DE69920208T2 - Verbindungen, die als reversible inhibitoren der carnitin palmitoyltransferase wirsam sind - Google Patents

Verbindungen, die als reversible inhibitoren der carnitin palmitoyltransferase wirsam sind Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit einer Inhibitionswirksamkeit gegen Carnitin-Palmitoyl-Transferase. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine dieser Verbindungen als aktive Bestandteile umfassen, und die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten, die bei der Behandlung von Pathologien, die mit einer Hyperaktivität von Carnitin-Palmitoyl-Transferase im Zusammenhang stehen, insbesondere hyperglykämischen Zuständen wie Diabetes und verwandten Pathologien, und zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bisher basiert die hypoglykämische Therapie auf der Verwendung von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen (Arch. Intern. Med., 1997, 157, 1802–1817).
  • Insulin und seine Analoga repräsentieren die am häufigsten angewandte Therapie, wobei zu der direkten hypoglykämischen Wirkung dieses Hormons zurückgekehrt wird.
  • Andere Verbindungen agieren indirekt durch Stimulieren der Insulinfreisetzung (Sulfonylharnstoffe). Ein anderes Ziel der hypoglykämischen Arzneimittel wird durch die Reduktion der intestinalen Glucoseabsorption durch die Inhibition von intestinalen Glucosidasen oder durch die Reduktion der Insulinresistenz repräsentiert.
  • Hyperglykämie wird ebenfalls mit Gluconeogenese-Inhibitoren, wie Biguaniden behandelt.
  • Einige Arbeiten haben ebenfalls die Beziehung zwischen Gluconeogenese und Fettsäureoxidation hervorgehoben.
  • Die Membran-gebundenen langkettigen Acylcarnitin-Transferasen, ebenfalls als Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) bekannt, sind in großem Umfang in Organen und subzellulären Organellen repräsentiert (Bieber, L.L., 1988, Ann. Rev. Biochem. 57: 261–83). Die gut erkannte Rolle dieser Kategorie von Enzymen ist der Transport von aktivierten langkettigen Fettsäuren durch mitochondriale Membranen. In diesem Zusammenhang katalysiert die äußere Mitochondrialmembran CPT I die Bildung von langkettigen Acylcarnitinen, die entlang der mitochondrialen Membran durch einen spezifischen Träger transportiert und in langkettige Acyl-Coenzym A-Ester durch CPI II erneut umgewandelt werden, was in der inneren mitochondrialen Membran vorhanden ist. Langkettige Acyl-CoAs werden dann in Acetyl-Coenzym A oxidiert, das ein gluconeogenetisches Schlüsselenzym aktiviert: Pyruvatcarboxylase.
  • Andere Arbeiten berichten, daß diabetische Patienten hohe Blutgehalte von Fettsäuren haben, deren Leber- oxidative Wirkung zu einer Erhöhung von Acetyl-Coenzym A, ATP und NADH führt. Die hohe Verfügbarkeit dieser Verbindung stimuliert Gluconeogenese maximal, was teilweise für die erhöhten Glucose-Blutgehalte bei diabetischen Patienten verantwortlich ist. Die CPT-Inhibition reduziert indirekt das Ausmaß der Leber-Gluconeogenese und daher der Blutglucosehalte.
  • CPT-Inhibitoren sind in J. Med. Chem., 1995, 38(18), 3448–50 und in der entsprechenden europäischen Patentanmeldung EP 0 574 355 als potentielle Derivate mit hypoglykämischer Aktivität offenbart.
  • Aminocarnitine, die mit -COR-Rest N-acyliert sind, worin R ein aliphatischer Rest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen ist, sind in WO 85/04396 offenbart und sind zur Untersuchung der Rolle von Transferasen im Körper, insbesondere der Spezifität von Carnitinacyltransferase nützlich.
  • Emeriamin und seine Analoge sind in EP 0 127 098 und J. Med. Chem. 1987, 30, 1458–1463 offenbart.
  • Trotz des oben angegebenen Wirkungsmechanismus existieren bis heute keine Arzneimittel, die CPT inhibieren, das in der Lage ist, Hyperglykämie wirksam entgegenzuwirken. Für einige Produkte wie Tetradecylglycidinsäure oder Etomoxir zeigte sich Myokardhypertrophie als Nebenwirkungen (Life Sci., 1989, 44, 1897–1906).
  • Keine der gegenwärtig in der Klinik angewandten Therapien ist vollständig zufriedenstellend, insbesondere aufgrund des Beginns von unerwünschten Nebenwirkungen wie ernsthafter Hypoglykämie, allergischen Phänomenen, Ödemen, Diarrhoe, Intestinalstörungen oder Nierentoxizität.
  • Es verbleibt noch die Notwendigkeit für den Erhalt von alternativen wirksamen Therapien für Hyperglykämie.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001
    worin: X+ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N+(R1,R2,R3) und P+(R1,R2,R3), worin
    (R1,R2,R3), die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten C1-9-Alkyl-Gruppen, -CH=NH(NH2), -NH2, -OH oder zwei oder mehrere von R1, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes, monocyclisches oder bicyclisches, heterocyclisches System bilden, mit dem Vorbehalt, daß zumindest eines von R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist;
    Z ausgewählt ist aus:
    -OCONHR4, -NHCOOR4, -NHCONHR4,
    worin -R4 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C7-20-Alkyl-Gruppe ist,
    Y- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -COO-, PO3H-, -OPO3H-, Tetrazolat-5-yl.
  • Diese Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der Verbindungen mit der oben erwähnten Formel (I) als aktive Bestandteile für Medikamente, insbesondere für Medikamente, die für die Behandlung von Pathologien nützlich sind, die mit einer Hyperaktivität von Carnitin-Palmitoylcarnitin zusammenhängen wie und besonders bei hyperglykämischen Zuständen, Diabetes und verwandten Pathologien, kongestiver Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiopathie.
  • Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Verbindungen der Formel (I) als aktive Bestandteile in Zumischung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Exzipienten.
  • Diese Erfindung umfaßt ebenfalls Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen der Formel (I).
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind als Beispiele von linearen oder verzweigten C7-20-Alkyl-Gruppen Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosyl und deren möglichen Isomeren gemeint.
  • Bei der linearen oder verzweigten C7-20-Alkenyl-Gruppe kann die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wahlweise in der Gegenwart von anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Unsättigungen an den unterschiedlichen möglichen Positionen der Alkyl-Kette vorhanden sein, die ebenfalls innerhalb der erlaubten Isomerie verzweigt sein kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in der Form von inneren Salzen vorliegen.
  • Eine erste Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I) worin N+(R1,R2,R3) Trimethylammonium ist.
  • Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), worin zwei oder mehrere von R1, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes, monocyclisches oder bicyclisches heterocyclisches System bilden; zum Beispiel Morpholinium, Pyridinium, Pyrrolidinium, Chinolinium, Chinuklidinium.
  • Eine dritte Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 Wasserstoff sind und R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH=NH(NH2), -NH2 und -OH.
  • Es wurde beobachtet, daß die Länge der Alkyl-Kette R4 signifikant die Selektivität gegenüber CPT erhöht. Bevorzugte R4-Gruppen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Gruppe Z sind Uerido (-NHCONHR4) und Carbamat (-NHCOOR4, -OCONHR4).
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin X+, R1, R2, R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z Ureido (-NHCONHR4) oder Carbamat (-NHCOOR4, -OCONHR4) ist, R4 bevorzugt eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C9-18-Alkyl-Gruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben ein Asymmetriezentrum an dem Kohlenstoffatom, das an eine Z-Gruppe gebunden ist. Für die Zwecke dieser Erfindung kann jede Verbindung der Formel (I) sowohl als R,S-racemische Mischung als auch in Form der getrennten R/S-Isomerenform existieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind quaternäre Ammonium- oder Phosphonium-Derivate, die immer anionische Y--Gruppe enthalten. In Abhängigkeit vom pH kann jede Verbindung der Formel (I) unabhängig als Amphoion (inneres Salz) oder als eine Verbindung existieren, worin Y- in der YH-Form vorhanden ist. In einem solchen Fall ist X+ mit einer pharmakologisch akzeptablen Säure verseift. Die Formel (I) umfaßt all diese unterschiedlichen Möglichkeiten. Bei Stickstoffatomen mit basischem Charakter gibt es die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, sowohl anorganisch als auch organisch, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder bei der Säuregruppe, wie Carboxyl die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, sowohl anorganisch als auch organisch, wie z.B. Alkali- und Erdalkalihydroxide, Ammoniumhydroxid, Amin, ebenso wie heterocyclische. Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen sind Chlorid, Bromid, Iodid, Aspartat, saures Aspartat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, saures Tartrat, Phosphat, saures Phosphat, Fumarat, saueres Fumarat, Glycerophosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, saures Maleat, Mucat, Orotat, Oxalat, saures Oxalat, Sulfat, saures Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methansulfonat, Palmoat und saures Palmoat.
  • Eine erste Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen umfaßt:
    R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat;
    R,S-4-Trimethylphosphonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat;
    R,S-4-Trimethylammonium-3-(octyloxycarbonyl)-aminobutyrat;
    R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonyloxycarbonyl)-aminobutyrat;
    R,S-3-Trimethylammonium-2-(nonylaminocarbonyl)-oxy-1-propanmonobasisches-phosphonat;
    R,S-3-Pyridinium-2-(nonylaminocarbonyl)-oxy-1-propanphosphonsäurechlorid;
    R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    R-4-Trimethylammonium-3-(undecylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    R-4-Trimethylammonium-3-(heptylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    R-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    S-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    R-4-Trimethylammonium-3-(dodecylcarbamoyl)-aminobutyrat;
    R-4-Trimethylammonium-3-(10-phenoxydecylcarbamoyl)-aminobutyrat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktionen hergestellt werden, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Ein Verfahren zur Erzeugung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z -NHR4 ist, umfassend die Reaktion von X+-CH2-CH(NH2)-CH2-Y-, worin X+ und Y- die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, mit der gewünschten Struktur, wahlweise an der sauren Y--Gruppe geschützt mit Alkancarbaldehyden, worin der Alkyl-Anteil das nächst niedrigere Homolog der gewünschten Gruppe R4 ist, und anschließende Reduktion.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I), worin Z Carbamat (-OCONHR4, -NHCOOR4) ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel X+-CH2-CH(OH)-CH2-Y-, worin X+ und Y- wie oben definiert sind, mit der gewünschten Struktur, wahlweise an der sauren Y--Gruppe geschützt, mit den Alkylisocyanaten, die die gewünschte R4-Alkyl-Gruppe umfassen, erhalten.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z Carbamat (-NHCOOR4, -OCONHR4), Ureido (-NHCONHR4) ist, werden durch Reaktion von X+-CH2-CH(NH2)-CH2-Y-, worin X+ und Y- wie oben definiert sind, mit der gewünschten Struktur, wahlweise an der sauren Y--Gruppe geschützt, mit Alkylchloroformiaten, Alkylisocyanaten, umfassend die gewünschte R4-Alkyl-Gruppe erhalten.
  • Angesichts der verschiedenen Bedeutungen von R4, die in den unterschiedlichen Reaktionsmitteln vorhanden sind, sind diese Reaktionsmittel auf dem Markt erhältlich oder können entsprechend gutbekannten Verfahren in der Literatur hergestellt werden, auf die die Experten auf dem Gebiet zurückgreifen können, wobei anhand des eigenen Fachwissens ergänzt werden kann.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze werden mit konventionellen Verfahren, die in der Literatur gefunden werden, erhalten und erfordern keine weitere Offenbarung.
  • Die erfindungsgemäß offenbarten Verbindungen haben eine reversible Inhibitionsaktivität von Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT). Diese Aktivität ermöglicht deren Verwendung als aktive Bestandteile bei der Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung und Vorbeugung von Hyperglykämie, Diabetes und damit zusammenhängenden Erkrankungen wie z.B. diabetische Retinopathie, diabetischer Neuropathie nützlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls als aktiver Bestandteil für die Behandlung und Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz nützlich. Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls für Medikamente zur Vorbeugung und Behandlung von ketonischen Zuständen anwendbar, wobei die pathologischen Zustände beabsichtigt sind, die durch hohe Gehalte an Ketonkörper im Blut gekennzeichnet sind.
  • Die Inhibitionsaktivität tritt hauptsächlich an der Isoform I von Palmitoyl-Carnitin-Transferase (CPT-I) auf.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend zumindest eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge, um so eine signifikante therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind konventiell und werden durch allgemein angewandte Verfahren in der pharmazeutischen Industrie erhalten. Entsprechend der gewünschten Verabreichungsroute sollen die Verbindungen in flüssiger oder fester Form und für die orale, parenterale, intravenöse oder transdermale Route sein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen zusammen mit den aktiven Bestandteilen zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten. Formulierungs-Coadjuvantien, z.B. Löslichkeits-, Dispergier-, Suspendier-, Emulgiermittel können besonders nützlich sein. Beispiele von geeigneten oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Sirupe, Elixiere. Beispiele von geeigneten parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Lösungen, Emulsionen, Suspensionen. Beispiele von geeigneten transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Pflaster, subkutane Implantate.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Kombination mit anderen gutbekannten aktiven Bestandteilen verwendet werden.
  • Die Dosis der aktiven Bestandteile variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten aktiven Bestandteils, der Verabreichungsroute, dem Grad der zu behandelnden Pathologie und dem allgemeinen Zustand des Subjektes. Die Dosierung und Posologie wird durch den klinischen Experten oder den Arzt bestimmt. Im allgemeinen kann eine therapeutische Wirkung bei Dosierungen erhalten werden, die zwischen 1 und 100 mg/kg Körper umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Medikamente mit hypoglykämischer Aktivität nützlich. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Erzeugung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Zumischung von zumindest einer Verbindung der Formel (I) mit geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und/oder Trägern.
  • Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung weiterhin.
  • Beispiel 1
  • R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1251) Nonylisocyanat
  • Eine Lösung aus Decanoylchlorid (20 g, 104,8 mmol) in Aceton (30 ml) wurde in eine Lösung aus Natriumazid (9,53 g, 146,6 mmol) in Wasser (30 ml) getropft und in einem Eisbad gekühlt. Die Temperatur der Azidlösung wurde zwischen 10 und 15°C gehalten. Nach einer Stunde wurde die Lösung in einen Trenntrichter gegeben und die untere Phase (wäßrige Phase) wurde eliminiert. Die obere Phase wurde in einen Kolben mit 100 ml Toluol gegeben, der zuvor auf 65°C erwärmt war. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung zur Trockene verdampft, unter Erhalt von 13,37 g des rohen Produktes, das nach der Vakuumdestillation 8,3 g an reinem Produkt in der Form einer farblosen Flüssigkeit ergab.
    Ausbeute: 47%
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ: 3,3 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 – 1,2 (m, 12H), 0,9 (brt, 3H).
  • R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat
  • Nonylisocyanat (15,42 g, 91,12 mmol) wurde zu einer Lösung aus dem inneren Salz von Aminocarnitin (7,3 g, 45,56 mmol) in wasserfreiem DMSO (350 ml) gegeben und die Lösung wurde 60 Stunden bei 40°C stehengelassen. Die resultierende Mischung wurde in einen 3 1-Erlenmeyerkolben gegeben, der Ethylether (2,5 1) enthielt, und das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren des gebildeten Präzipitates getrennt, das dann in einen Kolben übertragen wurde und erneut mit Ethylether ausgefällt wurde. Das somit erhaltene rohe Produkt wurde mehrere Male mit Ethylether gewaschen und auf einer chromatographischen Silicagelsäle unter Verwendung von CHCl3:MeOH 9: bis CHCl3:MeOH 3:7-Gradient gereinigt, bis zur Elution von Verunreinigungen mit einem höheren Rf, wobei dann das interessierende Produkt nur mit MeOH eluiert wurde. 9,7 g des reinen Produktes wurden erhalten.
    Ausbeute: 68%
    Smp.: 145–147°C.
    1H-NMR (300 MHz; D2O): δ: 4,4 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,05 (s, 9H), 2,9 (t, 2H), 2,3 (d, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,15 (brs, 12H), 0,8 (brt, 3H).
    FAB Masse = 330 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H35N3O3.
    K.F. = 2,5% Wasser.
    TLC-Silicagel-CHCl3: iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH 42:7.28.10,5.10,5.
    Rf = 0,55.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 um, 250 × 4 mm), T = 30°C, mobile Phase 0,2 M, KH2PO4:CH3CN 85:15 pH als solcher, Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 12,63 min.
  • Beispiel 2
  • R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat (ST 1298)
  • Benzylester von R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxy-buttersäureperchlorat
  • Nonylisocyanat (7,39 g, 43,36 mmol) wurde zu einer Lösung aus R,S-Carnitinperchlorat, Benzylester (7,69 g, 21,86 mmol) in Toluol (100 ml) gegeben und die Lösung wurde 5 Tage unter Rückfluß unter Rühren gehalten. Nonylisocyanat (1,84 g, 10,86 mmol) wurde weiter zugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 5 Tage unter Rückfluß gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rest mit Ethylether gewaschen und anschließend mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Öl, das von der Verdampfung der organischen Phase resultierte, wurde durch Flash-Chromatographiesäule gereinigt, wobei ein Gradient von CHCl3 zu CHCl3-MeOH 95:5 verwendet wurde. 4,4 g des Produktes wurden in der Form eines dicken Öls erhalten.
    Ausbeute: 38,6%
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ: 7,3 (s, 5H), 5,4 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,15 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (brs, 12H), 0,8 (brt, 3H).
    TLC-Silicagel-CHCl3: MeOH 9:1.
    Rf = 0,29.
  • R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat
  • 10% Pd/C (0,44 g) wurden zu Benzylester von R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybuttersäureperchlorat (4,4 g, 8,44 mmol) in MeOH (115 ml) gegeben und die Mischung bei 47 psi 4 Stunden lang hydriert. Nach Filtrieren auf Celite wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und durch ein Amberlyst A-21-Harz geleitet, wobei mit MeOH eluiert wurde. Nach der Lösungsmittelsverdampfung wurden 2,47 g Produkt erhalten.
    Ausbeute: 88,7%
    Smp.: 151–153°C.
    1H-NMR (300 MHz; D2O): δ: 5,4 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,15 (s, 9H), 3,05 (t, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (brs, 12H), 0,8 (brt, 3H).
    FAB Masse = 331 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H34N2O4.
    K.F. = 1,5% Wasser.
    TLC-Silicagel MeOH.
    Rf = 0,22.
    HPLC: SPHERISORB-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), T = 35°C, mobile Phase 50 mM, KH2PO4:CH3CN 40:60 pH 4,0 mit H3PO4, Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 5,33 min.
  • Beispiel 3
  • R,S-4-Trimethylphosphonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat (ST 1300)
  • Ethylester von R,S-4-Trimethylphosphonium-3-hydroxybuttersäureiodid
  • Eine 1M-Lösung von Trimethylphosphin in THF (93 ml) wurde zu Ethyl-R,S-4-iod-3-hydroxybutyrat (20 g, 77,5 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur unter Rühren gelassen. Ethylether wurde zugegeben und das ausgefällte Präzipitat wurde durch Dekantieren getrennt. Das Präzipitat wurde mit Et2O trituriert und unter Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 18,5 g Produkt.
    Ausbeute: 71,3%
    Smp.: 105–107°C.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ: 4,6 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,2 (d, 9H), 1,3 (t, 3H).
  • Der Ethylester von R,S-4-Trimethylphosphonium-3-hydroxybuttersäure wurde wie in Tetrahedron 1990, 4277–4282 beschrieben, ausgehend von R,S-3-Hydroxy-4-butyrolacton hergestellt.
  • Ethylester von R,S-4-Trimethylphosphonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybuttersäureiodid
  • Nonylisocyanat (4,04 g, 23,86 mmol) wurde zu dem Ethylester von R,S-4-Trimethylphosphonium-3-hydroxybuttersäureiodid (4 g, 11,97 mmol) in wasserfreiem DMF (80 ml) gegeben und die Lösung wurde 7 Tage bei 110°C unter Rühren gelassen. CHCl3 wurde zugegeben (300 ml) und die Lösung mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde mit Acetonitril aufgenommen, der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat durch Silicagel-Flashchromatographie unter Verwendung von CHCl3:MeOH 8:2 gereinigt. 2,07 g Produkt in der Form eines dicken Öls wurden erhalten.
    Ausbeute: 34,3%
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ: 5,4 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,15 (m, 4h), 3,15 (m, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,2 (d, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (brs, 12H), 0,8 (brt, 3H).
  • R,S-4-Trimethylphosphonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat
  • Ethylester von R,S-4-Trimethylphosphonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybuttersäureiodid (2,07 g, 4,11 mmol) wurde in 1N HCl (200 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf 70°C für 3 Stunden erwärmt. Der nach Vakuumverdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde mit MeOH aufgenommen und durch Amberlyst A-21-Harz geleitet, wobei mit MeOH eluiert wurde. Ein rohes Produkt wurde erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit MeOH eluiert wurde unter Erhalt von 700 mg Produkt.
    Ausbeute: 49%
    Smp.: 123–127°C Zers.
    1H-NMR (300 MHz; D2O): δ: 5,3 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,80 – 2,45 (m, 4H), 1,85 (d, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (brs, 12H), 0,8 (brt, 3H).
    FAB Masse = 348 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H34NO4P.
    K.F. = 3,4% Wasser.
    TLC-Silicagel MeOH.
    Rf = 0,18.
    HPLC: SHERISORB-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), T = 25°C, mobile Phase 50 mM, KH2PO4:CH3CN 40:60 pH 4,0 mit H3PO4, Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, AT = 5,18 min.
  • Die folgenden Beispiele 4 und 5 werden weiter durch 1 erläutert.
  • Beispiel 4
  • R,S-4-Trimethylammonium-3-(octyloxycarbonyl)-aminobutyratchlorid (ST 1253) (2a, 1)
  • Schritt A
  • 3 g (0,012 mmol) Aminocarnitinisobutylester wurden in 20 ml wasserfreiem CH2Cl2 aufgelöst. 2,48 ml (0,1078 mol) Triethylamin und 3,6 g (0,0178 mol) Octylchlorformiat (zuvor durch Reaktion des Alkohols mit einer Toluol-Lösung von Phosgen hergestellt) wurden zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und der resultierende Feststoff in Ethylether aufgelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der resultierende Feststoff auf Silicagel gereinigt, wobei mit 100% CHCl3, dann mit CHCl3:MeOH 95:5 und 90:10 eluiert wurde. Das Produkt wurde mit einer 50%igen Ausbeute erhalten.
    TLC-Silicagel (CHCl3 42/MeOH 28/Isopropylalkohol 7/Wasser 10,5/Essigsäure 10,5)/Aceton 7:3.
    Rf = 0,8.
    HPLC: SPHERISORB-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), mobile Phase 50 mM (NH4)H2PO4:CH3CN 60:40, pH 4,0, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 8,6 min. 1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,56 – 4,46 (m, 1H), 4,12 – 4,02 (m, 2H), 3,94 – 3,88 (m, 2H), 3,66 – 3,5 (s, 9H), 3,4 (s, 9H), 2,74 – 2,66 (m, 2H), 2 – 1,86 (m, 1H), 1,68 – 1,56 (t, 2H), 1,4 – 1,2 (m, 12H), 0,97 – 0,7 (d, 6H), 0,6 – 0,3 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C20H41N2O4Cl.
  • Schritt B
  • Der in Schritt A erhaltene Ester wurde auf Amberlyst IRA 402-Harz (aktivierte OH--Form) hydrolysiert, wobei mit Wasser eluiert wurde. Wasser wurde zur Trockene abgezogen. Der resultierende Feststoff wurde mit Aceton trituriert und anschließend filtriert. Ein weißer Feststoff wurde erhalten.
    Ausbeute: 94%
    Smp.: 170°C, Zersetzung.
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,4 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,4 (d, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4 – 1,2 (m, 12H), 0,95 – 0,85 (t, 3H).
    FAB Masse = 454 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C16H32N2O4.
    K.F. = 1,74% Wasser.
    TLC-Silicagel (CHCl3 42/MeOH 28/Isopropylalkohol 7/Wasser 10,5/Essigsäure 10,5).
    Rf = 0,65.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), mobile Phase 0,05 M (NH4)H2PO4:CH3CN 60:40, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 9,0 min.
  • Beispiel 5
  • R,S-4-Trimethylammonium-3-[nonyloxycarbonyl]-aminobutyrat (ST 1285) (2b, 1)
  • Schritt A
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 6, Schritt A beschrieben, unter Verwendung von Nonylchlorformiat hergestellt.
    Ausbeute: 50%
    TLC Silicagelgel (CHCl3 42/MeOH 28/Isopropylalkohol 7/Wasser 10,5/Essigsäure 10,5)/Aceton 7:3.
    Rf = 0,71.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), mobile Phase 50 mM, (NH4)H2PO4:CH3CN 60:40, pH 4,0, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 10,417 min.
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,54 – 4,44 (m, 1H), 4,1 – 4,02 (m, 2H), 3,96 – 3,86 (m, 2H), 3,6 – 3,5 (m, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,72 – 2,66 (m, 2H), 2 – 1,86 (m, 1H), 1,66 – 1,56 (m, 2H), 1,38 – 1,26 (m, 14H), 0,96 – 0,94 (d, 6H), 0,92 – 0,86 (t, 3H).
  • Schritt B
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 6, Schritt B beschrieben hergestellt.
    Ausbeute: 80%, Smp. = 160°C, Zers.
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,5 – 4,35 (m, 1H), 4,1 – 4,0 (t, 2H), 3,55 – 3,45 (d, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,45 – 2,35 (d, 2H), 1,7 – 1,5 (m, 2H), 1,4 – 1,2 (m, 14H), 0,9 – 0,8 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H34N2O4.
    K.F. = 1,3% Wasser.
    TLC-Silicagel (CHCl3 42/MeOH 28/Isopropylalkohol 7/Wasser 10,5/Essigsäure 10,5).
    Rf = 0,62.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), mobile Phase 0,05 M (NH4)H2PO4:CH3CN 60:40, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 7,56 min.
  • Die folgenden Beispiele 6–7 werden durch 4 weiter erläutert.
  • Beispiel 6
  • R,S-Trimethylammonium-2-(nonylaminocarbonyl)-oxy-1-porpanmonobasisches-phosphonat (ST 1286)
  • Schritt A
  • In wasserfreier Umgebung wurde bei -70°C eine Hexan-Lösung aus 1,6 M BuLi (14 ml, 0,022 mol) in einer Lösung aus Dibenzylphosphit (5,8 g, 0,022 mmol) in THF getropft. Nach 15 Minuten wurden 1,8 ml (0,022 mol) Epibromhydrin, aufgelöst in 5 ml THF gegeben. Nach der Zugabe wurde verethertes BF3(3,6 ml, 0,022 mol) sehr langsam zugetropft. Die Reaktion wurde für weitere 3 Stunden bei -70°C gelassen. Eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben, dann konnte sich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöhen. Diese Lösung wurde mehrere Male mit AcOEt extrahiert und die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaHCO3 behandelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Ein Öl wurde erhalten, das nach der Reinigung auf Silicagel-Chromatographie (AcOEt/Hexan 1:1) 1,1 g nicht-reagiertes Dibenzylphosphit und 5,3 g des interessierenden Produktes ergab.
    Ausbeute = 60%.
    TLC Silicagel AcOEt/Hexan 7:3.
    Rf = 0,54.
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 7,4 – 7,2 (m, 10H), 5,1 – 4,9 (m, 4H), 4,2 – 4,0 (m, 1H), 3,5 – 3,3 (dd, 2H), 2,2 – 2,0 (m, 2H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H20BrO4P.
    MS-FAB + Glycerin-Matrix = 399, 400, 401, 402.
  • Schritt C
  • Das im vorhergehenden Schritt erhaltene Produkt (4 g, 10 mmol) wurde in CH2Cl2 (10%ige Lösung) aufgelöst und verethertes BF3 (1,6 ml) und Nonyl-isocyanat (3,38 g, 20 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde nach 30 Minuten aufgearbeitet, wobei zunächst weiteres CH2Cl2 zugegeben wurde, und dann die organische Phase mehrere Male mit 1N NaOH gewaschen wurde. Das Produkt wurde auf Silicagel-Flash-Chromatographie (Hexan/AcOEt 7:3) gereinigt.
    Ausbeute: 85%
    TLC-Silicagel-AcOEt/Hexan 6:4
    Rf = 0,28.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ: 7,4 – 7,2 (m, 10H), 5,1 – 4,9 (m, 5H), 4,6 – 4,2 (m, 1H), 3,7 – 3,5 (dd, 2H), 3,2 – 3,0 (m, 2H), 2,4 – 2,2 (m, 2H), 1,5 – 1,3 (m, 2H), 1,3 – 1,1 (m, 12H), 0,9 – 0,7 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C27H40BrNO5P.
  • Schritt F
  • Die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (5,68 g, 10 mmol) wurde in DMF (11 ml) zusammen mit TBAI (Tetrabutylammoniumiodid) in katalytischen Mengen (1% G/G im Hinblick auf das Substrat) aufgelöst. Diese Lösung wurde mit gasförmigem Trimethylamin gesättigt. Die Reaktion wurde bei 50°C durchgeführt, bis die Ausgangsverbindung verschwand. Am Ende der Reaktion wurde die Lösung im hohen Vakuum konzentriert, unter Erhalt eines Halbfeststoffes, der das Produkt enthielt. Der zuletztgenannte wurde isoliert und durch Silicagel Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von nur CH2Cl2 bis CH2Cl2:MeOH 1,1 gereinigt. Das Produkt wurde erhalten.
    Ausbeute: 25%
    TLC-Silicagel-CHCl3:iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH (42:7:28:10,5:10,5)/Aceton 8:2.
    Rf = 0,73.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ: 7,5 – 7,2 (m, 5H), 5,5 – 5,4 (m, 1H), 4,9 – 4,8 (m, 4H), 4,0 – 3,6 (m, 2H), 3,2 – 3,1 (s, 9H), 2,2 – 2,1 (s, 9H), 2,0 – 1,8 (m, 2H), 1,5 – 1,4 (m, 2H), 1,4 – 1,2 (m, 12H), 0,9 – 0,7 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C27H42N2O5P.
    MS-FAB + Glycerinmatrix = 457.
  • Schritt G
  • Das in Schritt F erhaltene Produkt wurde in MeOH aufgelöst, dann wurden 10% Pd/C (5 Gew.-% im Hinblick auf das Substrat) zugegeben; die Dispersion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur filtriert (60 psi). Am Ende wurde die Dispersion durch Celite filtriert und zur Trockene konzentriert. Das Zielprodukt wurde ohne weitere Reinigung erhalten.
    Ausbeute: 99%
    TLC-Silicagel-CHCl3:iPrOH:MeOH:H20:CH3COOH (42:7:28:10,5:10,5)/Aceton 8:2.
    Rf = 0,31.
    1H-NMR (300 MHz; D20): δ: 5,6 – 5,5 (m, 1H), 4,1 – 3,5 (m, 2H), 3,2 – 3,1 (s, 9H), 3,1 – 3,0 (m, 2H), 2,2 – 1,7 (m, 2H), 1,5 – 1,4 (m, 2H), 1,4 – 1,2 (m, 12H), 0,9 – 0,7 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C15H35N2O5P.
    MS-FAB + Glycerin-Matrix = 367.
    K.F. = 3% Wasser.
    HPLC: Spherisorb-C1 (5 μm, 250 × 4 mm), mobile Phase 0,05 M (NH4)H2PO4:CH3CN 35:65, Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 7,31 min.
  • Beispiel 7
  • R,S-3-Pyridinium-2-(nonylaminocarbonyl)-oxy-1-propanphosphonsäurechlorid (ST 1268)
  • Schritt A
  • Das Produkt wurde wie in Schritt A von Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
  • Schritt C
  • Das Produkt wurde wie in Schritt C von Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
  • Schritt H
  • Die im vorhergehenden Schritt erhalten Verbindung (5,68 g, 10 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (50%ige Lösung) zusammen mit TBAI (Tetrabutylammoniumiodid) in katalytischen Mengen (1% G/G im Hinblick auf das Substrat) aufgelöst. Die Reaktion wurde bei 50°C durchgeführt, bis die Ausgangsverbindung verschwand. Am Ende der Reaktion wurde die Lösung im hohen Vakuum konzentriert, unter Erhalt eines Halbfeststoffes, der das Produkt enthielt, das isoliert und durch Silicagel-Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von nur CH2Cl2 bis CH2Cl2:MeOH von 9:1 bis 1:1 gereinigt wurde.
    Ausbeute: 20%
    TLC-Silicagel CHCl3:iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH (42:7:28:10,5:10,5)/Aceton 8:2;.
    Rf = 0,73.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ: 9,4 – 9,3 (d, 2H), 8,2 – 8,1 (t, 1H), 7,9 – 7,8 (t, 2H), 7,3 – 7,1 (m, 5H), 5,3 – 5,1 (m, 3H), 4,9 – 4,8 (m, 2H), 3,0 – 2,9 (m, 2H), 2,2 – 1,6 (m, 2H), 1,4 – 1,2 (m, 2H), 1,3 – 1,1 (m, 12H), 0,9 – 0,7 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C24H38N2O5P.
    MS-FAB + Glycerin-Matrix = 477.
  • Schritt I
  • Das im Schritt H erhaltene Produkt (4,76 g, 10 mmol) wurde in 100 ml CH2Cl2 aufgelöst und 20 mmol TMSI (Trimethylsilyliodid) wurden zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion beendet; 0,5 ml Wasser wurden zur Mischung gegeben, die zur Trockene konzentriert wurde. Das Endprodukt wurde gereinigt und durch RP-18 Silicagel-Chromatographie isoliert, wobei ein Gradient Wasser/Methanol 9.1 bis Methanol 100% verwendet wurde. Der Feststoff wurde in Wasser aufgelöst und durch IRA 402-Harz (Cl- aktiviert) geleitet. ST 1268 wurde erhalten.
    Ausbeute: 80%
    Smp.: 202–204°C.
    TLC-Silicagel CHCl3:iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH (42:7:28:10,5:10,5)/Aceton 8:2.
    Rf = 0,48.
    1H-NMR (300 MHz; D20): δ: 9,4 – 9,3 (d, 2H), 8,2 – 8,1 (t, 1H), 7,9 – 7,8 (t, 2H), 5,5 – 5,4 (m, 1H), 5,2 – 4,8 (m, 2H), 3,0 – 2,9 (m, 2H), 2,2 – 2,0 (m, 2H), 1,4 – 1,1 (m, 14H), 0,9 – 0,7 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C18H32N2ClO5P.
    MS-FAB + Glycerin-Matrix = 387.
    K.F. = 6% Wasser.
    HPLC: Spherisorb-C1 (5 μm, 250 × 4,6 mm), mobile Phase 0,050 M, KH2PO4:CH3CN 35:65, Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 5,61 min.
  • Beispiel 8
  • R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1326)
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei von Tetradecylisocyanat und R-Aminocarnitin, inneres Salz, ausgegangen wurde, mit der Ausnahme, daß das rohe Produkt durch Ausfällung mit Ethyl ether von der Reaktionsmischung erhalten, direkt mit Ethylether gewaschen und auf einer chromatographischen Silicagelsäule gereinigt wurde.
    Ausbeute: 57%
    Smp.: 160–162°C.
    [2]20D = -21,1° (c = 0,5, MeOH).
    1H-NMR (300 MHz; ED3OD): δ: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (brs, 22H), 0,8 (brt, 3H).
    ESI Mass = 400 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C22H45N3O3.
    K.F. = 2,5% Wasser.
    TLC-Silicagel CHCl3:iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH 42:7:28:10,5:10,5.
    Rf = 0,50.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), T = 30°C, mobile Phase 0,05 M (NH4)H2PO4:CH3CN 75:25, pH = 4,9 (als solcher), Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 13,63 min.
  • Beispiel 9
  • R-4-Trimethylammonium-3-(undecylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1327)
  • Das Produkt wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei von Undecylisocyanat und R-Aminocarnitin, inneres Salz ausgegangen, auf einer chromatographischen Silicagelsäule gereinigt und weiter durch Ausfällung von Acetonitril gereinigt wurde.
    Ausbeute: 50%
    Smp.: 149–150,2°C.
    [2]20D = -21,16° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (brs, 16H), 0,8 (brt, 3H).
    ESI Mass = 358 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C19H39N3O3.
    K.F. = 2,3% Wasser.
    TLC-Silicagel-CHCl3: iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH 42:7:28:10,5.10,5.
    Rf = 0,50.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), T = 30°C, mobile Phase 0,5 M(NH4)H2PO4:CH3CN 80:20, pH = 4,9 (als solcher), Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 17,37 min.
  • Beispiel 10
  • R-4-Trimethylammonium-3-(heptylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1328)
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei von Heptylisocyanat und R-Aminocarnitin, inneres Salz ausgegangen, auf einer chromatographischen Silicagelsäule gereinigt und weiterhin durch Ausfällung von Acetonitril gereinigt wurde.
    Ausbeute: 47%
    Smp.: 149–150°C.
    [α]20D = -34,0° (c = 0,97, MeOH).
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (brs, 8H), 0,8 (brt, 3H).
    ESI Mass = 302 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C15H31N3O3.
    K.F. = 6,17% Wasser.
    TLC-Silicagel-CHCl3: iPrOH:MeOH:H2O:CH3COOH 42:7:28:10,5.10,5.
    Rf = 0,50.
    HPLC: SGE-SCX-Säule (5 μm, 250 × 4 mm), T = 30°C, mobile Phase 0,05 M (NH4)H2PO4:CH3CN 85:15, pH = 6 (H3PO4), Fluß 0,75 ml/min, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 7,16 min.
  • Beispiel 11
  • R-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1283)
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei von Nonylisocyanat und R-Aminocarnitin inneres Salz ausgegangen wurde.
    Smp.: 146–147°C.
    [α]20D = -13,4° (c = 0,5, H2O).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H35N3O3.
    K.F. = 2,8% Wasser.
  • Die restlichen physikochemischen Daten waren mit jenen des Racemats ST1251 (Beispiel 1) übereinstimmend.
  • Beispiel 12
  • S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1338)
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei von Nonylisocyanat und S-Aminocarnitin inneres Salz ausgegangen wurde.
    Smp.: 146–147°C.
    [α]20D = +16,7° (c = 0,43, H2O).
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,18 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (brs, 12H), 0,90 (brt, 3H).
    ESI Masse = 330, [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C17H35N3O3.
    K.F. = 1,8% Wasser.
  • Die restlichen physikochemischen Daten waren mit jenen des Racemats ST1251 (Beispiel 1) übereinstimmend.
  • Beispiel 13 S-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat (ST 1340)
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben offenbart, wobei von Tetradecylisocyanat und S-Aminocarnitin, inneres Salz ausgegangen wurde, mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt durch Ausfällung mit Ethylether von der Reaktionsmischung erhalten, mit Ethylether direkt gewaschen und auf einer chromatographischen Silicagelsäule gewaschen wurde.
    Ausbeute: 57%
    Smp.: 166–167°C.
    [α]20D = +20,7° (c = 0,5, MeOH).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C22H45N3O3.
    K.F. = 1,7% Wasser.
  • Die restlichen physikochemischen Daten warn mit jenen des Racemats ST1326 (Beispiel 15) übereinstimmend.
  • Beispiel 14
  • R-4-Trimethylammonium-3-(dodecylcarbamoyl)aminobutyrat (ST 1375)
  • Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei von R-Aminocarnitin, inneres Salz und Dodecylisocyanat ausgegangen wurde. Das nach Waschen mit Diethylether erhaltene rohe Produkt wurde auf einer chromatographischen Silicagelsäule gereinigt, unter Erhalt von 4,8 g Produkt.
    Ausbeute: 55%
    Smp.: 147°C Zers.
    [α]D20 = -24,6° (c = 0,48%, MeOH).
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 4,51 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,2 (s, 9H), 3,1 (t, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (brs, 18H), 0,9 (t, 3H).
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C20H41N3O3.
    K.F. = 5,4% Wasser.
    TLC-Silicagel (CHCl3 42/MeOH 28/Isopropylalkohol 7/Wasser 10,5/Essigsäure 10,5).
    Rf = 0,6.
    HPLC: Spherisorb-C1-Säule (5 μm, 250 × 4,6 mm), mobile Phase 0,05 M KH2PO4:CH3CN 65:35, pH = 5,6, Fluß 0,75 ml/min, Temperatur = 30°C, Detektor: RI, UV 205 nm, RT = 8,5 min.
  • Beispiel 15
  • R-4-Trimethylammonium-3-(10-phenoxydecylcarbamoyl)aminobutyrat (ST 1449)
  • 10-Phenoxydecylisocyanat
  • Eine Lösung von 11-Phenoxyundecanoylchlorid (31,1 g, 104,8 mmol) in Aceton (30 ml) wurde in eine Lösung aus Natriumazid (9,53 g, 146,6 mmol) in Wasser (30 ml) getropft, die in einem Eisbad gekühlt war, wobei die Lösungstemperatur zwischen 10 und 15°C gehalten wurde. Nach einer Stunde wurde die Lösung in einen Trenntrichter gegeben und die untere Phase (wäßrig Phase) wurde eliminiert. Die obere Phase wurde in einen Kolben mit 100 ml Toluol gegeben, das zuvor auf 65°C erwärmt war. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung zur Trockene verdampft, unter Erhalt von 13,37 g des rohen Produktes, das als solches bei der anschließenden Reaktion verwendet werden konnte.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ: 7,2 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 10H).
  • R-4-Trimethylammonium-3-(10-phenoxydecylcarbamoyl)-aminobutyrat
  • 10-Phenoxydecylisocyanat (25,0 g, 91,12 mmol) wurde zu einer Lösung aus Aminocarnitin, inneres Salz (7,3 g, 45,56 mmol) in wasserfreiem DMSO (350 ml) gegeben und die Lösung wurde 60 Stunden bei 40°C stehengelassen. Die resultierende Mischung wurde in einen 3 l-Erlenmeyerkolben mit Ethylether (2,5 1) gegeben und das Lösungsmittel durch Dekantieren von dem gebildeten Präzipitat getrennt, das dann mit etwas Chloroform aufgenommen, in einem Kolben gegeben und erneut mit Ethylether ausgefüllt wurde. Das so erhaltene rohe Produkt wurde mehrere Male mit Ethylether gewaschen und auf einer chromatographischen Silicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten CHCl3:MeOH 9:1 bis CHCl3:MeOH 3:7 bis zur Elution von Verunreinigungen mit einem höheren Rf gereinigt, dann wurde das interessierende Produkt nur mit MeOH eluiert. 13,5 g des reinen Produktes wurden erhalten.
    Ausbeute: 68%
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ: 7,2 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (s, 9H), 3,1 (t, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 10H).
    FAB Masse = 436 [(M+H)+].
    Elementaranalyse: entsprechend der erwarteten Formel C24H41N3O4.
    K.F. = 2,3% Wasser.
  • Pharmakologische Aktivität
  • Bestimmung der CPT-Inhibitionsaktivität
  • Die CPT-Inhibition wurde im wesentlich wie in Kerner, J. & Bieber, L.L. (1990) Biochemistry 29: 4326–34 beschrieben auf frischen Mitochondrial-Präparaten ausgewertet, die von normal gefütterten Fischer-Rattenleber oder -herz erhalten wurden. Die Mitochondrien wurden von Leber oder dem Herz isoliert. und in 75 mM Saccharosepuffer, 1 mM EGTA, pH 7,5 suspendiert. 100 μl Mitochondrialsuspension mit 50 uM [14C] Palmitoyl-CoA (spezifische Aktivität 10 000 DPM/mol) und 10 mM L-Carnitin wurden bei 37°C in der Gegenwart von skalaren Konzentrationen des Testproduktes 0–3 mM) inkubiert. Reaktionszeit: 10 Minute.
  • Tabelle 1 zeigt die bestimmten IC50-Werte.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine höhere Inhibitionsaktivität als die der Referenzverbindung SDZ-CPI-975, Beispiel 1, offenbart in EP 0 574 355 .
  • Tabelle 1 IC50 der Inhibitions-CPT1-Kurve in Rattenlebermitochondrien
    Figure 00210001
  • Bestimmung der Oleat-stimulierten β-Hydroxybutyrat-Produktion Die β-Hydroxybutyrat-Produktion ist ein Index der CPT-Aktivität. Tatsächlich bezieht sich die Produktion der Ketonkörper, Endprodukte der mitochondrialen β-Oxidation, auf die CPT-Aktivität.
  • Mitochondrialpräparate, erhalten entsprechend dem Verfahren von Venerando et al. (Am. J. Physiol. 266:C455–C461, 1994) wurden verwendet. Hepatozyten werden bei 37°C in KRB-Bicarbonatpuffer bei pH 7,4, 6 mM Glucose, 1% BSA in O2/CO2 95/5-Atmosphäre bei 2,5 × 106 Zellen/ml inkubiert. Nach 40-minütiger Inkubation mit der Testverbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen wurde der erste Satz von Proben genommen (T0 min) und Oleat wurde zugegeben (1 mM endgültig in KRB+BSA 1,4%). Nach 20 Minuten wurde der zweite Abzug durchgeführt (T20 min).
  • Tabelle 2 zeigt: die Ergebnisse. Die Daten sind der Mittelwert von drei unterschiedlichen Experimenten, die zweimal durchgeführt wurden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine höhere β-Hydroxybutyrat-Inhibitionsaktivität als die der Referenzverbindung SDZ-CPI-975, Beispiel 1, offenbart in EP 0 574 355 .
  • Tabelle 2 IC50 der Inhibitions-CPT1-Kurve von β-Hydroxybutyrat-Produktion in Ratten-Hepatozyten
    Figure 00220001
  • Glucose und β-Hydroxybutyrat in Serum bei gefasteten Ratten, die mit CPT-Inhibitoren behandelt waren
  • Normal gefütterte Fischer-Ratten ließ man 24 Stunden lang hungern und sie wurden anschließend mit den Testverbindungen behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung wurden die Tiere getötet und die Serumkonzentrationen von Glucose und β-Hydroxybutyrat wurden bestimmt.
  • Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse. Für die Verbindung ST1326 wurden Dosen von 14,5 mg/2 ml/kg verwendet, für die anderen Testverbindungen waren die Dosen der von ST1326 äquivalent.
  • Tabelle 3 β-Hydroxybutyrat- und Glucoseserumkonzentration in Ratten, die 24 Stunden gehungert hatten, eine Stunde nach der intraperitonealen Behandlung
    Figure 00230001
  • Glucose- und Insulin-Gehalte in diabetischen Tieren, die mit CPT-Inhibitoren behandelt wurden
  • C57BL/6J männliche Ratten mit einem Alter von 5 Wochen wurden von Ch. River zur Verfügung gestellt. Nach 10-tägiger Akklimatisierung unter Standardbedingungen (22 ± 2°C; 55 ± 15% Feuchtigkeit; 15–20/h Luftaustausch; 12 Stunden Hell-Dunkel-Zyklus mit 700–1900 Lux) und mit einer Standarddiät mit 4RF21 Nahrungszufuhr (Mucedola), wurde die Glykämie im Postabsorptionszustand (Hungern von 8.30 bis 16.30) kontrolliert. Der Abzug von Blut wurde durchgeführt, wobei das Schwanzende geschnitten wurde. Glucose wurde im blutsauren Überstand (HCLO4 0,375 N) mit einem Autoanalysegerät Cobas Mira S mit Glucose GDH-Kit (Roche) analysiert.
  • Die Tiere wurden in zwei Gruppen mit jeweils 26 Ratten unterteilt und mit einer sehr fetthaltigen, bzw. gering fetthaltigen Diät gefüttert.
  • 2 Monate nach Beginn der Diät wurde die Glykämie entsprechend dem Ausgangsverfahren untersucht. Etwa 3 Monate nach Beginn der Diät wurde die Glykämie entsprechend dem Ausgangsverfahren untersucht und die Plasmainsulingehalte wurden ebenfalls bestimmt (mit Blutabzug durch Schneiden am Schwanzende) unter Verwendung von [125I]-Ratteninsulinkit (Amsersham).
  • Eine Gruppe von 10 Ratten, die mit der Diät mit geringem Fettgehalt gefüttert waren, und zwei Gruppen mit 10 Mäusen, die mit der Diät mit hohem Fettgehalt gefüttert waren, wurden ausgewählt. Eine der beiden Diäten mit hohem Fettgehalt wurde mit ST 1327 bei der Dosis von 45 mg/kg in entionisiertem H2O (p.o., zweimal täglich, 8.30 Uhr und 15.30 Uhr) verabreicht, wobei das Verabreichungsvolumen 10 ml/kg war, und die beiden verbleibenden Gruppen wurden nur mit Vehikel behandelt. Die Diäten mit hohem Fettgehalt oder niedrigem Fettgehalt wurden während der Behandlung fortgesetzt.
  • Nach 20-tägiger Behandlung wurden Glykämie und Plasmainsulin gemessen. Nach 43-tägiger Behandlung wurden die Tiere durch Enthauptung im Postabsorptionszustand (Fasten 8.30 bis 16.30 Uhr) 8 Stunden nach der letzten Behandlung getötet. Das Blut wurde abgezogen und das Serum durch Zentrifugation getrennt und bei -80°C gelagert. Leber, Herz und Skelettmuskel (obere Glieder) wurden ebenfalls extrahiert, in trockenem Eis-Aceton gefroren und bei -80°C gehalten.
  • Die Diät mit hohem Fettgehalt führte zu einer Erhöhung des Körpergewichtes, Glykämie und Insulin im Hinblick auf die Diät mit niedrigem Fettgehalt.
  • Nach 20-tägiger Behandlung mit ST 1327 erniedrigten sich die Glucose- und Insulingehalte signifikant.
  • Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse.
  • Tabelle 4 Glucose- und Insulingehalte in Ratten, die mit der fettreichen Diät gefüttert waren
    Figure 00240001
  • Student-t-Test, * und ** zeigen p<0,001 bzw. p<0,01 gegenüber der Diät mit hohem Fettgehalt an; () zeigt die Anzahl der Fälle an.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Steuerung der Glykämie unter Hungerbedingungen wirksam sind. Dies ist ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von Diabetes, bei der hepatische Glukoneogenese während der Fastenperioden auftritt (d.h. nächtlicher Rest).
  • Gemäß einem anderen Aspekt gibt diese Erfindung eine Kombination von mindestens einer Verbindung der Formel (I) mit zumindest einem anderen aktiven Bestandteil an, der für die Behandlung der interessierenden Erkrankung geeignet ist.
  • Bei der Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes stellt diese Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I) wahlweise in Kombination mit einem geeigneten gutbekannten aktiven Bestandteil wie z.B. Sulfonylharnstoff, L-Carnitin, Fibrat und anderen Agonisten von peroxysomalen Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR-α), Agonisten von 9-cis-Retinoinsäure-aktiviertem Rezeptor wie RXR, insbesondere α-, β- und γ-Isoformen, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, β-Sitosterol-Inhibitor, Cholesterolacyltransferase-Inhibitor, Biguaniden, Cholestyramin, Angiotensin II-Antagonist, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, Aspirin, α-Glucosidase-Inhibitoren, Insulin-Secretogoge, Insulin- und Glucagon-artige Peptide (Incretine) und Agonisten von PPAR-γ (wie Thiadiazolidionen oder andere) zur Verfügung.
  • Bei der Behandlung oder Vorbeugung von Fettsucht gibt diese Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I) wahlweise in Kombination mit einem geeigneten gutbekannten aktiven Bestandteil an, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin, einen β-3-adrenergischen Rezeptoragonisten.
  • Bei der Vorbeugung oder Behandlung von hoher Triglyceridämie gibt diese Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I) wahlweise in Kombination mit einem geeigneten gutbekannten aktiven Bestandteil an.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung oder Vorbeutung von hohen Cholesteringehalten und bei der Modulation von HDL-Plasmagehalten, wodurch günstige Wirkungen bei der Behandlung oder Vorbeugug der Erkrankungen erzielt werden, die mit diesen geänderten Plasmagehalsen im Zusammenhang stehen. Beispiele der verwandten Erkrankungen sind Hypertonie, Fettsucht, Atheriosklerose, Diabetes und verwandte Zustände. Die Medikamente mit zumindest einer Verbindung dieser Erfindung können in Konbination zumindest einen anderen aktiven Bestandteil enthalten, der bei der Behandlung oder Vorbeugung der oben erwähnten Krankheiten wirksam ist. Beispiele von anderen aktiven Bestandteilen sind Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil und andere PPAR-α-Agonisten; Inhibitoren der Cholesterinbiosythese wie HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Statine, nämlich Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Inhibitoren der Cholesterinabsorption z.B. beta-Sitosterol und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, z.B. Melinamid; Anionaustauschharze z.B. Cholestyramin, Colestipol oder ein Dialkylaminoalkyl-Derivat von vernetztem Dextran; Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon; Vitamin E; Thyromimetika und L-Carnitin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oral verabreicht werden, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von zumindest einer Verbindung der Formel (I) in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Exzipienten. Beispiele der oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind harte oder weiche Kapseln, Tabletten, einschließlich sublinguale Verabreichung, Ampullen, Beutel, Elixiere, Suspensionen, Sirupe oder dgl. Alternativ können die aktiven Bestandteile dieser Erfindung direkt mit der Nahrung oder der Diät eingefügt werden. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, daß eine effektive Dosierung erhalten wird. Die aktiven Verbindungen können ebenfalls intranasal wie z.B. in Form von flüssigen Tropfen oder Spray verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dgl. können ebenfalls ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Exzipienten wie Dicalciumphosphat, ein Auflösungsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat und ein Süßungsmittel wie Sucrose, Lactose oder Saccharin enthalten. Wenn eine Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger wie in Fettöl enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Sucrose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten.
  • Diese aktiven Verbindungen können ebenfalls parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können in pyrogenfreiem Wasser hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Formen, die für die injektionsfähige Verwendung geeignet sind, umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen.
  • Falls gewünscht oder es als notwendig angesehen wird, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form mit gesteuerter Freisetzung vorliegen. Verschiedene Techniken zur Erzeugung dieser Formen sind bekannt.
  • Allgemein kann bezüglich pharmazeutischer Zusammensetzungen Bezug genommen werden auf "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. N.Y. USA.
  • Die wirksame Dosis des verwendeten aktiven Bestandteils kann in Abhängigkeit von der bestimmten verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart, dem zu behandelnden Zustand und der Ernstheit des zu behandelnden Zustandes variieren.
  • Die Zusammensetzungen werden auf gleiche Weise wie unten angegeben formuliert und verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können effektiv alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen aktiven Mitteln in Abhängigkeit von der gewünschten Zieltherapie verwendet werden. Die Kombinationstherapie umfaßt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungsformulierung, die eine Verbindung der Formel (I) und ein oder mehrere zusätzlich aktive Mittel enthält, ebenso wie die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und eines jeden aktiven Mittels in eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierungsformulieren. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I) und ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor dem Patienten zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung wie Tablette oder Kapsel verabreicht werden, oder jedes Mittel wird in getrennten oralen Dosierungsformulierungen verabreicht. Wenn getrennte Dosierungsformulierungen verwendet werden, kann eine Verbindung der Formel (I) und ein oder mehrere zusätzliche aktive Mittel im wesentlichen zur gleichen Zeit, d.h. gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden; die Kombinationstherapie soll alle diese Behandlungsverfahren umfassen.
  • Ein Beispiel der Kombinationsbehandlung oder Vorbeugung von Atheriosklerose ist eines, bei dem eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden aktiven Bestandteile verabreicht wird: ein antihyperlipidämisches Mittel, ein Plasma HDL-Erhöhungsmittel, eine antihypercholesterolämisches Mittel wie ein Cholesterinbiosynthese-Inhibitor, z.B. ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, HMG-CoA-Synthase-Inhibitor, Squalenepoxidase-Inhibitor oder Squalensynthetase-Inhibitor (ebenfalls als Squalensynthase-Inhibitor bekannt), Acyl-Coenzym A: Cholesterinacyltransferase (ACAT)-Inhibitor wie Melinamid, Probucol, Nicotinsäure und die Salze davon und Niacinamid, Cholesterin-Absorptionsinhibitor wie beta-Sitosterol, Gallensäure-sequestrierendes Anionenaustauschharz wie Cholestyramin, Colestipol oder Bialkylaminoalkyl-Derivate eines vernetzten Dextrans, LDL (Lipoprotein niedriger Dichte)-Rezeptor-Induzierer; Fibrate wie Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil und andere PPAR-α-Agonisten, L-Carnitin; Vitamin B6 und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon; Vitamin B12; antioxidative Vitamine wie Vitamin C und E und beta-Carotin; ein Beta-Blocker, Angiotensin II-Antagonist; Angiotensin-Umwandlunzgsenzym-Inhibitor; und Plättchenaggregations-Inhibitor wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (d.h. Glycoprotein IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonisten) und Aspirin. Die Verbindungen der Formel (I) können in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Mittel verabreicht werden.
  • Ein anderes Beispiel der Kombinationstherapie kann in der Behandlung von Fettsucht oder mit Fettsucht zusammenhängenden Erkrankungen gesehen werden, worin die Verbindungen der Formel (I) effektiv in Kombination mit beispielsweise Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β-3-adrenergischem Rezeptoragonistenmitteln und L-Carnitin verwendet werden können.
  • Ein anderes Beispiel der Kombinationstherapie kann in der Behandlung von Diabetes und verwandten Erkrankungen gesehen werden, worin die Verbindungen der Formel (I) effektiv in Kombination mit beispielsweise Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidase-Inhibitoren, anderen Insulin-Secretogogen, Insulin- und Glucagon-artigen Peptiden (Incretinen) und Agonisten von PPAR-γ (wie Thiazolidindionen oder anderen) ebenso wie die aktiven, Mittel, die oben für die Behandlung von Atherosklerose diskutiert sind, verwendet werden können.

Claims (21)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00290001
    worin: X+ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N+(R1,R2,R3) und P+(R1,R2,R3), worin (R1,R2,R3), die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten C1-9-Alkyl-Gruppen, -CH=NH(NH2), -NH2, -OH oder zwei oder mehrere von R1, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes, monocyclisches oder bicyclisches, heterocyclisches System bilden, mit dem Vorbehalt, daß zumindest eines von R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist; Z ausgewählt ist: -OCONHR4, -NHCOOR4, -NHCONHR4, worin -R4 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C7-20-Alkyl-Gruppe ist, Y- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -COO-, PO3H-, -OPO3H-, Tetrazolat-5-yl; deren (R,S) racemischen Mischungen, deren einzelne R- oder S-Enantiomere, deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 Methyl sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das heterocyclische System, das durch R1, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom gebildet ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morpholinium, Chinuklidinium, Pyridinium, Chinolinium und Pyrrolidinium.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 H sind, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=NH(NH2), -NH2 und -OH.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ureido (-NHCONHR4) oder Carbamat (-OCONHR4, -NHCOOR4), R4 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C7-20-Alkyl-Gruppe ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R4 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C9-18-Alkyl-Gruppe ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat; R,S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat; R,S-4-Trimethylphosphonium-3-(nonylcarbamoyl)-oxybutyrat; R,S-4-Trimethylammonium-3-(octyloxycarbonyl)-aminobutyrat; R,S-4-Trimethyla.mmonium-3-(nonyloxycarbonyl)-aminobutyrat; R,S-3-Trimethylammonium-2-(nonylaminocarbonyl)-oxy-1-propanmonobasisches-phosphonat; R,S-3-Pyridinium-2-(nonylaminocarbonyl)-oxy-1-propanphosphonsäure chlorid; R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat; R-4-Trimethylammonium-3-(undecylcarbamoyl)-aminobutyrat; R-4-Trimethylammonium-3-(heptylcarbamoyl)-aminobutyrat; R-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat; S-4-Trimethylammonium-3-(nonylcarbamoyl)-aminobutyrat; S-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat; R-4-Trimethylammonium-3-(dodecylcarbamoyl)-aminobutyrat; R-4-Trimethylammonium-3-(10-phenoxydecylcarbamoyl)-aminobutyrat.
  8. Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z Carbamat (-NHCOOR4, -OCONHR4) ist, umfassend die Reaktion von X+-CH2-CH(OH)-CH2-Y-, worin X+ und Y- die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, mit der gewünschten Struktur, die wahlweise an der sauren Y--Gruppe geschützt ist, mit Alkylisocyanaten, worin der Alkyl-Anteil die gewünschte R4-Alkyl-Gruppe ist.
  9. Verfahren zur Erzeugung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z Carbamat (-NHCOOR4, -OCONHR4), Ureido (-NHCONHR4) ist, umfassend die Reaktion von X+-CH2-CH(NH2)-CH2-Y-, worin X+ und Y- die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch haben, mit der gewünschten Struktur, wahlweise an der sauren Y--Gruppe geschützt, mit Alkylchlorformiaten bzw. Alkylisocyanaten, worin der Alkyl-Anteil die gewünschte R4-Alkyl-Gruppe ist.
  10. Verwendungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Verwendung als Medikamente.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von zumindest einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 7 in Zumischung mit pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln und Exzipienten.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch effektive Menge von zumindest einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 7 in Zumischung mit pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln und Exzipienten und wahlweise in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, zur Herstellung eines Medikamentes, das zur Behandlung von Pathologien nützlich ist, das mit einer Hyperaktivität von Carnitin-Palmitoyl-Transferase im Zusammenhang steht.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin die Pathologie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hyperglykämie, Diabetes und damit zusammenhängende Pathologien, Herzinsuffizienz, Ischämie und ketonische Zustände.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin der andere aktive Bestandteil ein geeigneter gutbekannter aktiver Bestandteil für die Behandlung von Diabetes ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin der andere aktive Bestandteil, der für die Behandlung von Diabetes geeignet ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sulfonylharnstoff, L-Carnitin, Fibrat und anderen Agonisten des peroxisomalen Proliferatoraktivierten Rezeptors (PPAR-α), Agonisten von 9-cis-Retinoinsäureaktivierten Rezeptor, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, β-Sitosterol-Inhibitor, Cholesterolacyltransferase-Inhibitor, Biguanidien, Cholestyramin, Angiotensin II-Antagonist, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, Aspirin, α-Glucosidase-Inhibitoren, Insulinsecretogoge, Insulin- und Glucagon-artigen Peptide (Incretine) und Agonisten von PPAR-γ.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin der andere aktive Bestandteil ein geeigneter gut bekannter aktiver Bestandteil für die Behandlung von Fettsucht ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin der andere aktive Bestandteil, der für die Behandlung von Fettsucht geeignet ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin, einem β-3-adrenergischen Rezeptoragonisten.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin der andere aktive Bestandteil ein geeigneter gutbekannter aktiver Bestandteil für die Behandlung von hoher Triglyceridämie ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin der andere aktive Bestandteil, für die Behandlung von hohen Cholesterin-Gehalten und zur Modulierung von HDL-Plasmagehalten geeignet ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin der aktive Bestandteil, der für die Behandlung von hohen Cholesterin-Gehalten und zur Modulation von HDL-Plasmagehalten geeignet ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fibraten und anderen PPAR-α-Agonisten, Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Statinen, Inhibitoren von Cholesterinabsorption, Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase-Inhibitoren, Anionenaustauschharzen, Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, Vitamin E, Thyromimetika und L-Carnitin.
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