DE69733663T2

DE69733663T2 - Analytisches system und verfahren

Info

Publication number: DE69733663T2
Application number: DE69733663T
Authority: DE
Inventors: Y. Calvin CHOW
Original assignee: Caliper Life Sciences Inc
Current assignee: Caliper Life Sciences Inc
Priority date: 1996-08-02
Filing date: 1997-07-31
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2017-08-01
Also published as: EP0952890B1; DE69733663D1; US20020192112A1; AU717981B2; JP2000515630A; ATE298631T1; CN1226845A; ZA976887B; US6432720B2; EP1426109A1; US20020015667A1; US5955028A; US6399025B1; TW350914B; EP0952890A1; CA2259929C; US6071478A; AU3815697A; WO1998005424A1; JP3686932B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf Systeme und Verfahren zur Durchführung von chemischen und biologischen Analysen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf das Design und die Verwendung eines Analysesystems, das in einer Basiseinheit evaluierte Analysesubstrate verwendet, worin ein Zwischenstück als Kontaktfläche zwischen dem Substrat und der Basiseinheit verwendet wird.
Für die Durchführung von chemischen, klinischen und umwelttechnischen Analysen von chemischen und biologischen Proben stehen zahlreiche Systeme und Vorrichtungen zur Verfügung. Herkömmliche Systeme können eine Vielzahl von Detektionsvorrichtungen zur Überwachung einer chemischen oder physikalischen Änderung, die mit der Zusammensetzung oder einer anderen Eigenschaft der getesteten Proben in Zusammenhang steht, verwendet werden. Solche Vorrichtungen umfassen Spektrophotometer, Fluormeter, Lichtdetektoren, radioaktive Zähler, Magnetometer, Galvanometer, Reflektometer, Ultraschalldetektoren, Temperaturdetektoren, Druckdetektoren Mephlometer, elektrophoretische Detektoren, PCR-Systeme, LCR-Systeme und dergleichen. Solche Instrumente werden oftmals mit elektronischen Hilfssystemen wie Mikroprozessoren, Zeitmessern, Videoanzeigen, LCD-Anzeigen, Eingabegeräten, Ausgabegeräten und dergleichen in einem alleinstehenden Analysator kombiniert. Solche Analysatoren können so adaptiert werden, dass sie eine Probe direkt aufnehmen, aber gewöhnlich sind sie so konfiguriert, dass sie eine auf einem die Probe aufnehmenden Substrat angeordnete Probe aufnehmen, so etwa einem Maßstab, einer Küvette, einem Analyserotor und dergleichen. Gewöhnlich ist das die Proben aufnehmende Substrat für den einmaligen Gebrauch bestimmt (d.h. es wird entsorgt), und der Analysator umfasst einen Schaltkreis, optische Teile, Probenmanipulation und andere Strukturen, die für die Durchführung des Tests auf dem Substrat erforderlich sind. Daraus ergibt sich, dass die meisten Analysatoren darauf abzielen, nur mit einer einzigen Art eines die Proben aufnehmenden Substrats zu arbeiten und somit nicht leicht dafür adaptiert werden können, mit anderen Substraten verwendet zu werden.
In der letzten Zeit wurde eine neue Klasse von Proben aufnehmenden Substraten entwickelt, die als "Mikrofluidiksysteme" bezeichnet werden. Mikrofluidiksysteme wiesen Netzwerke aus Kammern auf, die mittels Kanälen im mittleren Maßstab, worin zumindest eine Dimension gewöhnlich zwischen 0,1 μm und 500 μm liegt, verbunden sind. Solche Mikrofluidiksubstrate können unter Verwendung von photolithographischen Techniken hergestellt werden, die ähnlich jenen sind, die in der Halbleiterindustrie im Einsatz sind, und die resultierenden Vorrichtungen können verwendet werden, um eine Vielzahl von ausgefeilten chemischen und biologischen Analysetechniken durchzuführen. Die analytische Mikrofluidiktechnologie besitzt eine Reihe von Vorteilen, einschließlich dabei der Fähigkeit, sehr kleine Probengrößen, gewöhnlich in der Größenordnung von Nanolitern, zu verwenden. Die Substrate können mit relativ geringen Kosten hergestellt werden, und sie können so formatiert werden, dass zahlreiche spezifische Analysevorgänge, einschließlich dabei Mischen, Dispergieren, Absperren, Reagieren und Detektieren, durchgeführt werden können.
Aufgrund der Vielzahl von Analysetechniken und wahrscheinlich komplexen Probenflussmustern, die in besonderen Mikrofluidik-Testsubstraten aufgenommen sein können, können hohe Anforderungen an die Analyseeinheiten, welche die Testsubstrate halten, gestellt werden. Die Analyseeinheiten müssen nicht nur die Richtung und den Zeitpunkt des Flusses durch das Netzwerk aus Kanälen und Reservoiren auf dem Substrat steuern können, sondern sie müssen auch eine oder mehrere physikalische Wechselwirkungen mit den Proben an und um das Substrat herum verteilten Stellen bereitstellen können, umfassend dabei Erhitzen, Abkühlen, Aussetzen gegenüber Licht oder einer anderen Strahlung, Detektieren von Licht oder anderen Emissionen, Messen von elektrischen/elektrochemischen Signalen, pH und dergleichen. Die Ver waltung der Flusssteuerung kann auch eine Vielzahl von Wechselwirkungen umfassen, umfassend die strukturierte Anlegung von Spannung, Strom oder Energie an das Substrat (für die elektrokinetische Flusssteuerung), oder die Anlegung von Druck, akustischer Energie, oder auch andere mechanische Wechselwirkungen, um auf andere Weise den Fluss zu induzieren.
Somit ist ersichtlich, dass eine beinahe unendliche Anzahl an spezifischen Testformaten in Mikrofluidik-Testsubstrate aufgenommen werden kann. Aufgrund einer solchen Vielfalt und Komplexität erfordern viele, wenn nicht die meisten Testsubstrate spezifisch konfigurierte Analysatoren, um einen bestimmten Test durchführen zu können. Und tatsächlich ist es möglich, dass bestimmte Testsubstrate mehr als einen Analysator für die Durchführung verschiedener Tests verwenden. Das Erfordernis, einen bestimmten Analysator für jedes Substrat und jeden Test bereitzustellen, verringert die Flexibilität und die Kostenvorteile der Mikrofluidiksysteme enorm.
Somit wäre es wünschenswert, verbesserte Analysesysteme und -verfahren bereitzustellen, die zumindest einige der oben ausgeführten Probleme bewältigen oder im Wesentlichen mindern. Insbesondere wäre es wünschenswert, Analysesysteme bereitzustellen, die Basisanalyseeinheiten umfassen, die eine Reihe von verschiedenen Mikrofluidik- oder anderen Testsubstraten mit im Wesentlichen unterschiedlichen Fließmustern, Zusammensetzungen und anderen analytischen Eigenschaften halten können. Somit wäre es insbesondere wünschenswert, Analysesysteme bereitstellen zu können, in welchen die Kosten für die Modifizierung einer Basisanalyseeinheit zur Durchführung verschiedener Tests auf verschiedenen Testsubstraten beträchtlich reduziert werden.
2. Beschreibung des Hintergrunds der Technik
Mikrofluidikvorrichtungen für Analyseproben sind in den folgenden Patenten und veröffentlichten Patenanmeldungen offenbart: US-Patente Nr. 5.498.392: 5.486.335; und 5.304.487; und WO 96/04547. Ein Analysesystem mit einem Analysemodul, das mit einer Expansionsbuchse eines Universalrechners verbunden ist, ist in WO 95/02189 beschrieben. Eine Probe, die gewöhnlich auf einem Analyserotor oder einer anderen Probenhalterung angeordnet ist, kann in der Buchse platziert und der Computer dazu verwendet werden, die Analyse der Probe im Modul zu regeln. Chemische Analysesysteme sind in den US-Patenten Nr. 5.510.082; 5.501.838; 5.489.414; 5.443.790; 5.344.326; 5.344.349; 5.270.006; 5.219.526; 5.049.359; 5.030.418; und 4.919.887; in den veröffentlichten europäischen Anmeldungen EP 299 521 und EP 6031 ; und in den japanischen veröffentlichten Anmeldungen JP 3-101752; JP 3-094158; und JP 49-77693 beschrieben.
Die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung bezieht sich auf die folgenden veröffentlichten Anmeldungen: US 5.942.443 , US 5.779.868 , US 5.800.690 und US 5.699.157 .
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beseitigt zumindest einige der oben beschriebenen Unzulänglichkeiten durch die Bereitstellung von Analyse- und Herstellungssystemen, die ein Zwischenstück verwenden, um zwischen einem Probensubstrat und einer Analysebasiseinheit anzukoppeln. Das Probensubstrat ist gewöhnlich ein Mikrofluidiksubstrat, kann aber auch ein beliebiges anderes Substrat sein, das (eine) Testprobe(n) oder (ein) Ausgangsmaterial(ein) aufnehmen kann, um ein detektierbares Signal zu verarbeiten oder bereitzustellen, während die Basiseinheit den Probenfluss, den Reagensfluss und andere Aspekte der auf dem Substrat durchgeführten Analyse- und/oder Herstellungstechnik(en) steuert. Das Zwischenstück ermöglicht, dass eine einzelne Art einer Basiseinheit, d.h. eine Basiseinheit mit einer bestimmten Konfiguration, an eine große Anzahl an Test- und anderen Substraten mit ziemlich unterschiedlichen Konfigurationen ankoppelt und zahlreiche spezifische Analyse- und Herstellungstechniken auf den Substraten mit nur geringfügiger oder keiner Rekonfiguration der Basiseinheit selbst steuert.
Die Verfahren und die Vorrichtung werden sowohl in Analyse- als auch in Herstellungstechniken angewendet. "Analyse-" bezeichnet hierin, dass die Anordnung oder der Prozess primär darauf abzielt, ein Analyt oder Analyte in einer Testprobe zu detektieren und/oder mengenmäßig zu erfassen. "Herstellungs-" bezeichnet hierin, dass der Prozess primär darauf abzielt, ein oder mehrere Produkte aus einem oder mehreren Ausgangsmaterialien oder -reagenzien zu erzeugen. Die übrige Beschreibung bezieht sich auf die Analyseverfahren und -vorrichtungen, wobei sich aber die gesamte beschriebene Technologie zum Großteil gleichsam auch auf die Herstellung von Materialien für andere nachfolgende Verwendungsmöglichkeiten anwenden lässt.
Gemäß der Erfindung wird ein Analysesystem bereitgestellt, das wie folgt umfasst: eine Basiseinheit mit einem Befestigungsbereich, der mit einer Basiskontaktflächenanordnung zumindest ein Kontaktflächenbauteil darin umfasst; ein Zwischenstück, das abnehmbar am Befestigungsbereich der Basiseinheit befestigt werden kann, so dass ein Kontaktflächenbauteil auf dem Zwischenstück bei Verwendung in das zumindest eine Kontaktflächenbauteil auf der Basiseinheit eingreift, gekennzeichnet dadurch, dass das Zwischenstück einen Substratkontaktflächenbereich zum Herstellen einer abnehmbaren Ankopplung an ein Mikrofluidiksubstrat umfasst, wobei der Substratkontaktflächenbereich zumindest ein Kontaktflächenbauteil aufweist; und worin das Zwischenstück Flussvorspannungsverbinder zum Eingreifen in das Substrat oder in darauf oder darin befindliche Fluide umfasst, um bei der Verwendung einen Fluidfluss durch die Flusskanäle des Substrats hervorzurufen.
In einer Ausführungsform umfasst ein Analysesystem eine Basiseinheit mit einem Befestigungsbereich mit einer Basiskontaktflächenanordnung, die zumindest einen Kontaktflächenbauteil darin umfasst. Ein Zwischenstück, das eine solche Konfiguration aufweist, dass es abnehmbar am Befestigungsbereich der Basiseinheit befestigt werden kann, weist eine Zwischenstück-Basiskontaktflächenanordnung auf, die auch einen Kontaktflächenbauteil umfasst. Die Zwischenstück-Basiskontaktflächenanordnung greift in die Basiskontaktflächenanordnung ein, wenn das Zwischenstück an der Basiseinheit befestigt wird, und zumindest einige der Kontaktflächenbauteile in jeder der Anordnungen koppeln an den anderen an oder greifen in diesen ein. Das Zwischenstück umfasst weiters einen Probensubstrat-Befestigungsbereich mit einer Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung darin. Die Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung umfasst gewöhnlich zumindest ein Kontaktflächenbauteil (in manchen Fällen wirkt sie primär für die Positionierung der Kontaktflächenbauteil/e auf den Basiseinheiten bezogen auf den/die Kontaktflächenbauteil/e) auf dem Probensubstrat. Ein Probensubstrat weist eine solche Konfiguration auf, dass es abnehmbar am Probensubstrat-Befestigungsbereich des Zwischenstücks befestigt werden kann und selbst eine Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung umfasst, die gewöhnlich zumindest ein Kontaktflächenbauteil umfasst. Der/die Kontaktflächenbauteil(e) in der Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung greift/en in das/die entsprechende/n Kontaktflächenbauteil/e in der Zwischenstück-Probensubs- trat-Kontaktflächenanordnung und/oder in der Basiskontaktflächenanordnung ein, wenn das Probensubstrat am Probensubstrat-Befestigungsbereich befestigt wird.
Indem geeignete Kontaktflächenbauteile in jeder der Kontaktflächenanordnungen bereitgestellt werden, können die Energie- und/oder Signalverbindungen zwischen der Basiseinheit und dem Probensubstrat in einer beinahe unendlichen Anzahl an Mustern hergestellt werden. In gewissen Fällen stellt die Basiseinheit nur Energie- und Signalverbindungen mit dem Zwischenstück bereit, während das Zwischenstück eine relativ komplexe Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung zur Steuerung des Flusses, anderer Betriebsparameter und die Detektion auf dem Probensubstrat bereitstellt. In anderen Fällen aber kann die Basiskontaktflächenanordnung komplexer sein, und sie kann z.B. Lichtquellen, Detektoren und/oder Hochspannungsstromversorgung umfassen, und das Zwischenstück kann weniger hochentwickelt sein, um primär das Probensubstrat bezogen auf die Kontaktflächenbauteile auf der Basiseinheit zu positionieren, die Spannungen zu kanalisieren und eine direkte Kommunikation zwischen der Basiseinheit und dem Probensubstrat zu ermöglichen.
Beispiele für Kontaktflächenbauteile umfassen elektrische Energiequellen, analoge Signalverbinder, digitale Signalverbinder, Energieübertragungsquellen, Energieemis sionsdetektoren, anderen Detektoren und Sensoren und dergleichen. Energieübertragungsquellen können Lichtquellen, akustische Energiequellen, Wärmequellen, Kühlquellen, Druckquellen und dergleichen sein. Energieemissionsdetektoren umfassen Lichtdetektoren, Fluormeter, UV-Detektoren, Radioaktivitätsdetektoren, Wärmedetektoren (Thermometer), Flussdetektoren und dergleichen. Andere Detektoren und Sensoren können zur Messung von pH, elektrischen Potentialen, Strom und dergleichen bereitgestellt werden. Es ist anzumerken, dass die Kontaktflächenbauteile oftmals paarweise bereitgestellt sind, worin ein Bauteil in einer Anordnung mit einem entsprechenden Bauteil in der Eingriffsanordnung gekoppelt oder verbunden ist, um den Transfer von Energie, Signalen oder anderer Information bereitzustellen. Die Kontaktflächenbauteile müssen aber keine Bauteil-Paare sein, und oftmals werden Energieübertragungsquellen oder Emissionsdetektoren ohne ein entsprechendes Kontaktflächenbauteil in der Eingriffskontaktflächenanordnung bereitgestellt.
Die Basiseinheit, das Zwischenstück und das Probensubstrat weisen eine solche Konfiguration auf, dass sie physikalisch miteinander verbunden werden können, um das Analysesystem zu bilden. So kann der Befestigungsbereich in der Basiseinheit z.B. ein Hohlraum, Napf, Schlitz oder ein Behältnis sein, welches das Zwischenstück aufnimmt, wobei die Dimensionen des Behältnisses so gewählt werden, dass sie zum Zwischenstück passen. Ähnlich kann der Befestigungsbereich auf dem Zwischenstück ein Behältnis, einen Napf, Schlitz oder einen anderen Raum umfassen, der das Probensubstrat aufnehmen und das Substrat passend in Bezug auf das Zwischenstück oder die Basiseinheit positionieren soll. Das Probensubstrat verwendet vorzugsweise Fluidkanäle und Reservoirs in mittlerer Größenordnung, d.h. die Kanäle weisen zumindest eine Dimension im Bereich von 0,1 μm bis 500 μm, gewöhnlich von 1 μm bis 100 μm, auf. Die vorliegende Erfindung ist aber nicht auf die bestimmte Art und Weise beschränkt, in welcher die Basiseinheit, das Zwischenstück und das Substrat befestigt sind, und/oder sie ist nicht auf die bestimmten Dimensionen der Fluidkanäle auf einem Probensubstrat beschränkt.
Obwohl bis jetzt als dreireihiges System beschrieben, ist zu verstehen, dass die zusätzlichen Bauteile oder "Reihen" verwendet werden können. So können z.B. zusätzliche Träger oder Zwischenstücke verwendet werden, um zusätzlich Kontaktfläche/n bereitzustellen, so etwa ein Träger für das Probensubstrat, worin der Träger innerhalb des Zwischenstücks montiert oder an diesem befestigt ist, das auf der Basiseinheit aufgenommen ist. Ähnlich kann der Befestigungsbereich in der Basiseinheit, der das Zwischenstück aufnimmt, ein unabhängiges Bauteil umfassen, das selbst abnehmbar oder permanent an der Basiseinheit befestigt ist. Die Bildung des Befestigungsbereichs unter Verwendung eines unabhängigen Bauteils ist insofern von Vorteil, als es die Standardisierung des Systems erleichtert. So könnte der Zwischenstück-Befestigungsbereich z.B. separat hergestellt werden, gegebenenfalls an einem einzelnen Ort, und/oder er könnte anders gemäß strengen Spezifikationen hergestellt werden, wobei beide dabei helfen sicherzustellen, dass die Basiseinheiten, die solche standardisierten Befestigungsbereiche umfassen, mit allen entsprechenden Zwischenstücken kompatibel sind. Der standardisierte Zwischenstück-Befestigungsbereich könnte auch so adaptiert sein, dass er mit anderen Bauteilen der Basiseinheit, so etwa Heizvorrichtungen, Kühlblöcken, Stiftverbindungen und dergleichen, verbunden werden kann, so dass die Kontaktfläche mit diesen Elementen erleichtert werden kann. Auf diese Weise liegen Systeme mit vier oder mehr Reihen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
In einer Ausführungsform umfasst das Analysesystem eine Basiseinheit und ein Probensubstrat, die im Allgemeinen wie oben beschrieben ausgeführt sind. Ein Zwischenstück ist so konfiguriert, dass es abnehmbar am Befestigungsbereich der Basiseinheit befestigt ist und einen Befestigungsbereich umfasst, um das Probensubstrat abnehmbar aufzunehmen. Das Zwischenstück hält das Probensubstrat in einer fixen Stellung bezogen auf die Basiseinheit und stellt entweder (i) einen Verbindungsweg von einem Kontaktflächenbauteil in der Basiskontaktflächenanordnung zum Substrat oder (ii) einen Verbindungsweg von einem Kontaktflächenbauteil in der Probensubstratanordnung zur Basiseinheit bereit. In diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das Zwischenstück vorrangig dazu dienen, ein Probensubstrat bezogen auf die Kontaktflächenanordnung in der Basiseinheit zu positionieren. Wenn die Basiskontaktflächenanordnung z.B. eine Lichtquelle und/oder einen Lichtdetektor umfasst, kann das Zwischenstück geeignet das Probensubstrat bezo gen auf die Lichtquelle/den Lichtdetektor positionieren, um eine erwünschte Messung durchzuführen. Das Zwischenstück kann gegebenenfalls aber nicht notwendigerweise weitere Kontaktflächenkapazitäten zwischen dem Probensubstrat und der Basiseinheit bereitstellen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zwischenstücke für eine Verwendung in Kombination mit Basiseinheiten und Probensubstraten, wie oben beschrieben, bereitgestellt. Das Zwischenstück umfasst einen Zwischenstückkörper mit einer Zwischenstück-Basiskontaktflächenanordnung, die zumindest eine der Energie- und Signalverbindungen umfasst, die angeordnet ist/sind, um in die entsprechende/n Verbindung/en in der Basiskontaktflächenanordnung einzugreifen, wenn das Zwischenstück am Befestigungsbereich auf der Basiseinheit befestigt wird. Das Zwischenstück umfasst weiters einen Probensubstrat-Befestigungsbereich mit einer Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung, die zumindest Flussvorspannungsverbinder aufweist, die angeordnet sind, um in die entsprechenden Bereiche in der Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung einzugreifen, wenn das Probensubstrat am Befestigungsbereich des Zwischenstücks befestigt wird. Die Flussvorspannungsverbinder sind gewöhnlich Elektroden für die elektrokinetische Flusssteuerung in mittlerer Größenordnung und andere Mikrofluidikprobensubstrate, es können aber auch akustische, Druck- oder mechanische flussproduzierende Bauteile sein. Die Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung umfasst häufig zusätzlich zu den Flussvorspannungsverbindern Kontaktflächenbauteile wie z.B. Strahlungsemissions- und Detektionsbauteile, die so positioniert sind, dass sie in die bestimmten Bereiche der Probensubstrate eingreifen.
Die Basiseinheit kann für sich allein einsetzbar sein, d.h. sie kann alle digitalen und/oder analogen Schaltungen wie auch Benutzer-Eingabe/Ausgabe-Kontaktflächen umfassen, die zur Steuerung einer Anordnung und zur Erzeugung von Testresultaten aus dem System erforderlich sind. Oftmals wird aber bevorzugt, dass die Basiseinheit an einen Universalrechner oder herkömmlichen Rechner angekoppelt ist, worin der Rechner einen Teil oder die gesamte Steueranalyse bereitstellen und/oder Funktion/en wie auch einen Teil oder die gesamte Benutzerkontaktfläche anzeigen kann. Gewöhnlich ist der Rechner ein Standard-PC oder eine Arbeitsstation, die mit einem Standard-Betriebssystem betrieben wird, so etwa DOS, Windows^® 95, Windows^® NT, UNIX, Macintosh und dergleichen. Der Rechner kann eine Reihe von Standard-Benutzer-Eingabevorrichtungen wie etwa Tastatur, Festplatte, Floppy Disk, CD-Reader wie auch Benützer-Ausgabevorrichtungen wie Bildschirme, Drucker, Floppy Disks, beschreibbare CD-Ausgabe und dergleichen bereitstellen. Die Verwendung des Rechners ist insofern von Vorteil, als dies beträchtlich die Kosten der Basiseinheit reduzieren und ein beträchtliches Upgrading der Rechnerbauteile des Systems ermöglichen kann, während dieselbe Basiseinheit verwendet wird. Trotz dieser Vorteile kann es in manchen Fällen erwünscht sein, die Kontaktfläche und die digitale Schaltungen eines Rechners in der Basiseinheit der vorliegenden Erfindung aufzunehmen, wodurch alle Fähigkeiten eines herkömmlichen digitalen Rechners ermöglicht werden, vielleicht nur mit weniger Flexibilität.
Wird das System der vorliegenden Erfindung mit einer digitalen Schaltung gesteuert, d.h. wird ein separater herkömmlicher Rechner, der an die Basiseinheit angekoppelt ist, verwendet, oder wird eine innerhalb der Basiseinheit aufgenommene digitale Steuerschaltung verwendet, so ist es gewöhnlich erwünscht, zumindest einen Teil der Betriebsbefehle, die mit einem beliebigen Zwischenstück oder einem bestimmten Probensubstrat und einem Testformat in einer durch einen Rechner lesbaren Form, d.h. auf einem herkömmlichen Rechnerspeichermedium wie Floppy Disk, CD ROM, Band, Flash Memory oder dergleichen, in Zusammenhang stehen, bereitzustellen. Das Medium speichert den vom Computer lesbaren Code, der die erwünschten Befehle bekannt gibt, wobei die Befehle es dem Rechner (der ein getrennter oder ein integraler Rechner sein kann) ermöglichen, an die Basiseinheit anzukoppeln und einen durch die Basiseinheit auf der auf einem Probensubstrat, das vom auf der Basiseinheit aufgenommenen Zwischenstück gehalten wird, durchgeführten Test zu steuern. Die vorliegende Erfindung umfasst somit das Rechnerprogramm selbst in der Form eines greifbaren Mediums, so etwa Platte, CD, Band, Speicher etc., das in Kombination mit dem System der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Die vorliegende Erfindung umfasst weiters Systeme, die ein Zwischenstück, wie es oben beschrieben ist, in Kombination mit dem greifbaren Medium, das die oben beschriebenen Rechnerbefehle speichert, umfassen. Die vorliegende Erfindung umfasst weiters noch Systeme, die Kombinationen von einem oder mehreren Probensubstraten, wie sie allgemein oben beschrieben wurden, gemeinsam mit einem greifbaren Medium, das den vom Rechner lesbaren Code, der die wie oben beschriebenen Befehle umfasst, bekannt gibt, darstellen.
Das Rechnerprogramm kann dem Benutzer auf dem erwünschten Medium, gewöhnlich einer Floppy Disk oder einer CD-Rom, installiert zur Verfügung gestellt werden, oder es kann alternativ dazu auf das Medium durch den Benutzer von einer zentralen Stelle über ein Netzwerk, über Telefonleitungen oder über andere zur Verfügung stehende Kommunikations- und Übertragungsmittel heruntergeladen werden. Das Programm wird daraufhin auf dem Medium aufgenommen und steht für eine Verwendung in den Systemen und Verfahren der vorliegenden Erfindung bereit.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Konfiguration eines Analysesystems die Bereitstellung einer Basiseinheit mit einem Befestigungsbereich, der zumindest ein Kontaktflächenbauteil darin umfasst. Ein Zwischenstück ist abnehmbar am Befestigungsbereich der Basiseinheit befestigt, so dass ein Kontaktflächenbauteil auf dem Zwischenstück in ein entsprechendes Kontaktflächenbauteil auf der Basiseinheit eingreift. Das Zwischenstück umfasst einen Probensubstrat-Befestigungsbereich mit zumindest einem Kontaktflächenbauteil darin, und es ist ein Probensubstrat abnehmbar am Probensubstrat-Befestigungsbereich auf dem Zwischenstück befestigt, so dass ein Kontaktflächenbauteil auf dem Probensubstrat in ein entsprechendes Kontaktflächenbauteil auf dem Zwischenstück eingreift. Gewöhnlich aber nicht notwendigerweise wird das Zwischenstück abnehmbar auf der Basiseinheit befestigt, indem das Zwischenstück innerhalb des Behältnisses auf dem Zwischenstück platziert wird. Das Probensubstrat ist vorzugsweise eine Mikrofluidikvorrichtung mit einer Vielzahl von Kanälen, die eine Vielzahl von Reservoiren verbinden und Flussvorspannungsbereiche umfassen, die an einem der Reservoire und/oder Kanäle positioniert sind. Die Basiseinheit kann daraufhin den Fluss im Substrat dadurch lenken oder steuern, dass Flusssteuersignale für das Zwischenstück bereitgestellt werden. Die Flusssteuersignale versorgen die Flussvorspan nungsbereiche auf dem Zwischenstück mit Energie, wodurch entsprechende Flussvorspannungsbereiche auf dem Substrat mit Energie versorgt werden, um den Fluss durch die Kanäle und unter den Reservoiren zu steuern. So kann die Flusssteuerung z.B. durch elektrisch vorspannende Elektroden auf dem Probensubstrat bewirkt werden, um eine elektrokinetische Flusssteuerung hervorzurufen. Alternativ dazu kann der Schritt der Versorgung mit Energie auch das akustische Antreiben der Flussvorspannungsbereiche auf dem Probensubstrat umfassen. Gewöhnlich umfasst das Zwischenstück elektromagnetische Strahlungsquellen und Detektoren für die Signalerzeugung und -detektion in einer Vielzahl von Analysetechniken. Jeder beliebige der obigen Steuerschritte kann implementiert werden, indem ein integraler oder separater Rechner, der das Analysesystem steuert, mit einem vom Rechner lesbaren Code versorgt wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 veranschaulicht eine erste Ausführungsform eines Analysesystems, das die Merkmale der vorliegenden Erfindung umfasst.
2 zeigt eine zweite Ausführungsform eines Analysesystems, das die Merkmale der vorliegenden Erfindung umfasst.
3 ist ein Blockdiagramm, das den Informationsfluss zwischen den verschiedenen Bauteilen des Systems der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
4 zeigt ein Beispiel eines Analysesystems, das die Bauteile des Systems der vorliegenden Erfindung umfasst.
BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Analysesysteme gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen eine Basiseinheit, ein Zwischenstück und ein Probensubstrat. Jedes dieser Bauteile des Systems ist nachfolgend detailliert beschrieben. Im Allgemeinen weisen die Analysesysteme eine solche Konfiguration auf, dass sie eine große Vielzahl an Proben aufnehmen und analysieren. So können die Proben z.B. biologische Proben von einem Patienten sein, sie können aber auch eine große Vielzahl anderer biologischer, chemischer, umwelt technischer und anderer Probe sein, die eine Komponente umfassen, die zu kennzeichnen ist, oder ein Analyt, das zu analysieren ist. Die Analysesysteme können verwendet werden, um zahlreiche spezifische Analyse- und/oder Herstellungstechniken wie Chromatographie, PCR, LCR, enzymatische Reaktionen, immunologische Reaktionen und dergleichen zu implementieren. Proben sind gewöhnlich flüssig oder werden vor dem Test verflüssigt, und sie werden häufig vor der Analyse einer chemischen oder biochemischen Reaktion unterzogen. Die Analysesysteme können zusätzlich zu den chemischen und biologischen Reaktionen viele Manipulationen der Probe, so etwa Mischen, Dispergieren, Absperren, Abtrennen, Erhitzen, Abkühlen, Detektieren und dergleichen, bereitstellen. Die Analysesysteme können auf zahlreichen bekannten Detektionstechniken beruhen, so z.B. der Spektrophotometrie, Fluormetrie, Radiometrie, Magnatometrie, Galvanometrie, Reflektrometrie, Ultraschalldetektion, Mephlometrie, elektrophoretische Messung, Temperaturmessung, Druckmessung, potentiometrischen Messung, amperometrischen Messung und dergleichen. In den nachfolgenden beispielhaften und bevorzugten Ausführungsformen werden die Probenmanipulation und Detektion in Mikrofluidsubstraten durchgeführt, worin die Proben zwischen und unter Reservoiren mit geringem Volumen und im Substrat ausgebildeten Flusskanälen manipuliert werden. Gewöhnlich werden alle Fluss- und Testbedingungen auf dem Substrat durch die Basiseinheit und das Zwischenstück gesteuert, wie dies nachfolgend im Detail beschrieben ist.
Die Basiseinheit der vorliegenden Erfindung umfasst gewöhnlich eine Einfassung oder einen Rahmen, der zur Montage, z.B. auf dem Boden, auf einem Zähler, in einem Gestell oder in einer anderen herkömmlichen Weise, dient, oder sie kann tragbar sein oder in der Hand gehalten werden. Die Basiseinheit umfasst gewöhnlich zumindest Energie- und/oder Signalübertragungsschaltungen und umfasst gewöhnlich Signalverarbeitungskapazitäten, um die Analyse und Speicherung von Daten, die vom Zwischenstück, wie nachfolgend im Detail beschrieben, aufgenommen werden, zu unterstützen. Die Basiseinheit umfasst weiters einen Mikroprozessor, um sowohl die Steuerung des Substrats als auch die Aufgaben der Datensammlung zu unterstützen. Gegebenenfalls wird Information in der Form von Videomonitoren, alphanumerischen Anzeigen, Druckern, LED-Anzeigen und dergleichen angezeigt, oder sie kann auf oder im Rahmen, oftmals gemeinsam mit Dateneingabevorrichtungen wie Tastaturen, Touch-Screens und dergleichen, bereitgestellt werden. In den beispielhaften Ausführungsformen umfasst die Basiseinheit aber nur eine Steckdose für die Kopplung mit einem externen Rechner, wobei der Rechner die notwendigen Eingabe- und Ausgabevorrichtungen bereitstellt. In solchen Fällen umfasst die Basiseinheit oftmals aber nicht notwendigerweise einen internen Mikroprozessor für die Steuerung oder Unterstützung der Steuerung der internen Operationen der Basiseinheit und des Zwischenstücks. Alternativ dazu kann ein Mikroprozessor im Zwischenstück bereitgestellt sein, wobei die Basiseinheit nur dem Eingriff zwischen Zwischenstück und Rechner dient. In anderen Fällen werden alle Steuerfunktionen vom separaten Rechner gesteuert, wobei die Basiseinheit und das Zwischenstück nur die Verteilungs- und Eingriffsfunktionen bereitstellen. Erneut ist anzumerken, dass die Verfügbarkeit sowohl der Basiseinheit als auch des Zwischenstücks für eine große Reihe an spezifischen Konfigurationen mit verschiedenen Funktionen sorgt, die selektiv zwischen dem Zwischenstück und der Basiseinheit für bestimmte Tests und Probensubstratkonfigurationen verteilt sind.
Die Basiseinheit umfasst einen Befestigungsbereich für das abnehmbare Befestigen des Zwischenstücks. Der Befestigungsbereich auf der Basiseinheit weist eine Basiskontaktflächenanordnung auf, die zumindest ein und gewöhnlich zahlreiche Kontaktflächenbauteil/e umfasst, die für die Energie- und/oder Informationskommunikation mit dem Zwischenstück verantwortlich sind. Das/die Kontaktflächenbauteil/e umfasst/umfassen eine große Vielzahl an Vorrichtungen, die nachfolgend im Detail beschrieben sind. Der Befestigungsbereich kann ein beliebiges Merkmal oder eine Struktur auf der Einfassung oder dem Rahmen der Basiseinheit sein, das/die abnehmbar am Zwischenstück befestigt werden kann. Der Befestigungsbereich weist gewöhnlich eine solche Konstruktion auf, dass das Zwischenstück in einer einzigartigen Konfiguration nur so verbunden werden kann, dass die Basiskontaktflächenanordnung in Bezug auf das Zwischenstück einzigartig konfiguriert sein kann. Der Befestigungsbereich kann eine große Vielzahl an Formen annehmen, so z.B. Behältnisse, Näpfe, Schlitze, Einsätze (ähnlich wie ein CD-Einsatz) oder dergleichen. Oftmals definiert der Befestigungsbereich ein Behältnis mit Dimensionen, die den äußeren Umfangsdimensionen des Zwischenstücks entsprechen, so dass das Zwischenstück in einer erwünschten Ausrichtung in Bezug auf die Basiseinheit gehalten werden kann. Alternativ oder zusätzlich dazu können Stecker, Stifte, Laschen oder andere Befestigungselemente bereitgestellt werden, um das Zwischenstück auf der Basiseinheit in einer erwünschten Ausrichtung zu halten.
Das Zwischenstück umfasst auch eine Einfassung oder einen Rahmen, wenngleich die Einfassung oder der Rahmen gewöhnlich bedeutend kleiner als jene/jener der Basiseinheit ausgeführt sind. Die Einfassung oder der Rahmen sind so adaptiert, dass sie auf oder im Befestigungsbereich der Basiseinheit, wie im Allgemeinen oben beschrieben, aufgenommen werden, und sie umfassen selbst einen Befestigungsbereich für das abnehmbare Befestigen des Probensubstrats. Der Befestigungsbereich auf dem Zwischenstück kann eine beliebige der oben beschriebenen Formen für den Befestigungsbereich auf der Basiseinheit annehmen, und es ist gewöhnlich erforderlich, dass der Befestigungsbereich das Probensubstrat in einer bestimmten Ausrichtung bezogen auf das Zwischenstück unbeweglich macht.
Das Zwischenstück umfasst eine Zwischenstück-Basiskontaktflächenanordnung, welche die Basiskontaktflächenanordnung trifft oder an diese ankoppelt, wenn das Zwischenstück im Befestigungsbereich auf der Basiseinheit montiert wird. Die Zwischenstück-Basiskontaktflächenanordnung umfasst zumindest ein Kontaktflächenbauteil, das in ein entsprechendes Kontaktflächenbauteil innerhalb der Basiskontaktflächenanordnung eingreift, gewöhnlich, um für eine Energie- und/oder Signalverbindung zwischen der Basiseinheit und dem Zwischenstück zu sorgen. Das/die Kontaktflächenbauteil/e kann/können eine große Vielzahl an zusätzlichen Verbindungen bereitstellen und ist/sind nachfolgend detailliert beschrieben.
Der Probensubstrat-Befestigungsbereich umfasst eine Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung, die dazu dient, in eine Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung auf dem Probensubstrat einzugreifen oder an diese anzukoppeln, wenn das Probensubstrat auf dem Befestigungsbereich befestigt wird. Die Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung umfasst selbst zumindest ein Kon taktflächenbauteil, das nur eines der nachfolgend im Detail beschriebenen Bauteile darstellt. Gewöhnlich umfasst die Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung zahlreiche Kontaktflächenbauteile, die in einem Muster angeordnet oder verteilt sind, das so gewählt ist, um zumindest in ein entsprechendes Kontaktflächenbauteil in der Probensubstratanordnung auf dem Probensubstrat einzugreifen.
Das Probensubstrat kann eine beliebige der zahlreichen bekannten Analysevorrichtungen oder -gegenstände umfassen, die der Aufnahme einer Probe und Verarbeitung der Probe in einer gewissen Weise zur Bereitstellung einer detektierbaren Ausgabe dient, die mit einer Probeneigenschaft, so z.B. dem Vorhandensein eines Analyts, der Zusammensetzung oder Natur eines in den Proben vorhanden Moleküls (z.B. Protein- oder Nukleinsäuresequenz) oder dergleichen, in Zusammenhang stehen kann. Die vorliegende Erfindung dient insbesondere der Verwendung mit einem Mikrofluidikprobensubstrat vom Typ, wie er in den US-Patenten Nr. 5.498.392; 5.486.355; 5.304.487; und in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/04547 beschrieben ist. Geeignete Mikrofluidiksubstrate sind auch in der allgemein zugewiesenen, veröffentlichten Anmeldung US 5.984.551 beschrieben.
Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass das Zwischenstück so konfiguriert sein kann, dass es eine beliebige der spezifischen Probensubstratkonfigurationen aufnehmen kann. Auf diese Weise steht es dem Entwickler des Probensubstrats frei, Größe, Konfiguration, Flusswege und andere Merkmale des Probensubstrats ungeachtet der Natur der Basiseinheit zu optimieren. Innerhalb eines weiten Bereichs können die spezifischsten Konfigurationsmerkmale eines Probensubstrats durch die geeignete Konfiguration eines Zwischenstücks aufgenommen werden. Während dieser Vorteil zur Verfügung steht, ist es auch möglich, dass bei der Konfiguration des Probensubstrats die spezifischen Eigenschaften und Konfigurationsmerkmale entweder der Basiseinheit und des Zwischenstücks oder beider berücksichtigt werden. Es ist anzumerken, dass die Systemarchitektur, die das Zwischenstück als eine Kontaktfläche zwischen dem Probensubstrat und der Basiseinheit darstellt, für eine bemerkenswerte Konfigurationsflexibilität sorgt.
Das Probensubstrat weist Dimensionen und andere Eigenschaften auf, die so gewählt sind, dass eine abnehmbare Befestigung am Befestigungsbereich ermöglicht wird, wie dies oben allgemein beschrieben wurde. Das Probensubstrat umfasst weiters die Substrat-Kontaktflächenanordnung, die zumindest ein Kontaktflächenbauteil umfasst, das angeordnet ist, um in ein entsprechendes Kontaktflächenbauteil auf der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung auf dem Zwischenstück einzugreifen. Erneut können die Kontaktflächenbauteile eine große Vielzahl an bestimmten Vorrichtungen und Elementen umfassen, wie dies im Detail ausgeführt ist. Die Kontaktflächenbauteile auf dem Zwischenstück und dem Probensubstrat können im Allgemeinen sowohl für die Flusssteuerung der Probe und anderer flüssiger Reagenzmittel im Probensubstrat, oder die darauf angebracht werden, sorgen als auch eine Verbindung zwischen Energie und Signalen zwischen dem Zwischenstück und dem Probensubstrat bereitstellen.
Wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "Kontaktflächenbauteil" auf ein beliebiges einer großen Reihe an unabhängigen Bauteilen oder Bereiche, die in der Kontaktflächenanordnung auf der Basiseinheit, dem Zwischenstück oder dem Probensubstrat vorhanden sind. Kontaktflächenbauteile sorgen im Allgemeinen für den Transfer von elektrischer oder anderer Energie, Transfer von digitalen oder analogen Signalen, für die Energieübertragung, Energieemissionsdetektion und dergleichen.
Elektrische Verbindungen, sowohl für den Energie- als auch Signaltransfer, umfassen im Allgemeinen herkömmlicher Verbinder in der Form von Elektroden, Stiften, Steckern, Nullkraftsteckverbindern (ZIF) und dergleichen. Solche elektrischen Verbindungen erfordern gewöhnlich eingreifende Verbinder in zwei der Kontaktflächenanordnungen, die zusammengebracht werden, wenn das System zusammengestellt wird. Die elektrischen Verbinder sind oftmals auf einer Oberfläche oder Kante der Kontaktflächenanordnung vorhanden, so dass entsprechende Bauteile in einander eingreifen, wenn das Zwischenstück in der Basiseinheit montiert wird, oder wenn das Substrat auf dem Zwischenstück montiert wird. Ähnlich können Oberflächen- oder Kantenelektroden in der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung bereitgestellt werden, um in die entsprechenden Oberflächen- oder Kantenelektroden auf dem Probensubstrat einzugreifen. Die Elektroden auf dem Probensubstrat können daraufhin intern im Substrat mit den erwünschten Reservoiren oder Fluidflusskanälen verbunden werden, um die elektrokinetische Flusssteuerung zu bewirken, wie dies in den zuvor aufgenommenen Patenten und Patentanmeldungen beschrieben ist. In anderen Fällen kann es aber erwünscht sein, Kontaktflächenbauteile in der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung bereitzustellen, die direkt das elektrokinetisch zu steuernde Fluid kontaktieren. So können z.B. Sonden oder Stifte auf dem Zwischenstück bereitgestellt sein, die in die offenen Näpfe oder durch Septi auf dem Probensubstrat eindringen, um einen direkten Kontakt und das Anlegen eines elektrischen Potentials zu ermöglichen. Ein spezifisches Beispiel für solche Verbinder ist nachfolgend in 2 dargestellt.
Die Energieübertragungsquellen dienen im Allgemeinen dazu, entweder einen Bereich auf dem Testsubstrat energetisch anzuregen oder Energie bereitzustellen, um einen Fluidfluss auf dem Probensubstrat auszulösen. Die Energie kann eine große Vielzahl an Formen annehmen, umfassend dabei Licht, wie sichtbares Licht und UV-Licht, akustische Energie, Hitze, Kälte, Druck, mechanische Energie, elektrische Energie und dergleichen. Im Fall der Probendetektion kann die Energieübertragungsquelle Licht oder eine andere Strahlung sein, die dazu dient, eine zu detektierende Spezies oder einen Marken anzuregen. Erhitzen/Abkühlen kann durchgeführt werden, um dabei zu helfen, eine bestimmte chemische Reaktion zu bewirken und zu bedingen. Akustische, Druck- und mechanische Energie können dazu dienen, den Fluidfluss in Kanälen der Mikrofluidikprobensubstrate direkt zu bewirken. Es ist anzumerken, dass solche Energieübertragungsquellen nicht notwendigerweise Kontaktflächenbauteile in einer benachbarten Kontaktflächenanordnung aufweisen. Stattdessen kann die Energieübertragung oftmals im Allgemeinen auf Bereiche auf dem Probensubstrat gerichtet werden, wo die Energie aufgenommen werden soll.
Energieemissionsdetektoren können bereitgestellt werden, gewöhnlich auf dem Zwischenstück und/oder der Basiseinheit, um Energie, die vom Probensubstrat emittiert wird, zu detektieren. So können z.B. Detektionsreaktionen zur Emission von Licht über Fluoreszenz, Strahlung oder andere Energieemissionen führen, die detektiert und/oder quantifiziert werden müssen, um eine bestimmte Analyse durchzuführen. Die geeigneten Detektionsbauteile können im Zwischenstück und/oder der Basiseinheit bereitgestellt sein, und das Zwischenstück dient dazu, das Substrat richtig auf die Detektoren auszurichten.
Eine bestimmte Klasse von Kontaktflächenbauteilen, die vom Analysesystem der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird als "Flussvorspannungsverbinder" bezeichnet. Flussvorspannungsverbinder dienen dazu, jene Kantaktflächenbauteile zu identifizieren, die den Fluidfluss auf den Probensubstraten bewirken können, insbesondere auf Mikrofluidiksubstraten mit einem Netzwerk aus Flusskanälen und Reservoiren. Für Mikrofluidiksubstrate, welche die elektrokinetische Flusssteuerung verwenden, sind die Flussvorspannungsverbinder auf dem Zwischenstück gewöhnlich Elektroden, Sonden, Stifte oder dergleichen, die innerhalb oder auf der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung im Probensubstrat angeordnet sind, wie dies allgemein oben und in den zuvor aufgenommenen Referenzen beschrieben ist. Die Elektroden weisen gewöhnlich entsprechende Elektrodenanschlüsse auf, die innerhalb der Kontaktflächenanordnung auf dem Probensubstrat so vorhanden sind, dass die Elektrodenanschlüsse mit den entsprechenden elektrischen Steckverbindern auf der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung auf dem Zwischenstück (oder in seltenen Fällen auf der Basiskontaktflächenanordnung auf der Basiseinheit) verbunden werden können. In anderen Fällen können, wie oben beschrieben, die Flussvorspannungsverbinder Sonden oder Stifte auf dem Zwischenstück sein, die so positioniert sind, dass sie direkt in die auf oder im Probensubstrat vorhandenen Fluide eingreifen. So kann z.B. eine Anordnung von Stiften auf einem schwenkbaren Deckel oder einer Abdeckung auf der Zwischenstückplatten so bereitgestellt werden, dass das Probensubstrat auf dem Zwischenstück positioniert und der Deckel/die Abdeckung danach geschlossen werden kann, um die Stifte in die offenen Probennäpfe auf dem Substrat eindringen zu lassen. Die Probennäpfe müssen natürlich nicht offen sein, und sie können mit einer beliebigen penetrierbaren Membran oder einem Septum bedeckt sein, dass von den Stiften durchdrungen wird, wenn die Abdeckung geschlossen ist. Andere Flussvorspannungsverbinder umfas sen akustische Energiequellen (piezoelektrische Wandler), die innerhalb der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung so positioniert sind, dass sie in das Probensubstrat an Positionen eingreifen, so dass sie den Fluidfluss durch die Flusskanäle induzieren. Andere Flussvorspannungsverbinder umfassen Druckquellen, die den Fluss durch Druckerzeugung, mechanische Energiequellen, die das mechanische Pumpen von Flüssigkeiten durch die Flusskanäle bewirken, und dergleichen verursachen.
Mit Bezug nun auf 1 umfasst ein erstes beispielhaftes Analysesystem 10, das gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung konstruiert ist, eine Basiseinheit 12, ein Zwischenstück 14 sowie ein Probensubstrat 16. Die Basiseinheit 12 umfasst eine Steckbuchse 20, um in einen Stecker 22 auf einer Bodenseite des Zwischenstücks 14 einzugreifen. Ein Rechneranschluss 24 ist für den Eingriff mit herkömmlichen seriellen oder parallelen Eingaben auf allgemeinen Universalrechnern wie PCs, Arbeitsstationen und dergleichen bereitgestellt. Gewöhnlich umfasst die Basiseinheit 12 zumindest Signalverarbeitungs- und -konditionierungsbauteile wie Analog-Digital-Wandler, um analoge Daten vom Zwischenstück 14 zu empfangen und diese Daten in eine digitale Form für die Übertragung zum Rechner umzuwandeln. In anderen Fällen kann der Rechner aber auch so adaptiert sein, dass er direkt analoge Signale in digitale Daten umwandelt. Die Basiseinheit 12 und/oder das Zwischenstück 14 können auch mit Digital-Analog-Wandeln versehen sein, um Energie, Fluss oder andere Parameter direkt aus den digitalen Signalen vom Rechner zu steuern. Das Zwischenstück 14 kann auch interne Mikroprozessoren für die weitere Datenmanipulation umfassen. Das Zwischenstück 14 kann auch eine Energieeingabe umfassen, so z.B. entweder einen Wechselstrom und/oder Gleichstrom mit niedriger Spannung (die durch eine Stromversorgung in der Basiseinheit 12 bereitgestellt werden). Die Steckbuchse 20 sorgt gewöhnlich für die Kontaktfläche für sowohl den Energie- als auch den Signalaustausch zwischen der Basiseinheit 12 und dem Zwischenstück 14. Passstifte 28 sind auf einer Oberseite der Basiseinheit 12 bereitgestellt, um in die Passlöcher 30 auf dem Zwischenstück 14 einzugreifen. Somit stellt die gesamte Oberseite der Basiseinheit 12 den Befestigungsbereich für das Zwischenstück 14 bereit, während die Steckbuchse 20 im Allgemeinen die Zwi schenstück-Basiskontaktflächenanordnung mit den einzelnen Stiften, welche die Kontaktflächenbauteile bereitstellen, bereitstellt.
Ein Stecker 22 umfasst die Zwischenstück-Basiskontaktflächenanordnung auf dem Zwischenstück 14. Der Stecker 22 liefert sowohl die Energie- als auch die Signalverbindungen mit der Basiseinheit 12, und das Zwischenstück stellt weiters eine optische Quelle und einen Detektor 34 sowie eine Heiz-/Kühlvorrichtung 36 bereit, welche beide in bestimmte Bereiche auf dem Probensubstrat 16 eingreifen, wie dies nachfolgend beschrieben ist. Das Zwischenstück 14 umfasst weiters einen Kantenverbinder 40, der eine Reihe von Elektroden 42 umfasst, die in die entsprechenden Elektroden 44 auf einer Kante des Probensubstrats 16 eingreifen. Das Probensubstrat 16 ist abnehmbar am Zwischenstück 14 befestigt, indem das Substrat zwischen einem Paar von Führungen 46 gleitet, die durch parallele L-förmige Kanäle auf der Oberseite des Zwischenstücks 14 gebildet werden. Wird das Probensubstrat 16 vollständig zwischen den Führungen 46 eingesetzt, wobei die Elektroden 44 im Kantenverbinder 40 aufgenommen sind, so wird eine Reaktionsstelle 50 auf dem Probensubstrat 16 mit der optischen Quelle/dem Detektor 34 auf dem Zwischenstück 14 ausgerichtet, und ein Wärmebehandlungsbereich 52 wird mit der Heiz-/Kühlvorrichtung 36 auf dem Zwischenstück ausgerichtet. Somit umfassen die optische Quelle/der Detektor 34, die Heiz-/Kühlvorrichtung 36 und der Kantenverbinder 40 Kontaktflächenbauteile im Befestigungsbereich des Zwischenstücks 14.
Das Probensubstrat 16 umfasst eine Vielzahl von Proben- und Reagenziennäpfen 60, wobei jeder dieser an eine Elektrode 44 in der Kontaktflächenanordnung gekoppelt ist. Auf diese Weise kann der Probenfluss auf dem Probensubstrat durch die Basiseinheit 12 und das Zwischenstück 14 gesteuert werden, um die Energie durch die Elektrode 42 zu steuern. Es ist anzumerken, dass die Energie direkt durch die Basiseinheit 12 bereitgestellt werden kann, in welchem Fall das Zwischenstück 14 nur dazu dient, die Energie zu verteilen. Alternativ dazu kann die Basiseinheit 12 Information für das Zwischenstück bereitstellen, und das Zwischenstück 14 kann die Energie intern erzeugen, welche daraufhin durch die Elektroden 42 verteilt wird. In jedem Fall wird der Probenfluss durch die Reservoire und ein Flusskanalnetzwerk 66 in einer erwünschten Weise gesteuert. Ein Teil der Probe und der gemischten Reagenzien fließt durch den Heiz-/Kühlbereich 52, wo er passend behandelt wird. Erneut wird die Menge an Hitze oder Kälte, die vom Bereich 36 zugeführt wird, durch eine Kombination aus der Basiseinheit 12 und dem Zwischenstück 14 bereitgestellt und gesteuert, worin spezifische Funktionen von jedem dieser zwei Bauteile geliefert werden. Ein Ausgabesignal, das sich aus einer oder mehreren Reaktionen ergibt, wird schließlich am Reaktionsbereich 50 durch die optische Quelle/den Detektor 34 gelesen. Die Ausgabe des optischen Detektors 34 wird durch die Steckbuchse 20 und den Steckerstift 22 zur Basiseinheit 12 zurückgeführt. Der optische Detektor erzeugt gewöhnlich ein analoges Signal, und ein solches analoges Signal kann in einem Bauteil des Zwischenstücks 14, der Basiseinheit 12 oder einem externen Rechner (nicht dargestellt) in eine digitale Form umgewandelt werden.
Eine zweite beispielhafte Ausführungsform 100 des Analysesystems der vorliegenden Erfindung ist in 2 dargestellt. Das Analysesystem 100 umfasst eine Basiseinheit 112, ein Zwischenstück 114 und ein Probensubstrat 116. Die Basiseinheit 112 ist in vielerlei Hinsicht der Basiseinheit 12 in 1 ähnlich und umfasst Passstifte 128, eine Steckbuchse 120 und einen Rechneranschluss 124. Die Basiseinheit 112 umfasst aber weiters noch eine optische Quelle/einen Detektor 134. Dies unterscheidet sich dadurch vom Analysesystem 10, als hier die optische Quelle/der Detektor 34 als Teil des Zwischenstücks 14 bereitgestellt wird.
Das Zwischenstück 114 umfasst eine Platte 115 mit einer Öffnung 117 in ihrer Mitte. Wird das Zwischenstück 114 auf der Basiseinheit 112 montiert, so liegt die Öffnung 117 im Allgemeinen über der optischen Quelle/dem Detektor 134. Das Zwischenstück 114 umfasst weiters eine schwenkbare Abdeckung 119, die dazu verwendet wird, das Probensubstrat 116 auf der Oberseite der Platte 115 zu positionieren und zu bedecken. Wird das Probensubstrat 116 positioniert und die schwenkbare Abdeckung 119 geschlossen, so dringt eine Vielzahl von Sonden 121 auf einer Unterseite der Abdeckung in die Proben- und Reagenziennäpfe 160 auf dem Probensubstrat 116 ein. Die Näpfe 160 können vollständig offen sein, oder sie können von einer penetrierbaren Membran oder einem Septum bedeckt sein. Die Sonden 121 werden somit eingetaucht und in direkten Kontakt mit den in den Näpfen 160 vorhandenen Flüssigkeiten gebracht. Auf diese Weise kann eine elektrische Vorspannung erzeugt werden, um die Steuerung des elektrokinetischen Flusses durch das Kanalnetzwerk 166 auf dem Probensubstrat 116 zu bewirken.
Das Probensubstrat 116 umfasst eine Reaktionszone 150, die gewöhnlich zumindest teilweise lichtdurchlässig oder durchscheinend ist, um damit Licht von der optischen Quelle/vom Detektor 134 das Fluid im Bereich durchzulassen, und damit emittiertes oder detektiertes Licht den Bereich verlassen kann. Solches einfallendes und emittierendes Licht vom Bereich 150 geht durch die Öffnung 117 im Zwischenstück 114 hindurch, so dass es direkt mit der optischen Quelle/dem Detektor 134 gekoppelt werden kann. Erneut bildet dies einen Unterschied zum Analysesystem 10 in 1, worin die Detektion direkt zwischen dem Zwischenstück 14 und dem Probensubstrat 16 erfolgte.
Es ist anzumerken, dass die beispielhaften Analysesysteme 10 und 100 nur zur Veranschaulichung einer beinahe unendlichen Anzahl an möglichen Systemkonfigurationen dienen. Die Verwendung eines Zwischenstücks 14 oder 114 ermöglicht, dass verschiedene Energie-, Signal- und andere Funktionen des Analysesystems in einem Bauteil der Basiseinheit, des Substrats oder des externen Rechners auf beinahe beliebige Weise umfasst sein können, so dass jede beliebige bestimmte Analysetechnik in optimaler Weise vom System unterstützt werden kann.
Mit Bezug nun auf 3 kann ein System 200 gemäß der vorliegenden Erfindung auf viele verschiedene Weisen konfiguriert sein. So kann eine Basiseinheit 212 z.B. ein einzelnes monolithisches Instrument umfassen, das alle Steuer- und Analysebauteile enthält, die zur Durchführung eines Tests (in Kombination mit dem Zwischenstück 214 und dem Probensubstrat 216) erforderlich sind, wobei dieses nur mit dem Netzstrom oder einer anderen Energiequelle verbunden werden muss. Die Basiseinheit 212 wird aber mit einem Universalrechner 220, z.B. einem PC oder einer Arbeitsstation, verbunden, der zumindest einen Teil der Eingabe-/Ausgabe-, Steuer- und Rechnerfunktionen des Systems 200 bereitstellt. Der Rechner 220 kann durch beliebige herkömmliche Verbinder, gewöhnlich unter Verwendung von seriellen oder parallelen Eingabeanschlüssen, verbunden werden. Der Rechner wird unter Verwendung von Software 222 programmiert, die in der Form eines beliebigen herkömmlichen Computermediums vorliegen kann. Die Software umfasst Befehle für alle oder einen Teil der Rechnerfunktionen. So kann die Software z.B. das Betriebssystem umfassen, das zur Durchführung aller Tests unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird. Alternativ dazu kann der Rechner ein herkömmliches Betriebssystem nutzen, das die Echtzeitfunktionen steuern kann, wie dies bereits oben ausgeführt wurde. Die System-Testsoftware 222 umfasst gewöhnlich Systembefehle, die allgemein sind und für viele Test- wie auch Systembefehle angewendet werden, die für einen bestimmten Test spezifisch sind. Die Befehle können in einer einzigen Diskette oder einem anderen Medium umfasst sein, oder sie können in zahlreichen Disketten umfasst sein, welche daraufhin in einer erwünschten Weise für die Durchführung eines bestimmten Tests kombiniert werden. Alternativ dazu kann die Testsoftware in die Basiseinheit und/oder auf ein Speichermedium über ein Netzwerk, das Internet oder anders, wie bereits oben beschrieben, heruntergeladen werden. Die Systemsoftware umfasst Funktionen wie Systeminitialisierung, Testformat, Rechnerbefehle, Benutzer/Patient-Eingabebefehle und dergleichen.
Somit ist ersichtlich, dass die Basiseinheit 212 und der Rechner 220 im Allgemeinen für die Durchführung von verschiedenen Arten von Tests nützlich sind, während das Zwischenstück 214 und das Probensubstrat 216 spezifischer auf einen bestimmten Testlauf bestimmte Tests ausgerichtet sind. Eine Art des Zwischenstücks 214 kann mit zahlreichen Probensubstraten 216 kompatibel sein, die dazu dienen, zwei oder mehr verschiedene Tests durchzuführen, wobei die System-Testsoftware 222 es dem Zwischenstück 114 und der Basiseinheit 212 ermöglichen kann, geeignet in das Probensubstrat 216 einzugreifen. Systeme gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen weiters die Kombination von Testhardware 222 mit entweder dem Zwischenstück 214, dem/den Probensubstrat/en 216 oder beiden, d.h. ein Benutzer, der bereits eine monolithische Basiseinheit 212 oder eine Kombination aus Basiseinheit 212 und Rechner 220 besitzt, kann später die Kombination von System-Testsoftware 222 und 214 erwerben, die der Durchführung eines bestimmten Tests oder von be stimmten Tests dienen. Indem danach das Zwischenstück 214 auf der Basiseinheit montiert und die Software 222 auf den Rechner 220/die Basiseinheit 212 geladen wird, wird das System so konfiguriert, dass es die Probensubstrate aufnimmt, um bestimmte Testproben für das erwünschte Analyt zu analysieren. Alternativ dazu kann, wenn das Zwischenstück 214 für zwei oder mehr Tests geeignet ist, der Benutzer später die Kombination von Testsoftware 222 und Probensubstrat/en 216 erwerben, welches es der bereits bestehenden Kombination aus Rechner 220, Basiseinheit 212 und Zwischenstück 214 ermöglicht, einen neuen Test durchzuführen. In gewissen Fällen wird dem Benutzer auch die Kombination aus Zwischenstück 214, Probensubstrat/en 216 und System-Testsoftware 222 bereitgestellt.
Mit Bezug nun auf 4 ist ein beispielhaftes Konfigurationssystem 300 dargestellt. Das System 300 umfasst eine Basiseinheit 312, ein Zwischenstück 314 und ein Probensubstrat 316. Zusätzlich dazu ist ein Universalzwischenstück 320 als unabhängiges Bauteil für die abnehmbare oder permanente Montage auf der Basiseinheit 312 bereitgestellt. Das Universalzwischenstück 320 definiert den Befestigungsbereich auf der Basiseinheit 312, um das Zwischenstück 314 aufzunehmen. Die Basiseinheit 312 stellt die Systemfunktionen wie optische Quelle/Detektor 322 und eine Heizplatte 324 bereit. Das Universalzwischenstück 320 wird über der Heizplatte 324 auf einer Tragefläche 326 der Basiseinheit 213 montiert. Die Basiseinheit 312 ist daraufhin bereit, die Zwischenstückplatte/n 314 aufzunehmen, welche wiederum bereit ist/sind, die Probensubstrate 316 aufzunehmen. Die verschiedenen Kontaktflächen unter den Systembauteilen können einem beliebigen der obig in Verbindung mit den Systemen der 1 und 2 beschriebenen Muster folgen. Die Verwendung des Universalzwischenstücks 320 ist insofern vorteilhaft, als es die Standardisierung der Kontaktfläche zwischen der Basiseinheit 312 und dem Zwischenstück 314 erleichtert. Auch kann eine einzelne Basiseinheit 312 (oder eine Basiseinheitskonfiguration) an eine noch größere Reihe von Zwischenstücken 314 ankoppeln, indem verschiedene Klassen oder Arten von Universalzwischenstücken verwendet werden, wobei jedes dieser alternative Funktionalitäten und Verbindungsmuster zeigen kann.
Obwohl die vorangegangene Erfindung im Detail anhand von Veranschaulichung und Beispiel beschrieben wurde, ist es aus Gründen des besseren Verständnisses offensichtlich, dass gewisse Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der angeschlossenen Ansprüche durchgeführt werden können.

Claims

Analysesystem, umfassend: eine Basiseinheit (12, 112, 312), die einen Befestigungsbereich mit einer Basiskontaktflächenanordnung aufweist, welche zumindest ein Kontaktflächenbauteil (20, 120, 134) darin beinhaltet; ein Zwischenstück (14, 114, 314), das abnehmbar am Befestigungsbereich der Basiseinheit (12, 112, 312) anbringbar ist, sodass ein Kontaktflächenbauteil (20, 120, 134) am Zwischenstück (14, 114, 314) bei der Verwendung in das zumindest eine Kontaktflächenbauteil der Basiseinheit (12, 112, 312) eingreift, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenstück (14, 114, 314) einen Substratkontaktflächenbereich zum Herstellen einer lösbaren Ankopplung an ein Mikrofluidiksubstrat (16, 116, 316) umfasst, wobei der Substratkontaktflächenbereich zumindest ein Kontaktflächenbauteil (34, 36, 42, 121) aufweist; und worin das Zwischenstück (14, 114, 314) Flussvorspannungsverbinder (42, 121) zum Eingreifen in das Substrat oder in darauf oder darin befindliche Fluide (16, 116, 316) umfasst, um bei der Verwendung einen Fluidfluss durch die Flusskanäle (66, 166) des Substrats (16, 116, 136) hervorzurufen.
System nach Anspruch 1, worin die Flussvorspannungsverbinder (42, 121) Elektrodenstifte (121) sind, die in die Reservoire des Substrats (116) eindringen.
System nach Anspruch 1, worin die Flussvorspannungsverbinder (42, 121) elektrische Steckverbinder (42) sind, die in entsprechende Elektroden (44) am Substrat eingreifen.
System nach Anspruch 2, worin das Zwischenstück (114) einen einen Substrat(116)-Befestigungsbereich beinhaltenden Rahmen umfasst, wobei der Mikrofluidiksubstrat-Befestigungsbereich so ausgebildet ist, dass er das Mikrofluidiksubstrat bei der Verwendung in einer Position zur Aufnahme der Elektrodenstifte in die Reservoire hält.
System nach Anspruch 2 oder 3, weiters umfassend einen Detektor (34, 134), der unterhalb eines Substratbefestigungsbereichs des Zwischenstücks angeordnet und positioniert ist, sodass er Energieemissionen aus dem Mikrofluidiksubstrat (16, 116) empfängt.
System nach Anspruch 5, worin der Detektor (34, 134) einen optischen Detektor umfasst.
System nach Anspruch 6, weiters umfassend eine elektromagnetische Strahlungsquelle.
System nach Anspruch 5, worin eine Stromversorgung und der Detektor (134) in der Basiseinheit (112) untergebracht sind.
System nach Anspruch 4, worin der Rahmen einen verschließbaren Deckel (119) zum Abdecken des Substratbefestigungsbereichs umfasst.
System nach Anspruch 9, worin der Deckel (119) schwenkbar ist, wobei der schwenkbare Deckel (119) bei der Verwendung den Substratbefestigungsbereich verschließt.
System nach Anspruch 1, worin das zumindest eine Kontaktflächenbauteil (34, 36, 42, 121) ein Temperaturregelelement (36) ist.
System nach Anspruch 11, worin das Temperaturregelelement (36) eine im Substratbefestigungsbereich bereitgestellte Heiz-/Kühlvorrichtung umfasst.
System nach Anspruch 5, weiters umfassend einen an den Detektor (34, 134) angeschlossenen Rechner zum Empfang der vom Detektor (34, 134) kommenden Signale.
System nach Anspruch 5, weiters umfassend einen Analog-Digital-Wandler, der funktionell am Detektor (34, 134) angeschlossen ist, um ein analoges Signal vom Detektor (34, 134) in digitale Daten umzuwandeln.
System nach Anspruch 5 und nach Anspruch 4, worin der Detektor (34, 134) angeordnet ist, um Licht von zumindest einer teilweise lichtdurchlässigen Zone (50, 150) auf dem Mikrofluidiksubstrat (16, 116) zu empfangen, wenn das Mikrofluidiksubstrat (16, 116) im Substratbefestigungsbereich angeordnet ist.
System nach Anspruch 3, weiters umfassend einen Substratbefestigungsbereich, der eine Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung (40) mit elektrischen Verbindern (42), die entlang einer Kante selbiger angeordnet sind, umfasst, wobei der Substratbefestigungsbereich zur Positionierung des Mikrofluidiksubstrats bei der Verwendung ausgebildet ist, sodass die elektrischen Verbinder (42) der Zwischenstück-Probensubstrat-Kontaktflächenanordnung (40) die entsprechenden Elektroden (44) kontaktieren, die entlang einer Kante des Mikrofluidiksubstrats angeordnet sind.
System nach Anspruch 5, worin eine an den elektrischen Verbindern (412) angeschlossene Stromversorgung und der Detektor (34, 134) in der Basiseinheit (12) untergebracht sind.