DE69735534T2

DE69735534T2 - Flüssige embolisationsmittel aus teilweise hydrolysiertem polyvinylacetat

Info

Publication number: DE69735534T2
Application number: DE69735534T
Authority: DE
Inventors: Sangsoo Anyang-Si PARK; C. Paul Hayward SLAIKEU
Original assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Current assignee: Stryker NV Operations Ltd; Stryker Corp
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2017-10-16
Also published as: US6160025A; JP2001505086A; DE69735534D1; AU4984297A; US5925683A; EP0934086A1; EP0934086B1; JP3804071B2; WO1998016265A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die teilweise hydrolisierte Polyvinylacetatlösungen, die für die Verwendung als Vorprodukte für Emboliemittel geeignet sind, umfasst. Zusätzlich beinhaltet die Erfindung ein Verfahren zum Einbringen der erfindungsgemäßen Lösungen in den menschlichen Körper, um ausgefällte Embolieverschlussmassen zu bilden. Schließlich beinhaltet die Erfindung ein spezifisches Verfahren zur Behandlung von hepatischen Tumoren unter Verwendung von einer Pfortaderembolie.
Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft flüssige Polymerzusammensetzungen oder Verschlussvorprodukte, die über einen Katheter injiziert werden können, um Verschlüsse in einer ausgewählten Körperregion zu bilden. Insbesondere können die Zusammensetzungen verwendet werden, um den Blutfluss in Teilen fehlfunktionierender menschlicher Organe, wie zum Beispiel der Niere, der Milz und der Leber, zu blockieren oder, um den Blutfluss in die fehlfunktionierenden Bereiche von Blutgefässen, wie zum Beispiel arteriovenöse Fehlbildungen (AVM) und Aneurysmas, zu blockieren.
Das künstliche Blockieren des Blutflusses ist allgemein als „Embolisation" bekannt. Die Embolisation eines Gefäßes in einem Organ kann verwendet werden, um eine Vielzahl von Erkrankungen zu behandeln. Typischerweise wird die Embolisation verwendet: 1) um die Blutung, die durch ein Trauma verursacht wird, zu kontrollieren, 2) um übermäßigen Blutverlust während einer Operation, die die Dissektion von Blutgefäßen erfordert, zu verhindern, 3) um einen Teil oder ein ganzes Organ mit einem Tumor zu verschließen ("obliterate") oder 4) um den Blutfluss in abnormale Blutgefäßstrukturen, wie zum Beispiel AVM's und Aneurysmas, zu blockieren.
Es gibt eine Vielzahl von Materialien und Geräten, die für die Embolisation verwendet worden sind. Diese beinhalten Mikrospulen aus Platin und rostfreiem Stahl, Polyvinylalkoholschwämme (Ivalon) und Cyanoacrylatklebstoffe (n-Butyl- und iso-Butylcyanoacrylatklebstoff). Siehe Interventional Radiology, Dandlinger et al, ed., Thieme, NY, 1990: 295–313. Von diesen haben die Cyanoacrylatklebstoffe einen Vorteil gegenüber anderen Emboliematerialien in der Leichtigkeit der Abgabe, indem sie die einzigen flüssigen Embolika sind, die gegenwärtig für Neurochirurgen erhältlich sind. Die einzelnen Cyanoacrylatpolymere haben jedoch den Nachteil, dass sie biologisch abbaubar sind. Das Abbauprodukt Formaldehyd ist stark toxisch für die benachbarten Gewebe. Siehe Vinters et al, „The Histotoxocity of Cyanoacrylate: A Selective Review", Neuroradiology 1985; 27: 279–291. Ein anderer Nachteil von Cyanoacrylatmaterialien ist, dass das Polymer sowohl an dem Blutgefäß als auch an der Spitze des Katheters kleben wird. Somit müssen Mediziner den Katheter sofort nach der Injektion des Embolie-Cyanoacrylatmaterials zurückziehen oder sie riskieren das Ankleben des Cyanoacrylats und des Katheters an das Gefäß.
Eine andere Klasse von flüssigen Embolie-Materialien – ausfällbare Materialien – wurden in den späten 80'ern erfunden. Siehe Sugawara et al, „Experimental Investigations Concerning a New Liquid Embolization Method: Combined Administration of Ethanol-Estrogen and Polyvinyl Acetate", Neuro Med Chir (Tokyo) 1993; 33: 71–76; Taki et al, "A New Liquid Material for Embolization of Arterio-Venous Malformations", AJNR 1990; 11: 163–168; Mandai et al, "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer. Part I: Results of Thrombosis in Experimental Aneurysms." J. Neurosurgery 1992; 77: 493–500. Diese Materialien verwenden einen andersartigen Mechanismus bei der Bildung synthetischer Emboli als es die Cyanoacrylatklebstoffe tun. Cyanoacrylatklebstoffe sind monomer und polymerisieren schnell nach Kontakt mit Blut. Ausfällbare Materialien sind auf der anderen Seite vorpolymerisierte Ketten, die nach Kontakt mit Blut zu einer Anhäufung ausfallen.
Bei dem Ausfällungsverfahren wird das Polymer in einem Lösungsmittel, das mit dem Blut mischbar ist, gelöst und das Lösungsmittel wird nach Kontakt mit dem Blut verdünnt und das wasserunlösliche Polymer fällt aus. Idealerweise bildet der Niederschlag eine feste Masse und verschließt somit das Gefäß.
Das erste auf diesem Wege verwendete ausgefällte Material war Polyvinylacetat (PVAc). Takahashi et al. lösten das Polymer in einer Ethanol/Wassermischung und gaben die Mischung an ein AVM zur Embolization ab. Poly(ethylen-co-vinylalkohol) („EVAL") und Zelluloseacetat (CA), gelöst in 100% DMSO, sind ebenfalls in klinischen Verfahren verwendet worden. Siehe Taki et al, „A New Liquid Material for Embolization of Arterovenous Malformations", AJNR 1990; 11: 163–168 und Mandai et al, "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Polymer: Part I: Results of Thrombosis in Experimental Aneurysms", J. Neurosurgery 1992; 77: 493–500.
Ein potentielles Problem bei der Verwendung der oben genannten ausfallenden Polymere ist die Verwendung von organischen Lösungsmitteln, um die Polymere zu lösen, d.h. Ethanol für PVAc und DMSO für EVAL und CA. Diese Materialien sind starke organische Lösungsmittel, die den Katheteranschluss auflösen können und im Falle von DMSO Mikrokapillargefäße und umgebendes Gewebe schädigen können. Von diesen Lösungsmitteln ist ebenfalls bekannt, dass sie Vasospasmen von Blutgefäßen verursachen. Obwohl PVAc in Lösungsmitteln löslich ist, die milder sind als die, die für die Auflösung von EVAL oder CA benötigt werden, hat eine PVAc-Lösung ein eigenes Problem: ihre Röntgenstrahlenundurchlässigkeit ist sehr gering, d.h. die Kontrastkonzentration ist nur 100 mg I/ml Äquivalent.
Keine der aufgeführten Referenzen verwenden die/das hier beschriebene Lösungsmittel und ausfallende Polymer, noch verwenden sie mildere organische Lösungsmittel, die immer noch in Blut unlöslich sind. Die Zusammensetzungen des Standes der Technik sind nicht zum Auflösen hoher Niveaus an Kontrastmedium geeignet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt eine Verschlussvorproduktzusammensetzung zum Ausbilden einer Verschlussmasse nach dem Einbringen des Vorproduktes in einen Säugetierkörper bereit, die eine Lösung aus:

(a) teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat mit einem Verhältnis von Acetatgruppen zu hydrolisierten Acetatstellen von 2.0 bis 6.0,
(b) einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, und
(c) einem röntgenstrahlenundurchlässigen Material umfasst.

Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verschlussvorproduktzusammensetzung zum Ausbilden einer Verschlussmasse nach dem Einbringen des Vorproduktes in einen Säugetierkörper bereit, die eine Lösung aus:

(a) teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat mit einem Verhältnis von Acetatgruppen zu hydrolisierten Acetatstellen von 2.0 bis 6.0 und
(b) einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, das eine wässrige Ethanollösung, die 30–55% (vol) Ethanol enthält, umfasst.

Die Zusammensetzung fällt bei Kontakt mit Wasser oder wasserhaltigen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Blut, aus. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Ethanol, da verdünntes Ethanol nur geringe toxische oder gesundheitsgefährdende Wirkungen für den menschlichen Körper im Vergleich mit anderen organischen Lösungsmitteln hat.
Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verschlussvorproduktzusammensetzung zum Ausbilden einer Verschlussmasse nach dem Einbringen des Vorproduktes in einen Säugetierkörper bereit, die eine Lösung aus:

(a) teilweise hydrolisiertem Polyvinylacetat und
(b) einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, das eine wässrige Ethanollösung, die 30 bis 55% (vol) Ethanol enthält, umfasst und optional
(c) ein röntgenstrahlenundurchlässiges Material umfasst.

Das röntgenstrahlenundurchlässige Material ist bevorzugt ein Röntgenkontrastmittel. Bevorzugt enthält die Zusammensetzung so viel Röntgenkontrastmittel wie möglich, so dass die Injektion der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die ausgewählte Stelle im Körper durch einen langen Katheter unter Röntgenfluorometrie sichtbar ist und somit die Injektion kontrollierbar ist.
Unten ist ein Verfahren sowohl zum Einbringen der erfindungsgemäßen als auch damit in Verbindung stehende Lösungen in den menschlichen Körper offenbart, um ausgefällte Embolie-Verschlussmassen zu bilden. Somit kann die Erfindung bei einem Verfahren zur Behandlung von hepatischen Tumoren unter Verwendung von Pfortaderembolie verwendet werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung ist eine Zusammensetzung, die als ein Verschlussmittelvorprodukt angesehen werden kann. Sie soll verwendet werden, um ausgewählte Stellen innerhalb des Körpers zu verschließen. Im speziellen umfasst die Zusammensetzung eine Mischung oder Lösung von a.) teilweise hydrolisiertem Polyvinylacetat (PVAc) und b.) einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerlösungsmittel. Das Trägerlösungsmittel wird so ausgewählt, dass es das teilweise hydrolisierte PVAc Polymer auflöst, zum Einbringen in den menschlichen Körper mit einem Minimum an Nebenwirkungen annehmbar ist und nach Kontakt mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten aus der Lösung ausfällt, um Verschlussaggregate des Polymers zu bilden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ebenfalls ein aufgelöstes oder suspendiertes Röntgenstrahlentrübungsmittel enthalten.
Allgemeine Verfahren zum Einbringen dieser erfindungsgemäßen Zusammensetzung und damit in Verbindung stehende Zusammensetzungen in den menschlichen Körper bilden ebenfalls einen Aspekt dieser Erfindung. Insbesondere kann diese Erfindung bei einem Verfahren verwendet werden, das Pfortaderembolisation von Teilen der Lebervaskulatur beinhaltet, um z.B. Lebertumore zu behandeln.
Verschiedene Variable, die die Gesamteffizienz der Vorproduktlösung als ein Embolisationsmittel zu kontrollieren scheinen, beinhalten:

1.) das Verhältnis von hydrolisiertem PVAc zu PVAc in der Vorproduktlösung,
2.) das MW des teilweise hydrolisierten PVAC und
3.) die Konzentration von hydrolisiertem PVAc und PVAc in dem Trägerlösungsmittel.

Die Effizienz der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird ebenfalls durch die Art und Konzentration der Röntgenstrahlentrübungsmittel, die in der Zusammensetzung verwendet werden, beeinflusst.
Teilweise hydrolisierte PVAc Polymere
PVAc ist ein Polymer, dessen Hauptkette hydrophob ist, aber die Seitenkette, die Acetatgruppe, ist mäßig hydrophil. Die Hydrophilie kann durch Transformation der Acetatgruppe in einen Alkohol gesteigert werden. Wenn die Hydrophilie des Polymers jedoch zu weit gesteigert wird und zu viele Alkoholgruppen eingeführt werden, wird das Polymer selbst im Blut löslich und wirkt somit nicht effektiv als ein Emboliematerial. Im Gegensatz dazu ist das Polymer, wenn die Hydrophobizität des Polymers nicht verringert wird, nicht ausreichend in den Lösungsmitteln löslich, welche sowohl im Blut mischbar sind als auch bei der Verwendung im menschlichen Körper sicher sind.
Das theoretisch beste Lösungsmittel für unser System ist Wasser, da es sicher ist. Die Minimierung der Menge irgendeines Lösungsmittels mit Ausnahme von Wasser ist wünschenswert. Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, die vom Standpunkt der Sicherheit annehmbar sind, haben unabhängige und unerwünschte Nebeneffekte, wenn sie in einer zu hohen Konzentration verwendet werden. Somit ist eine sorgfältige Kontrolle des Hydrolyseverhältnisses wünschenswert. Die Hydrolyse von ungefähr 15–30% der Acetatgruppen scheint am wirksamsten zu sein. Anders gesagt liegt das Verhältnis von Acetatgruppen zu hydrolisierten Acetat- (alkoholischen) stellen im Bereich von 2.0 bis 6.0 und bevorzugt zwischen 2.3 und 5.6.
Die Hydrolyse von PVAc findet gemäß der folgenden Reaktion statt:
Die Reaktion ist einigermaßen schnell und ist eine Gleichgewichtsreaktion. Der Endpunkt oder der Grad an Hydrolyse kann durch Zugabe spezifischer Mengen des sekundären Hydrolyseproduktes – der Essigsäure – kontrolliert werden.
Da die Zusammensetzung im menschlichen Körper verwendet werden soll, ist es bevorzugt, das PVAc Ausgangsmaterial in Ethanol unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel HCl, zu hydrolisieren. Wärme sollte zu dem Reaktionsgefäß nur in dem Ausmaß der notwendig ist, um PVAc aufzulösen, hinzugegeben werden. Exzessive Wärme verursacht eine Nebenreaktion (offensichtlich eine Eliminierungsreaktion), die in einer leicht orangefarbenen Tönung in dem resultierenden teilweise hydrolisierten Produkt resultiert.
Auf jeden Fall kann die Reaktion auf die folgende Art und Weise durchgeführt werden: PVAc wird in einem wässrigen ethanolischen Lösungsmittelsystem gelöst, eine geeignete Menge an gleichgewichtsbeschränkender Essigsäure (das Reaktionsprodukt) wird hinzugegeben und der saure Katalysator wird hinzugegeben. Bei 25°C ist die Reaktion typischerweise in weniger als zwei Tagen vervollständigt.
Der Verlauf der Reaktion kann unter Verwendung von analytischen Standardtechniken, z.B. Titration der Produktlösung (in Aceton) unter Verwendung von standardisierten NaOH-Lösungen, wobei das übrig bleibende NaOH bis zur Neutralität mit einer standardisierten HCl-Lösung titriert wird, beobachtet werden.
Wenn das gewünschte Niveau an Hydrolyse erreicht ist, kann das teilweise hydrolisierte PVAc durch Ausfällung in Wasser abgetrennt werden. Das ausgefällte Produkt wird dann typischerweise gewaschen. Das Produkt kann dann unter Verwendung von Vakuum (um Wärmezersetzung zu verhindern) getrocknet werden und dabei jedes übrig bleibende Lösungsmittel entfernt werden.
Lösungsmittelsysteme
Wenn das teilweise hydrolisierte PVAc getrocknet und vom Lösungsmittel befreit ist, wird es in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verwendung als Verschlussvorprodukt aufgelöst. Geeignete Lösungsmittel sind in der Natur pharmazeutisch annehmbar und sind typischerweise polar, im Wesentlichen nicht toxisch und wassermischbar. Verschiedene geeignete Alkohole, Ether, Amide und Glykole und ihre Mischungen miteinander oder mit Wasser werden dem Durchschnittsfachmann offensichtlich sein. Im allgemeinen muss das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelsystem in der Lage sein, das teilweise hydrolisierte PVAc vollständig aufzulösen und es nach Einbringen dieser Lösung in eine Säugetierstelle, die ein wässriges Medium (natürlich auftretend oder künstlich eingeführt) enthält, dem teilweise hydrolisierten PVAc ermöglichen, aus der Lösung auszufallen und Agglomerate zu bilden. Obwohl viele dieser generisch bereitgestellten Lösungsmittelsysteme in bestimmten Situationen, bei denen starke Lösungsmittel die Okklusionsaktivität des teilweise hydrolisierten PVAc beschleunigen würden, z.B. wo die Denaturierung lokalisierten Gewebes die äußerste Aktivität der Wirkung von Tumoratrophie verstärken würde, geeignet wären, ist ein besonders verwendbares Lösungsmittelsystem für die Auflösung von teilweise hydrolisiertem PVAc eine Mischung von Ethanol und Wasser. Wässrige Ethanollösungen, die weniger als 30% Ethanol (pro Volumen) enthalten, lösen das bevorzugte teilweise hydrolisierte PVAc nicht sehr gut auf und Lösungen, die mehr als 55% enthalten, erhalten das allgemeinest erhältliche nichtionische röntgenstrahlenundurchlässige Kontrastmittel mit Effizienz nicht aufrecht. Konsequenterweise ist die optimale Lösung für das bevorzugte teilweise hydrolisierte PVAc-Polymer eine wässrige Ethanollösung, die ungefähr zwischen 30% und 55% Ethanol (pro Volumen) enthält. Wir haben herausgefunden, dass für die bevorzugten Embolie-Vorproduktmittel, die hier an anderer Stelle diskutiert werden, der höhere Bereich an Ethanolkonzentration (z.B. 45% bis 55%) wünschenswert ist, da diese Lösungsmittelkonzentrationen das Polymer in Lösung sogar in kalten Operationssälen aufrechterhalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung sollte vor dem Einbringen in den Körper erwärmt werden.
Embolie-Vorproduktmittel
Da diese erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wünschenswerterweise in Bereichen der Vaskulatur verwendet werden, welche sowohl sehr gewunden sind und bei denen das Gefäßlumen sehr eng ist, müssen die Katheter, durch welche diese Zusammensetzungen eingebracht werden, recht klein sein. Um eine Erleichterung der Injektion zu ermöglichen und um die Gefahr der Immobilisierung normaler Gefäße um die gewünschte Behandlungsstelle herum zu minimieren, sollte die Viskosität der erfindungsgemäßen Lösung minimiert sein, konsistent mit den hier erwähnten anderen Anforderungen.
Da die Viskosität einer Polymerlösung sehr empfindlich gegenüber dem Polymermolekulargewicht (MW_w) ist, insbesondere bei hohen Polymerkonzentrationen, sollte das MW_w des Polymers geringer als ungefähr 500.000 sein. Wenn sich das MW jedoch erhöht, wird das Polymer in Wasser zunehmend löslich. Konsequenterweise gibt es bei niedrigem MW die Möglichkeit, dass sich Polymere mit niedrigem Molekulargewicht von dem ausgefallenen Polymer fortlösen und als ein Toxin wirken. Deshalb ist es für das Polymer wünschenswert, ein MW von mindestens ungefähr 10.000 zu haben. Der gewünschte Bereich ist 10.000 bis 500.000. Das bevorzugte MW liegt im Bereich von 50.000–100.000.
Die Konzentration des Polymers beeinflusst ebenfalls sowohl die Viskosität der Lösung als auch das Ausfällungsverhalten des Polymers. Prinzipiell sind, da die hohe Viskosität der Polymerlösungen bei hohen Polymerkonzentrationen recht unhandlich ist, Konzentrationen von weniger als 30% des teilweise hydrolisierten PVAc für die Immobilisierung bevorzugt. Wenn die Polymerkonzentration geringer ist, haben wir herausgefunden, dass das Polymer aufgrund der hohen Belastung durch den Blutfluss dazu neigt, in kleine Teile zu fragmentieren, wenn es in den Blutstrom eingebracht wird. Es gibt eine steigende Möglichkeit für das ausgefällte Polymer, die Fehlbildungsstelle zu passieren und in den Lungen zu enden. Deshalb haben wir herausgefunden, dass ungefähr 7.5–30% Polymerlösungen für die Embolisation geeignet sind. Das heißt, dass „Gew.-% Polymer" basierend auf dem Gesamtgehalt der Lösung (Lösungsmittel, Wasser, Verdünnungsmittel, Röntgentrübungsmittel, etc.) berechnet wird.
Wir haben herausgefunden, dass eine kleine Menge eines kommerziellen Puffers (pH 7) bei einer Menge von ungefähr 10 mg/100 ml Lösung wünschenswert ist.
Das teilweise hydrolisierte PVAc ist in einer wässrigen Ethanollösung löslich, die weit weniger Ethanol enthält als für ein vergleichbares PVAc Polymer unter nicht-hydrolisierten Bedingungen erforderlich wäre. Wässrige Ethanollösungen des teilweise hydrolisierten PVAc sind in der Lage größere Mengen von Röntgentrübungsmitteln, wie zum Beispiel Metrizamid (siehe US-Patent Nr. 3,701,771) oder Iopromid (siehe US-Patent Nr. 4,364,921) aufzulösen. Metrizamid wird in einer verdünnten Form als „Amipaque" von Winthrop-Breon Laboratories, einer Abteilung von Sterling Drug Inc. verkauft. Iopromid wird oft in einer verdünnten Form unter dem Markennamen „Ultravist" verkauft.
Verwendungsvefahren
Obwohl die Verwendungsverfahren dieser erfindungsgemäßen Lösung oben nebenbei erwähnt worden sind, kann eine zusätzliche Beschreibung der bevorzugten Verfahren unten gefunden werden. Das erfindungsgemäße Vorprodukt ist bei der Behandlung von hepatischem Krebs und insbesondere bei der Behandlung von hepatozellularem Karzinom unter Verwendung von Pfortaderembolisation nützlich.
Im Allgemeinen wird das erfindungsgemäße Vorprodukt in den Körper auf die folgende Art und Weise eingebracht. Ein Katheter wird über gewöhnliche Verfahren an eine ausgewählte Stelle in einen Säugetierkörper eingebracht. Diese Stelle kann z.B. der Eileiter, der Harnröhren- oder Gallentrakt, eine vaskuläre Stelle, etc. sein. Es gibt bekannte Vorrichtungen zur Bestimmung einer solch jeden Stelle. Aufgrund der Viskosität der Lösung ist es im Allgemeinen wünschenswert, den größten ID Katheter, der zum Erreichen der ausgewählten Stelle geeignet ist, zu verwenden. Der Bolus des Vorproduktmaterials wird dann in den Katheter eingebracht und in die ausgewählte Stelle injiziert. Da das Polymer unlöslich wird und durch den Verdünnungsschritt von dessen Umgebung mit einem wässrigen Material, z.B. Blut, die Verschlussmasse bildet, sollte das Vorprodukt langsam eingebracht werden, um ein Aggregat in der Nähe der Distalspitze des Katheters zu bilden. Mehr als eine Injektion des Vorproduktes ist bei Verwendung dieser Technik möglich. Wenn sich die Masse einmal gebildet hat, wird der Katheter entfernt.
Dieses Verfahren ist besonders bei der Behandlung verschiedener Lebererkrankungen, insbesondere bei der Behandlung von Krebs, wie zum Beispiel heptozellulärem Karzinom über den Verschluss des in die Region der Leber, die den Krebs enthält, zuführenden Gefäßes verwendbar. Der Blutzufluss zu der Leber besteht aus zwei Hauptquellen: ungefähr 30% wird durch die hepatische Arterie (Sauerstoffzufluss) eingespeist und der Rest wird durch die Pfortader, die aus den Eingeweiden kommt, gespeist. Die Pfortader stellt die meisten Nährstoffe, die von der Leber benötigt werden, bereit. Die Leber ist distal der Pfortader stark vaskularisiert und ist konsequenterweise eine exzellente Stelle für die Verwendung des erfindungsgemäßen Vorproduktes. Zugang zu der Pfortader ist typischerweise über direkte Punktion. Durch die Punktionsstelle können verschiedene Gebiete oder Segmente der Leber leicht über die Verwendung eines Katheters und von Fluoroskopie erreicht werden. Die Wahl der Verschlussstelle in der Leber hängt von der Stelle des Krebsgewebes und der einspeisenden Vene ab. Verschluss unter Verwendung des oben angegebenen Verfahrens wird dann verwendet, um das ausgewählte Gefäß zu verschließen. Operative Resektion der Leber nach dem Verschluss und der Atrophie ist dann eine Option.
Barrierelösungsmittel
Wenn ein Blutgefäß mit einem Katheter versetzt ist, refluxiert das Blut oft in das Distalende des Katheters. Da das Polymer unserer erfindungsgemäßen Zusammensetzung ausfällt, wenn sich das Lösungsmittel mit dem Blut vermischt, könnte eine Polymerlösung, die durch einen Katheter injiziert wird, in dem Katheter ausfallen. In einem solchen Fall würde die erfindungsgemäße Polymerlösung die Behandlungsstelle wahrscheinlich nicht erreichen. Somit ist es äußerst wünschenswert, die erfindungsgemäße Polymerlösung von dem Blut während des Zeitraums der Abgabe durch den Katheter zu trennen. Ein Stopfen eines „Barrierelösungsmittels" ist für eine solche Trennung geeignet. Idealerweise ist das Barrierelösungsmittel weder mit Blut noch mit der Polymerlösung mischbar. Von vielen dieser unmischbaren Lösungsmittel wurde jedoch angenommen, dass sie für den Körper toxisch sind. Konsequenterweise ist es eine Alternative, ein weniger wirksames aber nichts desto trotz geeignetes Lösungsmittelsystem, z.B. ein teilweise mischbares Lösungsmittelsystem, zu verwenden, um die Polymerlösung von dem Blut zu trennen. Eine 20–30%ige wässrige Ethanollösung ist als eine solche Barriere wirksam.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind für die Erfindung indikativ, sollten aber nicht auf irgendeine Weise als begrenzend für den Umfang der beanspruchten Erfindung angesehen werden.
Beispiel 1
14 Gramm des 15% hydrolysierten PVAc wurden in 55.4 Gramm Ultravist 370 (UV 370), 33.75 Gramm Ethanol und 17 Gramm destilliertem Wasser gelöst. Das Massenverhältnis von UV 370:Ethanol:Wasser war 52.2:31.8:16 und das Volumenverhältnis war 40:43:17. Diese Zusammensetzung hat eine Röntgenstrahlenundurchlässigkeit, die einer Iodkonzentration von ungefähr 132 mg I/ml Lösung äquivalent ist. Um die Eignung des Vorproduktes beim Verschließen menschlicher AVM's zu demonstrieren, wurde die Lösung unter Fluoroskopanleitung in das rete mirabile eines Schweins injiziert. Die Gefäße in und aus dem rete waren offenliegend. Das rete mirabile eines Schweins ist in der Struktur einem menschlichem AVM ähnlich. Das Polymer fiel innerhalb des rete mirabile aus, um den Blutfluss vollständig zu blockieren.
Beispiel 2
12 Gramm 20% hydrolisiertes PVAc wurde in 55.4 Gramm Ultravist 370, 32.6 Gramm Ethanol und 18.5 Gramm destilliertem Wasser gelöst. Das Massenverhältnis von UV 370:Ethanol:Wasser war 52.0:30.6:17.4 und das Volumenverhältnis war 40:41.5:18.5. Diese Zusammensetzung wurde in ein Schweine rete injiziert und embolisierte die Schweine rete Gefäße erfolgreich. Das Material füllte die Gefäße weniger als es das mit 15% hydrolisierte PVAc Vorprodukt aus Beispiel 1 tat. Aufgrund der hohen Röntgenstrahlenundurchlässigkeit war das ausgefällte Emboliematerial unter Fluoroskopie sichtbar, sogar ohne die Hilfe von Digital Subtraction Angiography (DSA).
Beispiel 3
Sowohl 20% als auch 30% hydrolisiertes PVAc wurden in äquivalenten Mischungen von 78.95 Gramm Ultravist 370 und 33.76 Gramm Ethanol gelöst. Das Massenverhältnis war in jedem Fall 70:30 und das Volumenverhältnis war 57:43. Diese Lösungen wurden verwendet, um die Pfortader in dem rechten Segment der Schweineleber zu embolisieren. In jedem Beispiel schrumpfte das rechte Segment der Leber postoperativ (Atrophie), während das linke Segment größer wuchs (Hypertrophie). Man hat herausgefunden, dass das PVAc mit 20% Hydrolyse Arterien so klein wie 100 μm und das 30% hydrolisierte PVAc bis zu 50 μm embolisierte.
Das Embolisationsverfahren war angenehmer als das mit Gelform oder Fibrinklebstoff und die Embolisation war vollständiger und permanenter. Dieses Beispiel zeigt, dass diese Zusammensetzungen verwendet werden können, um den Teil eines Organs, insbesondere mit einem Tumor, zu verschließen, um das Organ und den Körper vor Krebswachstum ohne die Opferung des gesamten Organs zu schützen.
Beispiel 4
12 Gramm 22% hydrolisiertes PVAc wurde in 55.4 Gramm Ultravist 370, 32.6 Gramm Ethanol und 18.5 Gramm destilliertem Wasser aufgelöst. Das Massenverhältnis von UV 370:Ethanol:Wasser war 52.0:30.6:17.4 und das Volumenverhältnis war 40:41.5:18.5. Diese Zusammensetzung wurde in ein Schweine rete injiziert und embolisierte die Schweine rete Gefäße erfolgreich. Wie im Falle der Materialien von Beispiel 2 füllte dieses Material die Gefäße weniger, als es Beispiel 1 mit 15% hydrolisiertem PVAc tat. Das embolische Material war unter Fluoroskopie ohne die Hilfe von Digital Subtraction Angiography (DSA) sichtbar.
Beispiel 5
Polymere von 28% hydrolisiertem PVAc und von 32% hydrolisiertem PVAc wurden in äquivalenten Mischungen von 78.95 Gramm Ultravist 370 und 33.76 Gramm Ethanol gelöst. Das Massenverhältnis war 70:30 und das Volumenverhältnis war 57:43. Die Materialien passierten, wenn sie für die Embolisation eines Schweine rete mirabile verwendet wurden, durch das Netzwerk der rete Gefäße und in zerebrale Arterien, da der Verschluss zu langsam war. Das Schwein verendete.
Dieses Beispiel zeigt, dass hoch hydrolisierte PVAc Polymere zu langsam ausfallen können, um ein annehmbares Polymeraggregat zu bilden, wenn sie bei einem Menschen verwendet werden und somit potentiell ein AVM passieren und in der Lunge deponiert werden. Konsequenterweise sollte das Hydrolyseverhältnis nicht größer als ungefähr 25% für die Embolisation von AVM's sein.
Beispiel 6
22% und 28% hydrolisierte PVAc Polymere wurden jeweils in einer Mischung der Lösungsmittel, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgelöst. Diese Lösungen wurden verwendet, um die Niere und die Pfortadern einer Schweineleber in dem rechten Segment zu embolisieren. Die embolisierte Niere schrumpfte mit der Zeit und nach zwei Monaten kollabierte die Niere vollständig. Das embolisierte rechte Segment der Leber schrumpfte postoperativ (Atrophie), während das linke Segment größer wurde (Hypertrophie). Es hat sich gezeigt, dass das PVAc mit 22% Hydrolyse Arterien so klein wie 100 μm embolisierte und das 28% hydrolisierte PVAc Arterien von der Größe bis zu 50 μm embolisierte.
Beispiel 7
Ein 40% hydrolisiertes PVAc Polymer wurde in einer Mischung aus Lösungsmitteln, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgelöst und in eine Schweineniere und Pfortadern für die Embolisierung injiziert. Das ausgefällte Material war unter Fluoroskopie schwierig zu sehen. Der Nachteil dieses Vorproduktmaterials ist, dass das PVAc Polymer das Röntgenkontrastmaterial nicht stark bindet; das Kontrastmaterial blieb nicht an dem Niederschlag. Die geringe Sichtbarkeit dieser Zusammensetzung könnte in einem Reflux des Emboliematerials und der Embolisation normaler Gefäße resultieren. Somit ist PVAc mit einem Hydrolyseverhältnis größer als 35% nicht als Emboliematerial verwendbar.
Beispiel 8
In vitro Studien, die eine Anzahl von Polymerkonzentrationen und Hydrolyseverhältnissen verwenden, wurden durch Hinzufügen dieser Lösungen zu einem magnetisch gerührten, zirkulierenden Wasserbad durchgeführt. Die Embolielösungen wurden in das zirkulierende Wasser durch eine Nadel eingeführt. Wenn die Lösung eine zu geringe Polymerkonzentration enthielt, zerfiel die Polymerlösung in kleine Fragmente anstatt eines Aggregats. Kleine Fragmente sind für AVM Embolisation nicht gut. Lösungen, die höhere Hydrolyseniveaus an hydrolisiertem PVAc enthalten, neigen dazu, noch mehr zu zerfallen. Die Polymerkonzentration sollte größer als 5% für AVM Embolisation sein, um zu verhindern, dass kleine Fragmente das AVM Netzwerk in die ablaufende Vene passieren. Im Falle einer Organembolisation, z.B. der Pfortaderembolisation, erfordert die Embolielösung mit geringer Polymerkonzentration eine große Dosis Embolielösung, welche aufgrund der Toxizität des Lösungsmittels potentiell gesundheitsschädlich sein kann. Somit ist eine Polymerkonzentration größer als 5% ebenfalls für Organembolisation verwendbar.
Beispiel 9
PVAc Polymere mit einem durchschnittlichen MW von 10.000 wurden hydrolisiert und in dem in vitro Experiment, das in Beispiel 8 beschrieben ist, verwendet, wobei die Polymerlösung in kleine Fragmente anstelle eines Aggregats ausfiel. Von Polymerlösungen, die PVAc mit einem durchschnittlichen MW kleiner als 10.000 enthalten, wird nicht angenommen, dass sie für AVM Embolisation verwendbar sind. Es ist ebenfalls für Organembolisation wahr, dass kleine Fragmente das Röntgenkontrastmaterial nicht stark zurückhalten.
Beispiel 10
PVAc Polymere mit einem durchschnittlichen MW von 300.000 wurden hydrolisiert und in dem in vitro Experiment, wie in Beispiel 8 beschrieben, verwendet. Die Polymerlösung war zu viskos, um durch einen 3 French diameter injiziert zu werden. Dieses Experiment deutet an, dass eine Polymerlösung mit einem MW kleiner als 300.000 für Embolisation verwendbar ist.
Beispiel 11
Eine PVAc Lösung (30 Gew.-% und MW 50.000) wurde bezüglich ihrer Injizierbarkeit durch einen Katheter, wie in Beispiel 10 beschrieben, getestet. Es war schwierig die Polymerlösung durch einen 3 French catheter zu injizieren. Die Polymerkonzentration sollte weniger als 30 Gew.-% sein.
Beispiel 12
Die Polymerlösungen wurden ebenfalls auf ihre Mischbarkeit mit wasserlöslichem Röntgenkontrastmedium getestet. Nicht-ionische Röntgenkontrastmaterialien waren in Ethanol-Wassermischungen löslicher, als ionisches Kontrastmedium. Die Löslichkeit von nicht-ionischem Kontrastmedium verringerte sich mit dem Anstieg der Ethanolkonzentration. Die Konzentration des Röntgenkontrastmediums war geringer als 100 mg I/ml Äquivalent, wenn die Ethanolkonzentration größer als 56 Vol.-% ist. Die Embolielösungen mit äquivalenten Iodkonzentrationen, die geringer als 100 mg I/ml sind, sind aufgrund ihrer geringen Sichtbarkeit durch Fluoroskopie in den meisten klinischen Situationen nicht verwendbar. Deshalb sollte die Ethanolkonzentration für Embolielösungen von hydrolisiertem PVAc im Bereich von 30–55 Vol.-% sein. Wenn die Ethanolkonzentration geringer als 30 Vol.-% ist, ist das für die Embolisation verwendbare hydrolisierte PVAc unlöslich.
Beispiel 13
15 Gramm 15% hydrolisiertes PVAc (MW_w = 90.000) wurden in 50 ml (39 g) EtOH, 50 ml H₂O und 43.1 g Metrizamid gelöst. 10 mg eines pH 7 Puffers. Das Gesamtvolumen des Lösungsmittels in der resultierenden 145.8 g Charge war 119.2 ml. Die Röntgenstrahlenundurchlässigkeit der Charge war 148.4 I mg/ml.
Diese Charge wurde auf 15°C gekühlt. Sie war bei dieser Temperatur homogen und trennte sich nicht in verschiedene Phasen.

Claims

Verschlussvorproduktzusammensetzung zum Ausbilden einer Verschlussmasse nach dem Einbringen des Vorproduktes in einen Säugetierkörper, die eine Lösung aus: a) teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat mit einem Verhältnis von Acetatgruppen zu hydrolysierten Acetatstellen von 2,0 bis 6,0, b) einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, und c) einem röntgenstrahlenundurchlässigen Material umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel Ethanol umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel eine wässrige Ethanollösung umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel eine wässrige Ethanollösung, die 30 bis 55% (vol) Ethanol enthält, umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung zum Ausbilden einer Verschlussmasse nach dem Einbringen des Vorproduktes in einen Säugetierkörper, die eine Lösung aus: a) teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat mit einem Verhältnis von Acetatgruppen zu hydrolysierten Acetatstellen von 2,0 bis 6,0 und b) einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, das eine wässrige Ethanollösung, die 30 bis 55% (vol) Ethanol enthält, umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 5, die weiter ein röntgenstrahlenundurchlässiges Material umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 4, 5 oder 6, wobei die wässrige Ethanollösung 45 bis 55% (vol) Ethanol enthält.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das teilweise hydrolysierte Polyvinylacetat ein Molekulargewicht im Bereich von 10.000 bis 500.000 aufweist.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das teilweise hydrolysierte Polyvinylacetat ein Molekulargewicht im Bereich von 50.000 bis 100.000 aufweist.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das teilweise hydrolysierte Polyvinylacetat ein Verhältnis von Acetatgruppen zu hydrolysierten Acetatstellen im Bereich von 2,3 bis 5,6 aufweist.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung zwischen 7,5 und 30% (wt) teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 und jedem abhängigen Anspruch davon, wobei das röntgenstrahlenundurchlässige Material ein Material umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Iopromid, Metrizamid und Mischungen und Lösungen davon besteht.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das röntgenstrahlenundurchlässige Material Iopromid umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das röntgenstrahlenundurchlässige Material Metrizamid umfasst.
Verschlussvorproduktzusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche für die Verwendung beim Verschließen einer ausgewählten Stelle in einem Säugetierkörper nach dem Einbringen und Freisetzen der Verschlussvorproduktzusammensetzung an der ausgewählten Stelle.