DE69735932T2 - Hydrophile, quellfähige überzüge für biosensoren - Google Patents

Hydrophile, quellfähige überzüge für biosensoren Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung kommt aus dem Bereich der Polymerchemie, in dem die gebildeten Polymere zur Beschichtung von Biosensoren geeignet sind. Die Beschichtung verringert die Impedanz an der Elektrode des Sensors und erhöht dadurch das Signal während der Sensor in vivo platziert wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Biosensoren sind kleine Vorrichtungen, die biologische Erkennungsmerkmale für die selektive Analyse von verschiedenen Analyten oder Biomolekülen verwenden. Gewöhnlich wird der Sensor ein Signal erzeugen, das quantitativ mit der Konzentration des Analyten in Beziehung steht. Um ein quantitatives Signal zu erzielen, wird ein Erkennungsmolekül oder eine Kombination von Molekülen oftmals an einem geeigneten Wandler immobilisiert, der das biologische Erkennungsereignis in eine quantitative Antwort umwandelt.
  • Eine Vielzahl von Biosensoren ist für den Gebrauch mit zahlreichen Analyten entwickelt worden. Elektroenzymatische Biosensoren nutzen Enzyme, um die Konzentration des Analyten in ein elektrisches Signal umzuwandeln. Immunologische Biosensoren beruhen auf der molekularen Erkennung eines Analyten, z. B. durch Antikörper. Chemorezeptor-Biosensoren nutzen Chemorezeptoranordnungen, wie die des olfaktorischen Systems oder Nervenfasern von den Antennen der Blaukrabbe Callinectes sapidus, um die Anwesenheit von Aminosäuren in Konzentrationen so niedrig wie 10–9 M zu detektieren. Für einen Überblick über einige Betriebsprinzipien von Biosensoren, siehe Bergveld, et al., ADVANCES IN BIOSENSORS, Ergänzung 1, S. 31–91, Turner Hrsg., und Collinson, et al., Anal. Chem. 62: 425–437 (1990). US Patentnummer 4,816,130 offenbart Blutelektrolytsensoren einschließlich quervernetzter Polyetherurethanmembranen.
  • Unabhängig vom Typ des Biosensors muss jeder bestimmte Eigenschaften besitzen, um in vivo zu funktionieren und ein adäquates Signal zu gewährleisten. Zuallererst müssen die Elemente des Biosensors mit dem Gewebe kompatibel sein, an dem er befestigt wird, und er muss ausreichend von angrenzenden Geweben abgeschirmt werden, so dass keine allergischen oder toxischen Wirkungen eintreten. Weiter sollte der Sensor vor der Umgebung abgeschirmt werden, um eine Drift im erzeugten Signal zu kontrollieren. Zuletzt sollte der Sensor den Analyten in Anwesenheit von Proteinen, Elektrolyten und Medikamenten, die eventuell stören, genau messen.
  • Eines der Probleme mit implantierbaren Biosensoren tritt infolge der „road block"-Interferenz auf. Auf dieses Problem stößt man, wenn die äußerste Schicht des Biosensors gewisse hydrophobe Eigenschaften besitzt. Diese Eigenschaften resultieren in der Akkumulation von Plasmaproteinen auf der Oberfläche der Elektrode, nach lediglich kurzen Perioden des direkten Kontakts mit Körperflüssigkeiten. Man nimmt an, dass die hydrophoben Regionen der Sensoroberfläche die Proteine denaturieren und dies in großen Ablagerungen an Proteinmasse resultiert. Die Ablagerungen beeinflussen dann die Leistung des Sensors durch eine physikalische Interferenz in einer „road block"-Art oder -Effekt. Die Proteinablagerung ist ein allmählicher Prozess, der einen uneinheitlichen, unberechenbaren Diffusionsweg für den Analyten zum Sensor schafft. Außerdem ist die Wirkung auf den Sensor kaskadenartig, wobei die Proteinablagerungen die normalen, an die Elektroden angelegten Spannungen zerstreuen (d. h. die Ablagerungen steigern den kapazitiven Wert des Systems). Die daraus resultierende Anforderung für höhere Spannungen, um den gesteigerten kapazitiven Wert auszugleichen, vergrößert das Rauschen, was letztlich die Validität des Sensorausgangssignals beeinträchtigt.
  • Andere Probleme sind auch mit implantierbaren Sensoren verbunden, die hydrophobe Bereiche an der Sensoroberfläche haben. Insbesondere subkutanes Gewebe enthält eine wesentliche Menge an Lipidvesikeln. Mit der Implantation eines Biosensors direkt ins Gewebe, kann ein Teil des Sensors direkt in oder eben gegen eine sehr hydrophobe Lipidregion implantiert werden. Dies begrenzt auch die wässrige Umgebung, die um die Elektroden des Sensors herum erforderlich ist.
  • Was in der Wissenschaft benötigt wird, sind neue Beschichtungen für implantierbare Sensoren, die äußerst hydrophil sind und einen soliden und konstanten wässrigen Fluss um die Sensoren zur Verfügung zu stellen. Ziemlich überraschenderweise stellt die gegenwärtige Erfindung solche Beschichtungen und Sensoren, die mit diesen Beschichtungen ausgestattet sind, zur Verfügung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die gegenwärtige Erfindung stellt Verfahren zur Verfügung, um die Elektrodenimpedanz von implantierbaren Biosensoren durch Beschichten der Oberfläche des Biosensors mit einem einheitlichen Hydrogel, was eine ungehinderte Wasserbewegung um den Sensor erlaubt, zu senken. Die Oberflächenbeschichtungen sind Zusammensetzungen, die biologisch kompatibel sind und zur Wasseraufnahme von wenigstens 120% ihres Gewichtes, bevorzugter wenigstens 200% ihres Gewichtes, in der Lage sind. Nach der Wasseraufnahme, werden die Hydrogele, die in der gegenwärtigen Erfindung benutzt werden, auch anschwellen und eine Wasserschicht um die Elektroden, an denen die Hydrogele befestigt sind, zur Verfügung stellen.
  • Das Hydrogel wird aus folgendem Reaktionsgemisch gebildet:
    • (a) ein Diisocyanat, wobei dieses Diisocyanat etwa 50 mol-% der Reaktanten in diesem Gemisch umfasst,
    • (b) ein hydrophiles Polymer, das aus einem hydrophilen Polymerdiol, einem hydrophilen Polymerdiamin und Kombinationen davon ausgewählt ist, und
    • (c) ein Kettenverlängerungsmittel, das aus einem aliphatischen oder aromatischen Diol, einem aromatischen Diamin, einem Alkanolamin oder einer Kombination davon ausgewählt ist,
    wobei das Hydrogel eine Wasseraufnahme von etwa 120 Gew.-% bis etwa 400 Gew.-% aufweist.
  • Die gegenwärtige Erfindung stellt weiterhin implantierbare Biosensoren zur Messung einer Vielzahl von Analyten zur Verfügung, wobei der Biosensor eine wie oben beschriebene Beschichtung besitzt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 veranschaulicht die Polymerisationsreaktionen von Diisocyanat mit einem Poly(alkylen)glykol oder einem Diaminopoly(alkylenoxid), was auf die Entstehung von Polyurethan beziehungsweise Polyharnstoff hinausläuft.
  • 2 und 3 stellen die Strukturen von bestimmten aliphatischen und aromatischen Diisocyanaten, die nützlich sind, wenn man die im Folgenden beschriebene Beschichtung bildet, bereit.
  • 4 stellt die Strukturen mehrerer hydrophiler Polymere, einschließlich Poly(alkylen)glykolen und Diaminopoly(alkylenoxiden) wie sie in Polymeren genutzt werden, die im Folgenden beschrieben werden, bereit.
  • 5 stellt die Strukturen von einigen Kettenverlängerungsmitteln bereit, die in den gegenwärtigen Zusammensetzungen von Nutzen sind. Dies schließt aliphatische Diole, Diamine und Alkanolamine ein und weiter schließt es einige aromatische Diole und Diamine ein.
  • 6 veranschaulicht Teile eines Glucosesensors, der mit einer hydrophilen, quellfähigen Beschichtung der gegenwärtigen Erfindung beschichtet werden kann. 6A ist eine schematische Draufsicht eines Glucosesensors, der Elektroden hat, die mit einer Polymerzusammensetzung dieser Erfindung beschichtet sind. 6B ist die Seitenansicht eines Schnittes einer Arbeitselektrode des Sensors, der mit Schichten eines Enzyms, einem Glucose-limitierenden Polymer und einer Hydrogel-Zusammensetzung der Erfindung beschichtet ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Abkürzungen werden hierin verwendet: dl, Deziliter; DEG, Diethylenglykol; DMF, Dimethylformamid; PBS, phosphatgepufferte Salzlösung; THF, Tetrahydrofuran; DI, entionisiert; PEG, Poly(ethylen)glykol; mv, Millivolt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Terminus „Polyurethan/Polyharnstoff" auf ein Polymer, das Urethanverknüpfungen, Harnstoffverknüpfungen oder Kombinationen davon enthält. Gewöhnlich werden solche Polymere gebildet, indem man Diisocyanate mit Alkoholen und/oder Aminen kombiniert. Zum Beispiel liefert die Kombination von Isophorondiisocyanat mit PEG 600 und 1,4-Diaminobutan unter Polymerisationsbedingungen eine Polyurethan/Polyharnstoff-Zusammensetzung, die sowohl Urethan-(Carbamat-)Verknüpfungen als auch Harnstoffverknüpfungen (siehe 1) aufweist.
  • Verfahren für die Reduzierung der Elektrodenimpedanz von Biosensoren
  • In einem Aspekt stellt die gegenwärtige Erfindung Verfahren zur Reduktion der Elektrodenimpedanz von Biosensoren durch Beschichtung mit einem äußerst hydrophilen Polymer wie einem Hydrogel zur Verfügung. Gewöhnlich wird das Polymer durch auf die Oberfläche des Sensors durch Rotationsbeschichtung, Eintauchen oder Sprühen aufgetragen. Methoden des Sprühens, schließen herkömmliche Methoden ein, wie auch Mikroablagerungstechniken mit einem Tintenstrahl-Dispenser. Zusätzlich kann das Polymer auf einem Sensor unter Verwendung von Photobemusterung aufgebracht werden, damit das Polymer nur auf spezifischen Teilen des Sensors platziert wird. Diese Beschichtung des Sensors stellt eine gleichmäßige Wasserschicht um den Sensor zur Verfügung, die eine verbesserte Diffusion zahlreicher Analyten zum Sensor hin ermöglicht.
  • Ein Hydrogel ist eine stark voneinander abhängige biphasische Matrix, die aus einem festen Bestandteil besteht (gewöhnlich ein Polymer, und im Allgemeinen ein stark quervernetztes Polymer), der sowohl einen hydrophilen als auch einen hydrophoben Charakter besitzt. Zusätzlich besitzt die Matrix einen flüssigen Bestandteil (z. B. Wasser), der durch intermolekulare Kräfte in der Matrix gehalten wird. Der hydrophobe Charakter versorgt die Matrix mit einem gewissen Grad an Wasserunlöslichkeit, während der hydrophile Charakter eine Wasserpermeabilität leistet.
  • Der Polymeranteil des Hydrogels wird funktionelle Gruppen enthalten, die zur Wasserstoffbindung geeignet sind (z. B. Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Esterverknüpfungen und dergleichen). Zusätzlich muss die Wasseraffinität, die durch die Wasserstoffbindungsfunktionalität geboten wird, ausreichend sein, damit das hydratisierte Hydrogel das Wasser innerhalb seiner Matrix sogar nach Positionierung des Hydrogels in einem hydrophoben Medium, wie einem Öl oder einer Lipidmatrix, behalten wird. Zusätzlich zu dieser Bindung von Wasser innerhalb der Hydrogelmatrix, sollte das Hydrogel Wasser erlauben, durch es hindurchzufließen, wenn es in eine wässrige Umgebung gegeben wird. Eine Anzahl von Hydrogelen sind für den Gebrauch als Kontaktlinsen entwickelt worden. Diese Gele halten eine Wasserschicht auf der Oberfläche des Auges zurück, um das Auge vor dem Austrocknen zu schützen.
  • Die Hydrogele, die benutzt werden, um den Biosensor zu beschichten, sind typischerweise ein Polyharnstoff, ein Polyurethan oder eine Polyurethan/Polyharnstoff-Kombination. 1 veranschaulicht einige der Polymerisationsreaktionen, welche die Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung ergeben.
  • Hydrogelkomponenten
  • Die Hydrogele, die in der gegenwärtigen Erfindung verwendet werden, werden durch die Reaktion von Diisocyanat, einem hydrophilen Polymer und einem Kettenverlängerungsmittel zubereitet. Die Hydrogele sind äußerst hydrophil und werden eine Wasseraufnahme von etwa 120 Gew.-% bis zu ungefähr 400 Gew.-%, bevorzugter von etwa 150 Gew.-% bis zu ungefähr 400 Gew.-% aufweisen.
  • Die Diisocyanate, die in diesem Aspekt der Erfindung nützlich sind, sind diejenigen, die in der Herstellung von biologisch verträglichen Polyurethanen typischerweise verwendet werden. Solche Diisocyanate sind detailliert in Szycher, SEMINAR ON ADVANCES IN MEDICAL GRADE POLYURETHANES, Technomic Publishing, (1995), beschrieben und schließen sowohl aromatische als auch aliphatische Diisocyanate (siehe 2 und 3) ein. Beispiele geeigneter aromatischer Diisocyanate schließen Toluoldiisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, 3,3'-Dimethyl-4,4'-biphenyldiisocyanat, Naphthalindiisocyanat und Paraphenyldiisocyanat ein. Geeignete aliphatische Diisocyanate schließen zum Beispiel 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Trimethylhexamethylendiisocyanat (TMDI), trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat (CHDI), 1,4-Cyclohexan-bis(methylenisocyanat) (BDI), 1,3-Cyclohexan-bis(methylenisocyanat) (H6XDI), Isophorondiisocyanat (IPDI) und 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat) (H12MDI) ein. In bevorzugten Ausführungen ist das Diisocyanat ein aliphatisches Diisocyanat, bevorzugter Isophorondiisocyanat, 1,6-Hexamethylendiisocyanat oder 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat). Eine Anzahl dieser Diisocyanate sind über kommerzielle Quellen wie Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin, USA) erhältlich oder können durch Standardsynthesemethoden, wie in der Literatur beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Menge an Diisocyanat, die in dem Reaktionsgemisch der gegenwärtigen Zusammensetzungen verwendet werden, beträgt typischerweise etwa 50 mol-% im Verhältnis zu der Kombination der übrigen Reaktanten. Besonders wird die Menge an Diisocyanat, die bei der Zubereitung der gegenwärtigen Zusammensetzungen genutzt wird, ausreichend sein, um wenigstens ungefähr 100% der -NCO-Gruppen zur Verfügung zu stellen, die notwendig sind, um mit den Hydroxyl- oder Aminogruppen der übrigen Reaktanten zu reagieren. Zum Beispiel wird ein Polymer, das unter Verwendung von x Molen Diisocyanat zubereitet wird, a Mole eines hydrophilen Polymers (Diol, Diamin oder eine Kombination) und b Mole eines Kettenverlängerungsmittels nutzen, so dass x = a + b, mit der Bedingung, dass b Null sein kann.
  • Ein zweiter Reaktant, der bei der Herstellung der quellbaren Beschichtungen, die hierin beschrieben sind, verwendet wird, ist ein hydrophiles Polymer. Das hydrophile Polymer kann ein hydrophiles Diol, ein hydrophiles Diamin oder eine Kombination davon sein. Das hydrophile Diol kann ein Poly(alkylen)glykol, ein auf Polyester basierendes Polyol oder ein Polycarbonat-Polyol (siehe 4) sein. Der hier verwendete Terminus „Poly(alkylen)glykol" bezieht sich auf niedere Alkylenglykole, wie Poly(ethylen)glykol, Poly(propylen)glykol und Polytetramethylen-ether-glykol (PTMEG). Der Terminus „Polyes ter-basiertes Polyol" bezieht sich auf ein Polymer, wie in 4 dargestellt, in dem die R-Gruppe eine niedere Alkylengruppe, wie Ethylen, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen, 1,4-Butylen, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen oder ähnliches ist. Ein Fachmann wird auch verstehen, dass der Diesteranteil des Polymers vom gezeigten Sechs-Kohlenstoff-Diazid variieren kann. Zum Beispiel, während 4 eine Adipinsäurekomponente darstellt, betrachtet die gegenwärtige Erfindung auch den Gebrauch von Bernsteinsäureestern, Glutarsäureestern und ähnliches. Der Terminus „Polycarbonat-Polyol" bezieht sich auf jene Polymere, die eine funktionelle Hydroxylgruppe an den Kettenenden und funktionelle Ether- und Carbonatgruppen innerhalb der Polymerkette (siehe 4) besitzen. Der Alkylteil des Polymers wird normalerweise aus aliphatischen C2- bis C4-Radikalen zusammengesetzt oder in manchen Ausführungen aus längeren aliphatischen Kettenradikalen, cycloaliphatischen oder aromatischen Radikalen. Der Terminus „hydrophile Diamine" bezieht sich auf einige der obigen hydrophilen Diole, bei denen die terminalen Hydroxylgruppen durch reaktive Aminogruppen ersetzt wurden oder bei denen die terminalen Hydroxylgruppen derivatisiert wurden, um eine verlängerte Kette mit terminalen Amingruppen zu produzieren. Zum Beispiel ist ein bevorzugtes hydrophiles Diamin ein „Diaminopoly(oxyalkylen)", welches ein Poly(alkylen)glykol ist, bei dem die terminale Hydroxylgruppen durch Aminogruppen ersetzt wurden. Der Begriff „Diaminopoly(oxyalkylen)" steht auch für Poly(alkylen)glykole, mit einem Aminoalkylethergruppen an den Kettenenden. Ein Beispiel eines passenden Diaminopoly(oxyalkylen) ist Poly(propylenglykol)bis(2-aminopropylether). Mehrere Diaminopoly(oxyalkylene) sind mit unterschiedlichen Durchschnittsmolekulargewichten erhältlich und werden als Jeffamine® (z. B. Jeffamine® 230, Jeffamine® 600, Jeffamine® 900 und Jeffamine® 2000) verkauft. Diese Polymere können von Aldrich Chemical Company bezogen werden. Alternativ können Literaturverfahren für ihre Synthese genutzt werden.
  • Die Menge des hydrophilen Polymers, die in den gegenwärtigen Zusammensetzungen eingesetzt wird, beträgt normalerweise ungefähr 10 mol-% bis 100 mol-% im Verhältnis zum eingesetzten Diisocyanat. Vorzugsweise beträgt die Menge von ungefähr 50 mol-% bis ungefähr 90 mol-%, bezogen auf das Diisocyanat. Wenn eine geringere Menge als 100% des hydrophilen Polymers eingesetzt wird, wird der restliche Prozentsatz (bis zu 100%) ein Kettenverlängerungsmittel sein.
  • Folglich wird das Reaktionsgemisch zur Herstellung quellfähiger Beschichtungen auch ein Kettenverlängerungsmittel enthalten, das ein aliphatisches oder aromatisches Diol, ein aromatisches Diamin, Alkanolamin oder Kombinationen davon ist (siehe 8). Beispiele geeigneter aliphatischer Kettenverlängerungsmittel schließen Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, Ethanolamin und 1,4-Cyclohexandimethanol mit ein. Aromatische Kettenverlängerungsmittel schließen zum Beispiel para-Di(2-hydroxyethoxy)benzol, meta-Di(2-hydroxyethoxy)benzol, Ethacure 100® (eine Mischung aus zwei Isomeren von 2,4-Diamino-3,5-dieethyltoluol), Ethacure 300® (2,4-Diamino-3,5-di(methylthio)toluol), 3,3'-Dichloro-4,4'diaminodiphenylmethan, Polacure® 740 M (Trimethylenglykol-bis(para-aminobenzoat)ester und Methylendianilin ein. Die Integration eines oder mehrerer der oben genannten Kettenverlängerungsmittel versorgt die resultierende biologisch kompatible Membran typischerweise zusätzlich mit physikalischer Festigkeit, die die Hydrophilie des Polymers aber nicht wesentlich verändert. In besonders bevorzugten Zusammensetzungen ist das Kettenverlängerungsmittel Butandiol, 1,2-Diaminocyclohexan oder Isophorondiamin. In einer Gruppe an bevorzugten Ausführungen liegt das Kettenverlängerungsmittel in einer Menge von ungefähr 10 mol-% bis ungefähr 50 mol-%, bezogen auf das Diisocyanat, vor.
  • Herstellung der Beschichtung
  • Die Polymerisation der oben genannten Reaktionspartner kann in Masse oder auch im Lösungsmittelsystem durchgeführt werden. Der Gebrauch eines Katalysators wird bevorzugt, obwohl nicht erforderlich. Geeignete Katalysatoren schließen Dibutyltin-bis(2-ethylhexanoat), Dibutylindiacetat, Triethylamin und Kombinationen davon ein. Vorzugsweise wird Dibutyltin-bis(2-ethylhexanoat) als Katalysator verwendet. Blockpolymerisation wird normalerweise bei einer Starttemperatur von ungefähr 25°C (Umgebungstemperatur) bis zu ungefähr 50°C durchgeführt, um eine ausreichende Vermischung der Reaktionspartner sicher zu stellen. Nach dem Mischen der Reaktionspartner wird eine exotherme Kurve typischerweise beobachtet, die auf bis zu ungefähr 90–120°C ansteigt. Nach der anfänglichen exothermen Kurve kann das Reaktionsgefäß auf von 75°C bis 125°C aufgeheizt werden; wobei 90° bis 100°C ein bevorzugter Temperaturbereich ist. Das Heizen wird gewöhnlich für ein bis zwei Stunden durchgeführt.
  • Lösungsmittelpolymerisation kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden. Lösungsmittel, die für die Lösungsmittelpolymerisation geeignet sind, schließen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, halogenierte Lösungsmittel wie 1,2,3-Trichlorpropan und Ketone wie 4-Methyl-2-pentanon mit ein. Vorzugsweise wird THF als Lösungsmittel benutzt. Wenn die Polymerisation in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird Heizen der Reaktionsmischung typischerweise für wenigstens drei bis vier Stunden durchgeführt, vorzugsweise wenigstens 10–20 Stunden. Nach dieser Zeitspanne wird das Lösungspolymer typischerweise auf Raumtemperatur abgekühlt und in entionisiertes Wasser gegossen. Das präzipitierte Polymer wird gesammelt, getrocknet, mit heißem entionisiertem Wasser gewaschen, um Lösungsmittel und Monomere, die nicht reagiert haben, zu entfernen und dann wieder getrocknet. Das getrocknete Polymer kann für seine Wasseraufnahme wie in den folgenden Beispielen beschrieben, bewertet werden.
  • Die Hydrogele, die in der gegenwärtigen Erfindung nützlich sind, werden eine Wasseraufnahme von wenigstens 120%, vorzugsweise 150% bis zu ungefähr 400%, und noch bevorzugter von ungefähr 200% bis zu ungefähr 400% haben.
  • Durch Blockpolymerisation zubereitete Polymere werden typischerweise in Dimethylformamid gelöst und aus Wasser gefällt. Polymere, die in Lösungsmitteln wie THF hergestellt wurden, können in Wasser mit Umgebungstemperatur gegossen werden, dann gefiltert, getrocknet, mit kochendem Wasser gewaschen und wieder getrocknet werden.
  • Sobald die Polymere mit der geeigneten Wasseraufnahme hergestellt wurden, können die Polymere in einem Lösungsmittel löslich gemacht und zur Beschichtung der Biosensoren genutzt werden.
  • Die Herstellung eines beschichteten Biosensors kann vollendet werden, indem das getrocknete Polymer in einem passenden Lösungsmittel gelöst wird und der Sensor rotationsbeschichtet wird, typischerweise unter Verwendung von z. B. einer 5 Gew.-%-Lösung des Polymers in 2-Propanol. Die Auswahl anderer passender Lösungsmittel zur Beschichtung des Biosensors ist typischerweise von dem bestimmten Polymer, sowie der Flüchtig keit des Lösungsmittels abhängig. Andere passende Lösungsmittel schließen THF, CHCl3, CH2Cl2, DMF oder Kombinationen davon ein. Bevorzugter ist das Lösungsmittel THF oder DMF/CH2Cl2 (2/98 Volumen-%).
  • Mehrere verschiedene Sensoren können mit den Verfahren und Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung verwendet werden.
  • Membranbeschichtete Biosensoren
  • Glucosesensoren, die zum Beispiel Gebrauch von Glucoseoxidase machen, um eine Reaktion von Glucose und Sauerstoff zu bewirken, sind in der Wissenschaft bekannt und es liegt im Fachwissen, sie herzustellen. Siehe zum Beispiel, U.S. Patente Nummern 5,165,407, 4,890,620, 5,390,671 und 5,391,250, deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Die gegenwärtige Erfindung hängt nicht von der Konfiguration des Biosensors ab, sondern eher vom Gebrauch der erfinderischen Membranen, um die Sensorelemente abzudecken oder zu verkapseln.
  • Insbesondere die Hydrogele, die hierin beschrieben werden, sind für eine Vielzahl an Biosensoren einsetzbar, für die es von Vorteil ist, die Elektroden mit einer umgebenden Wasserschicht zu versorgen. Verschiedene solcher Biosensoren sind in der Wissenschaft weithin bekannt. Zum Beispiel, werden Sensoren für die Überwachung der Glucosekonzentration von Diabetikern in Shichiri, et al., „In Vivo Characteristics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements of Subcutaneous Glucose Concentration in Human Volunteers," Horm. Metab. Res., Suppl. Ser. 20: 17–20 (1998); Bruckel, et al., „In Vivo Measurements of Subcutaneous Glucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and a Wick Method," Klin. Wochenschr. 67: 491–495 (1989); and Pickup, et al., „In Vivo Molecular Sensing in Diabetes Mellitus: An Implantable Glucose Sensor with Direct Electron Transfer," Diabetologia 32: 213–217 (1989), beschrieben.
  • Andere Sensoren werden beispielsweise in Reach, et al., in ADVANCES IN BIOSENSORS, A. Turner (Hrsg.), JAI Press, London, Kap. 1, (1993), beschrieben, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Die folgenden Beispiele werden im Wege der Erläuterung angeboten und es wird von ihnen nicht beabsichtigt, dass sie den Schutzumfang der Erfindung begrenzen.
  • Beispiele
  • Die in den Beispielen verwendeten Materialien wurden von den folgenden Quellen bezogen: Isophorondiisocyanat, 1,6-Hexamethylendiisocyanat, PEG 600, Butandiol, Ethylendiamin, Hexamethylendiamin, Isophorondiamin und 1,2-Diaminohexan (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA); Jeffamine® D-230, ED-600, ED-900 und D-2000 wurden von Aldrich erhalten.
  • Allgemeine Methoden
  • (a) Hydrogel-Herstellung
  • Hydrogele, die für den Gebrauch als Biosensorbeschichtung verwendbar sind, wurden durch Kombination eines Diisocyanats mit einer äquivalenten molaren Menge eines hydrophilen Diols oder Diamins oder mit einer Kombination aus Diols oder Diamins und einem Kettenverlängerungsmittel hergestellt, so dass die molare Menge der Kombination äquivalent zum Diisocyanat was. Die Polymerisationen wurden in einer Ein-Topf-Reaktion durchgeführt, in der THF als Lösungsmittel und ein Spurenkatalysator (Tributyltinethylhexanoat) verwendet wurde. Die Reaktionen wurden bis zum Rückfluss erhitzt und dann bei dieser Temperatur, über Nacht (ca. 16 Stunden) gehalten. Die resultierende Polymer-Lösung wurde in ein großes Volumen an entionisiertem Wasser mit ungefähr 20°C gegossen und dann gefiltert, getrocknet und mit kochendem entionisiertem Wasser gewaschen. Das daraus resultierende Polymer wurde nochmals getrocknet und dann in 2-Propanol aufgenommen (als eine Lösung mit 5 Gew.-%) und für die Rotationsbeschichtung verwendet.
  • (b) Beschichtung von Biosensoren
  • Das Beschichten von Biosensoren kann mit einem kommerziellen Rotationsbeschichtungsapparat bei zwischen 1000 und 5000 U/min durchgeführt werden, abhängig von der Viskosität der Polymerlösung und der gewünschten Stärke der hydrophilen Schicht.
  • (c) Wasseraufnahme
  • Die Wasseraufnahme wurde gravimetrisch bei Raumtemperatur bestimmt, bei Polymeren, die bei einer Temperatur von 50°C im Vakuum zu einem konstanten Gewicht getrocknet, dann gewogen, für 24 Stunden in entionisiertes Wasser getaucht, aus dem Wasser entfernt, mit Filterpapier geblottet und gewogen worden sind. Die Wasseraufnahme in Prozent wird mit folgender Formel bestimmt: % Wasseraufnahme = (Ww – Wd)/Wd × 100Ww entspricht dem Gewicht des aufgequollenen Films und Wd ist das Gewicht des trockenen Films.
  • (d) Impedanzmessungen
  • Elektrochemische Impedanzmessungen wurden mit fertigen Sensoren unter Verwendung eines 100B Electrochemical Analyzer (elektrochemisches Analysegerät 100B) von Bioanalytical Systems (BAS, Lafayette, Indiana) durchgeführt. Die Impedanz wurde in einem Drei-Elektroden-Modus von 0,01 Hz bis 1000 Hz gemessen. Lineare Extrapolation zur Gleichstromimpedanz wurde genutzt, um die endgültigen Impedanzzahlen zu erhalten. Die endgültige Impedanz wird als die Summe aller realen und imaginären Teile der Impedanz errechnet. Die Messungen wurden in einer Glucoselösung (100 mg/dl) in PBS durchgeführt, mit einem mit 600 mV angelegten Potential und einem Wechselstromsignal mit 5 mV, das dem angelegten Potential auferlegt ist.
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel stellt die Formulierungen und Eigenschaften repräsentativer Beschichtungen zur Verfügung.
  • Tabelle 1 stellt zehn Formulierungen für repräsentative Polymere zur Verfügung, die durch die Lösungsmittelpolymerisation hergestellt wurden. Die Polymerformulierungen 2, 5 und 6 werden zum Vergleich zur Verfügung gestellt.
  • Tabelle 1 repräsentative Polymer-Formeln
    Figure 00140001
  • Tabelle 2 stellt bestimmte physische und chemische Eigenschaften der obigen Polymere zur Verfügung.
  • Tabelle 2 Physikalische Eigenschaften von repräsentativen Polymeren
    Figure 00150001
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Auswertung eines membranbeschichteten Biosensors, der gemäß der gegenwärtigen Erfindung konstruiert wurde.
  • Von einer Membran, die aus dem Polymer, das oben mit der Nummer 9 gekennzeichnet wurde, hergestellt wurde, wurde gefunden, dass sie ausgezeichnete mechanische Eigen- schaften besitzt, sowie eine geeignete Wasseraufnahmefähigkeit und Sauerstoff- und Glucose-Diffusionsfähigkeit. Die Membran wurde unter Verwendung eines in 6A illustrierten Glucosesensor-Prototyps bewertet. Entsprechend der 6A wurde ein Sensor 20, mit einer Referenzelektrode 22, einer Arbeitselektrode 24 und einer Gegenelektrode 26, abgeschieden auf einer Polymerlage 29, konstruiert. Eine Reihe von bonding pads 28 vervollständigt den Sensor 20. Wie in 6B gezeigt wird, war die Arbeitselektrode 24 mit einer Schicht 30 des Enzyms Glucoseoxidase bedeckt und die gesamte Elektrodenanord nung wurde durch Rotationsbeschichtung mit einer ersten Schicht 32 aus einem Glucoselimitierenden Polymer, gemäß USSN 08/721,262 (Anwaltsakte Nr. 017898-000410, angemeldet am 26. September 1996 und hierin durch Bezugnahme eingeschlossen), und einer zweiten Schicht 34 des Polymers 9 (siehe Beispiel 1) beschichtet. Das Glucoselimitierende Polymer wurde aus einer 7 Gew.-% Lösung des Polymers in THF aufgetragen und die hydrophile Beschichtung 34 wurde aus einer 5 Gew.-% Lösung in 2-Propanol aufgetragen. Der Sensor wurde mit einem kommerziellen Potentiostat (BAS Instruments, nicht gezeigt) verbunden und mit einem Potential von +0,6 Volt zwischen der Arbeits- und der Referenzelektrode betrieben.
  • Die oben angeführte Beschreibung ist veranschaulichend aber nicht restriktiv. Viele Variationen der Erfindung werden für die Fachleute nach Durchsicht dieser Offenbarung offensichtlich sein. Lediglich im Wege des Beispiels kann eine Vielfalt von Lösungsmitteln, Membranbildungsmethoden und anderen verwendeten Materialien verwendet werden, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Der Schutzumfang der Erfindung sollte deshalb nicht mit Bezug auf die oben angeführte Beschreibung festgelegt werden, stattdessen sollte er mit Bezug auf die angefügten Ansprüche zusammen mit ihrem vollen Bereich von Äquivalenten bestimmt werden.

Claims (16)

  1. Verfahren zur Senkung der Elektrodenimpedanz eines implantierbaren Biosensors, umfassend das Beschichten des Biosensors mit einem Hydrogel, wobei das Hydrogel aus einem Reaktionsgemisch aus a) einem Diisocyanat, wobei das Diisocyanat etwa 50 mol-% der Reaktanten in dem Gemisch umfasst, b) einem hydrophilen Polymer, das aus einem hydrophilen Polymerdiol, einem hydrophilen Polymerdiamin und Kombinationen davon ausgewählt ist, und c) einem Kettenverlängerungsmittel, das aus einem aliphatischen oder aromatischen Diol, einem aromatischen Diamin, einem Alkanolamin oder einer Kombination davon ausgewählt ist, gebildet wird, wobei das Hydrogel eine Wasseraufnahme von etwa 120% bis etwa 400%, bezogen auf das Gewicht, aufweist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Hydrogel eine Wasseraufnahme von 150% bis etwa 400% aufweist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das hydrophile Polymer ein Poly(ethylen)glykol, das aus PEG 600 und PEG 2000 ausgewählt ist, oder ein Diaminopoly(oxyalkylen) ist, das aus Jeffamine® D-230, Jeffamine® ED-600, Jeffamine® ED-900 und Jeffamine® D-2000 ausgewählt ist.
  4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Diisocyanat aus Isophorondiisocyanat, 1,6-Hexamethylendiisocyanat und 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat) ausgewählt ist.
  5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Kettenverlängerungsmittel aus einem Alkylendiol, einem Aminoalkanol und Kombinationen davon ausgewählt ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Kettenverlängerungsmittel aus Butandiol, 1,2-Diaminocyclohexan und Isophorondiamin ausgewählt ist.
  7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Diisocyanat 1,6-Hexamethylendiisocyanat ist und das hydrophile Polymer aus Jeffamine® ED-600, Jeffamine® D-2000 und PEG 2000 ausgewählt ist und in einer Menge von etwa 40 bis etwa 50 mol-% vorliegt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Kettenverlängerungsmittel Butandiol ist und in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 10 mol-% vorliegt.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Beschichten mittels Schleuderbeschichten, Tauchen oder Spritzen stattfindet.
  10. Implantierbarer Biosensor, der eine Elektrode umfasst und eine Hydrogelbeschichtung aufweist, wobei die Beschichtung aus einem Reaktionsgemisch aus a) einem Diisocyanat, wobei das Diisocyanat etwa 50 mol-% der Reaktanten in dem Gemisch umfasst, b) einem hydrophilen Polymer, das aus einem hydrophilen Polymerdiol, einem hydrophilen Polymerdiamin und Kombinationen davon ausgewählt ist, und c) einem Kettenverlängerungsmittel, das aus einem aliphatischen oder aromatischen Diol, einem aromatischen Diamin, einem Alkanolamin oder einer Kombination davon ausgewählt ist, hergestellt wird, wobei die Beschichtung eine Wasseraufnahme von etwa 120% bis etwa 400%, bezogen auf das Gewicht, aufweist.
  11. Biosensor nach Anspruch 10, bei dem das Hydrogel eine Wasseraufnahme von 150% bis etwa 400% aufweist.
  12. Biosensor nach Anspruch 10 oder 11, bei dem das hydrophile Polymer ein Poly(ethylen)glykol, das aus PEG 600 und PEG 2000 ausgewählt ist, oder ein Diaminopoly(oxyalkylen) ist, das aus Jeffamine® D-230, Jeffamine® ED-600, Jeffamine® ED-900 und Jeffamine® D-2000 ausgewählt ist.
  13. Biosensor nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei dem das Diisocyanat aus Isophorondiisocyanat, 1,6-Hexamethylendiisocyanat und 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat) ausgewählt ist.
  14. Biosensor nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem das Kettenverlängerungsmittel aus einem Alkylendiol, einem Aminoalkanol und Kombinationen davon ausgewählt ist.
  15. Biosensor nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem das Kettenverlängerungsmittel aus Butandiol, 1,2-Diaminocyclohexan und Isophorondiamin ausgewählt ist.
  16. Biosensor nach einem der Ansprüche 10 bis 15, bei dem das Diisocyanat 1,6-Hexamethylendiisocyanat ist und das hydrophile Polymer aus Jeffamine® ED-600, Jeffamine® D-2000 und PEG 2000 ausgewählt ist und in einer Menge von etwa 40 bis etwa 50 mol-% vorliegt.
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