DE69723710T2

DE69723710T2 - Medizinische instrumente mit verbesserter elastizität

Info

Publication number: DE69723710T2
Application number: DE69723710T
Authority: DE
Inventors: A. Samuel THOMPSON
Original assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Current assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2017-03-28
Also published as: EP0921788A1; WO1997039737A1; JP2000509294A; CA2252607C; CA2252607A1; DE69723710D1; EP0921788A4; US5684051A; JP4331795B2; EP0921788B1

Description

Diese Erfindung betrifft medizinische Hydrogelvorrichtungen mit einer verbesserten elastischen Antwort und Verfahren zur Herstellung solcher medizinischer Vorrichtungen. Insbesondere betrifft die Erfindung medizinische Vorrichtungen, die aus polymeren Hydrogelen hergestellt werden, die mit einem Elastizitätsmittel behandelt werden, welches die Geschwindigkeit und den Grad der Formrückgewinnung nach einer Deformation der medizinischen Vorrichtung, beispielsweise zum Einführen in den Körper, verbessert.
Medizinische Vorrichtungen werden oft dazu verwendet, den Fluß von Material zu erleichtern, beispielsweise in einem Ureterstent, den man zum Ablassen von Urin aus der Niere zur Blase verwendet oder in einem Gefäßtransplantat, das man zum Aufrechterhalten des Blutflusses einsetzt. Typischerweise wurden diese medizinischen Vorrichtungen aus härtbaren, nicht-biologisch abbaubaren Materialien, wie Metallen, Polyurethanen und Polyacrylaten hergestellt. Diese nicht-biologisch abbaubaren, nicht-auflösbaren medizinischen Vorrichtungen mußten typischerweise durch ein invasives Verfahren entfernt werden, nachdem sie ihren Zweck erfüllten, da sie sonst auf unbestimmte Zeit im Körper verbleiben würden. Bei solchen Vorrichtungen, die in vivo verbleiben, gibt es oft medizinische Komplikationen, wie Entzündung und andere Reaktionen auf Fremdkörper.
In neuerer Zeit sind Vorrichtungen auch aus biologisch abbaubaren Materialien, wie Polyestern, Polyanhydriden und Polyorthoestern hergestellt worden. In US 5 085 629 ist die Verwendung eines biologisch abbaubaren Polyester-Terpolymers aus Lactid, Glycolid und epsilon-Caprolacton in einem Ureterstent offenbart. In diesem Patent wird biologisch abbaubar so definiert, daß es hydrolytische Instabilität beinhaltet. Diese Polymere unterliegen einer hydrolytischen Kettenspaltung in der Gegenwart von Wasser unter Bildung von niedermolekulargewichtigen wasserlöslichen Spezies. Von den Polyestern wird gesagt, daß sie einer Hydrolyse über die Dicke der Vorrichtung hinweg (homogene Hydrolyse) unterliegen, während von den Polyanhydriden und Polyorthoestern gesagt wird, daß diese ausgehend von der Oberfläche hydrolysieren (heterogene Hydrolyse). Es gibt einige Probleme, die medizinischen Vorrichtungen innewohnen, die mit Hilfe solcher biologisch abbaubarer Materialien hergestellt wurden. Es kommt zu einem erheblichen Festigkeitsverlust in der Vorrichtung vor irgendeinem signifikanten Gewichtsverlust. Diese Vorrichtungen können in große Stücke zerfallen, welche das Gefäß verstopfen, in das sie eingeführt wurden, mit möglicherweise katastrophalen Folgen für den Patienten. Biologisch abbaubare Vorrichtungen, die der Oberflächenhydrolyse unterliegen, können schließlich den Zustand einer dünnen Haut erreichen, was ebenfalls zum Gefäßverschluß führen kann. Es hat sich auch erwiesen, daß halbkristalline biologisch abbaubare Materialien unlösliche kristalline Reste im Körper für sehr lange Zeiträume zurücklassen.
Polysaccharid-Metallsalzsysteme hat man viele Jahre in biomedizinischen Anwendungen eingesetzt. In EP-A2-0 507 604 wird ein ionisch vernetztes carboxylhaltiges Polysaccharid zur Verhinderung der Adhäsion nach einer Operation eingesetzt. Das ionische vernetzte Polysaccharid dieser Veröffentlichung wird in vivo zurückgelassen. Ein Versuch zum Auflösen des Materials wird nicht unternommen.
Hydrogele haben eine breite Verwendung bei biomedizinischen Anwendungen gefunden. Die US-Patente 4 941 870, 4 286 341 und 4 878 907 offenbaren die Verwendung eines Hydrogels als Beschichtung auf einer elastomeren Basis in einer vaskulären (Gefäß-)Prothese. Dieses Hydrogel verbleibt in vivo. Kocavara et al. (J. Biomed. Mater. Res., Bd. 1, 1967, S. 325–336) berichten die Verwendung einer Anastomose-Ureterprothese, die aus einem mit Polyesterfasern verstärken Poly(hydroxyethylmethacrylat)-Hydrogel hergestellt wurde. Diese Prothese wurde so entworfen, daß man sie in vivo zurücklassen kann.
Die US-Patente 4 997 443 und 4 902 295 offenbaren die Herstellung eines transplantierbaren künstlichen Pankreasgewebes aus einem Alginsäuregel-Vorläufer, einem Matrixmonomer und Pankreaszellen mit Ca²⁺-Ionen und einem Polymerisationskatalysator für das Matrixmonomer. Die Calcium-Alginsäure wird eingesetzt, um der Mischung mechanische Integrität zu verleihen, während das Matrixmonomer polymerisiert wird, wonach man die Calcium-Alginsäure mit Citrat auf dem Wege der Calciumchelatbildung entfernt, was eine poröse Matrix zurückläßt. Diese Verwendung des Chelats zum Auflösen der Calcium-Alginsäure findet in vitro statt. Die Calcium-Alginsäure fungiert als Behandlungshilfsstoff, nicht als Strukturglied in der schließlich erhaltenen künstlichen Gewebevorrichtung.
Man hat Polysaccharid-Metallsalzhydrogele auch zur Herstellung winziger Gelkapseln verwendet, die pankreatitische Langerhans-Inselzellen zur Herstellung von Insulin enthalten. Angestellte des Veterans Administration Wadsworth Medical center haben nachgewiesen, daß diese Kapseln effektiv das Insulinniveau in diabetischen Hunden zwei Jahre lang kontrollieren (Scientific American, Juni 1992, S. 18–22). Diese Kapseln verbleiben in vivo.
US 5 057 606 offenbart ein Verfahren und einen Gegenstand, die bei der Herstellung von Polysaccharidhydrogelen von Nutzen sind. Diese geschäumten und nicht-geschäumten gelierten Gegenstände werden hergestellt, indem man eine erste Komponente, die eine Suspension eines wasserunlöslichen zwei- oder dreiwertigen Metallsalzes in einer wäßrigen Lösung eines Polysaccharids umfaßt, mit einer zweiten Komponente mischt, die eine wäßrige Lösung einer wasserlöslichen Säure umfaßt, und gegebenenfalls ein wasserlösliches Polysaccharid hinzufügt. Diese Gele verbleiben in vivo.
EP-A1-0 645 150 beschreibt medizinische Hydrogelvorrichtungen, welche die bei den zuvor diskutierten Materialien auftretenden Probleme beseitigen. Um die Auflösung zu erleichtern, macht man sich nicht die hydrolytische Instabilität zu Nutzen. Die Vorrichtungen werden nach Bedarf über die Anwendung eines Mittels auflöst, das die Wirkung aufweist, ionische vernetzende Spezies zu entfernen, welche ihrer Natur nach anionisch (mono oder poly) oder kationisch (mono oder poly) sein können, über Bindungs- oder Austauschmechanismen. Die ausgelöste Auflösung ("disintegration", Zersetzung) (das Zerbrechen der Vorrichtung in kleine Teilchen und wasserlösliche Komponenten) eliminiert die zeitliche Unsicherheit, die man bei biologisch erodierbaren Materialien von einem Patient zum nächsten beobachtet. Verfahren zur ausgelösten Auflösung umfassen das Verabreichen oder die ausgelöste Freisetzung des Auflösemittels über die Nahrung, das Verabreichen des Mittels direkt auf die Vorrichtung in einer wäßrigen Lösung, das Einkapseln des Mittels in der Vorrichtung, die parenterale Zuführung und ein Klistier. Die Auflösung findet ohne signifikantes Quellen der Vorrichtung statt.
Die US-Patente 3 608 057 und 4 808 182 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Kontaktlinsen und intraokularen Linsen. Diese Verfahren setzen einen Weichmacher oder eine hyperosmotische Lösung zur Behandlung einer Linse ein, die aus einer polymeren oder Hydrogelzusammensetzung hergestellt wurde, was zu einer substantiellen Entwässerung der Zusammensetzung führt.
Hydrogele zeichnen sich durch ihre biologische Verträglichkeit aus und zeigen erwiesenermaßen eine verringerte Neigung zum Induzieren von Thrombose, Verkrustungen und Entzündungen. Als Ergebnis ihres hohen Wassergehalts leiden Hydrogele bedauerlicherweise typischerweise an einer schlechten Festigkeit und geringen Steife.
Ionisch vernetzte Hydrogele, z. B. Polysaccharidgele, wie Alginatgele können sehr elastisch und gummiartig in ihrer Beschaffenheit sein. Man kann starke und steife Hydrogele herstellen, indem man die Vernetzungsdichte und die Konzentrationen des Polymers (z. B. des Polysaccharids) im Gel erhöht. Wenn man jedoch die Vernetzungsdichte und Polymerkonzentration zur Verbesserung der Festigkeit erhöht, opfert man die elastische Beschaffenheit des Gels. Zusätzlich zum Verlust der Elastizität werden die Gele typischerweise stärker träge (d.h. die Geschwindigkeit ihrer elastischen Antwort verringert sich).
Das träge Antwort ist speziell bei Temperaturen um und unterhalb Raumtemperatur bemerkbar, der Temperatur, der eine medizinische Vorrichtung üblicherweise bei der Handhabung außerhalb des Körpers ausgesetzt ist. In einer medizinischen Vorrichtung, die ein Formgedächtnis erfordert, beispielsweise einem doppeltem Pigtail-Ureterstent, wird ein starkes Alginatgel eine sehr langsame und oft unvollständige Rückbildung des Pigtails zeigen. Daher kann die Verwendung von Hydrogelen auf Saccharidbasis in medizinischen Vorrichtungen durch Festigkeits- und Formrückbildungseigenschaften beschränkt sein.
Glycerin, Sorbit, 1,2-Propandiol, 2-Propanol, Ascorbinsäure, Hexamethylenglykol, Harnstoff und Triethanolamin sind wohlbekannte Weichmacher für trockene Polysaccharidfolien/filme und -fasern. Diese Trockenfolienweichmacher machen Trockenfolien/filme und -fasern zäher und erhöhen ihrer Bruchdehnung. Technisch benötigt wird jedoch ein wirksamer Weg, die Geschwindigkeit und den Grad der Rückbildung von Hydrogelen zu erhöhen, ohne wesentliche(n) Auflösung, Abbau oder Dehydratisierung der Hydrogelzusammensetzung.
Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, Mittel zum Erhöhen der Geschwindigkeit und des Grads der Formrückbildung in Hydrogelen, insbesondere Polysaccharidhydrogelen, die bei der Erzeugung medizinischer Vorrichtungen verwendet werden, bereitzustellen. Eine im wesentlichen schnelle und vollständige elastische Antwort ("response") nach der Deformation gestattet eine zupackendere Handhabung vom Arzt beim Einführen. Wo eine Deformation der Vorrichtung vor dem Einführen in den Körper erforderlich ist, erleichtert die vorliegende Erfindung im wesentlichen eine vollständige und schnelle Formrückbildung der Vorrichtung nach dem Einführen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur zweckmäßigen Herstellung einer medizinischen Hydrogelvorrichtung mit einer wünschenswerten Mischung an Eigenschaften, z. B. Festigkeit und elastische Antwort bei der Deformation zu erreichen.
Diese und andere Aufgaben werden durch eine erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung gelöst, die einen geformten, elastisch deformierbaren Abschnitt (d.h. einen Teil der Vorrichtung oder die vollständige Vorrichtung) umfaßt, der aus einer Hydrogelzusammensetzung hergestellt wird, die ein Polymer umfaßt, wobei der elastisch deformierbare Abschnitt nach dem Formen einer Lösung ausgesetzt wird, die ein Elastizitätsmittel in einer Menge umfaßt, welche ausreicht die elastische Antwort ohne wesentliche(n) Auflösung, Abbau oder Dehydratisierung der Hydrogelzusammensetzung zu fördern. Die Behandlung der Hydrogelzusammensetzung mit dem Elastizitätsmittel verursacht keine Entwässerung (Dehydratisierung) in einer Weise, daß es zu einem signifikanten Abschwellen oder einer Größenverringerung käme.
Vorzugsweise ist die das Elastizitätsmittel enthaltende Lösung wäßrig. Eine bevorzugte Konzentration dieses Elastizitätsmittels ist mehr als 0,5 Gew.-% der Lösung, stärker bevorzugt 1 bis 50 Gew.-% der Lösung.
Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer solchen medizinischen Vorrichtung gerichtet. Somit betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einer verbesserten elastischen Antwort, welches umfaßt: das Herstellen einer elastisch deformierbaren Hydrogelzusammensetzung, die ein Polymer umfaßt; das Formen der Hydrogelzusammensetzung; und das Aussetzen der geformten Hydrogelzusammensetzung gegenüber einer Lösung, die ein Elastizitätsmittel in einer Menge umfaßt, die ausreicht, die elastische Antwort ohne wesentliche(n) Auflösung, Abbau oder Dehydratisierung der Hydrogelzusammensetzung zu fördern.
Die Hydrogelzusammensetzung umfaßt vorzugsweise ein ionisch oder kovalent vernetztes Polymer, stärker bevorzugt ein ionisch vernetztes Polysaccharid, wie ein Alginatgel. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung, verbessert man die elastische Antwort eines ionisch vernetzten polymeren Hydrogels, beispielsweise einer aus einem starken Alginatgel hergestellten medizinischen Vorrichtung, indem man ein oder mehrere Elastizitätsmittel, die ionisch oder nichtionisch sein können, zu der das Gel umgebenden Umgebung, die vorzugsweise wäßrig ist, gibt.
Ein beispielhaftes ionisches Elastizitätsmittel enthält eine oder mehrere Ionen, die man unter Natrium, Kalium, Magnesium, Silber, Ammonium und Lithium auswählt. Bevorzugte ionische Elastizitätsmittel umfassen einwertige Kationen, wie Natrium oder Kalium oder zweiwertige nicht-vernetzende Kationen, wie Magnesium. Diese Mittel wirken durch Ersetzen der vernetzenden Metallionen (z. B. Barium, Calcium, Kupfer, Cobalt, Aluminium, Eisen, Bor, Beryllium, Blei oder Silber) in dem Alginatgel. Die elastische Antwort von starken Gelen wird verbessert, indem man diese den einwertigen und zweiwertigen Ionen in der das Gel umgebenden Umgebung aussetzt.
Gewisse nichtionische Mittel, z. B. jene, die Hydroxy- oder Amin-Gruppen enthalten, können auch zum Verstärken der elastischen Antwort von Gelen verwendet werden. Wie bei den ionischen Mitteln der Erfindung kann es zu einem leichten Quellen des Gels in der Gegenwart der nichtionischen Mittel kommen. Beispielhafte nichtionische Mittel enthalten mindestens eine Hydroxy- oder Amin-Gruppe und umfassen niedermolekulargewichtige Zucker und Zuckermetaboliten (z. B. Sorbit), Zitronensäure und Glycerin. Bevorzugte nichtionische Mittel sind Glucose, Sorbit, Zitronensäure, Harnstoff und Glycerin.
Die Umgebung, die vorzugsweise eine wäßrige Lösung ist, kann ferner ein oder mehrere Arten von vernetzenden Ionen enthalten, wie Barium, Calcium, Strontium und Kupferionen, um den gewünschten Grad der Gelelastizität zu erzielen.
Ein bevorzugtes Polymer ist ein Polysaccharid, das man unter Alginsäure, Pektinsäure, Hyaluronsäure, Cellulose, Chitosan, Chitin, Stärke, Dextran, Heparin, Chondroitin, kationischem Guar, kationischer Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylchitosan, Carboxymethyldextran, Carboxymethylstärke, Heparinsulfat und Chondroitinsulfat auswählt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer ionisch vernetzt. Beispielsweise kann das Polymer kationisch vernetzt sein mit einem ionischen Vernetzungsmittel, das man unter Barium-, Calcium-, Magnesium-, Strontium-, Bor-, Beryllium-, Aluminium-, Eisen-, Kupfer-, Cobalt-, Blei- und Silberionen auswählt. Bevorzugte ionische Vernetzungsmittel sind Barium-, Calcium-, Strontium- und Kupferionen, stärker bevorzugt Bariumionen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Hydrogel ein Polysaccharid und das Elastizitätsmittel ionisch. In einer weiteren Ausführungsform ist das Polymer ein Polysaccharid und das Elastizitätsmittel nichtionisch, z. B. Sorbit, Harnstoff oder Zitronensäure. In diesen Ausführungsformen ist das Polysaccharid vorzugsweise Alginsäure, Pectinsäure, Hyaluronsäure, Cellulose, Chitosan, Chitin, Stärke, Dextran, Heparin, Chondroitin, kationisches Guar, kationische Stärke oder ein Derivat oder Salz davon. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Gelzusammensetzung Alginsäure oder ein Salz davon, die mit Barium- oder Calciumionen vernetzt werden, und das Gel wird mit einer wäßrigen Lösung des Elastizitätsmittels behandelt, das man unter Kaliumionen, Natriumionen, Sorbit, Glucose, Zitronensäure, Mannit, Dulcit und Glycerin auswählt.
Die Hydrogelzusammensetzung umfaßt gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie ein Auflösemittel ("disintegrating agent"). Beispielhafte Auflösemittel sind anorganische Sulfate, Ethylendiamintetraessigsäure, Ethylendiamintetraacetat, Citrate, organische Phosphate, anorganische Phosphate, Phosphorsäure, Trinatriumcarboxymethyloxysuccinat, Nitrilotriessigsäure, Maleinsäure, Oxalat, Polyacrylsäure und Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumionen. Bevorzugte Auflösemittel wählt man unter anorganischen Sulfaten, anorganischen Phosphaten und Magnesiumionen aus.
Beispielhafte medizinische Vorrichtungen gemäß der Erfindung sind Stents, Katheter, Kannülen, Stöpsel und Restriktoren. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die medizinische Vorrichtung ein elastisch deformierbares Stent mit einem Rückhaltemerkmal, wobei der gesamte Stent nach dem Formen einer Lösung ausgesetzt wurde, die das Elastizitätsmittel umfaßt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung ist ein Ureterstent mit Pigtail- oder Windungs-Retentionsmerkmalen. Ureterstents müssen beim Gerademachen deformiert werden, z. B. über einen Führungsdraht oder im Inneren eines Skops, bevor man sie in den Körper einführt. Die Formrückbildung des Pigtails ist wesentlich für das Zurückhalten des Stents in der Niere und Blase.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung ist ein Biliärstent (Gallenstent). Ein Biliärstent erfordert ebenfalls deformierbare Rückhaltemerkmale, wie Klappen, die man flachpressen muß während des Einführvorgangs, wonach sie wieder auftauchen und einen physikalischen Rückhalt gegen die Wand des Gallengangs bereitstellen.
Die Erfindung überwindet Nachteile in der Leistungsfähigkeit des Standes der Technik, indem sie medizinische Hydrogelvorrichtungen, wie Stents mit verbesserten Eigenschaften hinsichtlich der elastischen Antwort bereitstellt. Die Verbesserung in der elastischen Antwort des Hydrogels, z. B. eines starken Polysaccharidgels, kann dadurch erzielt werden, daß man das Gel mit mindestens einem Elastizitätsmittel behandelt, beispielsweise durch Zugabe eines Elastizitätsmittels zu einer das Gel umgebenden wäßrigen Umgebung. Elastizitätsmittel, die man in der Erfindung verwenden kann, können in ihrer Beschaffenheit als ionisch oder nichtionisch klassifiziert werden.
Bevorzugte ionische Elastizitätsmittel dieser Erfindung umfassen einwertige Kationen, wie Natrium, Lithium, Silber, Ammonium und Kalium. Andere bevorzugte ionische Mittel sind zweiwertige nicht-vernetzende Kationen, beispielsweise Magnesium für Alginatgele. Solche Mittel wirken, indem sie vernetzende Metallionen (z. B. Barium, Calcium, Kupfer, Cobalt, Aluminium, Eisen, Bor, Beryllium, Blei oder Silber) aus dem Hydrogel verdrängen. Polysaccharidhydrogele haben typischerweise Komponenten, die zu einer ionischen oder starken Hydrogelbindung längs der Polymerketten befähigt sind, und die Mittel können unter Abschirmung der Hydrogelbindung zwischen und innerhalb der Ketten wirken. Der Gesamteffekt solcher ionischer Mittel ist es, die Geschwindigkeit und den Grad der Formrückbildung des Gels zu erhöhen.
Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß nichtionische Mittel, die Hydroxy- oder Amin-Gruppen enthalten, die Geschwindigkeit und den Grad der Formrückbildung von Hydrogelen erhöhen. Der Ausdruck "nichtionisches Mittel" steht für Mittel, die etwa bei neutralem pH nichtionisch sind. Wie bei den zuvor diskutierten ionischen Mitteln kann es zu einem leichten Quellen des Gels in der Gegenwart der nichtionischen Mittel kommen.
Bevorzugte nichtionische Mittel umfassen: niedermolekulargewichtige Zucker wie Glucose; Zuckermetabolie wie Sorbit, Mannit, Idit und Dulcit; Zitronensäure; Harnstoff; und Glycerin. Noch stärker bevorzugte nichtionische Mittel sind Sorbit, Harnstoff und Zitronensäure. Ein besonders bevorzugtes Mittel zum Verbessern der elastischen Antwort von festen Calcium- und Bariumalginatgelen ist Sorbit, ein natürlicher Metabolit der Glucose. Sowohl Calcium- als auch Bariumalginat-Ureterstents, die man in einer Lösung aus 50% Sorbit/50% Wasser lagert, zeigen eine ausgezeichnete elastische Antwort und eine 100% vollständige Rückbildung des Pigtails.
Man kann die elastische Antwort von Gelen und insbesondere festen Gelen verbessern, indem man das Gel einer Umgebung aussetzt, die mindestens ein Elastizitätsmittel umfaßt. Gegebenenfalls kann die Umgebung ferner mindestens ein zusätzliches Elastizitätsmittel oder ein oder mehrere andere Bestandteile, z. B. ein Vernetzungsmittel umfassen, um den gewünschten Grad der Gelelastizität herzustellen.
Die Umgebung ist vorzugsweise eine wäßrige Lösung, wobei das Elastizitätsmittel in der Lösung in einer Menge vorliegt, die ausreicht, die elastische Rückbildung der Form ohne Auflösung, Abbau oder Dehydratisierung des Hydrogels zu fördern. Vorzugsweise setzt man das geformte Hydrogel einer wäßrigen Lösung aus, die nicht weniger als 0,1 Gew.-% eines oder mehrere Elastizitätsmittel enthält, stärker bevorzugt nicht weniger als 0,5% und noch stärker bevorzugt nicht weniger als 1%. Das geformte Hydrogel wird vorzugsweise nicht mehr als 70 Gew.-% eines oder mehrerer Elastizitätsmittel ausgesetzt, stärker bevorzugt nicht mehr als 60% und noch stärker bevorzugt nicht mehr als 50%. Ein bevorzugter Bereich für die Konzentration des Elastizitätsmittels in der Lösung beträgt von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%.
Man lagert die medizinischen Hydrogelvorrichtungen oder zumindest die elastisch deformierbaren Abschnitte davon vorzugsweise in einer wäßrigen Umgebung, die das Elastizitätsmittel enthält. Wenn die Lagerung des Hydrogels in einer ionischen Lösung nicht erwünscht ist, kann man Hydrogele, die gebundene ionische Gruppen enthalten herstellen, indem man diese einem geeigneten ionischen Elastizitätsmittel aussetzt und dann spült und in deionisiertem Wasser lagert, ohne daß es zu einem Verlust der Leistungsfähigkeit kommt.
Der Ausdruck "Hydrogel" oder "Gel" bezeichnet ein wasserunlösliches, wasserhaltiges Material. Die Hydrogelzusammensetzung umfaßt mindestens ein Polymer, das gemäß einer Ausführungsform ein Polysaccharid ist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Hydrogelzusammensetzung ein ionisch vernetzbares Polymer, vorzugsweise ein Polysaccharid und ein ionisches Vernetzungsmittel. Die Hydrogelzusammensetzung kann gegebenenfalls einen oder mehrere andere Bestandteile enthalten, z. B. Füllstoffe, Medikamente und Auflösemittel.
Die ionisch vernetzbaren Polymere können in ihrer Beschaffenheit anionisch oder kationisch sein. Beispielhafte Polymere umfassen Carboxy-, Sulfat- und Aminfunktionalisierte Polymere. Unter den anionischen Polymeren, die man einsetzen kann, sind Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Alginsäure, Pectinsäure, Carboxymethylcellulose, Hyaluronsäure, Heparin, Carboxymethylstärke, Carboxymethyldextran, Heparinsulfat und Chondroitinsulfat. Unter den kationischen Polymeren, die man verwenden kann, sind Chitosan, kationisches Guar, kationische Stärke und Polyethylenamin.
Das Polymer des Hydrogels ist vorzugsweise ein Polysaccharid. Beispielhafte Polymere auf Polysaccharidbasis umfassen Alginsäure, Pectinsäure, Hyaluronsäure, Cellulose, Chitosan, Chitin, Stärke, Dextran, Heparin, Chondroitin, kationisches Guar, kationische Stärke und Derivate und Salze davon, wie Carboxymethylcellulose, Carboxymethylchitosan, Carboxymethyldextran, Carboxymethylstärke, Heparinsulfat und Chondroitinsulfat. Besonders bevorzugte Polysaccharide sind Alginsäure, Pectinsäure und Hyaluronsäure und deren Salze.
Die ionischen Vernetzungsmittel werden im allgemeinen als anionisch oder kationisch klassifiziert. Geeignete kationische Vernetzungsmittel umfassen Barium, Calcium, Magnesium, Strontium, Bor, Beryllium, Aluminium, Eisen, Kupfer, Cobalt, Blei und Silber. Barium, Calcium, Strontium und Kupfer sind bevorzugt Kationen, wobei Barium am stärksten bevorzugt ist. Anionische Vernetzungsmittel werden im allgemeinen von mehrbasischen organischen oder anorganischen Säuren abgeleitet. Geeignete anionische Vernetzer umfassen Phosphat-, Citrat-, Borat-, Succinat-, Maleat-, Adipat- und Oxalationen, wobei Phosphationen bevorzugt sind.
Gegebenenfalls kann das Hydrogel ein Auflösemittel enthalten oder diesem ausgesetzt werden, welches seine Funktion entwickelt, wenn es durch Verdrängen eines Vernetzungsions ausgelöst wird. Geeignete Auflösemittel umfassen anorganische Sulfate, Ethylendiamintetraessigsäure und Ethylendiamintetraacetat, Citrate, organische Phosphate (z. B. Cellulosephosphat), anorganische Phosphate (z. B. Pentanatriumtripolyphosphat, mono- und dibasisches Kaliumphosphat, Natriumpyrophosphat), Phosphorsäure, Trinatriumcarboxymethyloxysuccinat, Nitrolotriessigsäure, Maleinsäure, Oxalat, Polyacrylsäure und Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumionen. Anorganische Sulfate, anorganische Phosphate und Magnesiumionen sind bevorzugte Auflösemittel.
Beispiele anderer optionaler Bestandteile oder Komponenten der Hydrogelzusammensetzung umfassen Behandlungsmittel oder medizinische Additive, wie antiseptische Additive, Antibiotika, Antikoagulationsmittel, pharmazeutische Verbindungen und dgl.
Man bringt die Hydrogelzusammensetzung in eine geeignete Form für die gewünschte medizinische Vorrichtung. Das Formen kann über eine geeignete Technik, z. B. durch Extrudieren oder Formen des Hydrogels erzielt werden. Falls erforderlich, setzt man ein zusätzliches oder sekundäres Formen ein, z. B. um Rückhaltemerkmale auszubilden. Beispielsweise kann man Stents mit Pigtail-förmigen Rückhaltemerkmalen formen, indem man eine Hydrogelzusammensetzung in die Form eines Schlauchs extrudiert, den Schlauch auf geeignete Längen zuschneidet, den geschnittenen Schlauch unter Ausbildung der Rückhaltemerkmale formt und die geformten Stents mit dem Elastizitätsmittel behandelt (z. B. durch Eintauchen in eine das Elastizitätsmittel enthaltende Lösung). In einer bevorzugten Ausführungsform für die Herstellung solcher Pigtail-Stents umfaßt die Hydrogelzusammensetzung ein ionisch vernetztes Polymer und man formt die Rückhaltemerkmale über Schritte, die umfassen: (i) das Wickeln der Enden der Hydrogelschlauchlängen unter Spannung um die Stifte einer Formungsvorrichtung ("shaping jig"); (ii) das Eintauchen des gewickelten Schlauchs in eine Elektrolytlösung, z. B. eine, die Wasser und Kaliumchlorid enthält, um die Vernetzungen abzustreifen; und (iii) das erneute Vernetzen des Hydrogels, z. B. durch Eintauchen des Hydrogels mit abgestreiften Vernetzungen in ein Vernetzungsmittel.
Systeme, bei denen die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen von Nutzen sind, umfassen kardiovaskuläre, lymphatische, neurologische, integumentale, skelettale, muskuläre, optische, otorhino-laryngologische, orale, gastrointestinale und urogenitale Systeme. Medizinische Vorrichtungen, die man erfindungsgemäß herstellen kann, umfassen Ureter-, urethrale, biliale, Ileum- und pylorische Stents. Andere beispielhafte medizinische Vorrichtungen umfassen Drainagevorrichtungen (z. B. Ohr- und Sinusröhren), Entbindungsvorrichtungen, temporäre Stöpsel und enterale Zuführ/Speiseröhren und -stöpsel. Wie man an den folgenden erläuternden Beispielen erkennt, kann man erfindungsgemäß auf vorteilhafte Weise elastisch deformierbare Pigtail-Stents herstellen.
Beispiele
Wie in den Beispielen A und B beschrieben, wurden Hydrogele auf Polysaccharidbasis in der Form von hohlen Röhren, die jeweils einen Pigtail an mindestens einem Ende aufwiesen, hergestellt. Beispielhafte medizinische Hydrogelvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden dann hergestellt und auf ihre elastische Antwort getestet, wie dies in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben wird. Im allgemeinen beinhaltete das Verfahren die folgenden Schritt: (a) das Behandeln des Hydrogels auf Polysaccharidbasis in einer wäßrigen Lösung eines Elastizitätsmittels; (b) das Deformieren des behandelten Hydrogels auf eine Weise, daß der Pigtail begradigt wurde; und (c) das Loslassen des Pigtails, so daß das Hydrogel die Pigtailform wieder annehmen kann, wobei man den Grad der Rückbildung und die Geschwindigkeit der Rückbildung der Pigtailform qualitativ beobachtete.
Beispiel A – Herstellung von Calciumalginat-Pigtails
Natriumalginat (121,2 g Pronova Protanal LF 10/60) wurde in einer 4'' × 5'' (10 cm × 13 cm) Aluminiumpfanne eingewogen. Deionisiertes Wasser (625,8 g) wurde in einen 1000 ml-Becher eingewogen. Dann stellte man den Becher mit dem Wasser unter einen Überkopfmischer und senkte das Mischblatt neben der Mitte in das Wasser. Der Mischer wurde bei seiner höchsten Geschwindigkeit betrieben, um das Wasser zu rühren, während man das Natriumalginat (Pronova Protanal LF 10/60) schnell in den Becher goß.
Nach dem Rühren der Probe für etwa 10 Sekunden, wurde diese mit einer Saranfolie bedeckt und bei Raumtemperatur unter einer Haube über Nacht gelagert. Man gab die Probe (718,2 g) in ein Ross-Doppelplanetenrührwerk und mischte die Lösung im Mischer 30 Minuten bei 60°C. Dann gab man 54,1 g wismutsubcarbonat zu, worauf man weitere 30 Minuten rührte. Man ließ die Mischung im Rossmischer abkühlen.
Man füllte die Mischung in sterile 30 cm³-Spritzen und zentrifugierte die Spritzen, um mitgerissene Luft zu entfernen. Man befestigte die Spritzen an einer Schlauchdüse, die von einer Schlauchpumpe angetrieben wurde, und extrudierte einen Schlauch in eine 30%ige Calciumchloriddihydrat-Lösung. Man pumpte die Calciumchlorid-Lösung ebenfalls durch die Mitte der Düse, während das Rohr extrudiert wurde. Man ließ den Schlauch über Nacht in der Calcium-Lösung stehen. Am folgenden Tag wurde der Schlauch in deionisiertem Wasser dialysiert um überschüssige Ionen zu entfernen.
Mit einer Rasierklinge wurde der Schlauch auf zylindrische Längen geschnitten und die zylindrischen Längen auf einer Pigtail-Formungsvorrichtung befestigt (Platten, die jeweils zwei Stifte aufwiesen, um die man die Enden der zylindrischen Längen spulte oder wickelte unter Bildung von Pigtailförmigen Enden). Die beladenen Vorrichtungen wurden 40 Minuten in eine gerührte 25%ige Kaliumchlorid-Lösung gestellt.
Nach 40 Minuten zog man die Vorrichtung aus dem Kaliumchlorid-Bad und überführte sie in ein 30%iges Calciumchloriddihydrat-Bad. Man rührte die Lösung kontinuierlich 60 Minuten lang. Dann entfernte man die Vorrichtung aus der Lösung und stellte sie in eine Pfanne mit deionisiertem Wasser. Nach etwa 30 Minuten wurde das deionisierte Wasser ausgegossen und durch frisches deionisiertes Wasser ersetzt. Die vollständig geformten Doppelpigtail-Ureterstents wurden mit Hilfe einer Rasierklinge von der Vorrichtung geschnitten und in deionisiertem Wasser gelagert.
Beispiel B – Herstellung von Bariumalginat-Pigtails
Die Formvorrichtung wurde mit Stücken des wie in Teil 1 des Beispiels A hergestellten Calciumalginatschlauchs beladen und 40 Minuten in ein 25%iges KCl-Bad getaucht. Dann tauchte man die Vorrichtung 1 Stunde lang in ein 2,5%iges BaCl₂·H₂O-Bad unter konstantem Mischen. Die Vorrichtung wurde in deionisiertes Wasser gestellt. Nach 30 Minuten wurde das Wasser ausgegossen und durch frisches deionisiertes Wasser ersetzt. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Wasser erneut gewechselt. 30 Minuten später wurde das Wasser durch 3000 g einer wäßrigen 0,15%igen Natriumsulfat-Lösung ersetzt. Nach 10 Minuten in der Na₂SO₄-Lösung wurde die Lösung ausgegossen und durch frisches deionisiertes Wasser ersetzt. Dieses Wasser ersetzte man, nachdem 30 Minuten insgesamt verstrichen waren und erneut, nachdem 60 Minuten insgesamt verstrichen waren. Die vollständig geformten Bariumalginat-Pigtails wurden in deionisiertem Wasser gelagert.
Beispiel 1 – Behandlung mit Kaliumsalz
Man legte Bariumalginat-Pigtails, die wie in Beispiel B hergestellt wurden, in ein jedes von drei Gläsern, die Kaliumchlorid in deionisiertem Wasser enthielten, wobei das erste Glas 0,5%ige KCl, das zweite Glas 1,0%ige KCl und das dritte Glas 1,5%ige KCl enthielt. Nach dem Eintauchen über Nacht bei 37°C wurden die Pigtails begradigt und die Antwort bei der Formrückbildung beobachtet. Die 0,5%ige KCl-Lösung veränderte die Rückbildung des Pigtails nicht merklich, während die 1,0%ige KCl- und 1,5%ige KCl-Lösung die Geschwindigkeit und den Grad der Rückbildung der Pigtails erheblich förderte.
Beispiel 2 – Behandlung mit Natrium- und Calciumsalzen
Calciumalginat-Pigtails, die man wie in Beispiel A herstellte, wurden in Lösungen getaucht, die eine Mischung aus NaCl (Elastizitätsmittel) und CaCl₂·2H₂O (Vernetzungsmittel) enthielten. Die Zusammensetzungen der Lösungen und die Ergebnisse der Tests zur Wiederherstellung des Pigtails werden in Tabelle 1 aufgeführt. Falls nicht anders ausgewiesen, beziehen sich die dort angegebenen Prozentwerte und Anteile auf das Gewicht.
Tabelle 1
Beispiel 3 – Behandlung mit Sorbit
Calciumalginat- und Bariumalginat-Pigtails, die man wie in Beispiel A bzw. B herstellte, wurden in Lösungen von Sorbit in deionisierten Wasser bei Konzentrationen von 5%, 10%, 20%, 40% und 50% getaucht. Die Geschwindigkeit der Rückbildung der Bariumalginat- und Calciumalginat-Pigtails verbesserte sich mit zunehmender Sorbitmenge in der Lösung.
Beispiel 4A – Behandlung mit Glucose
Man stellte zwei Lösungen her, indem man 25 g Glucose in 25 g deionisiertem Wasser in einem jeden von zwei Gläsern löste. Ein Calciumalginat-Pigtail, den man wie in Beispiel A hergestellt hatte, wurde in das eine Glas gegeben und ein Bariumalginat-Pigtail, den man wie in Beispiel B hergestellt hatte, in das andere Glas. Die Proben wurden auf 37°C erwärmt. Nach 24 Stunden bei 37°C, entfernte man die Proben und testete die Antwort der Pigtails. Sowohl der Calciumalginat- als auch der Bariumalginat-Pigtail zeigte eine signifikant erhöhte Geschwindigkeit und einen signifikant erhöhten Rückbildungsgrad von der Deformation gegenüber der Beobachtung von zwei Kontrollproben, die man in deionisiertes Wasser getaucht hatte.
Beispiel 4B – Behandlung mit Glucose
Man stellte zwei Lösungen her, indem man 15 g Glucose in 35 g deionisiertem Wasser in einem jeden von zwei Gläsern löste. Ein Calciumalginat-Pigtail, den man wie in Beispiel A hergestellt hatte, wurde in das eine Glas gegeben und ein Bariumalginat-Pigtail, den man wie in Beispiel B hergestellt hatte, in das andere Glas. Die Proben wurden auf 37°C erwärmt. Nach 24 Stunden bei dieser Temperatur entfernte man die Proben und testete die elastische Antwort bei der Rückbildung der Pigtailform. Sowohl der Calciumalginat- als auch der Bariumalginat-Pigtail zeigten eine signifikant erhöhte Geschwindigkeit und einen signifikant erhöhten Rückbildungsgrad von der Deformation gegenüber der Beobachtung von zwei Kontrollproben, die man in deionisiertes Wasser getaucht hatte.
Beispiel 5 – Behandlung mit Zitronensäure
Ein Bariumalginat-Pigtail und ein Calciumalginat-Pigtail, die man gemäß den Beispielen A bzw. B hergestellt hatte, wurden jeweils in 2% Zitronensäuremonohydrat in deionisiertem Wasser getaucht. Die Proben wurden auf 37°C erwärmt und nach 24 Stunden untersucht. Sowohl der Bariumalginat- als auch der Calciumalginat-Pigtail zeigte eine erhöhte Geschwindigkeit und einen erhöhten Grad der Pigtailrückbildung gegenüber Kontrollpigtails, die man in deionisiertes Wasser getaucht hatte. Die Behandlung mit Zitronensäure führte auch, zu dem zusätzlichen Effekt, das Oberflächengefühl der Gele dahingehend zu verändern, daß die Oberfläche sich stärker gummiartig und weniger schlüpfrig anfühlte als die Kontrollpigtails.
Beispiel 6 – Behandlung mit Mannit
Man löste 20 g Mannit in 80 g deionisiertem Wasser bei 90°C. Ein Pigtail aus Calciumalginat und ein Pigtail aus Bariumalginat, die man gemäß Beispiel A bzw. B hergestellt hatte, wurden jeweils in die Mannit-Lösung bei 90°C getaucht, wo man die Temperatur 45 Minuten hielt und dann die Proben auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Die Pigtails wurden begradigt und losgelassen. Der Bariumalginat-Pigtail wurde zu 100% wiederhergestellt und war bei der Wiederherstellung signifikant schneller als der Kontrollbariumalginat-Pigtail, den man in deionisiertes Wasser getaucht hatte.
Beispiel 7 – Behandlung mit Dulcit
Man löste 10 g Dulcit in 80 g deionisiertem Wasser bei 90°C. Ein Pigtail aus Calciumalginat und ein Pigtail aus Bariumalginat, die man wie in den Beispielen A bzw. B hergestellt hatte, wurden in die Mischung bei 90°C getaucht, wo man die Temperatur 45 Minuten hielt und die Proben dann auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Die Pigtails wurden begradigt und losgelassen. Die Bariumalginat- und Calciumalginat-Pigtails bildeten sich zu 100% zurück und waren bei der Wiederherstellung signifikant schneller als die Kontrollbariumalginat- und Calciumalginat-Pigtails, die man in deionisiertes Wasser getaucht hatte.
Beispiel 8 – Behandlung mit Glycerin
Ein Bariumalginat-Pigtail, den man wie in Beispiel B beschrieben hergestellt hatte, und ein Calciumalginat-Pigtail, den man wie in Beispiel A beschrieben hergestellt hatte, wurden getrennt in eine wäßrige (deionisiertes Wasser) 50%ige Glycerin-Lösung getaucht. Die Proben wurden auf 37°C erwärmt, abgekühlt und dann nach 24 Stunden untersucht. Sowohl der Bariumalginat- als auch der Calciumalginat-Pigtail zeigten eine erhöhte Geschwindigkeit und einen erhöhten Rückbildungsgrad des Pigtails gegenüber Kontrollpigtails, die man in deionisiertes Wasser getaucht hatte.
Vergleichsbeispiele – Behandlung mit Trockenfilmweichmachern
Calciumalginat-Pigtails, die man wie in Beispiel A beschrieben hergestellt hatte, und Bariumalginat-Pigtails, die man wie in Beispiel B beschrieben hergestellt hatte, wurden in etwa 50 g der folgenden Lösungen 3 Tage lang bei 37°C getaucht. Dann bewertete man die Pigtails hinsichtlich der Geschwindigkeit und des Grads der Rückbildung nach dem Begradigen der Pigtails. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle 2
Im Vergleich zu den Vergleichsbeispielen zeigten die Beispiele 1 bis 8 der vorliegenden Erfindung eine signifikant bessere Geschwindigkeit und einen signifikant höheren Grad der Rückbildung nach der Deformation.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einer verbesserten elastischen Antwort, welches umfasst: das Herstellen einer elastisch deformierbaren Hydrogelzusammensetzung, die ein Polymer umfasst; das Formen der Hydrogelzusammensetzung; und das Aussetzen der geformten Hydrogelzusammensetzung einer Lösung, die ein Elastizitätsmittel in einer Menge umfasst, die ausreicht, die elastische Antwort ohne wesentliche(n) Auflösung, Abbau oder Dehydratisierung der Hydrogelzusammensetzung zu fördern.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin das Formen das Formen der Hydrogelzusammensetzung zu einem Stent mit einem Rückhaltemerkmal umfasst.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Polymer ein Polysaccharid ist.
Verfahren gemäss Anspruch 3, worin das Polysaccharid aus der Gruppe, bestehend aus Alginsäure, Pectinsäure, Hyaluronsäure, Cellulose, Chitosan, Chitin, Stärke, Dextran, Heparin, Chondroitin, kationischem Guar, kationischer Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylchitosan, Carboxymethyldextran, Carboxymethylstärke, Heparinsulfat und Chondroitinsulfat ausgewählt wird.
Verfahren gemäss Anspruch 3, worin das Polysaccharid aus der Gruppe, bestehend aus Alginsäure, Pectinsäure und Hyaluronsäure und deren Salzen, ausgewählt wird.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Polymer ionisch vernetzt wurde.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Lösung ferner ein Vernetzungsmittel umfasst, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Barium-, Calcium-, Strontium- und Kupferionen besteht.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Polymer mit einem ionischen Vernetzungsmittel kationisch vernetzt wurde, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Barium-, Calcium-, Magnesium-, Strontium-, Bor-, Beryllium-, Aluminium-, Eisen-, Kupfer-, Kobalt-, Blei- und Silberionen besteht.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Polymer mit einem Bariumionen enthaltenden Vernetzungsmittel kationisch vernetzt wurde.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Elastizitätsmittel ionisch ist.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Elastizitätsmittel ein oder mehrere Ionen enthält, die aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Natrium, Kalium, Magnesium, Silber, Ammonium und Lithium besteht.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Elastizitätsmittel nicht-ionisch ist und mindestens eine Hydroxy- oder Amingruppe enthält.
Verfahren gemäss Anspruch 12, worin das Elastizitätsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Glucose, Sorbit, Zitronensäure, Harnstoff und Glycerin besteht.
Verfahren gemäss Anspruch 13, worin das Elastizitätsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Sorbit, Harnstoff und Zitronensäure besteht.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin das Polymer Alginsäure oder ein Salz davon ist, die (das) mit Barium- oder Calciumionen vernetzt wurde, die Lösung wässrig ist, und das Elastizitätsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Kaliumionen, Natriumionen, Sorbit, Glucose, Zitronensäure, Mannit, Dulcit und Glycerin besteht.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Menge des Elastizitätsmittels mehr als 0,5 Gew.-% der Lösung beträgt.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Elastizitätsmittel in der Lösung in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin die medizinische Vorrichtung ein elastisch deformierbarer Stent mit einem Rückhaltemerkmal ist und im Schritt des Aussetzens der gesamte Stent der Lösung ausgesetzt wird.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Hydrogel einem Auflösemittel ausgesetzt wird.
Medizinische Vorrichtung, erhältlich in einem Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche.
Medizinische Vorrichtung gemäss Anspruch 20, worin diese medizinische Vorrichtung ein Stent, ein Katheter, ein Stöpsel oder ein Restriktor ist.
Medizinische Vorrichtung gemäss Anspruch 20 oder 21, worin das Hydrogel der medizinischen Vorrichtung ferner ein Auflösemittel umfasst.
Medizinische Vorrichtung gemäss Anspruch 22, worin das Auflösemittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus anorganischen Sulfaten, Ethylendiamintetraessigsäure, Ethylendiamintetraacetat, Citraten, organischen Phosphaten, anorganischen Phosphaten, Phosphorsäure, Trinatriumcarboxymethylsuccinat, Nitrilotriessigsäure, Maleinsäure, Oxalat, Polyacrylsäure und Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumionen besteht.