DE69927844T2 - N-substituierte 2-cyanopyrrolidine - Google Patents

N-substituierte 2-cyanopyrrolidine Download PDF

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    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV)-Inhibitoren, die wirksam sind bei der Behandlung von Zuständen, die vermittelt werden durch DPP-IV. Kürzlich wurde entdeckt, dass DPP-IV verantwortlich ist für die Inaktivierung des Glucagon-ähnlichen Peptids 1 (GLP-1 ). Da GLP-1 ein Hauptstimulator der Pankreasinsulinsekretion ist und direkt nützliche Effekte und Wirkungen aufweist auf die Glucosefreisetzung oder -beseitigung, scheint die Hemmung oder Inhibierung von DPP-IV eine günstige Herangehensweise zu sein für die Behandlung von Zuständen, wie nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM (non-insulin-dependent diabetes mellitus)).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB)
    Figure 00010001
    worin R' steht für Hydroxy, C1-C7-Alkoxy, C1-C8-Alkanoyloxy oder R5R4N-CO-O-, wobei R4 und R5 unabhängig stehen für C1-C7-Alkyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt aus C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl und wobei R4 zusätzlich für Wasserstoff steht; oder R4 und R5 zusammen stehen für C3-C6-Alkylen; und R'' steht für Wasserstoff; oder R' und R'' unabhängig stehen für C1-C7-Alkyl; in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes.
  • Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden z.B. durch ein Verfahren, das umfasst eine Kupplung einer reaktiven (2-Cyanopyrrolidino)carbonylmethylenverbindung mit einem geeignet substituierten Amin; insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst es ein Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00010002
    worin Y für eine reaktive Gruppe (vorzugsweise ein Halogen, Brom, Chlor oder Jod) steht, mit einer Verbindung der Formel III NH2(CH2)n-R III,worin R für ein substituiertes Adamantyl steht, wie oben definiert, und ein Gewinnen der erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform.
  • Das Verfahren der Erfindung kann auf eine herkömmliche Art und Weise bewirkt oder durchgeführt werden. Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel II umgesetzt mit 1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 3 Äquivalenten, eines primären Amins der Formel III. Die Umsetzung wird geeigneterweise durchgeführt in Gegenwart eines inerten, organischen Lösemittels, wie Methylenchlorid, oder eines cyclischen Ethers, wie Tetrahydrofuran. Die Temperatur beträgt vorzugsweise von 0 °C bis etwa 35 °C, vorzugsweise zwischen etwa 0 °C und etwa 25 °C.
  • Die Verbindungen der Erfindung können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und auf eine herkömmliche Art und Weise gereinigt werden, z.B. durch Chromatographie.
  • Die Ausgangsmaterialien können ebenfalls auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch das folgende zweistufige Reaktionsschema:
    Figure 00020001
  • Die Stufe 1 schließt die Umsetzung des Pyrrolidins der Formel IV mit einem geringen molaren Überschuss von einem Halogenacetylhalogenid ein, wie Bromacetylbromid oder Chloracetylchlorid, und einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin. Die Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, oder eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 25 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 15 °C, durchgeführt.
  • Die Stufe 2 betrifft die Dehydratation der Verbindung der Formel V, die in der Stufe 1 hergestellt wird, mit 1 bis 2 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA). Die Dehydratation wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines inerten, organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, oder eines chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 25 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 15 °C.
  • Soweit ihre Herstellung nicht besonders in dieser Beschreibung beschrieben ist, ist eine Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, bekannt oder kann hergestellt werden aus bekannten Verbindungen auf eine bekannte Art und Weise oder in Analogie zu bekannten Verfahren oder analog zu Verfahren, die in dem Beispiel beschrieben sind.
  • Zum Beispiel sind die primären Aminverbindungen der Formel III bekannt und können hergestellt werden durch Verfahren, die in der Literatur dokumentiert sind, z.B. Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7), 810 bis 815.
  • Schließlich werden die Verbindungen der Erfindung entweder in freier Form oder als ein Salz davon erhalten, wenn salzbildende Gruppen vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die basische Gruppen aufweisen, können in Säureadditionssalze überführt werden, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese werden gebildet z.B. mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder mit organischen Carbonsäuren. Bevorzugt sind Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure gebildet werden.
  • Im Hinblick auf die nahe Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze wird, immer wenn auf eine Verbindung Bezug genommen wird in diesem Zusammenhang, auch ein entsprechendes Salz gemeint, unter der Bedingung, dass dies möglich ist oder geeignet unter den Umständen.
  • Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch erhalten werden in Form ihrer Hydrate oder können andere Lösemittel einschließen, die für ihre Kristallisation verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die z.B. nützlich sind bei der Hemmung oder Inhibierung von DPP-IV, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon z.B. für die Herstellung eines Arzneimittels für die Vorbeugung vor oder Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die im Zusammenhang stehen mit erhöhten Werten oder Konzentrationen von DPP-IV.
  • Wie oben angegeben, sind alle Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nützlich bei der Inhibierung oder Hemmung von DPP-IV. Das Vermögen der Verbindungen der Formel I und ihrer entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze DPP-IV zu inhibieren oder zu hemmen, kann gezeigt werden durch den Einsatz des Caco-2 DPP-IV Tests, der das Vermögen von Testverbindungen misst, die DPP-IV Aktivität von humanen Kolonkarzinomzellextrakten zu hemmen oder inhibieren. Die humane Kolonkarzinomzelllinie Caco-2 wurde erhalten von der Amerikanischen Zellkultursammlung oder Zellkulturhinterlegungsstelle (American Type Culture Collection (ATCC HTB 37)). Eine Differentiation der Zellen, um eine DPP-IV Expression zu induzieren, wurde durchgeführt, wie beschrieben von Reisher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" in Proc. Natl. Acad. Sci., Band 90, Seiten 5757 bis 5761 (1993). Ein Zellextrakt wird hergestellt aus Zellen, die solubilisiert sind 10 mM Tris HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. Aprotinin, 0,5 % nonidet-P40, pH 8,0, der zentrifugiert wird bei 35000 g über einen Zeitraum von 30 min bei 4 °C, um Zelltrümmer zu entfernen. Der Test wird durchgeführt durch Zugabe von 20 μg solubilisiertem Caco-2 Protein, verdünnt auf ein Endvolumen von 125 μl in Testpuffer (25 mM Tris HCl pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1 % Rinderserumalbumin) in Mikrotiterplattenvertiefungen. Nach 60 min Inkubation bei Raumtemperatur wird die Reaktion gestartet durch Zugabe von 25 μl eines 1 mM Substrats (H-Alanin-Prolin-pNA; pNA ist p-Nitroanilin). Die Umsetzung wird durchgeführt bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 10 min, woraufhin ein 19 μl Volumen von 25 % Eisessig zugegeben wird, um die Reaktion oder Umsetzung zu stoppen. Testverbindungen werden typischerweise zugegeben als 30 μl Zugaben, und das Testpuffervolumen wird reduziert auf 95 μl. Eine Standardkurve von freiem p-Nitroanilin wird erzeugt unter Verwendung von 0 bis 500 μM Lösungen von freiem pNA in Testpuffer. Die erzeugte Kurve ist linear und wird verwendet zur Interpolation des Substratverbrauchs (katalytische Aktivität in nMol Substrat gespalten/min). Der Endpunkt wird bestimmt durch Messung der Absorption bei 405 nm in einem Molecular Devices UV Max Mikrotiterplattenleser.
  • Die Stärke oder Potenz der Testverbindungen als DPP-IV Inhibitoren, ausgedrückt als IC50, wird berechnet aus 8-Punkt, Dosisantwortkurven unter Verwendung einer 4-Parameter logistischen oder logarithmischen Funktion.
  • Die folgenden IC50 Werte wurden erhalten:
    Figure 00040001
  • Das Vermögen der Verbindungen der Formel I und ihrer entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, DPP-IV zu inhibieren oder hemmen, kann auch gezeigt werden durch Messung der Effekte der Testverbindungen auf die DPP-IV Aktivität in humanem Plasma und Rattenplasma, unter Einsatz einer modifizierten Version des Tests, der beschrieben ist von Kubota et al. in einem Artikel mit dem Titel "Involvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immune response" in Clin. Exp. Immunol., Band 89, Seiten 192 bis 197 (1992). Kurz zusammengefasst werden 5 μl Plasma zugegeben zu Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden (Falcon), gefolgt von der Zugabe von 5 μl von 80 mM MgCl2 in einem Inkubationspuffer (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1 % BSA von RIA-Güte, pH 7,8). Nach 60 min Inkubation bei Raumtemperatur wird die Umsetzung initiiert oder gestartet durch die Zugabe von 10 μl Inkubationspuffer, der 0,1 mM Substrat (N-Glycin-Prolin-AMC; AMC steht für 7-Amino-4-methylcumarin) enthält. Die Platten werden abgedeckt mit Aluminiumfolie (oder im Dunklen gehalten) und bei Raumtemperatur 20 min lang inkubiert. Nach den 20 min Umsetzung wird die Fluoreszenz gemessen unter Verwendung eines CytoFluor 2350 Fluorimeters (Anregung: 380 nm, Emission: 460 nm; Empfindlichkeitseinstellung: 4). Die Testverbindungen werden typischerweise zugegeben als 2 μl Zugaben und das Testpuffervolumen wird reduziert auf 13 μl. Eine Fluoreszenz-Konzentrationskurve von freiem AMC wird erzeugt unter Verwendung von 0 bis 50 μM Lösungen von AMC in Testpuffer. Die erzeugte Kurve ist linear und wird verwendet zur Interpolation des Verbrauchs an Substrat (katalytische Aktivität in nmol gespaltenes Substrat/min). Wie bei dem vorherigen Test wird die Stärke oder Potenz der Testverbindungen als DPP-IV Inhibitoren ausgedrückt als IC50-Werte, berechnet aus einer 8-Punkt, Dosisantwortkurve und Verwendung einer logistischen oder logarithmischen 4 Parameter Funktion.
  • Die folgenden IC50-Werte wurden erhalten:
    Figure 00040002
  • Im Hinblick auf ihr Vermögen DPP-IV zu inhibieren oder zu hemmen, sind die Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nützlich oder geeignet bei der Behandlung von Zuständen die vermittelt werden durch die DPP-IV-Hemmung. Basierend auf dem Obigen und den Ergebnissen in der Literatur wird erwartet, dass die Verbindungen, die hier in dieser Beschreibung offenbart sind, nützlich oder geeignet sind bei der Behandlung von Zuständen, wie nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, Arthritis, Obesität oder Fettleibigkeit, Allograft-Transplantation und Calcitoninosteoporose. Außerdem wird basierend auf der Rolle der Glucagon ähnlichen Peptide (wie GLP-1 und GLP-2) und ihrer Verbindung mit der DPP-IV-Hemmung erwartet, dass die Verbindungen, die in dieser Beschreibung offenbart sind, geeignet sind z.B. zur Herstellung oder Erzeugung eines sedativen oder anxiolytischen Effekts, oder zur Schwächung von postoperativen katabolischen Veränderungen und auf hormonelle Antworten auf Stress oder um eine Mortalität und Morbidität nach einem Myokardinfarkt zu reduzieren, oder bei der Behandlung von Zuständen, die mit den obigen Effekten oder Wirkungen verwandt sind, die vermittelt werden durch GLP-1 und/oder GLP-2 Werte oder Mengen.
  • Ganz besonders verbessern z.B. die Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine frühe Insulinantwort auf eine orale Glucosegabe und sind daher geeignet oder nützlich bei der Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus. Das Vermögen oder die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, eine frühe Insulinantwort auf eine orale Glucosegabe zu verbessern kann gemessen werden bei insulinresistenten oder gegen Insulin widerstandsfähigen Ratten gemäß der folgenden Verfahren:
    Männliche Sprague-Dawley-Ratten, denen über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen eine Nahrung mit hohem Fettgehalt gefüttert wurde (gesättigtes Fett = 57 % Kalorien) lies man etwa 2 h fasten an dem Tag des Tests, aufgeteilt in Gruppen von 8 bis 10, und ihnen wurden orale Dosen verabreicht von 10 μmol/kg der Testverbindungen in CMC. Ein oraler Glucosebolus von 1 g/kg wurde 30 min nach der Testverbindung direkt in den Magen des Testtiers verabreicht. Blutproben, erhalten zu verschiedenen Zeitpunkten aus chronischen Jugularvenenkathetern wurden analysiert hinsichtlich Plasmaglucose- und immunreaktiven Insulin (IRI)-Konzentrationen und Plasma DPP-IV-Aktivität. Die Plasmainsulinwerte wurden getestet durch ein Doppelantikörperradioimmunoassay (RIA)-Verfahren unter Verwendung eines speziellen Antiratteninsulinantikörpers von Linco Research (St. Louis, MO). Der RIA hat einen niedrigeren Grenzwert der Detektion von 0,5 μU/ml mit intra- und inter-Testvariationen von weniger als 5 %. Die Daten werden ausgedrückt als % Zunahme des Mittelwerts der Kontrolltiere. Auf eine orale Verabreichung hin verstärkte jede der getesteten Verbindungen die frühe Insulinantwort, die zu einer Verbesserung in der Glucosetoleranz bei den insulinresistenten Testtieren führte. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 00050001
  • Die genaue Dosierung der Verbindungen der Formel I und ihrer entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die eingesetzt werden zur Behandlung von Zuständen, die vermittelt werden durch Hemmung oder Inhibierung der DPP-IV, hängt ab von mehreren Faktoren, wie den Wirt oder Patienten, die Natur und den Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird, den Weg oder die Art der Verabreichung und die besondere eingesetzte Verbindung einschließen. Im Allgemeinen werden jedoch Zustände, die vermittelt werden durch die Hemmung der DPP-IV wirksam behandelt, wenn eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz enteral verabreicht wird, z.B. oral, oder parenterai, z.B. intravenös, vorzugsweise oral, bei einer täglichen Dosis von 0,002 bis 5, vorzugsweise 0,02 bis 2,5, mg/kg Körpergewicht oder für die meisten größeren Primaten, bei einer täglichen Dosis oder Dosierung von 0,1 bis 250, vorzugsweise 1 bis 100, mg. Eine typische orale Dosierungseinheit ist 0,01 bis 0,75 mg/kg, ein bis dreimal am Tag. In der Regel wird am Anfang eine geringe Dosis verabreicht, und die Dosierung wird schrittweise erhöht bis die optimale Dosierung für den Wirt oder Patienten unter der Behandlung bestimmt wird. Die obere Grenze der Dosierung ist die, die auferlegt wird durch Nebenwirkungen und kann versuchsweise bestimmt werden für den Wirt oder Patienten, der behandelt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls ein oder mehr anderen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen kombiniert werden und enteral verabreicht werden, z.B. oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Caplets, etc., oder parenteral, z.B. intravenös, in Form steriler injizierbarer Lösungen oder Suspensionen. Die enteralen und parenteralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Art und Weise hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können in enterale und parenterale pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die eine Menge der wirksamen Substanz oder des Wirkstoffs enthalten, die oder der wirksam ist zur Behandlung von Zuständen, die vermittelt werden durch DPP-IV-Hemmung, wobei solche Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen und solche Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel I (einschließlich solcher von jedem Unterbereich oder jeder Untergruppe davon und jedes der Beispiele) kann in enantiomerenreiner Form (z.B. ee > 98 %, vorzugsweise > 99 %) oder zusammen mit dem R-Enantiomer, z.B. in racemischer Form, verabreicht werden. Die obigen Dosierungsbereiche basieren auf den Verbindungen der Formel I (ausschließlich der Menge des R-Enantiomers).
  • Die folgende Beispiele zeigen stellvertretende Verbindungen, die durch diese Erfindung umfasst werden und ihre Synthese. Es sollte jedoch klar verstanden werden, dass sie nur zu Zwecken der Veranschaulichung dienen. Beispiel 1 (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin
    Figure 00060001
  • A. 1-Aminoadamantan-3-ol:
  • Leichte Modifkationen zu der Synthese, die gefunden wird in Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7), 810 bis 15, können verwendet werden.
  • Zu einem schnell gerührten, klaren und farblosen eiswassergekühlten Gemisch konzentrierter Schwefelsäure 96 % (210 ml, 3,943 mmol) und 65 % Salpetersäure (21,0 ml; 217,0 mmol) werden 21,0 g (112,0 mmol) 1-Adamantylamin-HCl (99 %) in kleinen Portionen über 30 min gegeben. Nach der Zugabe von Adamantylaminhydrochlorid tritt leichte Gasentwicklung auf, und die Reaktion ist leicht exotherm.
  • Diese Gas entwickelnde oder perlende gelbe Lösung wird bei Eiswassertemperatur etwa 2 h lang gerührt und dann 30 h bei Raumtemperatur. Dieses klare, leicht gelbe Reaktionsgemisch wird dann in etwa 100 g Eis gegossen, und die erhaltene Lösung ist klar grün-blau.
  • Die Lösung wird in ein Eiswasserbad gegeben und man lässt 30 min lang rühren. Etwa 550 g von 89 % reinem KOH (8,74 mol) werden dann in kleinen Portionen über 45 min zugegeben. Während dieser Zugabe ist die Reaktion exotherm, sie erreicht 80 °C und erzeugt reichliche Mengen an braunem NO2 Gas. Am Ende der Zugabe ist das Reaktionsgemisch dick mit weißen Feststoffen (sowohl Produkt als auch Salze). Die erhaltene weiße Paste wird dann auf einen Büchner Trichter/Celitekissen gegossen und mit 1,2 l CH2Cl2 gewaschen. Die CH2Cl2 Phase wird dann von der Wasserphase extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wird dann filtriert und konzentriert (Rotationsverdampfervakuum/Pumpe), um 1-Aminoadamantan-3-ol als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • B. 1-Chloracetyl-2-cyanopyrrolidin
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 20,0 g (180,0 mmol) Chloracetylchlorid und 97 g (0,70 mmol) Kaliumcarbonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von L-Prolinamid 20,0 g (180,0 mmol) in 500 ml Tetrahydrofuran 45 min lang zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mechanisch weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, um Kaliumsalze zu entfernen, und das Filtrat wird über Na2SO4 getrocknet. Das Na2SO4 wird dann entfernt durch Filtration, und zu diesem farblosen Filtrat wird Trifluoressigsäureanhydrid (25,0 ml, 0,180 mmol) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann magnetisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und die erhaltene klare gelbe/orange Lösung wird über einen Rotationsverdampfer konzentriert. Das überschüssige Trifluoressigsäureanhydrid wird entfernt durch Zugabe von Ethylacetat zu dem konzentrierten Öl und durch weitere Konzentration mit einem Rotationsverdampfer. Dieser Entfernungsschritt wird dreimal durchgeführt.
  • Das erhaltene Öl wird verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Das Produkt wird dann in die Ethylacetatphase extrahiert, und die wässrige Phase wird dann zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden dann nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1-Chloracetyl-2-cyanopyrrolidin als gelben Feststoff zu erhalten.
  • C. (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin
  • Zu einer heterogenen Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift A (1-Aminoadamantan-3-ol) (5,80 g, 34,7 mmol) in CH2Cl2 (68,0 ml) werden 9,6 g (69 mmol) K2CO3 gegeben. Dieses heterogene Gemisch wird dann in einem Eiswasserbad gekühlt, und eine Lösung von 3,0 g (17 mmol) der Verbindung gemäß der Überschrift B (1-Chloracetyl-2-cyanopyrrolidin) gelöst in 25,0 ml CH2Cl2 wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 h lang bei 0 °C gerührt und 6 Tage lang bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert, um ein gelbes pastöses Material zu erhalten, das gereinigt wird an Kieselgel unter Einsatz eines SIMS/Biotage-Flash-Chromatographie Systems und einer 7 % Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel, um die Verbindung gemäß der Überschrift in Form der freien Base als einen weißen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt 138 °C bis 140 °C, 13CNMR (ppm) = 119,59) zu erhalten.
  • Beispiele 2 bis 12
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu dem Verfahren von Beispiel 1 (insbesondere Stufe C) hergestellt:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    • (HCl) = als Hydrochlorid
  • Alle HCl-Salze von Endprodukten werden hergestellt durch Einleiten von HCl-Gas durch eine 0,1 molare Lösung der freien Base in Tetrahydrofuran bis die Lösung klar sauer ist, gefolgt von einer Entfernung des Lösemittels (Rotationsverdampfervakuum/Pumpe).
  • Die Aminoadamantan Ausgangsmaterialien sind in der Literatur bekannt oder können wie folgt hergestellt werden:
    • Die Herstellung von 3,5-Dimethyl-1-adamantylamin ist beschrieben in J. Med. Chem., 25; 1; 1982; 51 bis 56.
    • Die Herstellung von 3-Ethyl-1-adamantylamin ist beschrieben in J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51 bis 56.
  • 3-Methoxy-1-adamantylamin kann wie folgt hergestellt werden:
  • Zu einer gerührten eiswassergekühlten Suspension von Kaliumhydrid (0,680 g, 5,95 mmol) in 15,0 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min ein Gemisch von 1-Aminoadamantan-3-ol (1,00 g, 5,95 mmol) und 15,0 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann weitere 30 min lang gerührt, und Jodmethan (0,370 ml; 5,95 mmol) wird dann tropfenweise über einen Zeitraum von 1 min zugegeben. Das erhaltene opake weiße Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Gemisch wird dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert, um die anorganischen Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wird dann konzentriert und gereinigt an Kieselgel, unter Einsatz einer SIMS/Biotage Apparatur und 19 % Methanol und 1 % Ammoniumhydroxid in Methylenchlorid als Elutionsmittel, um 3-Methoxy-1-admanrylamin als ein opakes Öl zu erhalten.
  • Synthese von 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan:
  • Zu einem Gemisch von 1-Aminoadamantan-3-ol (5,00 g; 30,0 mmol) und Kaliumcarbonat (6,20 g; 45 mmol) in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise Benzylchlorformiat (4,70 g, 33,0 mmol) über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Das Produkt wird dann in das Ethylacetat extrahiert, und die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden dann nacheinander mit 100 ml wässrigem 2 N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert (Rotatationsverdampfervakuum/Pumpe), um 1-Benzylcarbamoyladamantan-3-ol als weißen Feststoff in 85 %iger Ausbeute bereitzustellen.
  • Zu einer klaren Lösung von 1-Benzylcarbamoyladamantan-3-ol (1,00 g; 3,32 mmol) und tert.-Burylisocyanat (380 μl; 3,32 mmol) in 30 ml Methylenchlorid wird über eine Spritze Trimethylsilylchlorid (20,0 μl; 0,17 mmol) gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt, konzentriert (Rotatationsverdampfer) und gereinigt an Kieselgel unter Einsatz einer SIMS/Biotage Apparatur und 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, um 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-benzylcarbamoyladamantan als weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute zu erhalten.
  • Zu einem Gemisch von 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-benzylcarbamoyladamantan (1,50 g, 3,75 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (400 mg) in Ethanol (150 ml) in einem 1-Liter-Parr-Hydrierkolben wird Wasserstoff (50 psi) gegeben. Dieses opake schwarze Gemisch wird dann 24 h lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Celite filtriert, um den Palladiumkatalysator zu entfernen und konzentriert (Rotationsverdampfervakuum/Pumpe), um 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan als ein klares Öl in 99 %iger Ausbeute zu erhalten.
  • Das Verfahren zur Synthese von 4-[[[(Methoxyphenyl)amino]carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan ist im Wesentlichen das Verfahren von 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan, außer dass in der zweiten Stufe, wo ein Äquivalent von 4-Methoxyphenylisocyanat das tert.-Butylisocyanat ersetzt, 1,2-Dichlorethan als Lösemittel verwendet wird anstelle von Methylenchlorid, und das Reaktionsgemisch 18 h lang bei 50 °C gerührt wird. Das Endaminzwischenprodukt wird als ein Öl bereitgestellt.
  • Das Verfahren zur Synthese von 3-[[(Phenylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan ist im Wesentlichen das Verfahren von 3-[((tert.-Butylamino)carbonyl)oxy)-1-aminoadamantan, außer dass in der zweiten Stufe, wo ein Äquivalent von Phenylisocyanat das tert.-Butylisocyanat ersetzt, 1,2-Dichlorethan als Lösemittel verwendet wird anstelle von Methylenchlorid, und das Reaktionsgemisch 18 h lang bei 50 °C gerührt wird. Das Endaminzwischenprodukt wird als ein klares Öl bereitgestellt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoadamantan-5-ol ist das gleiche wie in Beispiel 1 außer dass das Ausgangsmaterial 2-Aminoadamantan ist anstelle von 1-Aminoadamantan.
  • Die Verfahren zur Synthese des Nukleophils 3-Acetoxy-1-aminoadamantan ist im Wesentlichen das Verfahren von 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan, mit Ausnahme einer Standardacylierung von 1-Benzylcarbamoyladamantan-3-ol unter Verwendung von 1,2 Äquivalenten an Acetylchlorid, 3,0 Äquivalente Pyridin, 0,1 Äquivalente 4-Dimethylaminopyridin und 1,2-Dichlorethan, die alle bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt werden. Das Endamin wird als dickes Öl bereitgestellt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von 3-[[[(Diisopropyl)amino]carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan ist im Wesentlichen das Verfahren von 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan, außer dass in der zweiten Stufe, wo ein Äquivalent von Diisopropylcarbamoylchlorid das tert.-Butylisocyanat ersetzt, 1,2-Dichlorethan verwendet wird als Lösemittel anstelle von Methylenchlorid, und das Reaktionsgemisch 18 h lang bei 85 °C gerührt wird. Das Endaminzwischenprodukt wird als grauer Feststoff bereitgestellt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von 3-[[[(Cyclohexyl)amino]carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan ist im Wesentlichen das Verfahren von 3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-aminoadamantan, außer dass in der zweiten Stufe, wo ein Äquivalent von Cyclohexylisocyanat das tert.-Butylisocyanat ersetzt, 1,2-Dichlorethan verwendet wird als Lösemittel anstelle von Methylenchlorid, und das Reaktionsgemisch 18 h lang bei 50 °C gerührt wird. Das Endaminzwischenprodukt wird als dickes klares Öl bereitgestellt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von 3-Ethoxy-1-admantylamin (ein klares Öl) ist das gleich wie für 3-Methoxy-1-adamantylamin außer dass Iodethan (1,3 Äquivalente) verwendet wird anstelle von Iodmethan.
  • Formulierungsbeispiel:
  • Tabletten, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs oder wirksamen Inhaltsstoffs, z.B. (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin, enthalten, können hergestellt werden wie folgt: Zusammensetzung (für 10000 Tabletten)
    Wirkstoff 500,0 g
    Lactose 500,0 g
    Kartoffelstärke 352,0 g
    Gelatine 8,0 g
    Talk 60,0 g
    Magnesiumstearat 10,0 g
    Siliciumoxid (hochdispers) 20,0 g
    Ethanol q.s.
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke gemischt, das Gemisch wird befeuchtet unter Verwendung einer alkoholischen Lösung der Gelatine und granuliert mit Hilfe eines Siebs. Nach dem Trocknen werden der Rest der Kartoffelstärke, des Talks, des Magensiumstearats und der hochdispersen Kieselsäure zugemischt, und das Gemisch wird gepresst, um Tabletten zu ergeben von einem Gewicht von jeweils 145,0 mg und einem Wirkstoffgehalt von 50,0 mg, die, wenn gewünscht, mit einer Bruchkerbe bereitgestellt werden können für eine feinere Einstellung der Dosis.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (IA) oder (IB)
    Figure 00140001
    worin R' steht für Hydroxy, C1-C7-Alkoxy, C1-C8-Alkanoyloxy oder R5R4N-CO-O-, wobei R4 und R5 unabhängig stehen für C1-C7-Alkyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt aus C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl und wobei R4 zusätzlich für Wasserstoff steht; oder R4 und R5 zusammen stehen für C3-C6-Alkylen; und R'' steht für Wasserstoff; oder R' und R'' unabhängig stehen für C1-C7-Alkyl; in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (IA) oder (IB), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (S)-1-[[(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[(3-Ethyl-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[(3-Methoxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[[3-[[(tert.-Butylamino)carbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[[3-[[[(4-Methoxyphenyl)amino]carbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[[3-[[(Phenylamino)carbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[(5-Hydroxy-2-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[(3-Acetyloxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[[3-[[[(Diisopropyl)amino]carbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; (S)-1-[[[3-[[[(Cyclohexyl)amino]carbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; und (S)-1-[[(3-Ethoxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-pyrrolidin; oder, in jedem Fall, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  3. (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  6. Verwendung von einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Dipeptidylpeptidase-IV.
  7. Verwendung von einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Zuständen, die vermittelt werden durch Hemmung der Dipeptidylpeptidase-IV, ausgewählt aus nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, Arthritis, Obesität, Allografttransplantation und Calcitoninosteoporose, um einen sedativen oder anxiolytischen Effekt zu erzeugen, um postoperative katabolische Veränderungen und hormonelle Antworten auf Stress abzuschwächen oder eine Mortalität und Morbidität nach einem Myokardinfarkt zu reduzieren.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel verwendet wird für die Vorbeugung vor oder Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel verwendet wird für die Vorbeugung vor oder Behandlung von Obesität.
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