DE69819080T3

DE69819080T3 - Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung

Info

Publication number: DE69819080T3
Application number: DE69819080T
Authority: DE
Inventors: Shohre Watchfield Nabahi
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 2011-01-13
Anticipated expiration: 2018-06-24
Also published as: ES2206865T5; US6039968A; EP0887074A3; EP0887074B2; EP0887074A2; US6103256A; DE69819080D1; EP0887074B1; JP4054114B2; DE69819080T2; ES2206865T3; DK0887074T4; JPH119699A; ATE252370T1; DK0887074T3; PT887074E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen bzw. Arzneistoffabgabevorrichtungen zur Verabreichung von Ethinylöstradiol als Wirkstoff bei einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum, beispielsweise bei der Behandlung von Östrogenmangel oder in einem Verfahren zur Kontrazeption geeignet ist.
17β-Östradiol (E₂) ist das Hauptöstrogen, das durch das funktionstüchtige vormenopausale Ovarium während jedem menstruellen Zyklus erzeugt wird. Mit dem Alterungsprozess wird der Eisprung weniger häufig, was zu einer verminderten Erzeugung von E₂ führt. Bei der Menopause sinkt die E₂-Erzeugung dramatisch auf weniger als 20 μg pro Tag. Östrogenmangel kann auch in der vormenopausalen Frau im Ergebnis von Erkrankung, traumatischer Schädigung oder Oophorektomie stattfinden.
Östrogene, insbesondere 17β-Östradiol, werden zum Behandeln von Östrogenmangel vielfach angewendet, wobei das Ziel ist, endogene Östrogene zu ersetzen, die aufgrund von Ovarienausfall verloren gingen. Von den natürlich vorkommenden Östrogenen hat 17β-Östradiol (E₂) das beste therapeutische Profil für die Östrogenersatztherapie (ERT) und Hormonersatztherapie (HRT) und es wurde gefunden, dass es besonders wenig Nebenwirkungen aufweist. Insbesondere stimuliert 17β-Östradiol nicht die Gerinnungsfaktorsynthese und ist nicht mit einem erhöhten Risiko von Venenthrombose verbunden. 17β-Östradiol und seine halbsynthetischen Ester werden deshalb vielfach bei der Behandlung von Störungen verwendet, die mit Östrogenmangel verbunden sind, insbesondere von menopausalen und postmenopausalen Symptomen.
Östrogene und Progestogene werden auch vielfach in Verfahren zur Kontrazeption verwendet.
Wenn oral genommen, werden Steroide im Allgemeinen nicht besonders gut absorbiert, obwohl nach Mikronisierung vernünftige systemische Spiegel erreicht werden können. Oraler Verabreichung folgt hauptsächlich Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, von dem der Blutstrom zur Leber geht. Im Allgemeinen haben Östrogene und Progestogene eine hohe erste Passage und etwa 50 bis 70% werden während der ersten Passage durch die Leber metabolisiert. Im Ergebnis ergibt orale Therapie niedrige Bioverfügbarkeit. Darüber hinaus ergibt orale Östrogentherapie die Bildung von Östronen, einem weniger starken Östrogen, welches das Blutlipidprofil beeinflusst. Dies bedeutet auch, dass es etwa eine 30%ige Verminderung der Verfügbarkeit von Östrogen aufgrund des ersten Durchgangseffekts gibt.
Ein weiterer, mit der oralen Verabreichung von Steroiden verbundener Nachteil besteht darin, dass es Bolusdosen beinhaltet, die nach jeder Dosis unerwartet hohe Plasmaspiegel ergeben und häufiges Dosieren erfordern.
Eine Alternative zur oralen Verabreichung ist subcutane Implantation von Östrogen oder Progestogen enthaltenden Pellets, Stäben oder Ölen. Jedoch erfordert dies medizinische Überwachung. Für die Abgabe von Östrogen wurden ebenfalls transdermale Arzneistoffabgabesysteme vorgeschlagen. Jedoch sind diese nicht in der Lage, die für die Langzeittherapie geforderten Östrogenspiegel zu erzeugen, und müssen immer nach wenigen Tagen ersetzt werden. Subcutane Implantate erfordern chirurgischen Eingriff und Entfernung und alle sind schwierig zu entfernen, wenn sich schädliche Nebenwirkungen entwickeln. Darüber hinaus ist keines von diesen Verfahren in der Lage, konstante Östrogen- oder Progestogenspiegel zu erzeugen, die für die Behandlung von Östrogenmangel oder zur kontrazeptiven Verwendung über einen langen Zeitraum notwendig sind.
Vaginale Verabreichung von Steroiden überwindet eine Vielzahl von mit der oralen Freisetzung verbundenen Problemen. Es ist gut bekannt, dass Steroide im Allgemeinen, einschließlich Östrogene und Progestogene, wirksam und schnell durch die Vaginalschleimhaut absorbiert werden. Darüber hinaus ist die Freisetzung von Östrogen in die Vagina analog zu der Sekretion von Östrogen in dem Blutstrom durch das Ovarium und vermeidet einen unerwünschten ersten Durchgangsmetabolismus durch die Leber.
Östrogen kann intravaginal unter Verwendung von Cremes, Lösungen oder Tabletten verabreicht werden. Jedoch wie bei der oralen Verabreichung ergibt dies bei der Bolusfreisetzung eher verzögerte Spiegel von Östrogen und erfordert wiederholte Applikation. Um gesteuerte verzögerte Freisetzung von Östrogen über einen Zeitraum von Monaten zu erreichen, hat sich eine intravaginale Vorrichtung geeigneter Weise in Form eines Rings als am wirksamsten erwiesen. Ein besonderer Vorteil, der mit der Verwendung von Vaginalringen verbunden ist, besteht darin, dass diese selbst eingesetzt und aus der Vagina entfernt werden können.
Es gibt drei Hauptarten mit Ringaufbau. Der erste ist der Matrixring, in dem der Wirkbestandteil durch ein hydrophobes elastomeres System verteilt wird. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus einem Ring von diesem besonderen Aufbau wird durch die nachstehend angegebene Gleichung (Chien 1985) ausgedrückt: Q/t^1/2 = (2ACp·Dp)^1/2 worin:

Q: = Menge an pro Einheitsfläche freigesetztem Wirkstoff
A: = Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix
Cp: = Löslichkeit des Wirkstoffs in der Matrix
Dp: = Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs in der Matrix
t: = Zeit

Der zweite Typ mit Ringaufbau ist der Kernaufbau, in dem der Wirkbestandteil in einem Polymermatrixkern, umgeben von einer geschwindigkeitssteuernden Hülle, dispergiert ist. Die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung aus einem Ring dieses Typs kann durch die nachstehende Gleichung (Crank 1967) ausgedrückt werden:
worin:

R: = Freisetzungsgeschwindigkeit
Cs: = Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffs in der Polymermatrix
D: = Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs in der Polymermatrix
b: = Durchmesser der Hülle
a: = Durchmesser des Kerns
L: = Länge des Kerns

Ein dritter Typ Ring ist der Hüllenaufbau, bei dem der Arzneistoff in einem engen Band zwischen einem nicht mit Medikament versehenen zentralen hydrophoben elastomeren Kern und einer äußeren Hülle enthalten ist. Die äußere Hülle wirkt als eine geschwindigkeitssteuernde Membran.
Beim Anwenden von intravaginalen Vorrichtungen für die Abgabe therapeutischer Mittel ist es erwünscht, dass das Mittel bei im Wesentlichen konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird, vorzugsweise in Abwesenheit von hohen Spiegeln an Mittelfreisetzung, insbesondere vorzugsweise in Abwesenheit einer anfänglich starken Mittelausschüttung während der ersten 24 Stunden nach vaginaler Verabreichung. Dies ist insbesondere so beim Anwenden einer solchen Vorrichtung für die Behandlung von Östrogenmangel oder in einem Verfahren zur Kontrazeption.
Im Fall von Ringen mit Matrixaufbau ist hohe anfängliche Beladung mit dem Wirkstoff möglich, was eine anfänglich hohe Dosis an Wirkstoff, gefolgt von einer schrittweisen Senkung in der Freisetzungsgeschwindigkeit ergibt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs über die ersten 2 oder 3 Wochen ist auch unannehmbar hoch. Obwohl Intravaginalringe mit einem Kern- oder Hüllenaufbau zu einer Freisetzung von Wirkstoff von nahezu nullter Ordnung in der Lage sind, zeichnen sich diese auch durch eine unangemessen starke anfängliche Ausschüttung von Wirkstoff während der ersten 24 Stunden und/oder über die ersten 15 oder 21 Tage aus, gefolgt von einem schrittweisen Absinken auf die gewünschten Freisetzungsspiegel. Diese hohen Freisetzungsspiegel in den ersten 24 Stunden und anschließend während der ersten 15 bis 21 Tage können mit Nebenwirkungen verbunden sein, die in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffs schwer sein können. Somit kann beispielsweise im Fall der Verabreichung von 17β-Östradiol eine anfängliche Dosis oberhalb 700 μg über einen Zeitraum von 24 Stunden erhöhtes Risiko von Venenthrombose verursachen.
Es gibt somit einen Bedarf für intravaginale Arzneistoffabgabevorrichtungen, die Wirkstoff oder Wirkstoffe, wie Östrogen, in einem Muster mit im Wesentlichen nullter Ordnung auf einer täglichen Basis über einen Zeitraum von einigen Monaten in Abwesenheit von beliebiger anfänglich hoher Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoff freisetzen können.
US-A-3923939 offenbart ein Verfahren zum Vermindern der anfänglichen Ausschüttung des Wirkstoffs aus einer Polymermatrixvorrichtung durch Auswaschen eines Teils des Wirkstoffs von der äußeren Oberfläche der Vorrichtung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Umhüllen einer intravaginalen Arzneistoffabgabevorrichtung mit einer entfernbaren Polymermembran im Wesentlichen nicht nur die anfängliche starke Ausschüttung von Wirkstoff aus der Vorrichtung nach Verabreichung, beispielsweise während der ersten 24 Stunden der Verwendung, vermindern kann, sondern auch die Freisetzungsspiegel von Wirkstoff während der ersten 3 Wochen der Verwendung.
Somit stellt im Hinblick auf einen Aspekt die Erfindung ein intravaginales Arzneistoffabgabesystem mit einem ersten zur intravaginalen Verabreichung vorgesehenen Teil („einen intravaginaler Teil”) bereit, umfassend Ethinylöstradiol in einer Polymermatrix, wobei der erste Teil in Verbindung mit einem zweiten Teil, umfassend eine entfernbare Polymermembran, die zur Absorption von überschüssigem Wirkstoff angeordnet ist, bereitgestellt wird.
Mit ”entfernbar” ist gemeint, dass die Polymermembran derart angeordnet ist, dass diese leicht von dem intravaginalen Teil durch den Patienten oder den Arzt vor der Verwendung oder alternativ als ein Zwischenschritt während des Herstellungsverfahrens entfernt werden kann. Geeigneter Weise kann Entfernung der Membran durch einfaches Abreißen der Polymermembran, beispielsweise entlang vorgebildeter Reißlinien oder Perforationen, die in der Membran bereitgestellt werden, erreicht werden.
Die Polymermembran kann den intravaginalen Teil entweder vollständig oder wesentlich umgeben. Vorzugsweise umgibt die Membran den intravaginalen Teil vollständig.
Obwohl nicht durch theoretische Betrachtungen gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass der anfänglich hohe Spiegel von Wirkstoff, der vom Vaginalring des Kern- oder Hüllenaufbaus freigesetzt wird, ein Ergebnis von Diffusion des Wirkstoffs von der Oberfläche des Kerns in die umgebende Hülle während der Lagerung ist. Dies wiederum ergibt einen künstlich hohen Konzentrationsgradienten des Wirkstoffs über die Hülle und sehr nahe der äußeren Oberfläche des Rings. Eine solche Akkumulation von Wirkstoff nahe der Oberfläche des Rings liegt über dem, was unter Verwendung einer Matrixtypverteilung modelliert werden kann. In ähnlicher Weise wird angenommen, dass die hohe anfängliche Ausschüttung von Wirkstoff aus Ringen des Matrixaufbaus ein Ergebnis des hohen, auf der Oberfläche des Rings vorliegenden Wirkstoffspiegels ist. Es wird somit von dem Wirkstoff in diesen Ringen auch angenommen, dass er in viel höheren Mengen als auf der äußeren Oberfläche des Rings vorliegt.
Ohne auch hier nicht an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die Polymermembran zum Entfernen von überschüssigen Mengen Wirkstoff auf der Oberfläche des intravaginalen Teils des Systems dient. Dies ermöglicht die Abgabe von verzögerten therapeutischen Mengen des Wirkstoffs über längere Zeiträume, wie erforderlich, bei der Abgabe von Östrogen in der Östrogenersatztherapie (ERT) und Hormonersatztherapie (HRT) oder bei der Freisetzung von Östrogenen und Progestogenen bei der Kontrazeption ohne jegliche anfängliche starke Ausschüttung von Wirkstoff.
Um der wirksamen Entfernung der hohen Wirkstoffkonzentration auf der äußeren Oberfläche des intravaginalen Teils des Systems zu genügen, ist die Erfindung in der Lage, eine intravaginale Abgabevorrichtung bereitzustellen, in der der Wirkstoff oder die Wirkstoffe homogener darin dispergiert sind. Vorzugsweise wird der Wirkstoff im Wesentlichen homogen durch die Polymermatrix dispergiert.
Obwohl eingeschätzt wird, dass die genaue Form und Abmessungen der Polymermembran von der Geometrie der Membran abhängen wird, sollte die Membran vorzugsweise derart angeordnet sein, dass diese eine relativ enge Annäherung mit dem intravaginalen Teil des Systems bildet. Somit sollte die Polymermembran im Allgemeinen der Form des intravaginalen Teils entsprechen. Beispielsweise im Fall einer ringförmige Vorrichtung wird die Membran geeigneter Weise ringförmig sein und ihre Abmessungen werden derart sein, dass diese in engem Kontakt mit der äußeren Oberfläche des intravaginalen Teils liegt.
Die Polymermembran kann in direktem Kontakt mit dem intravaginalen Teil sein. Jedoch der Kontakt zwischen der Polymermembran und dem intravaginalen Teil kann durch Schmieren oder Beschichten des intravaginalen Teils entweder vollständig oder im Wesentlichen mit einem inerten Gleitmittel, beispielsweise einem Schmieröl, wie Silikon, vor dem Einhüllen der Polymermembran verbessert werden. Beispiele für Gleitmittel, die von Silikon verschieden sind, welche zum Beschichten des intravaginalen Teils vor dem Einhüllen verwendet werden können, schließen andere, nicht-oxidierende Öle, die dem Fachmann bekannt sind, ein. Die Verwendung eines Gleitmittels zum Beschichten des intravaginalen Teils vor dem Einhüllen dient auch zur Unterstützung der leichten Entfernung der Polymermembran durch den Patienten oder Arzt bei der Verwendung. Zweckmäßigerweise wird ein Gleitmittel von dem intravaginalen Teil beispielsweise durch Waschen vor der Verwendung entfernt.
Die Polymermembran kann beliebiges Polymermaterial umfassen, das den Wirkstoff von dem intravaginalen Teil absorbieren kann, und der Fachmann wird von den einzelnen Polymermaterialien, die für diesen Zweck geeignet sind, Kenntnis haben. Während die besondere Auswahl von Polymer zur Verwendung als ein Membranmaterial deutlich von dem/den freizusetzenden Wirkstoff oder Wirkstoffen abhängen wird, sind besonders zur Verwendung als ein Membranmaterial geeignete Polymere jene mit einer Wasserdampfdurchlässigkeit (gemessen bei einer Temperatur von 20°C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 85% und einer Filmdicke von 50 μm) im Bereich von 1 bis 10000 g/m²·d, bevorzugter 1 bis 300 g/m²·d, beispielsweise 1 bis 100 g/m²·d (worin d = 24 Stunden).
Im Allgemeinen kann beliebiges bioverträgliches Polymer oder Gemisch solcher Polymere als Membranmaterial verwendet werden. Besonders geeignete Polymermaterialien schließen Polyolefine, wie Polyethylen, Polypropylen und Polymethylpenten, ein. Andere Polymere, die als Membranmaterial verwendet werden können, schließen Polyvinylchlorid, Polyurethane, Polyamide und Silikonelastomere, wie Organopolysiloxane, ein. Besonders bevorzugte Polymere sind Organopolysiloxane, wie Polydimethylsiloxane und Polyvinylmethylsiloxane oder Gemische davon, die gegebenenfalls einen oder mehrere Fettsäureester enthalten.
Die Dicke der Polymermembran zur Verwendung gemäß der Erfindung ist von einer Vielzahl von Faktoren abhängig, einschließlich Größe, Form und speziellem Aufbau der Vorrichtung und der Menge und Art des in der Vorrichtung vorliegenden Arzneistoffs und des Zeitraums, über den die Vorrichtung in der Membran vor der Verwendung gelagert werden soll. Während der Fachmann leicht die gewünschte Dicke für die Polymermembran für jede gegebene Vorrichtung bestimmen kann, wird diese zweckmäßigerweise im Bereich von 10 bis 3000 μm, vorzugsweise 10 bis 2000 μm, bevorzugter 30 bis 1000 μm, beispielsweise 30 bis 100 μm, liegen.
Wie vorstehend erwähnt, wird die Dicke der Polymermembran durch den Aufbau des Rings bestimmt, d. h. ob dieser von dem Matrix-, Kern- oder Hüllenaufbau ist. Die Membran wird zur Verwendung mit einem Ring vom Matrixtyp, wo eine Dicke von 10 bis 3000 μm bevorzugt ist, am dicksten sein. Im Fall des Kern- und Hüllenaufbaus ist die Verwendung einer viel dünneren Membran möglich, beispielsweise mit einer Dicke von 10 bis 2000 μm.
Die Polymermatrix und Polymermembran können ein oder mehrere bioverträgliche Polymere, beispielsweise Elastomere, wie Organopolysiloxane, umfassen. Bevorzugte Elastomere schließen Hydroxyl-endständige Organopolysiloxane vom RTV-Typ (Raumtemperaturvulkanisierung) ein, welche bei Raumtemperatur nach der Zugabe von Vernetzungsmitteln in Gegenwart von Härtungskatalysatoren zu Elastomeren härten. Geeignete Vernetzungsmittel und Härtungskatalysatoren sind auf dem Fachgebiet bekannt. Ein typischer Härtungskatalysator ist Zinnoctoat. Härtungstemperatur und Härtungszeiten können innerhalb breiter Bereiche variieren und hängen von dem verwendeten jeweiligen Elastomer ab. Die Härtungstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und 150°C variieren, ist jedoch vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 60 bis 90°C. Die Härtungszeit kann zwischen einigen Sekunden bis vielen Stunden variieren.
Andere geeignete Elastomere schließen Zwei-Komponenten-Dimethylpolysiloxan-Zusammensetzungen, die bei Raumtemperatur oder unter erhöhten Temperaturen platinkatalysiert sind und in der Lage sind, bei Zugabe zu vernetzen, ein.
Bevorzugte hydrophobe Elastomere zur Verwendung entweder als die Polymermatrix oder das Polymermembranmaterial in der erfindungsgemäßen Vorrichtung schließen Silastic 382^® und Silastic 4210^®, beide erhältlich von Dow Corning, ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der intravaginale Teil der Vorrichtung eine Polymermatrix, die von einer geschwindigkeitsgesteuerten Hülle umgeben ist, durch die der Wirkstoff diffundieren kann und welche die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs von der Vorrichtung in die Vagina steuert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst der intravaginale Teil einen Kern von inertem Elastomer, eine Wirkstoff enthaltende Polymermatrix, die den Kern umkreist, und eine äußere geschwindigkeitssteuernde Hülle, durch die der Wirkstoff diffundieren kann.
Die Hülle kann beliebiges bioverträgliches Polymer umfassen. Geeigneter Weise wird dies das gleiche Polymer wie die Polymermatrix umfassen.
Die Polymermatrix und/oder die geschwindigkeitssteuernde Hülle kann weiterhin ein oder mehrere Füllstoffmaterialien, wie Diatomeenerde oder Siliziumdioxid, umfassen. Zusätzlich kann die Polymermatrix ein Röntgenkontrastmedium, wie Bariumsulfat, umfassen, welches für Identifizierungszwecke verwendet werden kann.
Die Polymermatrix, Polymermembran und/oder geschwindigkeitssteuernde Hülle kann weiterhin ein oder mehrere geschwindigkeitsmodifizierende Mittel, wie einen Fettsäureester, vorzugsweise einen, der 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, umfassen.
Bevorzugte Fettsäureester zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung schließen jene, gebildet aus Säuren, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere langkettige Fettsäuren, beispielsweise Capron-, Laurin-, Myristin-, Olein-, Linolen-, Adipin- und Lanolinsäuren, ein. Besonders bevorzugt sind jene Ester, die aus Myristinsäure gebildet werden. Alkohole, die bei der Bildung der Ester angewendet werden können, schließen jene ein, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere jene, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Propanol, insbesondere Isopropanol. Ein besonders bevorzugter Fettsäureester ist Myristinsäureisopropylester.
Die Menge an in der Vorrichtung vorliegendem Fettsäureester wird deutlich von dem jeweiligen freizusetzenden Wirkstoff sowie dem zu behandelnden Zustand abhängen. Zweckmäßiger Weise ist die Menge an in der Vorrichtung vorliegendem Fettsäureester 1 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsprozent. Durch geeignete Einstellung des Spiegels von in der Polymermatrix vorliegendem Fettsäureester kann ein Bereich von Dosierungen von Wirkstoff aus Ringen ähnlicher Geometrie erreicht werden.
Obwohl deutlich werden sollte, dass die erfindungsgemäße intravaginale Vorrichtung eine beliebige Form und beliebige Abmessungen aufweisen kann, die mit intravaginaler Verabreichung verträglich sind, ist eine bevorzugte Vorrichtung gemäß der Erfindung in Form eines Ringes. Diese umfasst zweckmäßigerweise einen zentralen ringförmigen Polymermatrixkern, der von einer ringförmigen geschwindigkeitssteuernden Hülle umgeben ist.
Zweckmäßiger Weise liegt der Gesamtdurchmesser des Rings im Bereich von 52 bis 62 mm mit einem Hüllendurchmesser (Querschnittdurchmesser des Rings) im Bereich von 4 bis 10 mm und einem Kerndurchmesser im Bereich von 1 bis 9 mm. Die Dicke der geschwindigkeitssteuernden Hülle ist derart, dass sie durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren innerhalb annehmbarer Toleranzen liegt und zweckmäßiger Weise im Bereich von 1 bis 4 mm, insbesondere 1 bis 3 mm liegt. Die Geometrie des Rings kann in Abhängigkeit von der geforderten täglichen Dosis an Wirkstoff und der Dauer des Verlaufs der Behandlung ausgewählt werden.
Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäße intravaginale Arzneistoffabgabevorrichtung Nutzen in Verbindung mit der Abgabe eines breiten Bereichs therapeutischer Mittel hat. Wie hierin verwendet, werden die Begriffe ”Wirkstoff und ”Wirkmittel” untereinander austauschbar verwendet und sind vorgesehen, eine beliebige Substanz zu definieren, die in vivo einen gewünschten üblicherweise vorteilhaften Effekt erzeugt, und ein Mittel mit entweder einer therapeutischen oder einer prophylaktischen Wirkung darstellen kann.
Es wird eingeschätzt, dass die gewünschte Menge an in der Vorrichtung vorliegendem Wirkmittel von dem einzelnen zu verabreichenden Wirkstoff sowie dem zu behandelnden Zustand abhängen wird. Geeignete Mengen an Wirkstoffen, wie Östrogen, die in der Vorrichtung vorliegen, sind 1 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise bis zu 15 Gewichtsprozent, bevorzugter 5 bis 15 Gewichtsprozent.
Zweckmäßiger Weise kann die erfindungsgemäße Vorrichtung verwendet werden, um eine Vielzahl von Zuständen, die sich aus Östrogenmangel ergeben, beispielsweise vasomotorische Symptome, die mit Östrogenmangel verbunden sind, atrophische Vaginitis, atrophische Urethritis und Osteoporose, verbunden mit Östrogenmangel, wirksam zu behandeln. Die Vorrichtung ist besonders wirksam bei Hormon- und Östrogenersatztherapien. Da Fertilitätssteuerung die Verabreichung von ausreichend Östrogen oder Progestogen zur Verhinderung von Ovulation beinhaltet, wird eingeschätzt, dass die erfindungsgemäße Freisetzungsvorrichtung auch verwendet werden kann, um Ovulation zu verhindern, und somit als ein wirksames Kontrazeptivum wirkt. Die folgenden Wirkstoffe können in Kombination mit Ethinylöstradiol verwendet werden. In dieser Hinsicht kann der Wirkstoff ein oder mehrere kontrazeptive Steroide, ausgewählt aus Levonorgestrel, d,l-Norgestrel und Norethindron, umfassen.
Östrogene, die vaginal unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung abgegeben werden können, schließen Östron und Östriol, insbesondere 17β-Östradiol, ein, welches vielfach bei der Hormonersatztherapie (HRT) verwendet wird. Konstante tägliche Freisetzungsraten von bis zu 500 μg pro Tag für einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten können unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung erreicht werden. Die gewünschte Freisetzungsrate von Östrogen hängt von dem zu behandelnden Zustand ab, kann jedoch über einen breiten Bereich von 10 bis 200 μg pro Tag variiert werden. Eine physiologisch wirksame Dosis von 17β-Östradiol, die zur Behandlung von postmenopausalen Symptomen ausreichend ist, wird in der Größenordnung von mindestens 50 μg pro Tag betrachtet. Zur Verwendung als eine kontrazeptive Vorrichtung können 20 μg pro Tag Levonorgestrel freigesetzt werden.
Frauen, die eine Hysterektomie mit oder ohne Oophorektomie durchlaufen haben, haben kein Risiko einer endometrialen Proliferation und können ungehindert 17β-Östradiol aufnehmen. Jedoch für Frauen mit einem intakten Uterus kann die 17β-Östradiol-Therapie zweckmäßiger Weise mit einem Progeston zum Vermindern des Risikos von endometrialem Karzinom kombiniert werden.
Progestone, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung vaginal freigesetzt werden können, schließen, entweder einzeln oder in Kombination mit einem Östrogen, jegliche Progestone ein, die zur Verwendung bei der Hormonersatztherapie und Kontrazeption als geeignet bekannt sind. Bevorzugte Progestone schließen Progesteron, Methoxyprogesteron, Norethisteron, Norethisteronacetat und Trimegeston ein.
Zweckmäßige Mengen an in der Vorrichtung vorliegendem Progeston sind 1 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise bis zu 15 Gewichtsprozent, bevorzugter 5 bis 15 Gewichtsprozent.

Andere Wirkstoffe, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht werden können, und deren therapeutische Verwendung werden lediglich durch Beispiele in der nachstehenden Tabelle angeführt:

WIRKSTOFF	KATEGORIE
Fluphenazin	Antidepressiva/Anxiolytika
Flupenthixol
Haloperidol
Buspiron	P. M. S. Anxiolytika
Alprazolam
Trifluoperzin
Pyridoxin	P. M. S. Vitamin B6
Pridoxal
Pyridoxamin
Cholecalciferol	Vitamin D
Dihydrotachysterol
Ergocalciferol
Alfacalcidol
D-α-Tocopherol	Vitamin E
Clotrimazol	Antifungales Mittel
Enconazol
Iltraconazol
Buprenorphin	Opioidanalgetika
Levorphanol
Phenoperidin
Fentanyl
Methadon
Mefenaminsäure	Nicht-Opioid-Analgetika
Acyclovir	Antivirales Mittel
Vidarabin
Arildon
Idoxuridin
Gestrinon	Endometriose
Mifepriston	Endometriose

Intravaginale Freisetzungsvorrichtungen gemäß der Erfindung können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, wie Spritzformtechniken oder durch Schmelzextrusion eines Polymergemisches. In dieser Hinsicht kann die Geometrie der Vorrichtung durch die Verwendung geeignet geformter Formen oder geeignet geformter Extrusionsdüsen variiert werden.
Das verwendete Verfahren zum Umgeben der Vorrichtung mit der Polymermembran wird von der Geometrie der Vorrichtung abhängen. Wie bereits erwähnt, ist es bevorzugt, dass die Polymermembran in engem Kontakt mit der Vorrichtung ist. Dies kann durch eine Vielzahl von Wegen, beispielsweise unter Verwendung von Spritzform- oder Extrusionstechniken, erreicht werden. Andere Techniken, die verwendet werden können, schließen Beschichten der Vorrichtung durch ein Tauchverfahren oder Aufwickeln eines ausgedehnten Streifens des Polymers in der Weise einer Bandage um die Vorrichtung ein. Alternativ kann eine Folie des Polymermaterials um die Vorrichtung gewickelt sein und in Position beispielsweise unter Verwendung eines Klebstoffs, Schweißen oder mechanischen Mittels, wie Heften oder Nähen, gesichert werden.
Eine bevorzugte Technik zum Umwickeln der Vorrichtung umfasst das Bereitstellen der Vorrichtung mit einer lockeren Polymermanschette und dann Entfernen der Luft unter Verwendung von bekannten Vakuumversiegelungstechniken, so dass die Manschette einen engen Verschluss um die Vorrichtung bildet.
Im Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines intravaginalen Arzneistoffabgabesystems gemäß der Erfindung bereit, wobei das Verfahren den Schritt des Versehens einer Polymermatrix, die Ethinylöstradiol enthält, mit einer entfernbaren Polymermembran, die zur Absorption von überschüssigem Wirkstoff angeordnet ist, umfasst.
Im Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines intravaginalen Arzneistoffabgabesystems gemäß der Erfindung bereit, wobei das Verfahren die nachstehenden Schritte umfasst:

(a) Dispergieren von Ethinylöstradiol in eine Polymermatrix, wodurch ein Kern gebildet wird;
(b) gegebenenfalls Umgeben des Kerns mit einer geschwindigkeitssteuernden Hülle; und
(c) Versehen der erhaltenen Vorrichtung mit einer entfernbaren Polymermembran, die überschüssigen Wirkstoff absorbieren kann.

Im Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung außerdem ein Verfahren zum Herstellen einer gebrauchsfertigen intravaginalen Arzneistoffabgabevorrichtung bereit, wobei das Verfahren Entfernen einer Polymerumhüllung von einem intravaginalen Teil oder einer intravaginalen Vorrichtung, wie hierin beschrieben, umfasst.
Die vorliegende Erfindung wird nun weiterhin mit Hilfe der nachstehenden nicht-begrenzenden Beispiele und mit Bezug auf die beigefügten Figuren beschrieben, worin:
1 und 2 die Freisetzung von Ethinylöstradiol (EE) und Norethindronacetat (NA) aus erfindungsgemäßen Ringen mit einem Kerndurchmesser von 2 mm, Hüllendurchmesser von 7,6 mm und einer Hüllendicke von 2,8 mm zeigen.
3 und 4 die Freisetzung von 17β-Östradiol (E2) von erfindungsgemäßen Ringen mit einem Kerndurchmesser von 4,5 mm, einem Hüllendurchmesser von 7,6 mm und einer Hüllendicke von 1,55 mm zeigen.
5 und 6 die Freisetzung von Ethinylöstradiol (EE) aus erfindungsgemäßen Ringen mit einem Kerndurchmesser von 3 mm, einem Hüllendurchmesser von 7,6 mm und einer Hüllendicke von 2,3 mm zeigen.
Beispiel 1
Ein Silikongemisch wurde durch Vermischen von 97 Gewichtsprozent Polydimethylsiloxan (Silastic 3099^®, erhältlich von Dow Corning) mit 2,5 Gewichtsprozent des Vernetzungsmittels n-Propylorthosilikat (Gemisch 1) hergestellt. 10 Gewichtsprozent Ethinylostradiol (EE) wurden dann zu einem ersten Teil von Gemisch 1 gegeben und sorgfältig vermischt.
Geeignete Mengen des erhaltenen Gemisches wurden dann gewogen und 0,5 Gewichtsprozent des Katalysators Zinnoctoat zugegeben und eine Minute vermischt. Das Endgemisch wurde dann in 2 mm Kernformen injiziert und anschließend bei 80°C für zwei Minuten gehärtet. Ethinylostradiol(EE)-Kerne wurden dann zu Längen gemäß der erforderlichen Dosis geschnitten.
50 Gewichtsprozent Norethindronacetat (NA) wurden zu einem zweiten Teil von Gemisch 1 gegeben und sorgfältig vermischt. Geeignete Mengen des erhaltenen Gemisches wurden dann eingewogen und 0,33 Gewichtsprozent des Katalysators Zinnoctoat wurden zugegeben und sechs Minuten vermischt. Das Endgemisch wurde dann unter Verwendung einer 2 mm-Düse extrudiert und anschließend eine Minute bei 90°C gehärtet. Norethindronacetat(NA)-Kerne wurden dann zu der Länge gemäß der geforderten Dosis geschnitten.
Ein NA- und ein EE-Kern wurden dann in eine zweite Form gegeben. Eine Hülle wurde um die Kerne durch Zwei-Stufen-Spritzformen von Gemisch 1 zusammen mit 0,5 Gewichtsprozent Katalysator gebildet.
Eine Anzahl der erhaltenen Ringe wurde dann in eine dünne Schicht von Silikonöl geschmiert, mit verschiedenen Polymeren umhüllt und drei Wochen bei Umgebungstemperatur belassen. Nach dieser Zeit wurden die Polymerumhüllungen entfernt, die Ringe gewaschen und Freisetzung durch Suspension in 200 ml 0,133%igem Benzalkoniumchlorid (BKC) in Lösung getestet. Die Freisetzungen von NA und EE aus diesen Ringen wurden mit jenen der Ringe verglichen, die nicht in irgendeinem Polymermaterial umhüllt wurden und welche unter ähnlichen Bedingungen für einen Zeitraum von drei Wochen gelagert wurden (Kontrolle).

Nachstehende Tabellen 1 und 2 und beigefügte 1 und 2 veranschaulichen die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ethinylöstradiol (EE) und Norethindronacetat (NA) aus diesen Ringen. Tabelle 1 – erster Tag Freisetzung von EE aus einem Ring, aufgebaut, um 25 μg EE vor und nach Umhüllen mit Polyurethan oder Polyvinylchlorid abzugeben.

	EE-Freisetzung (μg)
Zeit (Stunden)	Polyurethan	Polyvinylchlorid	Kontrolle
0,25	0,0	13,2	20,8
0,5	0,0	19,3	29,6
1,0	0,0	27,5	41,6
2,0	0,0	39,9	59,9
4,0	0,0	55,1	81,0
6,0	0,0	68,1	96,5
24,0	38,2	132,1	171,8

Tabelle 2 – erster Tag Freisetzung von NA aus einem Ring, aufgebaut, um 1000 μg NA vor und nach dem Umhüllen mit Polyurethan oder Polyvinylchlorid freizusetzen.

	NA-Freisetzung (μg)
Zeit (Stunden)	Polyurethan	Polyvinylchlorid	Kontrolle
0,25	45,0	91,0	104,0
0,5	80,0	159,0	190,0
1,0	131,0	263,0	320,0
2,0	216,0	425,0	525,0
4,0	329,0	654,0	765,0
6,0	432,0	839,0	948,0
24,0	1031,2	1609,0	1669,0

Vergleichsbeispiel
Ein Silikongemisch wurde durch Vermischen von 97 Gewichtsprozent Polydimethylsiloxan (Silastic 3099^®, erhältlich von Dow Corning) mit 2,5 Gewichtsprozent des Vernetzungsmittels n-Propylorthosilikat hergestellt. Das erhaltene Gemisch wurde dann in einem Verhältnis von 89 Gewichtsprozent mit 11 Gewichtsprozent Myristinsäureisopropylester (Gemisch 1) vermischt. 5 Gewichtsprozent 17β-Östradiol (E₂) wurden dann zugegeben und sorgfältig vermischt.
Geeignete Mengen des vorstehenden Gemisches wurden dann gewogen und 0,5 Gewichtsprozent des Katalysators Zinnoctoat wurden zugegeben und eine Minute vermischt. Das Endgemisch wurde dann in 4,5 mm-Kernformen eingespritzt und anschließend zwei Minuten bei 80°C gehärtet.
Die Wirkstoffkerne wurden dann aus den Formen entfernt und in eine zweite Form gegeben. Eine Hülle wurde dann um den Kern durch Zwei-Stufen-Spritzformen von Gemisch 1 zusammen mit 0,5 Gewichtsprozent Katalysator gebildet.
Eine Vielzahl von erhaltenen Ringen wurde dann mit einer dünnen Schicht Silikonöl eingeschmiert, mit verschiedenen Polymeren umhüllt und bei Umgebungstemperatur für drei Wochen belassen. Nach dieser Zeit wurden die Polymerumhüllungen entfernt, die Ringe gewaschen und in vitro-Freisetzungstests in einem Liter Wasser bei 37°C unterzogen. Die Freisetzung von E₂ aus diesen Ringen wurde mit jener aus Ringen, die nicht mit irgendeinem Polymermaterial umhüllt wurden und welche unter ähnlichen Bedingungen für einen Zeitraum von drei Wochen gelagert wurden (Kontrolle), verglichen.

Nachstehende Tabelle 3 und beigefügte 3 und 4 erläutern die Freisetzungsgeschwindigkeit von E₂ aus diesen Ringen. Tabelle 3 – erster Tag Freisetzung von E2 aus einem Ring, aufgebaut, um 200 ug E2 vor und nach Umhüllen mit verschiedenen Polymermaterialien freizusetzen

	E₂-Freisetzung (μg)
Zeit	Kontrolle	Silikon	PVC	PE/PP	PE/PA	PMP
0,5	55,3	31,8	31,2	33,6	32,2	30,2
1,0	85,3	47,2	47,8	49,6	48,6	44,4
2,0	114,7	69,6	68,5	74,8	75,2	67,9
3,0	154,9	106,9	88,9	94,8	97,3	89,9
4,0	178,2	110,3	109,7	131,6	115,9	106,2
6,0	209,1	136,2	136,5	150,4	148,4	149,6
24,0	408,0	314,0	322,3	339,4	326,4	306,9

PVC: = Polyvinylchlorid
PE: = Polyethylen
PP: = Polypropylen
PA: = Polyamid
PMP: = Polymethylpenten

Beispiel 2
Intravaginale Ringe wurden gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3 mm-Kernen hergestellt. Eine Anzahl der erhaltenen Ringe wurde dann in Polyurethan vakuumumhüllt und bei Umgebungstemperatur belassen.
Nach Zeiträumen von 1 Woche, 2 Wochen und 3 Wochen Umhüllen wurde die Polyurethanumhüllung entfernt und die Ringe wurden gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hinsichtlich Freisetzung getestet. Das Freisetzen von Ethinylöstradiol (EE) aus diesen Ringen wurde mit jenem von Ringen verglichen, die nicht mit irgendwelchem Polymermaterial umhüllt waren und die unter ähnlichen Bedingungen gelagert wurden (Kontrolle).
Beigefügte 5 und 6 veranschaulichen die Freisetzungsgeschwindigkeit von EE aus diesen Ringen. Diese zeigen deutlich, dass die ersten 10 Tage der Freisetzung von EE durch das Umhüllungsverfahren verbessert ist.

Claims

Intravaginales Arzneistoffabgabesystem mit einem ersten intravaginalen Teil, umfassend mindestens einen Wirkstoff in einer Polymermatrix, wobei der erste Teil in Verbindung mit einem zweiten Teil, umfassend eine entfernbare Polymermembran, die zur Absorption von überschüssigem Wirkstoff angeordnet ist, bereitgestellt wird, wobei der Wirkstoff Ethinylöstradiol ist.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 1, wobei die Polymermembran den intravaginalen Teil vollständig umgibt.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Polymermembran im Wesentlichen der Form des intravaginalen Teils entspricht.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Polymermembran in engem Kontakt mit der äußeren Oberfläche des intravaginalen Teils anliegt.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der intravaginale Teil mit einer ein inertes Gleitmittel umfassenden Beschichtung versehen ist.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Polymermembran ein Polymermaterial mit einer Wasserdampfdurchlässigkeit (gemessen bei einer Temperatur von 20°C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 85% und einer Filmdicke von 50 μm) von 1 bis 10 000 g/m²·d (worin d = 24 Stunden) umfasst.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 6, wobei das Polymermaterial eine Wasserdampfdurchlässigkeit von 1 bis 300 g/m²·d aufweist.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Polymermembran ein Polymermaterial, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyolefinen, Polyvinylchlorid, Polyurethanen, Polyamiden, Siliconelastomeren und Gemischen davon, umfasst.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 8, wobei die Polymermembran mindestens ein Organopolysiloxan, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Fettsäureestern, umfasst.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 9, wobei das Organopolysiloxan ein Polydimethylsiloxan oder ein Polyvinylmethylsiloxan ist.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Dicke der Polymermembran im Bereich von 10 bis 3000 μm liegt.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 11, wobei die Dicke der Polymermembran im Bereich von 10 bis 2000 μm liegt.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem vorangehenden Anspruch, wobei der intravaginale Teil einen Kern von inertem Elastomer, umgeben von einer Wirkstoff enthaltenden Polymermatrix, umfasst.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Polymermatrix von einer geschwindigkeitssteuernden Hülle umgeben ist.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach Anspruch 14, wobei die geschwindigkeitssteuernde Hülle mindestens ein Organopolysiloxan, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Fettsäureestern, umfasst.
Intravaginales Arzneistoffabgabesystem nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Polymermatrix mindestens ein Organopolysiloxan, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Fettsäureestern, umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines intravaginalen Arzneistoffabgabesystems nach einem vorangehenden Anspruch, wobei das Verfahren den Schritt des Versehens einer Polymermatrix, die Ethinylöstradiol enthält, mit einer entfernbaren Polymermembran, die zur Absorption von überschüssigem Wirkstoff angeordnet ist, umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines intravaginalen Arzneistoffabgabesystems nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren die nachstehenden Schritte umfasst: (a) Dispergieren von Ethinylöstradiol in eine Polymermatrix, wodurch ein Kern gebildet wird; (b) gegebenenfalls Umgeben des Kerns mit einer geschwindigkeitssteuernden Hülle; und (c) Versehen der erhaltenen Vorrichtung mit einer entfernbaren Polymermembran, die überschüssigen Wirkstoff absorbieren kann.
Verfahren zum Herstellen einer gebrauchsfertigen intravaginalen Arzneistoffabgabevorrichtung, wobei das Verfahren Entfernen einer Polymerumhüllung von einem intravaginalen Teil oder einer intravaginalen Vorrichtung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 definiert, umfasst.