DE69726877T2 - Verfahren zur behandlung von harninkontinenz von säugetieren - Google Patents
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- A61F2/0004—Closure means for urethra or rectum, i.e. anti-incontinence devices or support slings against pelvic prolapse
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- A61F2/0036—Closure means for urethra or rectum, i.e. anti-incontinence devices or support slings against pelvic prolapse for constricting the lumen; Support slings for the urethra implantable
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
Description
- Hintergrund der Erfindung
- Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung ist anwendbar in Verfahren zur Behandlung der Harninkontinenz (Blaseninkontinenz) bei Säugetieren allgemein und speziell bei Menschen. Bei diesen Verfahren wird eine Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst, in das Periurethral-Gewebe eines Säugetiers eingeführt.
- Das biokompatible Polymer wird so ausgewählt, dass es in dem biokompatiblen Lösungsmittel löslich, jedoch in dem Periurethralgewebe unlöslich ist. Das biokompatible Lösungsmittel ist mischbar mit oder löslich in den Flüssigkeiten dieses Gewebes und beim Kontakt mit diesen Flüssigkeiten verteilt sich das biokompatible Lösungsmittel schnell, wodurch das biokompatible Polymer ausfällt unter Ausbildung eines Verschlusses in dem Periurethral-Gewebe, der die Harnröhre zusammenpresst, wodurch das unerwünschte Auslaufen von Urin aus der Blase verhindert oder vermindert wird.
- Literaturhinweise
- Die folgenden Publikationen sind in der vorliegenden Anmeldung in Form von Indices genannt:
- 1 Murless, "The Injection Treatment of Stress Incontinence" in "J. Obstet. Gynaecol.", 45: 67–73 (1938).
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- 11 Stricker et al., "Injectable Collagen for Type 3 Female Stress Incontinence: The First 50 Australian Patients" in " Med. J. Aust.", 158: 89–91 (1993).
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- 13 Capozza et al. "Endoscopic Treatment of Vesico-Ureteric Reflux and Urinary Incontinence: Technical Problems in the Pediatric Patient" in "Br. J. Urol.", 75: 538–542 (1995).
- 14 Atala et al., "Injectable Alginate Seeded with Chondrocytes as a Potential Treatment for Vesicoureteral Reflux" in "J. Urol.", 150: 745–747 (1993).
- 15 Meriguerian et al., "Submucosal Injection of Polyvinyl Alcohol Foam in Rabbit Bladder" in "J. Urol.", 144: 531–533 (1990).
- 16 Walker et al., "Injectable Bioglass as a Potential Substitute for Injectable Polytetrafluoroethylene" in "J. Urol.", 148: 645 (1992).
- 17 Atala et al., "Endoscopic Treatment of Vesicoureteral Reflux with a Self-Detachable Balloon System" in "J. Urol.", 148: 724–728 (1992).
- 18 Kinugasa et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer" in "J. Neurosurg.", 77: 501–507 (1992).
- 19 Kinugasa et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm" in "J. Neurosurg.", 83: 34–41 (1995).
- 20 Kinugusa et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery" in "Neurosurg.", 36: 661 (1995).
- 21 Greff et al., U.S. Patent Application Serial No. 08/508,248 for "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", 27. Juli 27, 1995.
- 22 Greff et al., U.S. Patent Application Serial No. 08/507,863 for "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", 27. Juli 27, 1995.
- 23 Taki et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms" in "J. Neurosurg.", 77: 37–42 (1992).
- 24 Park et al., "New Polymers for Therapeutic Embolization", Poster #47, "Meeting of Radiological Society of North America" (1993)
- 25 Winters et al., "Periurethral Injection of Collagen in the Treatment of Intrinsic Sphincteric Deficiency in the Female Patient" in "Urologic Clinics of North America", 22 (3): 473–478 (1995)
- Stand der Technik
- Die Harninkontinenz (Blaseninkontinenz) ist ein sehr weit verbreitetes Problem insbesondere bei Frauen. Besonders viele Frauen leiden unter einer Inkontinenz, beispielsweise einer Stressinkontinenz. In diesem Zustand sind die Beckenbodenmusken, welche die Basis der Blase tragen und das Ende der Harnröhre verschließen, geschwächt, beispielsweise durch eine Geburt oder durch Fettleibigkeit. Als Folge davon wird dann, wenn auf diese Muskeln durch Husten, Lifting (Anheben) und dgl. Druck ausgeübt wird, unfreiwillig Harn aus der Blase durch die Harnröhre abgegeben.
- Die bisherige Behandlung der Stressinkontinenz besteht in der Regel darin, die Bekkenbodenmuskeln durch Training bzw. Gymnastik zu stärken. Wenn dieses Training nicht wirksam ist, wird häufig eine offene chirurgische Reparatur des Blasenhalses durchgeführt. Diese chirurgischen Reparaturverfahren sind jedoch nicht bei allen Pa tienten erfolgreich. Darüber hinaus gibt es immer bestimmte Risiken, die mit offenen chirurgischen Verfahren verbunden sind, wie z. B. Traumata, Infektionen, Anesthesie-Risiken und dgl.
- Als Alternative zur chirurgischen Reparatur wurde die Harninkontinenz bisher behandelt durch Injektion verschiedener Substanzen in das die Harnröhre umgebende Gewebe, d. h. in das Periurethral-Gewebe, um diesem Gewebe Volumen zu verleihen. Ziel dieser Behandlung ist es, die Harnröhre im Bereich des Blasenhalses zusammenzupressen, um so das unfreiwillige Abfließen von Harn aus der Blase zu verhindern. Zu diesem Zweck wurden bereits viele Substanzen ausprobiert, jedoch mit variierenden Ergebnissen.
- Beispielsweise hat Murless über die Verwendung von Natriummorrhuat für die Behandlung der Stressinkontinenz berichtet1). Dieses Material war jedoch nicht erfolgreich in Bezug auf die Verhinderung der Inkontinenz und als Komplikation wurde ein Lungeninfarkt festgestellt. In entsprechender Weise wurden auch bereits Paraffin2) und andere sklerotisierende Lösungen3) ausprobiert, jedoch mit schlechten Ergebnissen. Neuerdings werden Polytetrafluorethylen-Teilchen (TEFLONTM, POLYTEFTM) als injizierbares Material für die Korrektur der Harninkontinenz bei einigen Untersuchungen mit einer Erfolgsrate von 30 bis 86% verwendet4-9). Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Teilchen Fremdkörper-Granulome erzeugen und in entfernte Organe, beispielsweise in die Lungen, in die Leber, in die Milz und in das Gehirn, wandern10). Daher werden Polytetrafluorethylen-Teilchen derzeit nicht mehr angewendet.
- Ein weiteres injizierbares Material, das neuerdings für die Behandlung der Harninkontinenz angewendet wird, ist mit Glutaraldehyd vernetztes Rinderhaut-Kollagen11-13). Ein Hauptproblem, das mit der Verwendung von Kollagen-Materialien verbunden ist, ist jedoch die Neigung des Implantats, dass sein Volumen mit dem Ablauf der Zeit abnimmt, wodurch eine erneute Behandlung erforderlich ist14). Außerdem wird Kollagen in Verbindung gebracht mit unerwünschten Immun-Antworten und es wurde über allergische Reaktionen gegenüber Rinderhaut-Kollagen berichtet.12)
- Es wurden bereits verschiedene andere injizierbare Substanzen beschrieben oder vorgeschlagen als Implantatmaterialien für die Behandlung von Blasenerkrankungen, wie z. B. des Vesicoureteral-Refluxes. Zu diesen Substanzen gehören Polyvinylalkoholschaum15), Glasteilchen16), eine Chondrozyten-Alginat-Suspension14) und ein abnehmbarer Siliconballon17).
- Neben den verschiedenen Problemen, die bei vielen der zur Behandlung der Harninkontinenz verwendeten Substanzen auftreten, weisen die Verfahren, die derzeit zur Einführung von injizierbaren Materialien in das Periurethral-Gewebe angewendet werden, bestimmte Nachteile auf. Insbesondere muss die Menge an Material, die erforderlich ist, um die Harnröhre zusammenzupressen, in der Regel abgeschätzt werden durch Betrachten der Kompression der Harnröhrenwand bei Verwendung eines Zystoskops oder Endoskops. Wenn eine unzureichende Materialmenge in dem ersten Verfahren injiziert wird, können Ergänzungsinjektionen, die in nachfolgenden Verfahren verabreicht werden, erforderlich sein11).
- Es wäre daher vorteilhaft, die Größe des Verschlusses, der durch das injizierte Material gebildet wird, genauer überwachen zu können, um sicherzustellen, dass er ausreicht, um das unfreiwillige Austreten von Harn aus der Blase zu verhindern. Außerdem wäre es vorteilhaft, wenn Nachfolge-Injektionen erforderlich sind, die Stelle des vorher injizierten Materials genau lokalisieren zu können.
- Aus den vorstehenden Angaben ergibt sich, dass weiterhin ein Bedarf besteht nach neuen Methoden zur Behandlung der Harninkontinenz bei Säugetieren. Vorzugsweise sollten diese Methoden die genaue Einführung einer einen Verschluss bildenden Substanz in das Periurethral-Gewebe ermöglichen. Die verwendete Substanz sollte vorzugsweise ihr Volumen in vivo beibehalten, nicht wandern und im Wesentlichen nicht-immunogen sein.
- Die Erfindung beruht darauf, dass gefunden wurde, dass die Harninkontinenz bei Säugetieren behandelt werden kann durch Einführen ausreichender Mengen einer Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmit tel und ein Kontrastmittel umfasst, in das Periurethral-Gewebe unter solchen Bedingungen, dass in dem Periurethral-Gewebe in situ ein Polymer-Präzipitat gebildet wird. Dieses Polymer-Präzipitat drückt die Harnröhrenöffnung zusammen, sodass sie eine erhöhte Beständigkeit gegen Harnaustritt aufweist und die Harninkontinenz beim Säugetier vermindert wird. Die erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen sind nicht biologisch abbaubar und daher nimmt ihr Volumen mit dem Ablauf der Zeit im Wesentlichen nicht ab. Darüber hinaus entsteht durch das Injektionsverfahren eine kohärente Masse, keine Teilchen, wobei diese Masse nicht wandert. Darüber hinaus erlaubt das Kontrastmittel die Überwachung der Injektion durch konventionelle Verfahren während der Durchführung derselben, um sicherzustellen, dass sie in geeigneter Weise durchgeführt wird. Das Kontrastmittel erlaubt auch die Überwachung von nachträglichen Injektionen durch Anwendung konventioneller Verfahren, um die richtige Anordnung der Masse Monate oder sogar Jahre nach der Injektion sicherzustellen. Zu konventionellen Überwachungsmethoden gehören beispielsweise die Fluoroskopie, Ultraschall und in einigen Fällen der visuelle Nachweis.
- In dem Dokument JP-A-06/107 549 (NIPPON KANOH SHIKISO KENKYOSUHO KK) ist eine embolische Zusammensetzung beschrieben, die ein biokompatibles Polymer und ein biokompatibles Lösungsmittel umfasst. Darin ist die Verwendung der embolischen Zusammensetzung zum Auffüllen von Aneurysmen, jedoch nicht für die Behandlung der Harninkontinenz bei Säugetieren, wie in der vorliegenden Erfindung, beschrieben.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Diese Erfindung beruht darauf, dass gefunden wurde, dass unerwartete und überraschende Ergebnisse erzielt werden, wenn Säugetiere, die eine Harninkontinenz (Blaseninkontinenz) aufweisen, mit einer Zusammensetzung behandelt werden, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst. Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere die Mängel beseitigt, die mit den Verfahren des Standes der Technik verbunden sind. Zu diesen Mängeln gehören beispielsweise die Probleme, die in Verbindung stehen mit der Wanderung von Teilchen mit dem Ablauf der Zeit, mit dem biologischen Abbau der injizierten Masse (beispielsweise bei Materialien vom Kollagen-Typ), die für die Bildung eines Verschlusses in dem Periurethral-Gewebe des Säugetieres verwendet werden, die Probleme, die im Zusammenhang stehen mit der genauen Zuführung dieser Substanzen und die Probleme, die im Zusammenhang stehen mit der Überwachung der nachträglichen Einführung der abgeschiedenen Materialien.
- Die vorliegende Erfindung ist durch die beiliegenden Patentansprüche definiert.
- Die vorliegende Erfindung ist anwendbar in einem Verfahren zur Behandlung der Harn- bzw. Blaseninkontinenz bei einem Säugetier, wobei das Verfahren umfasst die Einführung einer Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst, in das Periurethral-Gewebe des Säugetiers, wobei die Einführung unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, dass sich in dem Periurethral-Gewebe in situ ein Polymer-Präzipitat bildet, wodurch die Harninkontinenz bei dem Säugetier vermindert wird.
- Bei einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Kontrastmittels nicht erforderlich und das Verfahren wird durchgeführt durch Einführen einer Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer und ein biokompatibles Lösungsmittel umfasst, in das Periurethral-Gewebe des Säugetiers, wobei diese Einführung unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, dass sich in dem Periurethral-Gewebe in situ ein Polymer-Präzipitat bildet, wodurch die Harninkontinenz bei dem Säugetier vermindert wird.
- Die Verwendung eines Kontrastmittels in der Zusammensetzung ist jedoch bevorzugt.
- Das hier beschriebene Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung eines Kits, das die folgenden Teile umfasst:
ein erstes Element, bei dem es sich um eine Polymerzusammensetzung handelt, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst; und
ein zweites Element, bei dem es sich um eine Nadel handelt, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einer Punktionsnadel und einer Spinalnadel. - Bei den hier verwendeten embolischen Zusammensetzungen ist das biokompatible Polymer vorzugsweise ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer oder ein Celluloseacetat-Polymer. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das biokompatible Polymer so ausgewählt, dass es im Wesentlichen nicht-immunogen ist.
- Das biokompatible Lösungsmittel ist vorzugsweise Dimethylsulfoxid und besonders bevorzugt wasserfreies Dimethylsulfoxid.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die hier beschriebenen Verfahren zur Behandlung einer Harninkontinenz bei Säugetieren umfassen die Einführung einer Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst, in das Periurethral-Gewebe des Säugetiers.
- Bevor nachstehend die Erfindung näher im Detail diskutiert wird, werden zuerst die folgenden Begriffe definiert:
- Der Ausdruck "Blasen- bzw. Harninkontinenz" bezieht sich auf die unfreiwillige Abgabe von Harn durch die Harnröhre aus der Blase. Verfahren zur Diagnose der Harninkontinenz sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Zu solchen Verfahren gehören beispielsweise die Video-Urodynamik- und Pad-Tests, wie sie von Moore et al. beschrieben werden12).
- Der Ausdruck "Periurethral-Gewebe" bezieht sich auf das Gewebe, das die Harnröhre umgibt. Wie auf diesem Gebiet allgemein anerkannt, ist die Harnröhre eine Öff nung, die an ihrer Basis in die Blase mündet und die Abgabe des Harns aus der Blase ermöglicht. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen an der Basis oder in der Nähe der Basis der Harnröhre in das Periurethral-Gewebe eingeführt.
- Der hier verwendete Ausdruck "biokompatibles Polymer" bezieht sich auf Polymere, die in den verwendeten Mengen nicht-toxisch, nicht-peptidisch sind, nicht wandern, chemisch inert sind und im Wesentlichen nicht immunogen sind, wenn sie im Innern eines Säugetiers verwendet werden, und die im Wesentlichen in dem Periurethral-Gewebe unlöslich sind. Das Volumen der biokompatiblen Polymeren nimmt mit dem Ablauf der Zeit im Wesentlichen nicht ab und das Polymer wandert nicht zu entfernten Organen innerhalb des Körpers, da das Polymer eine feste inerte Masse bildet. Zu geeigneten biokompatiblen Polymeren gehören beispielsweise Celluloseacetate18-20) (z. B. Cellulosediacetat21), Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere22-23, Polyalkyl(C1-C6)-acrylate, Polyalkylalkacrylate, worin die Alkyl- und Alkgruppen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, Polyacrylnitril und dgl. Weitere biokompatible Polymere sind in dem US-Patent 6 342 202 mit dem Titel "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels" beschrieben. Weitere Beispiele für biokompatible Polymere werden angegeben von Park, et al.24). Vorzugsweise ist das biokompatible Polymer auch nicht inflammatorisch, wenn es in vivo verwendet wird.
- Das verwendete spezielle biokompatible Polymer ist nicht kritisch und es wird ausgewählt unter Berücksichtigung der Viskosität der resultierenden Polymer-Lösung, der Löslichkeit des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel und dgl. Diese Faktoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt.
- Vorzugsweise absorbieren die biokompatiblen Polymeren keine merklichen Mengen an Wasser beim Kontakt mit der Flüssigkeit des Periurethral-Gewebes und sie weisen in der Regel einen Gleichgewichts-Wassergehalt von weniger als etwa 25% und vorzugsweise von weniger als etwa 15% Wasser auf.
- Zu besonders bevorzugten biokompatiblen Polymeren gehören Cellulosediacetat und Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer. Cellulosediacetat-Polymere sind entweder im Handel erhältlich oder können nach anerkannten Verfahren hergestellt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das zahlendurchschnittliche Molekulargewicht, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, der Cellulosediacetat-Zusammensetzung etwa 25 000 bis etwa 100 000, besonders bevorzugt etwa 50 000 bis etwa 75 000 und ganz besonders bevorzugt etwa 58 000 bis 64 000. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat-Zusammensetzung, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, beträgt vorzugsweise etwa 50 000 bis 200 000, besonders bevorzugt etwa 100 000 bis etwa 180 000. Wie für den Fachmann ersichtlich, verleihen bei ansonsten gleichen übrigen Faktoren Cellulosediacetat-Polymere, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität, verglichen mit Polymeren mit einem höheren Molekulargewicht. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung leicht erzielt werden durch bloße Einstellung des Molekulargewichtes der Polymerzusammensetzung.
- Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere umfassen Reste sowohl von Ethylen- als auch von Vinylalkohol-Monomeren. Es können geringe Mengen (beispielsweise weniger als 5 Mol-%) von zusätzlichen Monomeren in der Polymerstruktur enthalten oder darauf aufgepfropft sein, vorausgesetzt, dass diese zusätzlichen Monomeren die einen Verschluss bildenden Eigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Zu solchen zusätzlichen Monomeren gehören beispielsweise Maleinsäureanhydrid, Styrol, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat und dgl.
- Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere sind entweder im Handel erhältlich oder können nach allgemein anerkannten Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer-Zusammensetzung so ausgewählt, dass eine Lösung von 6 Gew.-% des Ethylen/Vinylalkohol-Copolymers, 35 Gew.-% eines Tantal-Kontrastmittels in DMSO eine Viskosität aufweist, die ≤ 60 cP bei 20°C beträgt. Wie für den Fachmann ersichtlich, verleihen bei ansonsten gleichen übrigen Faktoren Copolymere mit einem niedrigeren Molekulargewicht der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität, verglichen mit Copolymeren mit einem höheren Molekularge wicht. Daher ist die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung, wie sie für die Katheter- oder Nadelzuführung erforderlich ist, leicht möglich durch bloße Einstellung des Molekulargewichtes der Copolymer-Zusammensetzung.
- Wie ebenfalls ersichtlich, beeinflusst das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die Gesamt-Hydrophobie/Hydrophilie der Zusammensetzung, die ihrerseits die relative Löslichkeit der Zusammensetzung in dem biokompatiblen Lösungsmittel sowie die Ausfällungsrate des Copolymers in einer wässrigen Lösung (beispielsweise in Plasma) beeinflusst. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die hier verwendeten Copolymeren etwa 25 bis etwa 60 Mol-% Ethylen und etwa 40 bis etwa 75 Mol-% Vinylalkohol. Ganz besonders bevorzugt umfassen diese Copolymeren etwa 40 bis etwa 60 Mol-% Vinylalkohol und etwa 60 bis etwa 40 Mol-% Ethylen. Diese Zusammensetzungen ergeben die erforderlichen Ausfällungsraten, die für die Behandlung der Harninkontinenz bei Säugetieren geeignet sind.
- Der hier verwendete Ausdruck "Kontrastmittel" bezieht sich auf ein biokompatibles (nicht-toxisches) radioopakes Material, das während der Injektion in ein Säugetier beispielsweise durch Radiografie überwacht werden kann. Das Kontrastmittel kann entweder in Wasser löslich oder in Wasser unlöslich sein. Zu Beispielen für wasserlösliche Kontrastmittel gehören Metrizamid, Iopamidol, Iothalamatnatrium, Iodomidnatrium und Meglumin. Zu Beispielen für die in Wasser unlöslichen Kontrastmittel gehören Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, die jeweils im Handel erhältlich sind in der für die in vivo-Verwendung geeigneten Form, z. B. mit einer Teilchengröße von etwa 10 μm oder weniger. Zu anderen in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören Gold-, Wolfram- und Platin-Pulver.
- Das Kontrastmittel ist vorzugsweise in Wasser unlöslich (d. h. es weist eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20°C auf).
- Der hier verwendete Ausdruck "biokompatibles Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Material, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüs sig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich ist und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch ist. Zu geeigneten biokompatiblen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und dgl. Es können auch wässrige Mischungen mit dem biokompatiblen Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verwendete Wassermenge ausreichend gering ist, sodass das gelöste Polymer beim Kontakt mit dem Periurethral-Gewebe ausfällt. Vorzugsweise ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid.
- Zusammensetzungen
- Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Polymerzusammensetzungen werden hergestellt durch konventionelle Verfahren, wobei jede der Komponenten zugegeben wird und die resultierende Zusammensetzung so lange gemischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im Wesentlichen homogen ist.
- Die Polymerzusammensetzungen können beispielsweise hergestellt werden durch Zugabe von ausreichenden Mengen des biokompatiblen Polymers zu dem biokompatiblen Lösungsmittel, um eine wirksame Konzentration für die Polymerzusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die Polymerzusammensetzung etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-% des biokompatiblen Polymers, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, die das Kontrastmittel und das biokompatible Lösungsmittelumfasst, und besonders bevorzugt etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Erforderlichenfalls kann ein mildes Erhitzen und Rühren angewendet werden, um die Auflösung des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise 12 h bei 50°C.
- Dann werden ausreichende Mengen des Kontrastmittels zu der Lösung zugegeben, um die wirksame Konzentration für die vollständige Polymerzusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die Polymerzusammensetzung etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% Kontrastmittel und besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt etwa 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, die das biokompatible Polymer und das biokompatible Lösungsmittel umfasst. Wenn das Kontrastmittel in dem biokompatiblen Lösungsmittel nicht löslich ist, wird gerührt, um die resultierende Suspension homogen zu machen. Um die Bildung der Suspension zu erleichtern, wird die Teilchengröße des Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa 10 μm oder weniger und besonders bevorzugt bei etwa 1 bis etwa 5 μm (beispielsweise bei einer Durchschnittsgröße von etwa 2 μm) gehalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Teilchengröße eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels beispielsweise durch Fraktionierung eingestellt. Bei einer solchen Ausführungsform wird ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel, z. B. Tantal mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 20 μm, einer organischen Flüssigkeit, wie z. B. Ethanol (absolut), vorzugsweise in einer sauberen Umgebung zugegeben. Das Rühren der resultierenden Suspension und das anschließende Absitzenlassen für etwa 40 s ermöglicht es, dass die größeren Teilchen sich schneller absetzen. Die Entfernung des oberen Teils der organischen Flüssigkeit, gefolgt von einer Trennung der Flüssigkeit von den Teilchen, führt zu einer Verminderung der Teilchengröße, die unter einem Mikroskop bestätigt wird. Das Verfahren wird gegebenenfalls wiederholt, bis die gewünschte Teilchengröße erzielt worden ist.
- Die spezifische Reihenfolge der Zugabe der Komponenten zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht kritisch und das Rühren der resultierenden Suspension wird in dem erforderlichen Umfang durchgeführt, um eine Homogenität der Zusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung kann wärmesterilisiert und dann gelagert werden, vorzugsweise in versiegelten Flaschen (beispielsweise bernsteinfarbenen Phiolen) oder in Phiolen, bis zu ihrer Verwendung.
- Verfahren
- Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen werden dann in Verfahren zur Behandlung der Harninkontinenz bei Säugetieren verwendet. Bei diesen Verfahren wird die Zusammensetzung mittels einer konventionellen Katheter- oder Nadeltechnologie, in der beispielsweise cystoskopische Methoden angewendet werden, in das Periurethral-Gewebe eingeführt. Insbesondere kann die Injektion durchgeführt werden unter Verwendung einer Punktionsnadel oder einer Spinalnadel, die direkt durch das Cystoskop gesetzt wird, oder periurethral mit einer Spinalnadel, die perkutan an dem Introitus gesetzt wird und in dem Gewebe benachbart zu der Harnröhre positioniert wird, wie von Winters et al. beschrieben25). Alternativ kann das Periurethral-Gewebe chirurgisch freigelegt und die Zusammensetzung direkt in das Gewebe injiziert werden.
- Bei der Abgabe der Zusammensetzung aus dem Katheter oder aus der Nadel in das Periurethral-Gewebe verteilt sich das biokompatible Lösungsmittel in der Periurethral-Gewebe-Flüssigkeit, was zu einer Präzipitation des biokompatiblen Polymers führt, das in Form einer kohärenten Masse ausfällt. Das in dem Periurethral-Gewebe gebildete Präzipitat führt zu einem Aufquellen dieses Gewebes, wodurch die Harnröhrenöffnung verengt wird, sodass das ungewollte Ausfließen von Harn aus der Blase verhindert wird.
- Die jeweils verwendete Menge der Polymerzusammensetzung wird durch die Höhe des bereits vorliegenden Trägers für das Periurethral-Gewebe, die Konzentration des Polymers in der Zusammensetzung, die Präzipitationsrate (die Feststoffbildung) und dgl. bestimmt. Diese Faktoren sind dem Fachmann allgemein bekannt. So erfordern beispielsweise Individuen mit einem schwachen vorher bereits vorhandenen Träger für das Periurethral-Gewebe die Injektion von mehr Polymerzusammensetzung, um dieses Gewebe zu vermehren und die Harnröhre zu verengen, im Vergleich zu Individuen mit einem stärkeren vorher vorhandenen Träger.
- Die hier beschriebenen Verfahren zur Durchführung der vorliegenden Erfindung sind besonders vorteilhaft, weil die Anwesenheit des Kontrastmittels in der Zusammensetzung gewünschtenfalls die Überwachung der Einführung des biokompatiblen Polymers erlaubt, während es seinen Platz einnimmt, entweder durch Fluoroskopie, Ultraschall oder visuell. Auf diese Weise kann sichergestellt werden, dass das bio kompatible Polymer an der optimalen Stelle in das Periurethral-Gewebe eingeführt wird, und es kann festgestellt werden, ob die Größe des auf diese Weise gebildeten Polymer-Präzipitats ausreicht, um das ungewollte Austreten von Harn aus der Blase zu blockieren.
- Darüber hinaus kann das Behandlungsverfahren modifiziert werden durch Verändern der Präzipitationsrate des Polymers, die kontrolliert (gesteuert) werden kann durch bloße Veränderung der Gesamt-Hydrophobie/Hydrophilie des Polymers. Wie für den Fachmann allgemein bekannt, werden höhere Präzipitationsraten erzielt durch eine hydrophobere Polymerzusammensetzung.
- Wenn die Einführung der Polymerzusammensetzung in das Periurethral-Gewebe mittels eines Cystoskops erfolgt, das in Kombination mit einem medizinischen Katheter mit geringem Durchmesser, bei dem in der Regel eine Nadel verwendet wird, wie von Capozza et al. beschrieben13), verwendet wird, ist der verwendete Katheter nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die polymeren Katheter-Komponenten mit der Polymerzusammensetzung kompatibel sind (d. h. dass die Katheter-Komponenten in der Polymerzusammensetzung nicht leicht abgebaut werden und keine der Komponenten der Polymerzusammensetzung in Gegenwart der Katheter-Komponenten abgebaut wird). Diesbezüglich ist es bevorzugt, Polyethylen in den Katheter-Komponenten zu verwenden wegen seiner Inertheit in Gegenwart der hier beschriebenen Polymerzusammensetzung. Andere Materialien, die mit der Zusammensetzung kompatibel sind, können vom Fachmann leicht bestimmt werden und dazu gehören beispielsweise andere Polyolefine, Fluorpolymere (z. B. Polytetrafluorethylen, Perfluoralkoxyharz, fluorierte Ethylen-Propylen-Polymere), Silicon und dgl.
- Nach der Einführung in das Periurethral-Gewebe verteilt sich das biokompatible Lösungsmittel schnell in den Flüssigkeiten dieses Gewebes, wobei ein festes Präzipitat zurückbleibt. Das Präzipitat ist eine kohärente Masse, die eine Kombination aus dem biokompatiblen Polymer und dem Kontrastmittel umfasst. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass dieses Präzipitat das Periurethral-Gewebe aufbläht, wodurch der Auslauf-Widerstand gegen das Ausfließen von Harn aus der Blase erhöht wird. Dieser erhöhte Auslauf-Widerstand vermindert die Harninkontinenz bei dem behandelten Säugetier.
- Ein anderer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass das Präzipitat eine kohärente Masse bildet, die an der Injektionsstelle im Wesentlichen verbleibt, wodurch die Nachteile des Standes der Technik in Bezug auf eine Wanderung von injizierten Teilchen in das Periurethral-Gewebe vermieden werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen nicht biologisch abbaubar und daher nimmt ihr Volumen mit dem Ablauf der Zeit nicht wesentlich ab.
- Noch ein weiterer Vorteil dieser Erfindung besteht darin, dass das verwendete Polymer so ausgewählt werden kann, dass es nicht-immunogen ist, wodurch die Nachteile vermieden werden, die entstehen bei Verwendung von Materialien vom Kollagen-Typ, die eine in vivo-Immun-Antwort erzeugen können.
- Noch ein weiterer Vorteil dieser Erfindung ist die Bildung einer Polymermasse in dem Periurethral-Gewebe, die ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel enthält, das es dem Arzt ermöglicht, das Implantat mit dem Ablauf der Zeit zu überwachen, um eine geeignete Retention der Masse in dem Gewebe zu gewährleisten.
- Außerdem wird dann, wenn eine anschließende Injektion erforderlich ist, um die Harninkontinenz bei dem Säugetier weiter zu verringern, die Anordnung des zusätzlichen Polymermaterials erleichtert, wenn das bereits vorher implantierte Material beispielsweise durch Fluoroskopie, Ultraschall und dgl. sichtbar gemacht werden kann. Eine nachfolgende Injektion kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt nach der anfänglichen Injektion, beispielsweise nach Monaten oder Jahre später durchgeführt werden.
- Im Hinblick auf die vorstehenden Angaben werden die hier beschriebenen Verfahren zur Durchführung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in der Praxis durchgeführt unter Verwendung eines Kits aus Teilen, wobei das Kit ein erstes Element, bei dem es sich um eine Polymerzusammensetzung handelt, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst, und ein zweites Element enthält, bei dem es sich um eine Nadel handelt, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einer Punktionsnadel und einer Spinalnadel.
- Verwendbarkeit
- Die hier beschriebenen Verfahren sind anwendbar für die Behandlung von Säugetieren, die eine Harninkontinenz aufweisen. Daher können diese Verfahren angewendet werden bei Menschen und anderen Säugetier-Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen.
- Außerdem können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch für die Behandlung des Vesicoureteral-Refluxes bei Säugetieren verwendet werden. Bei dieser Erkrankung fließt der Harn aus der Blase in die Harnröhre zurück und verursacht häufig eine Infektion. Ein solcher Reflux kann behandelt werden durch Einführen einer Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst, in das subureterale Gewebe des Säugetiers. Diese Einführung wird unter solchen Bedingungen durchgeführt, dass sie in dem subureteralen Gewebe in situ ein Polymer-Präzipitat bildet, wodurch der vesicoureterale Reflux in dem Säugetier vermindert wird. Die Bildung eines Polymer-Präzipitats in dem subureteralen Gewebe bewirkt, dass der Harnleiter zusammengepresst wird, wodurch der Reflux des Harns in den Harnleiter vermindert wird. Verfahren zur Einführung der Zusammensetzung zur Behandlung des vesicoureteralen Refluxes werden von Capozza et al. beschrieben13).
- Die nachstehend angegebenen Beispiele erläutern die hier beanspruchte Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
- Beispiele
- Alle Temperaturen sind, wenn nichts anderes angegeben ist, in °C angegeben. Außerdem werden in diesen Beispielen und anderswo die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
cc = cm3
DMSO = Dimethylsulfoxid
EVOH = Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer
mL = Milliliter
mm = Millimeter
μm = Mikrometer - In den folgenden Beispielen erläutern die Beispiele 1 und 2 die Herstellung von Polymerzusammensetzungen, die in den hier beschriebenen Verfahren verwendbar sind, wobei die Polymerzusammensetzungen EVOH und Celluloseacetat umfassen. Das Beispiel 3 erläutert die Biokompatibilität, die Nicht-Wanderungs- und Quellungs-Eigenschaften eines EVOH-Polymers in vivo.
- Beispiel 1
- Es wurde eine EVOH-Polymerzusammensetzung hergestellt durch Kombinieren von 8 g EVOH (44 Mol-% Ethylen), 30 g Tantal mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 3 μm (enge Teilchengrößenverteilung) und 100 mL wasserfreiem DMSO. Zur Unterstützung der Auflösung wurde etwa 12 h lang auf etwa 50°C erhitzt. Die Zusammensetzung wurde gemischt, bis sie homogen war.
- Tantal mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 3 μm (enge Teilchengrößenverteilung) wurde hergestellt durch Fraktionieren, wobei Tantal mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als etwa 20 μm zu (absolutem) Ethanol in einer sauberen Umgebung zugegeben wurde. Auf das Rühren der resultierenden Suspension folgte ein Absitzenlassen für etwa 40 s, um das schnellere Absetzen der größeren Teilchen zu ermöglichen. Durch Entfernung des oberen Teils des Ethanols und anschließende Trennung der Flüssigkeit von den Teilchen erhielt man eine Verringerung der Teilchengröße, die unter einem Mikroskop (Nikon AlphaphotTM) bestätigt wurde. Der Vorgang wurde wiederholt, falls erforderlich, bis eine durchschnittliche Teilchengröße von 3 μm erzielt worden war.
- Beispiel 2
- Eine Cellulosediacetat-Polymerzusammensetzung wurde hergestellt durch Kombinieren von 8 g Celluloseacetat (Acetyl-Gehalt 39,7 Gew.-%), 30 g Tantal mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 3 μm (enge Teilchengrößenverteilung) und 100 mL DMSO. Die Zusammensetzung wurde gemischt, bis sie homogen war. Tantal mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 3 μm (enge Teilchengrößenverteilung) wurde hergestellt durch Fraktionieren, wie in Beispiel 1 beschrieben.
- Beispiel 3
- Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, die Biokompatibilität eines EVOH-Polymers mit dem Blasengewebe eines Säugetiers zu zeigen und die Nicht-Wanderungseigenschaften eines solchen Polymers zu erläutern. Außerdem erläutert dieses Beispiel die Fähigkeit eines solchen Polymers, als Füllstoff (Quellmittel) in dem Blasengewebe zu dienen.
- Für diese Untersuchung wurden weibliche weiße Neuseeland-Kaninchen verwendet. Unter Verwendung einer 26 Gauge-Nadel wurden mehrere 0,5 ml-Injektionen einer EVOH-Polymerzusammensetzung, hergestellt auf im Wesentlichen die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, submucosal in die Blase jedes Kaninchens vorgenommen, während die Tiere unter einer generellen Anästhesie standen. Vor dem Töten derselben wurden Röntgenstrahlen auf sie einwirken gelassen, um eine eventuelle Wanderung des injizierten Materials festzustellen. Zwei Kaninchen wurden eine Woche nach der Injektion getötet und die Blasen wurden entnommen und histologisch untersucht anhand von 5 Mikroschnitten/Färbungen von frisch eingefrorenen und in Paraffin eingebetteten Gewebeproben der Injektionsstellen und der umgebenden Bereiche. Die Injektionsstellen zeigten eine schwarze Pigmentierung (Tantal) mit einer gewissen Inflammation und Zelleninfiltration, d. h. eine typische Fremdkörper-Reaktion. Die die Injektionsstelle umgebenden Gewebe waren normal. Das Implantat war nicht gewandert und trat als eine kohärente Masse auf.
- Aus der vorgehenden Beschreibung geht hervor, dass verschiedene Modifilkationen und Änderungen in Bezug auf die Zusammensetzung und das Verfahren vom Fachmann vogenommen werden können, wobei alle diese Modifikationen innerhalb des Schutzbereiches der nachfolgenden Patentansprüche liegen.
Claims (16)
- Verwendung eines biokompatiblen Polymers zur Herstellung einer Zusammensetzung, die das biokompatible Polymer und ein biokompatibles Lösungsmittel umfasst, für die Behandlung der Harninkontinenz beim Säugetier durch Einführung der Zusammensetzung in das Periurethral-Gewebe des Säugetiers, wobei die Einführung unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, dass sich in dem Periurethral-Gewebe in situ ein Polymer-Präzipitat bildet, wodurch die Harninkontinenz beim Säugetier vermindert wird.
- Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Zusammensetzung außerdem ein Kontrastmittel umfasst.
- Verwendung eines biokompatiblen Polymers zur Herstellung einer Zusammensetzung, die das biokompatible Polymer und ein biokompatibles Lösungsmittel umfasst, für die Behandlung des vesicoureteralen Refluxes bei einem Säugetier durch Einführen der Zusammensetzung in das Subureteral-Gewebe des Säugetiers, wobei die Einführung unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, dass sich in dem Subureteral-Gewebe in situ ein Polymer-Präzipitat bildet, wodurch der vesicoureterale Reflux beim Säugetier vermindert wird.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das biokompatible Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Celluloseacetat-Polymeren, Ethylen/Vinylalkohol-Copolymeren und Polyacrylaten.
- Verwendung nach Anspruch 4, bei der das biokompatible Polymer ein Celluloseacetat-Polymer oder ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das biokompatible Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton.
- Verwendung nach Anspruch 6, bei der das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
- Verwendung nach Anspruch 2, bei der das Kontrastmittel ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, bei der das wasserunlösliche Kontrastmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid, Wolfram und Bariumsulfat.
- Verwendung nach Anspruch 2, bei der das Kontrastmittel ein wasserlösliches Kontrastmittel ist.
- Verwendung nach Anspruch 10, bei der das wasserlösliche Kontrastmittel Metrizamid ist.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Zusammensetzung mittels eines Cytoskops dem Periurethral-Gewebe zugeführt wird.
- Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Zusammensetzung mittels eines Cytoskops dem Subureteral-Gewebe zugeführt wird.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Einführung der Zusammensetzung in das Periurethral-Gewebe des Säugetiers, in dem bereits eine Anfangsmenge dieser Zusammensetzung abgeschieden worden ist, umfasst: die Sichtbarmachung der Position der in dem Periurethral-Gewebe abgeschiedenen Zusammensetzung, die Einführung der Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst, in das Periurethral-Gewebe des Säugetiers, das die abgeschiedene Zusammensetzung enthält, wobei die Einführung unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, dass sich in dem Periurethral-Gewebe in situ zusätzliches Polymer-Präzipitat bildet, wodurch eine Harninkontinenz in dem Säugetier weiter vermindert wird.
- Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Einführung der Zusammensetzung in das Subureteral-Gewebe eines Säugetiers, in dem bereits eine Anfangsmenge dieser Zusammensetzung abgeschieden worden ist, umfasst: die Sichtbarmachung der Position der abgeschiedenen Zusammensetzung in dem Subureteral-Gewebe und die Einführung der Zusammensetzung, die ein biokompatibles Polymer und ein biokompatibles Lösungsmittel umfasst, in das Subureteral-Gewebe des Säugetiers, das die abgeschiedene Zusammensetzung enthält, wobei die Einführung unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, dass sich in dem Subureteral-Gewebe in situ zusätzliches Polymer-Präzipitat bildet, wodurch der vesicoureterale Reflux in dem Säugetier weiter vermindert wird.
- Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, bei der die Sichtbarmachung durch direkte Sichtbarmachung, Fluoroskopie oder Ultraschall erfolgt.
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