abgeschabt und in etwa 1,0 ml PBS gesammelt
und dann einer Zentrifugation bei 10000 U/min für 5 min unterzogen. Um Cholesterin
zu bestimmen, das Radioaktivität
aufwies, wurden die Zellniederschläge zunächst mit 0,1 N NaOH aufgeschwemmt. Nach
der Quantifizierung von Proteinen in den Aufschwemmungen wurde das
aufgeschwemmte Material derart aufgenommen, dass es eine geeignete
Menge an Proteinen enthielt. Das Gesamtvolumen wurde mit Pufferlösung A auf
1,0 ml eingestellt und mit 1,0 ml 25%igem ethanolischem KOH versetzt,
um die Verseifungsreaktion bei 80°C
für 30
Minuten durchzuführen.
Nachdem die unverseiften Sterole in n-Hexan gelöst worden waren, wurden sie
durch eine Dünnschichtflüssigkeitschromatographie
aufgetrennt. Die Zusammensetzung der Entwicklungslösungsmittel
war Acetat und Benzol im Verhältnis
95:5, und Cholesterin wurde als interner Standard für 50 Minuten
entwickelt. Die Banden in der mit Cholesterin entwickelten Maximumregion
wurden gesammelt und in ein Radioaktivitätsgefäß überführt, und dann wurden 10 ml
Szintillationscocktail-Lösung
hinzugegeben. Die Radioaktivitätsstärke jeder
Probe wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (LSC)
bestimmt, um das Cholesterinbiosynthese-Verhältnis zu erhalten. Eine 50%ige
Hemmwirkung wurde bei einer Konzentrationen der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salze
(Verbindung Nr. 2) von 0,1 bis 0,3 μM beobachtet.
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Beispiel 74: Wirkung von
5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf die Cholesterinbiosynthese
in einer kultivierten menschlichen Leberzelllinie (HepG2-Zellen)
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Die
kultivierte menschliche Leberzelllinie HepG2 wurde auf RPMI- (Rosewell
Park Memorial Institute-) 1640-Kulturmedium,
das 10% PBS enthielt, gezüchtet,
bis 60% Monolayer in einer 60-mm-Kulturschale gebildet wurden. Nach
Ersetzen des Mediums durch 3 ml eines frischen Kulturmedi ums, das
10% (Vol./Vol.) LPDS (fötales-Kälber-Lipoproteindefizientes
Serum) enthielt, wurden die Zellen weitere 48 Stunden gezüchtet, bis 90%
Kultivierungsgrad auftrat. Das Kulturmedium wurde entfernt, und
die Zellen wurden dann mit PBS gewaschen. Es wurden 2 ml Kulturmedium,
das Verbindung Nr. 2 (Endkonzentration 100 μM) und AY-9944 (Endkonzentration
1 μM) enthielt,
zugegeben. Dann wurde das Medium bei 37°C für 1 Stunde unter den Bedingungen
95% Luft/5% Kohlensäuregas
kultiviert. AY-9944, ein Inhibitor der Sterol-7-reduktase, wurde als Kontrollarzneimittel
verwendet, um das vorliegende experimentelle Verfahren auf die Hemmung
der Cholesterinbiosynthese sicherzustellen. Danach wurden 3 μCi [1,2-14C]Acetat (72 mCi/mmol) zugegeben. Die Kultivierung wurde
für 2 Stunden
fortgesetzt, so dass das Isotop in die Zelle eingebracht und als
Vorläufer
für das
zu synthetisierende Sterol verwendet wird. Dann wurde das Kulturmedium
vollständig
entfernt und zweimal mit PBS gewaschen, und die Zellen wurden durch
Abschaben gesammelt. Es wurden 10 μg Cholesterin, 10 μg Lanosterol
und [3H]Cholesterin (30000 dpm) zugegeben,
und die Verseifungsreaktion wurde durch Zugeben von 7,5%iger methanolischer
KOH-Lösung
bei 70°C
für eine
Stunde durchgeführt.
Unverseiftes Sterol wurde entfernt, indem sie dreimal mit 3 ml Petrolether
extrahiert wurde, und sie wurde unter Stickstoffspülung getrocknet. Die
getrockneten Proben wurden erneut in 200 μl Chloroform gelöst. Ein
Aliquot der Proben wurde auf eine Silicagel-60F-Dünnschichtplatte geladen und
dann unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 25/75 (Vol./Vol.) als
Entwicklungslösungsmittel
aufgetrennt. Die Dünnschichtfolie
wurde durch Exponieren mit Amersham-Hyperfilm bei –70°C für 7 Tage
entwickelt. Die Cholesterinbande wurde bestätigt, indem die in dem Film
erschienene Bande und die in der iodgefärbten Dünnschicht erschienene verglichen
wurden. Nach Abschaben der Cholesterinbande wurde sie mit einem
Flüssigkeitsszintil-lationszähler quantifiziert
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Beispiel 75: In-vivo-Wirkung
von 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salzen auf die Cholesterinbiosynthese im
Syrischen Goldhamster
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Männliche
Syrische Goldhamster mit einem Gewicht von 90 ~ 110 g, die vom Samyuk
Animal Laboratory, Seoul, Korea, vertrieben werden, wurden unter
den folgenden Bedingungen gezüchtet:
Sie wurden unter einem reversen Lichtzyklus gehalten (Lichtzyklus:
von 6 Uhr abends bis 6 Uhr morgens; Dunkelzyklus: von 6 Uhr morgens
bis 6 Uhr abends). Nahrung und Wasser wurden um 10 Uhr morgens gegeben.
Es wurden die kommerziell erhältlichen
Standard-Nagerfutter verwendet. Die Hamster wurden in 6 oder 7 Tiere
pro Gruppe aufgeteilt. Man ließ die
Tiere 12 Stunden fasten, bevor das Arzneimittel verabreicht wurde.
Dann wurden 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salze (Verbindung
Nr. 2), gelöst
in einer 0,25%igen Methylcellulose-Lösung, 14 Tage lang zum angegebenen
Zeitpunkt pro Tag oral verabreicht. Nachdem man die Tiere nach der letzten
Verabreichung 24 Stunden lang fasten gelassen hatte, wurde das Blut
unter Verwendung von Herzpunktion extrahiert, und dann wurde das
Plasma isoliert. Die Plasmalipide, d.h. die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin-
und Triglyceridwerte wurden unter Verwendung eines Automatic Analyzer (Hitachi
7150) analysiert.
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Beispiel 76: Herstellung
von pharmazeutisch verfügbaren
Tabletten der 5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium-Salze
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Die
rohen Arzneimaterialien, die einer Menge von 10000 Tabletten entsprachen,
wurden abgewogen und in ein 20-Mesh-Sieb geleitet, und das Gemisch wurde
dann für
10 Minuten vermischt. Das Gemisch wurde in eine Pressmaschine überführt und
unter einem geeigneten Druck tablettiert, so dass ein durchschnittliches Gewicht
von 200 mg pro Tablette erhalten wurde. 1)
Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200
mg)
2)
Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200
mg)
3)
Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200
mg)
4)
Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200
mg)
5)
Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200
mg)
6)
Zusammensetzung der rohen Arzneimittelmaterialien pro Tablette (200
mg)
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INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
Sterol-14-reduktase,
die am distalen Weg der Cholesterinbiosynthese beteiligt ist, wirksam
hemmen und sind somit besonders wirksam zur Behandlung von Hypercholesterinämie.
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Die
Verbindungen der vorstehenden Formel (I) haben die Aktivitäten, die
Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel und
gleichzeitig den Glucosespiegel in einem Tiertest zu senken. Daher
sind sie wirksam bei diabetischer Hypercholesterinämie und
Hyperlipidämie.
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Tabelle
3 stellt die relative Aktivität
der Verbindung der Formel (I), wie in Tabelle 1 angegeben, für Sterol-14-reduktase dar. Unter
den Verbindungen der Tabelle 1 hemmten die Verbindungen Nr. 2, 3,
9 und 68 die Cholesterinbiosynthese in der menschlichen HepG2-Zelllinie
verglichen mit AY9944, einem Vergleichsarzneistoff, deutlich. Im
Tiertest mit Syrischem Goldhamster senkten die Verbindungen Nr.
2, 3, 9 und 68 die Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel
verglichen mit Lovastatin, einem kommerziell erhältlichen cholesterinsenkenden
Vergleichsmittel, deutlich.
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Unterdessen
wurde die Toxizität
der erfindungsgemäßen Verbindung
wie folgt untersucht: D.h. die Verbindungen wurden in Propylenglycol
suspendiert und dann in jeweils 5 männliche und weibliche SD-Ratten
im Alter von 5 Wochen, die man 12 Stunden lang fasten gelassen hatte,
oral verabreicht. Unter den üblichen
Züchtungsbedingungen
wurden zwei Wochen lang allgemeine Symptome, Gewichtsveränderung
und Todesfall der obigen Ratten aufgezeichnet. Bei einer Dosis über 2000
mg/kg der Verbindungen Nr. 2, 3, 9 und 68 waren allgemeine Symptome
und Körpergewichtsveränderung
der Tiere normal, und es wurde kein Todesfall beobachtet. Die Toxizitätsdaten
für die
repräsentativen
Verbindungen (Verbindung Nr. 2, 3, 9 und 68) sind in Tabelle 5 dargestellt.
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Wie
aus den vorstehenden Beschreibungen ersichtlich ist, hemmt die Verbindung
der Formel (I) Sterol-14-reduktase,
ein Enzym der distalen Stufe der Cholesterinbiosynthese, wodurch
sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie wirksam
und unter dem Gesichtspunkt der Toxizität sicher ist.