DE69720735T2 - Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte - Google Patents

Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte Download PDF

Info

Publication number
DE69720735T2
DE69720735T2 DE69720735T DE69720735T DE69720735T2 DE 69720735 T2 DE69720735 T2 DE 69720735T2 DE 69720735 T DE69720735 T DE 69720735T DE 69720735 T DE69720735 T DE 69720735T DE 69720735 T2 DE69720735 T2 DE 69720735T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
methoxyphenyl
alkyl
dimethoxyphenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69720735T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69720735D1 (de
DE69720735T9 (de
Inventor
W. George MULLER
Mary Shire
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of DE69720735D1 publication Critical patent/DE69720735D1/de
Publication of DE69720735T2 publication Critical patent/DE69720735T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69720735T9 publication Critical patent/DE69720735T9/de
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verringerung der Spiegel von Cytokinen und ihren Vorläufern in Säugern (einschließlich des Menschen) sowie dafür geeignete Verbindungen und Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Klasse von Verbindungen, welche die Wirkung von Phosphodiesterasen, insbesondere von PDE III und PDE IV, und die Bildung von TNFα und NFκB vermitteln.
  • Der Tumornekrosefaktor alpha (TNF?) ist ein Cytokin, das vorwiegend durch mononukleare Phagozyten als Antwort auf Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn er Tieren oder Menschen verabreicht wird, kann TNFα Entzündungen, Fieber, cardiovaskuläre Wirkungen, Haemorrhagie, Coagulation und Akutphasenantworten bewirken, die denen ähnlich sind, die bei akuten Infektionen und Schockzuständen zu beobachten sind.
  • Der Nuklearfaktor ?B (NF?B) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227–29) der mit einer Reihe von Krankheiten und Entzündungszuständen in Verbindung gebracht wurde. Man nimmt an, daß NF?B den Spiegel von Cytokinen reguliert, einschließlich von TNFα, aber nicht darauf beschränkt, und daß er ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762–66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974–78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709–12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778–786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277–83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709–15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693–700; Shakhov et al. 1990, 171, 35–47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943–47). Somit kann die Hemmung der NFκB-Bindung die Transkription von Cytokin-Genen) regulieren und durch diese Modulierung und andere Mechanismen bei der Unterdrückung einer Vielzahl von Krankheitszuständen hilfreich sein. Die TNF?- und NF?B-Spiegel werden durch eine reziproke Rückkopplungsschleife beeinflußt.
  • Viele Zellfunktionen werden durch die Spiegel des zyklischen Adenosin-3',5'-monophosphats (cAMP) beeinflußt. Diese Zellfunktionen können zu entzündlichen Zuständen und Erkrankungen beitragen, einschließlich von Asthma, Inflammation und anderen Zuständen (Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799–807, 1992). Es wurde gezeigt, daß die Steigerung von cAMP in Entzündungsleukozyten deren Aktivierung und die anschließende Freisetzung von Entzündungsvermittlern einschließlich von TNFα und NFκB hemmt. Erhöhte cAMP-Spiegel führen auch zur Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur. Der wichtigste Zellmechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist der Abbau von cAMP durch eine Familie von Isoenzymen, die als zyklische Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden und von denen sieben bekannt sind. Beispielsweise wurde nachgewiesen, daß die Hemmung von PDE Typ IV besonders wirksam ist bei der Hemmung der Freisetzung von Entzündungsvermittlern und bei der Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur. Somit zeigen Verbindungen, die PDE IV hemmen, die gewünschte Entzündungshemmung und Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen wie beispielsweise cardiovaskulären oder thrombozytischen Wirkungen. Mittlerweile ist bekannt, daß die Hemmung der TNF?-Produktion eine Folge der PDE IV-Hemmung ist. L. J. Lombardo, Current Pharmaceutical Design, 1, 255–268 (1995).
  • Eine übermäßige oder unkontrollierte TNF?-Produktion wurde mit einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht. Diese schließen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom {Tracey el al., Nature 330, 662–664 (1987) und Hinshaw el al., Circ. Shock 30, 279–292 (1990)}; Kachexie {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; und Schocklunge (ARDS) ein, wobei TNFα-Konzentrationen von über 12000 pg/Milliliter in den Lungenaspiraten von ARDS-Patienten nachgewiesen wurden {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712–714 (1989)}. Eine systemische Infusion von rekombinantem TNFα hatte ebenfalls Veränderungen zur Folge, wie sie typischerweise bei ARDS beobachtet werden {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400–1405 (1989)).
  • TNFα scheint auch an Knochenresorptionserkrankungen einschließlich von Arthritis beteiligt zu sein, wo nachgewiesen wurde, daß Leukozyten, wenn sie aktiviert werden, eine Knochenresorption bewirken, und die Daten nahelegen, daß TNF? zu dieser Aktivität beiträgt {Bertolini et al., Nature 319, 516–518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424–1427 (1989)}. Es wurde auch nachgewiesen, daß TNF? in vitro und in vivo durch Stimulation der Osteoclastenbildung und -aktivierung in Kombination mit einer Hemmung der Osteoblastenfunktion die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung hemmt. Obwohl TNFα an vielen Knochenresorptionserkrankungen einschließlich von Arthritis beteiligt sein kann, besteht seine deutlichste Verbindung mit einer Erkrankung in dem Zusammenhang zwischen der Produktion von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und der mit Malignität einhergehenden Hypercalcämie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3–10 (1990)}. Bei der Graft-versus-Host-Reaktion wurden erhöhte TNF?-Spiegel im Serum mit schweren Komplikationen in der Folge von akuten allogenen Knochenmark-Transplantationen in Verbindung gebracht {Holler et al., Blood, 75(4), 1011–1016 (1990)).
  • Die zerebrale Malaria ist ein letales, hyperakutes neurologisches Syndrom, das mit hohen TNFα-Spiegeln im Blut einhergeht, und stellt die schwerwiegendste Komplikation dar, die bei Malariapatienten auftritt. Die TNF?-Spiegel im Serum stehen in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaanfällen {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586– 1591 (1989)}.
  • Es ist bekannt, daß die durch Makrophagen induzierte Angiogenese durch TNF? vermittelt wird. Leibovich et al. (Nature, 329, 630–632 (1987)} zeigten, daß TNF? in vivo in sehr geringen Dosen die Bildung von kapillaren Blutgefäßen in der Ratten-Cornea und die Entwicklung von Chorioallantoismembranen bei Hühnchen induziert, und vermuten, daß TNFα ein Kandidat für die Induzierung einer Angiogenese bei Entzündungen, Wundheilung und Tumorwachstum ist. Die TNF?-Produktion wurde auch mit Krebszuständen, insbesondere induzierten Tumoren, in Verbindung gebracht {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339–343, und Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166–242 (1985)}.
  • TNFα scheint außerdem eine Rolle im Bereich der chronischen Lungenentzündungs-Erkrankungen zu spielen. Die Ablagerung von Quarzstaub führt zur Silikose, einer Krankheit mit progressivem Lungenversagen, das durch eine fibrotische Reaktion hervorgerufen wird. TNFα-Antikörper blockierten die durch Quarzstaub induzierte Lungenfibrose in Mäusen vollständig {Pignet et al., Nature, 344: 245–247 (1990)}. Die Produktion großer TNF?-Mengen (im Serum und in isolierten Makrophagen) wurde in Tiermodellen von durch Quarzstaub und Asbest induzierter Fibrose gezeigt {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329–339 (1989)}. Es wurde auch gefunden, daß alveolare Makrophagen von Lungensarcoidose-Patienten im Vergleich zu Makrophagen von normalen Spendern spontan gewaltige Mengen an TNF? freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
  • TNFα ist auch an der Entzündungsantwort beteiligt, die auf eine Reperfusion folgt und die als Reperfusionsschaden bezeichnet wird, und stellt die Hauptursache für Gewebeschädigungen nach fehlender Durchblutung dar {Vedder et al., PNAS 87, 2643– 2646 (1990)}. TNFα ändert auch die Eigenschaften der Endothelialzellen und zeigt verschiedene koagulationsfördernde Wirkungen, beispielsweise bewirkt es eine Steigerung der koagulationsfördernden Gewebefaktoraktivität und eine Unterdrückung des Stoffwechselwegs des koagulationshemmenden Proteins C und reguliert die Thrombomodulin-Expression herab {Sherry et al., J Cell Biol. 107, 1269–1277 (1988)}. TNF? weist entzündungsfördernde Wirkungen auf, die zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums des Entzündungsereignisses) es zu einem wahrscheinlichen Vermittler von Gewebeschäden bei mehreren wichtigen Funktionsstörungen machen, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf Herzinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock. Von besonderer Bedeutung kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder dem endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM), auf Endothelialzellen sein {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121–132 (1989)}.
  • Es wurde gezeigt, daß eine TNFα-Blockierung mit monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpern bei der rheumatoiden Arthritis günstig ist {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141–145}. Hohe TNF?-Spiegel gehen mit der Crohn-Krankheit einher {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129–135}, und mit einer Behandlung mit TNFα-Antikörpern wurde eine klinische Verbesserung erreicht, was die Bedeutung von TNFα für diese Erkrankung bestätigt.
  • Darüber hinaus ist bekannt, daß TNFα ein potenter Aktivator der Retrovirusreplikation einschließlich der Aktivierung von HIV-1 ist. {Duh et al., Proc. Nal. Acad Sci. 86, 5974–5978 (1989); Poll et al., Proc. Nal. Acad Sci. 87, 782–785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431–438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197 (1992)}. AIDS ist die Folge einer Infektion von T-Lymphozyten mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV). Bisher wurden mindestens drei HIV-Stämme identifiziert, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die T-Zellen-vermittelte Immunität geschwächt, und infizierte Individuen können schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen zeigen. Für den Eintritt von HIV in den T-Lymphozyten ist die Aktivierung des T-Lymphozyten notwendig. Andere Viren, wie HIV-1 und HIV-2, infizieren die T-Lymphozyten nach einer T-Zellen-Aktivierung, und diese Virusproteinexpression und/oder -replikation wird durch diese T-Zellen-Aktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein T-Lymphozyt einmal mit HIV infiziert ist, muß der T-Lymphozyt weiterhin im aktivierten Zustand gehalten werden, um eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen. Cytokine, insbesondere TNF?, sind insofern an der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, als sie eine Rolle bei der Aktivierung der T-Lymphozyten spielen. Daher unterstützt die Störung der Cytokinaktivität, beispielsweise durch die Verhinderung oder Hemmung der Produktion von Cytokinen, insbesondere von TNF?, in einem HIV-infizierten Individuum die Begrenzung der durch die HIV-Infektion bewirkten aufrechterhaltenen T-Lymphozyten-Aktivierung.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden ebenfalls mit der Aufrechterhaltung einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind wie die T-Zellen Ziele für die virale Replikation, und der Grad der viralen Replikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Es wurde gezeigt, daß Cytokine, wie TNF?, die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al. Proc. Natal. Acad. Sci., 87, 782784 (1990)}, daher trägt die Verhinderung oder Hemmung der Cytokinproduktion oder -aktivität zur Begrenzung der HIV-Progression bei, wie oben für die T-Zellen ausgeführt. Zusätzliche Studien haben TNFα als üblichen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und haben einen klaren Wirkungsmechanismus über ein Kern-Regulatorprotein, das im Zellzytoplasma vorkommt, zu Tage gebracht (Osborn, et al., PNAS 86, 2336– 2340). Dieser Hinweis legt nahe, daß eine Reduzierung der TNF-Synthese bei HIV-Infektionen eine antivirale Wirkung hat, da sie die Transkription und somit die Virusproduktion verringert.
  • Die virale AIDS-Replikation von latentem HIV in T-Zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365–2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die virusinduzierende Aktivität wird durch die Fähigkeit von TNF? nahegelegt, ein Genregulatorprotein (NF?B) zu aktivieren, das im Zellzytoplasma vorkommt, und das die HIV-Replikation durch eine Bindung an eine virale Genregulatorsequenz (LTR) fördert {Osborn et al., PNAS 86, 2336–2340 (1989)}. TNFα in mit AIDS einhergehender Kachexie wird durch erhöhte TNF-Spiegel im Serum und große Mengen an spontan produziertem TNF? in Monozyten im peripheren Blut von Patienten nahegelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), (1), 99–104 (1988)}.
  • TNFα wurde aus ähnlichen Gründen wie den bereits genannten auch mit anderen Viruserkrankungen in Verbindung gebracht, beispielsweise mit dem Zytomegalievirus (CMV), dem Influenzavirus, dem Adenoviurs und der Herpesfamilie der Viren.
  • Man hat erkannt, daß die Unterdrückung der Wirkungen von TNF? bei einer Reihe von Zuständen günstig sein kann, und in der Vergangenheit wurden für diesen Zweck Steroide, wie Dexamethason und Prednison, ebenso wie polyklonale und monoklonale Antikörper {Beutler et al., Science 234, 470974 (1985); WO 92/11383} verwendet. Zustände, in denen die Hemmung von TNFα wünschenswert ist, schließen ein: septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und septisches Syndrom, postischämischen Reperfusionsschaden, Malaria, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, Fibrose, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankungen, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Bedingungen, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythrematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschaden, Asthma und hyperoxischer Alveolarschaden.
  • Die Unterdrückung der Wirkung von NFκB im Nukleus kann für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten nützlich sein, einschließlich von rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylits, Osteoarthritis, anderen arthritischen Bedingungen, septischem Schock, endotoxischem Schock, Graft-versus-Host-Erkrankung, Auszehrung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythrematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistischen Infektionen bei AIDS.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/21435 offenbart Verbindungen und Verfahren für die Hemmung der Phosphodiesterase IV. Die Verbindungen besitzen im Vergleich zu Theophyllin oder Rolipram eine verbesserte PDE IV-Hemmwirkung ebenso wie eine verbesserte Selektivität mit Bezug auf die PDE III-Hemmung.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/20926 offenbart substituierte Imide als [Mittel gegen den] Tumornekrosefaktor α, die verwendet werden können, um Kachexie, endotoxischen Schock und die Retrovirusreplikation zu bekämpfen. Als typische Verbindung ist 2-Phthalimido-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propan offenbart.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 94/14800 offenbart Styrolderivate, bei denen es sich um aktive PDE IV-Inhibitoren handelt.
  • Die internationale Patentveröffentlichung Nr. 94/14742 offenbart trisubstituierte Phenylderivate als Phosphodiesterase-Inhibitoren
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen die Spiegel von Phosphodiesterasen, TNF? und NF?B, und das Verfahren beinhaltet die Regulierung von Phosphodiesterasen, TNF? und NF?B durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel
    Figure 00080001
    R2 für folgendes steht: Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen, mit der Maßgabe, daß entweder R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cyclopentylidenmethyl, und R2 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder R3 Phenyl ist, das unabhängig an den Positionen 3 und 4 mit Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
    R3 für folgendes steht: (i) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, das mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy; (ii) Pyridin, substituiertes Pyridin, 2- oder 3-Pyrrolidon, Imidazol, Naphthalen oder Thiophen; (iii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
    wobei
    jedes R4 und R5 für sich ein Wasserstoff ist, oder R4 und R5 gemeinsam eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Bindung formen; wobei
    Y für CN steht;
    R1 für R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 steht, mit der Maßgabe, daß R3 kein unsubstituiertes Phenyl sein kann, wenn R1 Methyl ist und R2 Hydroxy ist;
    R8 Methyl oder R9 ist;
    R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist;
    R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Monocycloalkyl- oder eine Bicycloalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bildet;
    n für 1 bis 3 steht;
    oder alternativ, wenn jedes R4 und R5 für sich genommen Wasserstoff ist; dann steht
    Y für -CON(R6)2, -CO2H, -CO2R7;
    R1 für -R9, -(CH2)nR8, -OR9, -CH=CHR8 oder -CH=C(R10)2;
    R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R7 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl, oder
    Y für COR7; R1 für -R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht -OMe sein können, wenn R3 mit Hydroxy substituiertes Phenyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der Formel I, in denen Y für -CN oder COR7 steht; R1 für R8, (CH2)2R8, OR8 steht; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist, und R3, R4, R5 und R10 sind wie hierin definiert.
  • Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, in denen Y für -CONR6R6, CO2H oder CO2R7 steht; R1 für R9, (CH)nR8, OR9 steht; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht und R3, R4, R5, R6, R7 und R10 wie hierin definiert sind.
  • Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, in denen R3 für folgendes steht: (i) Phenyl oder Naphthalen, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder mehreren Substituenten, von denen jeder unabhängig ausgewählt ist aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, das mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen substituiert ist, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Cycloalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder (ii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl.
  • Besonders bevorzugte Nitrile oder Ketone sind Verbindungen der Formel IIA und IIB
    Figure 00110001
    worin: Y für -CN oder -COR7 steht,
    R1 für R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10) steht;
    R2 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo steht; mit der Maßgabe, daß entweder R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cyclopentylidenmethyl, und R2 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder R3 Phenyl ist, das an den Positionen 3 und 4 unabhängig mit Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und
    R3 für folgendes steht: (i) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, das mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy; (ii) Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyrrolidon, Imidazol, Naphthalen oder Thiophen, (iii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
    R8 ist Methyl oder R9;
    R9 ist Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;
    R10 bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Monocycloalkylgruppe.
  • Besonders bevorzugte Alkansäurederivate sind Verbindungen der Formel III
  • Figure 00120001
    worin
    Y für -CO(NR6)2, -CO2H, -CO2R7 steht;
    R1 für R9, (CH2)nR8, OR9, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 steht;
    R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist; mit der Maßgabe, daß entweder R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cyclopentylidenmethyl, und R2 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder R3 Phenyl ist, das an den Positionen 3 und 4 unabhängig mit Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und
    R3 für folgendes steht: (i) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, das mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyliden mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy; (ii) Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyrrolidon, Imidazol, Naphthalen oder Thiophen; (iiii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
    R6 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R7 ist Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl;
    R8 ist Methyl oder R9;
    R9 ist Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;
    R10 bildet zusammen mit der Kohlenstoffgruppe, an das es gebunden ist, eine Monocycloalkyl- oder Bicycloalkygruppe,
    n steht für 1 bis 3.
  • Der Ausdruck Alkyl, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine einwertige, gesättigte, verzweigte oder gerade Kohlenwasserstoff-Kette. Solange nichts anderes angegeben ist, können solche Ketten 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl und dergleichen. Wenn als „Nieder-" bezeichnet, enthält die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der gleiche Kohlenstoffgehalt trifft auch auf die Oberbegriffe „Alkan" und auf abgeleitete Ausdrücke wie „Alkoxy" zu.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine einwertige gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffkette. Solange nichts anderes angegeben ist, können solche Ketten bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Monocycloalkyl bezeichnet Gruppen, die eine einzige Ringgruppe aufweisen. Polycycloalkyl bezeichnet Kohlenwasserstoff-Systeme, die zwei oder mehr Ringsysteme enthalten und die zwei oder mehr Kohlenstoffatome des Rings gemeinsam haben. Benzocycloakyl bezeichnet eine Monocycloalkyl-Gruppe, die an eine Benzogruppe kondensiert ist. Beispiele für Monocycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cyclotridecyl, Cyclotetradecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloheptadecyl und Cyclooctadecyl. Beispiele für Polycycloalkyl schließen Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl und Bicyclo[2.2.2]octyl ein. Benzocycloalkyl wird durch Tetrahydronaphthyl, Indanyl und 1,2-Benzocycloheptanyl typisiert.
  • Die Verbindungen können anhand von Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Diarylalkenen allgemein bekannt sind. Beispielsweise kann ein geeignet substituiertes Bis(aryl)keton mit einem Dialkylcyanomethylphosphonat behandelt werden, um das entsprechende Bisarylacrylonitril zu ergeben. Dies kann anhand von allgemein bekannten Verfahren auf die entsprechende Carbonsäure, auf Ester und Amide hydrolysiert werden. Alternativ dazu kann das substituierte Bis(aryl)keton mit einem mit Alkyl disubstituierten Phosponacetat oder einem disubstituierten Carbamoylmethylphosphonat und Lithiumhexamethyldisilazid behandelt werden, um den Ester bzw. das Amid direkt zu bilden. Das substituierte Bis(aryl)keton kann alternativ mit dem geeigneten Triphenylsphospit behandelt werden.
  • Die Bis(aryl)ketone können auch anhand von allgemein bekannten Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise durch Friedel-Crafts-Acylierungen mit Säurechloriden in Anwesenheit einer Lewis-Säure.
  • Beispiele für diese Verbindungen schließen die folgenden ein: 3,3-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril, 3,3-Bis(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acrylonitril, 3-(3-Propoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril, 3,3-Bis-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)acrylonitril, 3-3-(Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril, 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, Methyl-3-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoat, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, Methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoat, 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)propannitril, 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propannitril, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-napthylpropannitril, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylpropannitril und 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propannitril.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen schließt die folgenden ein: 4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; 4-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; Methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propanoat; 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3- (4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 4,4-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)butan-2-on; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-on; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)butan-2-on; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-propannitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxphenyl-3-phenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenylpropanamid; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(4-methoxy-3-oxo-norbornyloxyphenyl)but-3-en-2-on; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxy-3-oxo-norbornyloxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(4-Aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril und 3-(4-Aminophenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyphenyl)prop-2-ennitril.
  • Diese Verbindungen können eines oder mehrere Chiralitätszentren besitzen und somit als optische Isomere existieren. Sowohl die Razemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere an sich, als auch Diastereoisomere, wenn zwei oder mehr chirale Zentren vorliegen, liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung. Die Razemate können als solche verwendet werden oder können mechanisch in ihre einzelnen Isomere getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens. Als Alternative können die einzelnen Isomere in chiraler Form erzeugt werden oder chemisch aus einer Mischung abgetrennt werden, und zwar durch Bilden von Salzen mit einer chiralen Säure, beispielsweise der einzelnen Enantiomere von 10-Camphersulfonsäure, Camphersäure, alpha-Bromcamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylessigsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen, und anschließendes Befreien einer oder beider gelöster Basen, optionales Wiederholen des Verfahrens, um entweder eines oder beide Isomere im Wesentlichen frei vom jeweils anderen zu erhalten. d. h. in einer Form, die eine optische Reinheit von > 95% hat. Darüber hinaus können die Verbindungen, in denen R4 und R5 zusammengenommen eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Bindung sind, als cis- (Z-) und trans- (E-) Isomere existieren.
  • Die Verbindungen können unter der Aufsicht von qualifiziertem Personal verwendet werden, um die unerwünschten Wirkungen von TNFα, NFκB und Phosphodiesterase zu hemmen. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln einschließlich von Antibiotika, Steroiden usw. an Säuger (einschließlich des Menschen) verabreicht werden, die einer Behandlung bedürfen. Orale Verabreichungsformen schließen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte gepreßte pharmazeutische Formen ein. Isotonische Salzlösungen, die 20–100 Milligramm/Milliliter enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden, welche die intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intraarteriellen Verabreichungswege einschließen. Die rektale Verabreichung kann mit Hilfe von Suppositorien durchgeführt werden, die mit herkömmlichen Trägem, wie Kakaobutter, formuliert wurden.
  • Die therapeutischen Dosen müssen für die spezielle Indikation, das Alter, das Gewicht und die allgemeine körperliche Verfassung des Patienten sowie die erwünschte Antwort titriert werden, aber allgemein liegen die Dosen bei etwa 1 bis etwa 1000 Milligramm/Tag, die je nach Bedarf einmal oder auf mehrere Male verteilt verabreicht werden. Allgemein kann als therapeutische Anfangsdosis eine Dosis übernommen werden, von der bekannt ist, daß sie für die Störung der TNFα-Aktivität durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei anderen TNFα-vermittelten Krankheitszuständen wirksam ist. Behandelte Individuen werden regelmäßig auf die Zahl ihrer T-Zellen und ihre T/T8-Verhältnisse untersucht und/oder es werden Viremiemessungen durchgeführt, beispielsweise bezüglich der Spiegel der Umkehrtranskriptase oder von viralen Proteinen und/oder bezüglich der Progression von Problemen, die mit der Cytokin-vermittelten Erkrankung einhergehen, wie Kachexie oder Muskeldegeneration. Wenn im Anschluß an die übliche Behandlung keine Wirkung zu beobachten ist, wird die Höhe des die Cytokin-Aktivität störenden Mittels erhöht, z. B. wöchentlich um 50 Prozent.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe topischer Krankheitszustände, die durch eine übermäßige TNFα-Produktion vermittelt oder verschlimmert werden, verwendet werden, beispielsweise bei viralen Infektionen, beispielsweise denen, die durch die Herpesviren verursacht werden, oder bei viraler Konjunktivitis, Psoriasis, anderen Hautstörungen und - krankheiten usw.
  • Die Verbindungen können auch bei der veterinären Behandlung von Säugern außer dem Menschen verwendet werden, bei denen die TNF?-Produktion verhindert oder gehemmt werden muß. TNFα-vermittelte Erkrankungen bei Tieren, die therapeutisch oder prophylaktisch behandelt werden müssen, schließen Krankheitszustände ein wie die oben genannten, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele sind unter anderem das Feline Immunschwächevirus, das infektiöse Pferdeanämievirus, das Schaf/Ziege-Arthritisvirus, das Visnavirus und das Maedivirus, ebenso wie andere Lentiviren.
  • Die Hemmung von PDE III, PDE IV, TNF? und NF?B durch diese Verbindungen kann auf herkömmliche Weise unter Verwendung von Verfahren analysiert werden, die in der Technik bekannt sind, z. B. durch einen Enzym-Immunoassay, einen Radioimmunoassay, eine Immunoelektrophorese, durch Affinitätsmarkierung usw., wofür die folgenden typisch sind.
  • Enzym-gekoppelter Immunosorbent-Assay für TNFα
  • PBMC-Isolierung: PBMC von normalen Spendern wurde anhand einer Ficoll/-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation erhalten. Die Zellen wurden in RPMI kultiviert, das mit 10% AB+-Serum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin ergänzt war.
  • PBMC-Suspension: Die Arzneistoffe wurden in Dimethylsulfoxid (Sigma Chemical) gelöst, weitere Verdünnungen wurden in ergänztem RPMI durchgeführt. Die endgültige Dimethylsulfoxid-Konzentration in Anwesenheit oder Abwesenheit von Arzneistoffen in den PBMC-Suspensionen betrug 0,25 Gew.-%. Die Arzneistoffe wurden als halblogarithmische Verdünnungen ausgehend von 50 mg/ml analysiert. Die Arzneistoffe wurden eine Stunde vor der Zugabe von LPS zu PBMC (106 Zellen/ml) in Platten mit 96 Vertiefungen gegeben.
  • Zellstimulierung: PBMC (106 Zellen/ml) wurde in Abwesenheit oder Anwesenheit von Arzneistoffen durch eine Behandlung mit 1 mg/ml LPS von Salmonella minnesota ?595 (List Biological Labs, Campbell, CA) stimuliert. Die Zellen wurden dann bei 37°C 18–20 Stunden lang inkubiert. Dann wurden die Überstände entnommen und sofort auf ihre TNFα-Mengen analysiert oder bei –70°C (nicht länger als 4 Tage) eingefroren, bis sie analysiert wurden.
  • TNFα-Bestimmung: Die TNFα-Konzentration im Überstand wurde durch human TNFα-ELISA-Kits (ENDOGEN, Boston, MA) gemäß den Herstellerangaben bestimmt.
  • Die Phosphodiesterase kann in herkömmlichen Modellen bestimmt werden. Beispielsweise werden nach der Methode von Hill und Mitchell U937-Zellen der humanen Promonozyten-Zell-Linie auf 1 × 106 Zellen/ml gezüchtet und durch Zentrifugation gesammelt. Ein Zellpellet von 1 × 109 Zellen wird in mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und dann bei –70 °C für die spätere Reinigung eingefroren oder sofort in kaltem Homogenisationspuffer lysiert (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-Mercaptoethanol, 1 mM Magnesiumchlorid, 0,1 mM Ethylengycol-bis-(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraeessigsäure (EGTA), 1 μM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und 1 μg/ml Leupeptin). Die Zellen werden mit 20 Schlägen in einem Dounce-Homogenisator homogenisiert, und der Überstand, der die cytosolische Fraktion enthält, wird durch Zentrifugation erhalten. Der Überstand wird dann auf eine Sephacryl S-200-Kolonne geladen, die in Homogenisationspuffer äquilibriert wurde. Die Phosphodiesterase wird bei einer Rate von ungefähr 0,5 ml/min in Homogenisationspuffer eluiert, und die Fraktionen werden auf die Phosphodiesterase-Aktivität –/+-Rolipram analysiert. Die Fraktionen, die eine Phosphodiesterase-Aktivität enthalten (Rolipram-sensitiv) werden gepoolt und für die spätere Verwendung aliquotiert.
  • Der Phosphodiesterase-Assay wird auf der Grundlage des von Hill und Mitchell beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Der Assay wird in einem Gesamtvolumen von 100 μm durchgeführt, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumchlorid und 1 μM cAMP, wovon 1% 3H cAMP war, enthält. Die Reaktionen werden bei 30°C 30 Minuten lang inkubiert und durch 2 Minuten langes Kochen beendet. Die Menge des Phosphodiesterase IV-enthaltenden Extrakts, der für diese Versuche verwendet wird, wird so bestimmt, daß die Reaktionen innerhalb des linearen Bereichs liegen und weniger als 15% des gesamten Substrats verbraucht werden. Im Anschluß an die Beendigung der Reaktion werden die Proben bei 4°C abgekühlt und dann mit 10 μl 10 mg/ml Schlangengift 15 min lang bei 30 °C behandelt. Nicht verbrauchtes Substrat wird dann 15 Minuten lang durch Zugabe von 200 μl quaternärem Ammonium-Ionentauscherharz (AG1-X8, BioRad) entfernt. Die Proben werden dann bei 3 000 UpM 5 min lang geschleudert, und 50 μl der wäßrigen Phase werden für das Zählen entnommen. Jeder Datenpunkt wird doppelt ermittelt, und die Aktivität wird als Prozentanteil der Kontrolle ausgedrückt. Die IC50 der Verbindung wird dann anhand der Dosis-Wirkung-Kurven von mindestens drei unabhängigen Versuchen ermittelt.
  • Die folgenden Versuchen dienen dazu, die Art der Erfindung weiter zu beschreiben, aber sollten nicht als Beschränkung ihres Bereichs aufgefaßt werden, welcher allein durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
  • BEISPIEL 1
  • 3,3-Bis-(3-4-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • A. 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von Veratol (2,07 g, 15,0 mMol) in 30 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde Aluminiumchlorid (2,20 g, 16,5 mMol) gegeben. Das Ergebnis war eine leicht exotherme Reaktion. Zu der Reaktionsmischung wurden dann 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (3,01 g, 15,0 mMol) und 20 ml Methylenchlorid gegeben. Dann ließ man die Reaktion Zimmertemperatur erreichen und refluxierte anschließend 3,5 Stunden lang und ließ sie dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde dann in 50 ml Eiswasser gegossen und 15 Minuten lang gerührt. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid (jeweils 2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo aufkonzentriert, wodurch man das Rohprodukt als braunen Feststoff erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (Silicagel, 4/96 Ethylacetat/Methylenchlorid), was 2,97 g (66%) des Produkts als weißes Pulver ergab. 1H NMR (CDCl3) δ 7,4 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,95 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,4, 152,5, 148,8, 130,7, 124,7, 112,2, 109,7, 56,0. Anal. Berechn. für C17H18O5. Theoretisch: C, 67,54; H, 6,00. Gefunden: C, 67,42; 11, 6,03.
  • B. 3,3-Bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • In eine in einem Eisbad gekühlte, gerührte Suspension von Natriumhydrid (5,0 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurden mittels einer Spritze tropfenweise 0,8 ml Diethylcyanomethylphosphonat gegeben. Man ließ die Mischung Raumtemperatur erreichen, und dann wurden 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon (1,51 g, 5,00 mMol) und 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 5 Tage lang gerührt und dann mit 100 ml H2O abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Methylenchlorid (50 ml und 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wodurch man das Produkt als Öl erhielt. Das Roh produkt wurde durch Blitz-Chromatographie gereinigt, wodurch man das Produkt als weißes Wachs erhielt: 1H NMR (CDCl3) ? 7,95 (br m, 6H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 162,4; 151,0, 150,5, 148,8, 148,5, 131,8, 129,5, 123,2, 122,2, 118,6, 112,7, 111,4, 110,7, 110,7, 91,9, 56,0, 55,9, 55,9.
  • BEISPIEL 2
  • cis- und trans-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acrylonitril
  • A. 3,4-Dimethoxy-3-ethoxy-4-methoxybenzophenon
  • In eine in einem Eisbad gekühlte, gerührte Suspension von 3-Ethoxy-4-methoxybenzoesäure (0,98 g, 5,0 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurden Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,0 mMol) und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid (Dimethylformamid) gegeben. Die resultierende gelbe Mischung wurde bei Raumtemperatur 35 Minuten lang gerührt, wonach sich eine Lösung gebildet hatte. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und Veratrol (0,64 ml, 5,0 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Aluminiumchlorid (0,73 g, 5,5 mMol). Dann wurde das Eisbad entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch HPLC (Nova-Pak/C,8 Kolonne 3,9 × 150 mm, 4 Mikrometer, 1 ml/min, 35/65 Acrylonitnil/0,1% wäßrige Phosphorsäure) überwacht, und nach 37 Stunden war die Reaktion abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde in 30 ml Eis gegossen, 30 Minuten lang gerührt und dann mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, was 1,05 g eines braunen Feststoffs ergab. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 5% Ethylacetat/Methylenchlorid), und das resultierende Produkt wurde dann in vacuo (60 °C, < 1 mmHg) getrocknet, wodurch man 0,8 g (51%) des Produkts erhielt: Schmelzp. 122–124,5 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,48–7,34 (m, 4H), 6,98–6,86 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 194,4, 152,8, 152,5, 148,8, 148,0, 130,7, 130,6, 124,6, 124,5, 113,5, 112,2, 109,9, 109,7, 64,3, 55,9, 55,9, 14,6; HPLC (Waters Nova-Pak/C,8 Kolonne, 3,9 × 150 mm, 4 Mikrometer, 1 ml/min, 35/65 Acrylonitril/0,1% wäßrige Phosphorsäure, 8 min, 99%; Anal. Berechn. für C8H20O5. Theoretisch: C, 68,34;H, 6,37. Gefunden: C, 68,56; H, 6,51.
  • B. cis- und trans-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acrylonitril
  • In eine in einem Eisbad gekühlte, gerührte Lösung von Diethylcyanomethylphosphonat (0,9 ml, 5,5 mMol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine 1.3 M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (4,2 ml, 5,5 mMol) in Tetrahydrofuran gegeben. Man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte sie 30 Minuten lang, und dann wurde eine Aufschlämmung aus 3,4-Dimethoxy-3-ethoxy-4-methoxybenzophenon (1,58 g, 5,00 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 21 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert (2 × 50 ml). Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo aufkonzentriert, was das Rohprodukt als orangefarbenes Öl ergab. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 3% Ethylacetat/Methylenchlorid) und dann aus Hexan/Ethyl umkristallisiert. Das resultierende Produkt wurde dann in vacuo (40 °C, < 1 mmHg) getrocknet, was 0,6 g (35%) eines weißen Feststoffs ergab: Schmelzp. 103–106 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,10–6,75 (m, 6H), 5,55 (s, 1H), 4,17–3,76 (m, I 1H), 1,54–1,36 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 162,5, 151,0, 150,8, 150,5, 148,8, 148,6, 148,1, 147,8, 131,9, 131,7, 129,6, 129,5, 123,2, 123,1, 122,1, 122,0, 118,6, 114,2, 112,9, 112,8, 111,4, 110,9, 110,9, 110,7, 110,7, 91,8, 64,5, 56,0, 55,9, 14,6; HPLC (Waters Nova-Pak/C,8 Kolonne, 3,9 × 150 mm, 4 Mikrometer, 1 ml/min, 45/55 Acrylonitril/0,1% wäßrige Phosphorsäure 7 min, 100%; Anal. Berechn. für C20H21NO4. Theoretisch: C, 70,78; H, 6,24; N, 4,13. Gefunden: C, 70,62; H, 6,21; N, 4,07.
  • BEISPIEL 3
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylacetat
  • A. 3,4-Dimethoxybenzophenon
  • 3,4-Dimethoxybenzophenon wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (2 ml, 15 mMol), Aluminiumchlorid (2,2 g, 16,5 mMol) und Benzoylchlorid (1,8 ml, 15,5 mMol) hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 3% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 3,44 g (93%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 99 bis 100°C; 1H NMR (CDCl3) 6 7,82–7,30 (m, 7H), 6.95–6.85 (m, I H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 1 3C NMR (CDCl3) ? 195,5, 153,0, 149,0, 138,2, 131,8, 130,2, 129,6, 128,1, 125,4, 112,1, 109,7, 56,0, 56,0; Anal. Berechn. für C15H14O3. Theoretisch: C, 74,36; H, 5,82. Gefunden: C, 74,21; H, 6,01.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylacetat (E- und Z-Isomere)
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylacetat wurde analog zu 3,3-Bis(3,4-dimethoxyphenylacrylat unter Verwendung von 3,4-Dimethoxybenzophenon (4,8 g, 20 mMol), Trimethylphosphonacetat (4,1 g, 22 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (22 ml, 22 mMol, 1 M) mit einer Reaktionsdauer von 138 Stunden am Rückfluß hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 1% Ethylacetat/-Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 14,39 g (73%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als Öl erhielt. Die Isomere wurden durch zusätzliche Reinigung (Silicagel, 1% Ethylacetat/Methylenchlorid) abgetrennt, wodurch man reine Proben jedes Isomers erhielt.
  • Isomer 1: 1H NMR (CDCl3) δ 7,40–7,36 (m, 3H), 7,26–7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 166,5, 156,9, 150,4, 148,7, 138,9, 133,4, 129,1, 128,1, 128,0, 127,8, 122,1, 114,9, 110,8, 110,6, 55,9, 55,8, 51,1; Anal. Berechn. für C18H18O4. Theoretisch: C, 72,47; H, 6,08. Gefunden: C, 72,08; H, 6,11.
    Isomer 2: 1H NMR (CDCl3) δ 7,35–7,32 (m, 5H), 6,90–6,83 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 166,6, 156,7, 149,2, 148,3, 141,2, 131,1, 129,4, 128,5, 128,3, 122,4, 116,4, 112,7, 110,4, 55,8, 55,7, 51,2; Anal. Berechn. für C18H18O4. Theoretisch: C, 72,47; H, 6,08. Gefunden: C, 72,28; H, 5,94.
  • BEISPIEL 4
  • 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril wurde analog zu 3,3-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3-Ethoxy-4-methoxybenzophenon (1,3 g, 5 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,9 ml, 5,5 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (4,2 ml, 5,5 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionszeit von 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 1,35 g (96%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 74–77°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,50–7,24 (m, 10H), 7,07–6,75 (m, 6H), 5,67 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,15–3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,50–1,36 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) 6 162,8, 162,7, 151,4, 150,9, 148,1, 147,1, 147,9, 139,3, 137,1, 131,3, 130,2, 129,9, 129,5, 129,3, 128,6, 128,5, 128,4, 123,1, 122,0, 118,3, 118,2, 113,9, 112,5, 110,9, 93,3, 92,9, 64,4, 55,9, 55,9, 14,6; Anal. Berechn. für C18H17NO2. Theoretisch: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Gefunden: C, 77,14; H, 6,06; N, 4,75.
  • BEISPIEL 5
  • 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionat
  • Zu einer Lösung aus 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylonitril (0,9 g, 3,2 mMol) in einer Mischung aus Ethanol und Ethylacetat (20 ml/30 ml) wurden portionsweise 0,5 g eines Katalysators mit 10% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 55–60 psi Wasserstoff 12 Tage lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo aufkonzentriert, was das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 4% Hexan/Methylenchlorid) gereinigt, was 0,15 g (15% 9 des Produkts als Öl ergab: 1H NMR (CDCl3) δ 7,40–7,16 (m, 5H); 6,88–6,78 (m, 3H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (d, J 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 148,7, 148,5, 141,5, 133,7, 128,8, 127,4, 127,3, 119,5, 118,5, 112,7, 111,6, 64,4, 55,9, 46,7, 24,5, 14,7; Anal. Berechn. für C18H17NO2. Theoretisch: C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98. Gefunden: C, 76,53; H, 6,92; N, 4,95.
  • BEISPIEL 6
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3',5'-dimethoxyphenyl)acrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • A. 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon
  • 3,4,3',5'-Tetramethoxybenzophenon wurde analog zu 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin unter Verwendung von Butyllithium (9 ml, 22 mMol, 2,5 M), 4-Bromveratrol (2,9 ml, 20 mMol) und 3,5-Dimethoxybenzonitril (3,75 g, 23 mMol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid) gereinigt, was 1,54 g (26%) des Produkts lieferte: Schmelzp. 107–110 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,53–7,39 (m, 2H), 6,95–6,84 (m, 3H), 6,70–6,60 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) ? 195,0, 160,4, 153,0, 148,9, 140,1, 130,0, 125,4, 112,0, 109,7, 107,5, 104,1, 56,0, 55,5; Anal. Berechn. für C17H18O5. Theoretisch: C, 67,54; H, 6,00. Gefunden: C, 67,38; N, 5,96.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3',5'-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3',5'-dimethoxyphenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4,3',5'-Tetramethoxybenzophenon (0,7 g, 2,3 mMol) Diethylcyanomethylphosphonat (0.42 ml, 2,5 mMol) and Lithiumhexamethyldisilazid (1,9 ml, 2,5 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionsdauer von 60 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Chromatographie (Silicagel, 1% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, was 0,66 g (81%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als weißen Feststoff ergab: Schmelzp. 88–90 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,10–6,80 (m, 6H), 6,61–6,40 (m, 6H), 5,66 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 6H); 1 3C NMR (CDCl3) ? 162,7, 162,5, 160,7, 160,6, 151,1, 150,6, 148,8, 148,5, 141,3, 138,9, 131,1, 129,2, 123,2, 122,1, 118,2, 118,0, 112,6, 110,9, 110,7, 110,7, 107,6, 107,0, 102,1, 102,0, 93,4, 93,1, 56,0, 55,9, 55,5, 55,4; Anal. Berechn. für C19H19N04. Theoretisch: C, 70,14; H, 5,89; N, 4,30. Gefunden: C, 70,33; H, 5,89; N, 4,03.
  • BEISPIEL 7
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3'-nitrophenyl)acrylonitril
  • A. 3,4-Dimethoxy-3'-nitrobenzophenon
  • Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von Veratrol (2,55 ml, 20 mMol in Methylenchlorid (30 ml) unter Stickstoff wurde Aluminiumchlorid (2,93 g, 22 mMol) gegeben. Die Folge war eine leicht exotherme Reaktion. Zu der resultierenden Mischung wurde 3-Nitrobenzoylchlorid (3,8 g, 20 mMol) in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Danach ließ man die Reaktion Raumtemperatur erreichen, und danach wurde bis zum Rückfluß erwärmt. Nach 5-stündigem Rückfluß ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und rührte sie 72 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde dann in 100 ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Diese Mischung wurde mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo aufkonzentriert, was das Rohprodukt als grünen Feststoff ergab. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, CH2Cl2) was 2,21 g (39%) des Produkts als gelben Feststoff ergab: 133–135°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64–8,56 (m, 1H), 8,49–8,39 (m, 1H), 8,10 bis 8,05 (m, 1H), 7,76–7,65 (m, 1H), 7,55–7,47 (m, 1H), 7,36–7,29 (m, 1H), 7,00 bis 6,87 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 192,8, 153,8, 149,4, 147,9, 139,7, 135,2, 129,5, 128,9, 126,2, 125,6, 124,4, 11,8, 110,0, 56,2, 56,1; Anal. Berechn. für C15H13NO5. Theoretisch: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88. Gefunden: C, 62,74; H, 4,59; N, 4,89.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3'-nitrophenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3'-nitrophenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4-Dimethoxy-3'-nitrobenzophenon (1,44 g, 5 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,91 ml, 5,5 mMol) and Lithiumhexamethyldisilazid (4,2 ml, 5,5 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionsdauer von 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Chromatographie (Silicagel, 3% Hexan/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 1,12 g (72%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als gelben Feststoff erhielt: Schmelzp. 117.5–120°C; 13C NMR (CDCl3) δ 8,40–8,17 (m, 4H), 7,90–7,55 (m, 4 H), 7,08–6,89 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 160,2, 160,1, 151,7, 151,1, 149,2, 148,3, 148,2, 141,0, 138,8, 135,4, 134,4, 129,9, 129,7, 129,7, 128,1, 124,8, 124,6, 124,4, 123,3, 123,1, 122,3, 117,4, 117,3, 112,3, 111,0, 110,4, 95,7, 94,8, 56,0, 55,9; Anal. Berechn. für C17H14N2O4. Theoretisch: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Gefunden: C, 65,57; H, 4,64; N, 8,92.
  • BEISPIEL 8
  • 3-(3'-Aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • Zu einer Lösung aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3'-nitrophenyl)acrylonitril (0,7 g, 2,3 mMol) in 40 ml of Ethylacetat wurde 0,1 g eines Katalysators gegeben, der 10% Palladium auf Kohlenstoff enthielt. Die Mischung wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung 2,5 Stunden lang bei 55–60 psi Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde in vacuo aufkonzentriert, was das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 15% Ethylacetat/Methylchlorid) gereinigt, was 0,25 g (56%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als gelben Feststoff ergab: Schmelzp. 100–101 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,30–6,59 (m, 14H); 5,63 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 163,1, 162,9, 151,1, 150,5, 148,8, 148,7, 146,5, 146,4, 140,4, 138,2, 131,5, 129,5, 129,5, 129,4, 123,2, 122,1, 119,9, 119,0, 118,4, 118,2, 116,8, 116,6, 115,9, 115,0, 112,7, 111,0, 110,7, 93,3, 92,7, 56,1, 56,0, 55,9; Anal. Berechn. für C17H16N2O3. Theoretisch: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99. Gefunden: C, 72.48; H, 6.05; N, 958.
  • BEISPIEL 9
  • 3,4-Dimethoxy-3'-aminobenzophenon
  • Zu einer Lösung aus 3,4-Dimethoxy-3'-nitrobenzophenon (0,5 g, 1,7 mMol) in 40 ml Ethylacetat wurden 0,05 g eines Katalysators mit 10% Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung 1,5 Stunden lang bei 55–60 psi Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo aufkonzentriert, was das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat/-Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 0,17 g (38%) des Produkts als gelben Feststoff erhielt: Schmelzp. 157–175 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,56–6,80 (m, 7H); 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 195,7, 52,9, 148,9, 146,4, 139,3, 130,3, 128,9, 125,4, 120,1, 118,4, 115,6, 112,1, 109,7, 56,0, 56,0; Anal. Berechn. für C18H15NO3. Theoretisch: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44. Gefunden: C, 70,00; 14, 6,10; N, 5,13.
  • BEISPIEL 10
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)acrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • A. 3,4-Dimethoxy-4'-nitrobenzophenon
  • 3,4-Dimethoxy-4'-nitrobenzophenon wurde analog zu 3,4-Dimethoxy-3'-nitrobenzophenon unter Verwendung von Veratol (3,8 ml, 30 mMol), Aluminiumchlorid (4,4 g, 33 mMol) and 4-Nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mMol) mit einer Reaktionsdauer von 48 Stunden am Rückfluß hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 4% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 1,69 g (78%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 172–173°C; H NMR (CDCl3) δ 8,43–8,31 (m, 2H), 7,97–7,86 (m, 2H), 7,55–7,46 (m, 1H), 7,40–7,30 (m, 1H), 7,00–6,89 (m, 1H), 3,99 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) ? 193,4, 153,8, 149,4, 149,3, 143,8, 130,2, 130,0, 125,8, 123,4, 111,7, 109,9, 56,1, 56,0; Anal. Berechn. für C15H13NO5. Theoretisch: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88. Gefunden: C, 62,49; H, 4,68; N, 4,86.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4'-nitrophenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4'-nitrophenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4-Dimethoxy-4'-nitrobenzophenon (4 g, 14 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (2,5 ml, 15,4 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (11,8 ml, 15,4 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionszeit von 17 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 3% Hexan/Methylenchlorid) gereinigt, was 2,38 g (55%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als gelben Feststoff ergab: Schmelzp. 117,5–120°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,40–8,20 (m, 4H), 7,70–7,46 (m, 4H), 7,06–6,75 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 160,3, 151,7, 151,1, 149,2, 148,9, 148,7, 148,5, 148,5, 143,5, 130,6, 129,9, 129,6, 128,2, 123,7, 123,1, 122,2, 117,4, 117,3, 112,3, 111,0, 110,5, 96,2, 94,9, 56,0, 56,0; Anal. Berechn. für C17H14N2O4. Theoretisch; C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Gefunden: C, 65,45; H, 4,66; N, 8,82.
  • BEISPIEL 11
  • 3-(4-Aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • 3-(4-Aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril wurde analog zu 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-aminophenyl)acrylonitril unter Verwendung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)acrylonitril (1,24 g, 4 mMol) und 0,15 g eines Katalysators, der 10% Palladium auf Kohlenstoff aufweist, in 100 ml Ethylacetat hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 5% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 0,19 g (17%) einer Mischung aus E- und Z-Isomeren als gelben Feststoff erhielt: Schmelzp. 150–152°C; (CDCl3) δ 7,38–6,56 (m, 14H); 5,51 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,97 (br s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 162,8, 162,6, 150,8, 150,3, 148,8, 148,7, 148,5, 148,4, 132,4, 131,4, 130,1, 129,5, 129,9, 128,6, 126,7, 123,0, 122,1, 114,4, 114,3, 112,8, 111,6, 110,7, 90,3, 89,9, 56,0, 55,9; Anal. Berechn. für C17H16N2O3. Theoretisch: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Gefunden: C, 72,79; H, 5,83; N, 9,59.
  • BEISPIEL 12
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)acrylonitril
  • A. 3,4-Dimethoxy-4'-methylbenzophenon
  • Die Titelverbindung wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (3,9 ml, 28 mMol), Aluminiumchlorid (4,1 g, 31 mMol) und 4-Methylbenzoylchlorid (4,6 ml, 29 mMol) mit einer Reaktionsdauer von 6 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Chromatographie (Silicagel, 2% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 4,22 g (59%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 121,5–122 °C; 1H NMR (CDCl3) ? 7,70–7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48–7,26 (m, 4H), 6,91–6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 195,1, 152,6, 148,8, 142,4, 135,3, 130,3, 129,8, 128,7, 125,0, 112,0, 109,6, 55,9, 55,8, 21,4; Anal. Berechn. für C16H16O3. Theoretisch: C, 74,98; H, 6,29. Gefunden: C, 74,84; H, 6,43.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4-Dimethoxy-4'-methylbenzophenon (2,3 g, 9 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (1,8 mL, 9,9 mMol) and Lithiumhexamethyldisilazid (10 ml, 9,9 mMol, 1 M) mit einer Reaktionsdauer von 22 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 1% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 1,83 g (73%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 83,5–86,5 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,35–7,20 (m, 8H), 7,04–6,81 (m, 6H), 5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 162,7, 162,6, 160,0, 150,4, 148,8, 148,5, 140,6, 140,1, 136,3, 134,1, 131,6, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 123,0, 122,1, 118,4, 118,3, 112,6, 111,1, 110,7, 92,6, 92,4, 55,9, 55,9, 55,8, 21,3, 21,2; Anal. Berechn. für C18H17O2. Theoretisch: C, 77.40; H, 6.13; N, 5.01. Gefunden: C, 77,64; H, 5,93; N, 5,01.
  • BEISPIEL 13
  • 3-(4-Biphenylyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • A. 3,4-Dimethoxy-4'-phenylbenzophenon
  • 3,4-Dimethoxy-4'-phenylbenzophenon wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (2,4 g, 17 mMol), Aluminiumchlorid (2,5 g, 19 mMol) und 4-Biphenylcarbonylchlorid (4 g, 18 mMol) mit einer Reaktionsdauer von 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 2% Ethylacetat/Methylenchlorid) wodurch man 3,86 g (70%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 103 bis 104°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,88–7,84 (m, 2H), 7,73–7,64 (m, 4H), 7,52–7,40 (m, 5H), 6,93–6,90 (m, 1 1-1), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3 11); 13C NMR (CDCl3) ? 194,9, 152,9, 148,9, 144,5, 139,8, 136,8, 130,2, 130,2, 128,8, 127,9, 127,1, 126,7, 125,2, 112,0, 109,7, 55,9, 55,9; Anal. Berechn. für C21H18O3. Theoretisch: C, 79,23; H, 5,70. Gefunden: C, 78,91; I-I, 5,87.
  • B. 3-(4-Biphenylyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • 3-(4-Biphenylyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4-Dimethoxy-4'-phenylbenzophenon (2,33 g, 7,32 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (1,5 ml, 8,1 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (8,1 ml, 8,1 mMol, 1 M) mit einer Reaktionsdauer von 22 Stunden hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 1% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, was 1,76 g (70%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als weißen Feststoff ergab: Schmelzp. 132,0–134°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,70–7,39 (m, 18H), 7,10–6,80 (m, 6H), 5,69 (s, 1 11), 5,68 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 162,2, 151,1, 148,8, 148,6, 143,0, 142,6, 140,0, 137,9, 135,9, 131,4, 130,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,8, 127,9, 127,1, 127,0, 126,0, 126,9, 123,1, 122,2, 118,3, 118,2, 112,6, 111,1, 110,7, 93,2, 92,9, 56,0, 55,9, 55,8; Anal. Berechn. für C23HN19O2. Theoretisch: C, 80,92; H, 5,61; N, 4,10. Gefunden: C, 80,55; H, 5,80; N, 3,95.
  • BEISPIEL 14
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4'-fluorphenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-fluorphenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4-Dimethoxy-4'-fluor benzophenon (1,3 g, 5 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0.91 ml, 5,5 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (5,5 ml, 5,5 mMol, 1 M) mit einer Reaktionszeit von 22 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 1% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 2,38 g (55%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 100–102°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,54–6,74 (m, 14H), 5,67 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3 1-1), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 166,0, 165,6,162,0, 161,6,151,3, 150,7,148,9, 148,7 135,4, 135,4, 133,2, 133,1, 131,7, 131,6, 131,3, 130,7, 130,5, 129,2, 123,1, 122,1, 118,1, 118,0, 115,8, 115,8, 115,5, 115,4, 112,6, 111,0, 110,8, 93,4, 93,2, 56,0, 56,0, 55,9; Anal. Berechn. für C17H14FNO2. Theoretisch: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94. Gefunden: C, 71,91; H, 4,98; N, 4,79.
  • BEISPIEL 15
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-naphth-2-ylacrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naphthalen
  • 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naphthalen wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (2,6 mL, 20 mMol), Aluminiumchlorid (2,9 g, 22 mMol) und 2-Naphthoylchlorid (3,9 g, 20 mMol) mit einer Reaktionszeit von 4 Stunden am Rückfluß hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 2,5% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 4,52 g (77%) des Rohprodukts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 120 bis 121,5 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 8,03–7,84 (m, 4H), 7,68–7,40 (m, 4H), 7,00–6,87 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 195,5, 153,0, 149,0, 135,5, 134,9, 132,2, 131,0, 130,4, 129,2, 128,1, 128,0, 127,8, 126,7, 125,9, 125,4, 112,2, 109,8, 56,1, 56,0; Anal. Berechn. für C19H16O3. Theoretisch: C, 78,06; H, 5,52. Gefunden: C, 77,73; H, 5,69.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-naphth-2-ylacrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-naphth-2-ylacrylonitril wurde analog zu 3,3-Bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naphthalen (2,9 g, 10 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (1,8 ml, 11 mMol) and Lithiumhexamethyldisilazid (8,5 ml, 11 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionsdauer von 1 Stunde am Rückfluß hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 2,93 g (93%) einer Mischung aus E- und Z-Isomeren als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 121–123 °C; 1H NMR (CDCl3) ? 8,11–6,78 (m, 20H), 5,76 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 162,7, 162,7, 151,2, 150,6, 148,9, 148,7, 136,6, 134,5, 134,0, 133,8, 132,8, 131,5, 129,7, 129,4, 129,0, 128,6, 128,6, 128,3, 128,1, 127,7, 127,7, 127,4, 127,2, 126,8, 126,6, 125,4, 123,2, 122,2, 118,4, 118,2, 112,7, 111,1, 110,8, 93,9, 93,4, 56,0, 56,0, 55,9. Anal. Berechn. für C21H17NO2. Theoretisch: C, 79,98; H, 5,43; N, 4,44. Gefunden: C, 79,90; H, 5,65; N, 4,46.
  • BEISPIEL 16
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)acrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • A. 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzol
  • 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylenedioxybenzol wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (1,3 ml, 10 mMol), Aluminiumchlorid (1,5 g, 11 mMol) und Piperonyloylchlorid (1,9 g, 10 mMol) mit einer Reaktionszeit von 2,5 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 5% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 1,99 g (69%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 164–165°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,46–7,26 (m, 4H), 6,95–6,82 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 193,9, 152,7, 151,0, 148,9, 147,8, 132,4, 130,6, 126,1, 124,8, 112,2, 109,9, 109,7, 107,6, 101,7, 56,0, 56,0; Anal. Berechn. für C16H14O5. Theoretisch: C, 67,13; H, 4,93. Gefunden: C, 66,86; H, 5,11.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzol (1,43 g, 5 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,91 ml, 5,5 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (4,2 ml, 5,5 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionsdauer von 1 Stunde am Rückfluß und 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 2% Ethylacetate/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 0,79 g (51%) einer Mischung aus E- und Z-Isomere als gebrochen weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 121–123 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,10–6,73 (m, 12H), 6,13–5,94 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 162,3, 151,0, 150,5, 149,6, 149,1, 148,8, 148,5, 147,9, 133,2, 131,6, 130,8, 129,4, 124,3, 123,5, 123,1, 122,1, 118,5, 118,3, 112,6, 111,1, 110,7, 109,9, 108,5, 108,2, 101,6, 101,5, 92,2, 92,2, 56,0, 55,9, 55,9; Anal. Berechn. für C18H15NO4. Theoretisch: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53. Gefunden: C, 69,61; H, 5,01; N, 4,37.
  • BEISPIEL 17
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-pyridin-4-ylacrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • A. 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin
  • Eine Hexanlösung von Butyllithium (9 ml, 22 mMol, 2,5 M) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4-Bromveratrol (2,9 ml, 20 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei –70°C gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 4-Cyanopyridin in 12 ml Tetrahydrofuran zu der Reaktionsmischung gegeben, und das Rühren wurde weitere 45 Minuten fortgesetzt. Dann ließ man die Reaktion auf –10°C erwärmen, und die Reaktion wurde sorgfältig mit Chlorwasserstoffsäure (45 ml, 1 N) abgeschreckt. Die Mischung wurde 30 lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der pH mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert (3 × 50 ml). Die kombinierten etherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo auf einen braunen Feststoff aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 3% Methanol/-Methylenchlorid) wodurch man nach dem Trocknen (60°C, 1 mm) 1,9 g (39%) des Produkts erhielt: Schmelzp. 117–118°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,85–8,76 (m, 2M), 7,60–7,50 (m, 3H), 7,40–7,30 (m, 1H), 6,97–6,88 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 193,7, 153,9, 150,1, 149,3, 145,2, 128,7, 125,9, 122,6, 111,5, 109,9, 56,1, 56,0; Anal. Berechn. für C14H13NO3. Theoretisch: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76. Gefunden: C, 69,05; H, 5,39; N, 5,85.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-pyridin-4-ylacrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-pyridin-4-ylacrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin (1 g, 4 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,73 ml, 4,4 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (3,4 ml, 4,4 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionszeit von 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das rohe Produkt wurde in 10 ml Hexan aufgeschlämmt. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, an der Luft getrocknet und dann in vacuo getrocknet, was 0,91 g (85%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als gebrochen weißen Feststoff ergab: Schmelzp. 116 bis 125 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,80–8,63 (m, 4H), 7,40–7,20 (m, 4H), 7,04–6,74 (m, 6H), 5,81 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 160,1, 157,0, 151,6, 151,1, 150,3, 149,2, 148,9, 146,7, 144,9, 199,6, 127,8, 123,7, 123,1, 122,7, 122,1, 117,4, 117,1, 112,3, 111,0, 110,5, 96,1, 94,8, 56,0, 56,0; Anal. Berechn. für C16H14N2O2. Theoretisch: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Gefunden: C, 72,35; H, 5,43; N, 10,47.
  • BEISPIEL 18
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-pyridin-2-ylacrylonitril
  • A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin
  • 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin wurde analog zu 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin unter Verwendung von 2-Cyanopyridin hergestellt. Die rohe Mischung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 1% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man nach dem Trocknen in vacuo (60°C, 1 mm) 1,67 g (34%) des Produkts erhielt: Schmelzp. 91,5–93°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,76–8,70 (m, 1H), 8,05 bis 7,71 (m, 4H), 7,55–7,45 (m, 1H), 7,00–6,89 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 192,1, 155,7, 153,3, 148,7, 148,2, 136,9, 128,9, 126,7, 125,7, 124,4, 112,6, 109,8, 56,0, 55,9; Anal. Berechn. für C14H13NO3. Theoretisch: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76. Gefunden: C, 68,96; H, 5,47; N, 5,66.
  • B. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-pyridin-2-ylacrylonitril
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-pyridin-2-ylacrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin (1 g, 4 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,73 ml, 4,4 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (3,4 ml, 4,4 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionszeit von 17 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 1% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 0,8 g (75%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als braunen Feststoff erhielt. Die Isomere wurden durch eine weitere Reinigung getrennt (Silicagel, 10% Ethylacetat/-Methylenchlorid), um reine Proben jedes Isomers zu erhalten.
    Isomer 1: Schmelzp. 125–126 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,75–8,65 (m, 111), 7,75 bis 7,60 (m, 1H), 7,41–7,16 (m, 2H), 7,10–6,90 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3 M), 3,89 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 159,9, 154,9, 150,4, 149,9, 148,9, 136,7, 128,0, 124,6, 124,1, 122,6, 118,1, 112,4, 111,1, 97,8, 56,1, 56,0; Anal. Berechn. für C16H14N2O2. Theoretisch: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Gefunden: C, 71,90; H, 5,28; N, 10,33.
  • Isomer 2: Schmelzp. 134,5–135,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,82–8,70 (m, 1H), 7,88–7,76 (m, 1H), 7,60–7,34 (m, 2H), 6,94–6,80 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 160,8, 155,3, 151,2, 149,9, 149,0, 136,6, 130,2, 124,9, 124,3, 122,1, 117,6, 110,9, 95,4, 56,0; Anal. Berechn. für C16H14N2O2. Theoretisch: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Gefunden: C, 72,13; H, 5,23; N, 10,40.
  • BEISPIEL 19
  • 3-(3,4-Diethylphenyl)-3-phenylacrylonitril (E- und Z-Isomere)
  • A. 3,4-Diethylbenzophenon
  • Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von Diethylbenzol (1,7 ml, 10 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) unter Stickstoff wurde Aluminiumchlorid (2,93 g, 22 mMol) gegeben. Die Folge war eine leicht exotherme Reaktion. Zu der resultierenden Reaktionsmischung wurde Benzoylchlorid (1,2 ml, 10 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreichen und rührte sie dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 60 ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid (2 × 40 ml) gewaschen. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo aufkonzentriert, wodurch man 1,22 g (51%) des Rohprodukts als orangefarbenes Öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 2,5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch man 1,22 g (51%) des Produkts als gelbes Öl erhielt: 1H NMR (CDCl3) δ 7,85–7,41 (m, 7H), 7,30–7,20 (m, 1H), 2,83–2,61 (m, 4H), 1,35–1,17 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) ? 196,8, 147,0, 141,9, 138,1, 135,3, 132,1, 132,1, 130,1, 130,0, 128,1, 128,1, 25,6, 25,4, 15,1, 15,0; Anal. Berechn. für C17H1 8O. Theoretisch: C, 85,67; H, 7,61. Gefunden: C, 85,38; H, 7,42.
  • B. 3-(3,4-Diethylphenyl)-3-phenylacrylonitril
  • 3-(3,4-Diethylphenyl)-3-phenylacrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3,4-Diethylbenzophenon (0,95 g, 4 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,73 ml, 4,4 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (3,4 ml, 4,4 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Chromatographie (Silicagel, 8% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man ein Öl erhielt, das in Hexan gerührt wurde, bis es fest wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert; der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, an Luft getrocknet und dann in vacuo getrocknet, was 0,6 g (57%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als weißen Feststoff ergab: Schmelzp. 63–64°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,51–6,99 (m, 16H), 5,72 (s, 2H), 2,76–2,55 (m, 8H), 1,32–1,14 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3) ? 163,3, 144,7, 142,2, 137,3, 136,5, 130,2, 129,8, 129,6, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 127,2, 126,2, 118,2, 93,9, 93,7, 25,5, 25,3, 15,2,15,0.
  • BEISPIEL 20
  • 3-(3,4-Diethylphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • A. 3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybenzophenon
  • 3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybenzophenon wurde analog zu 3,4-Diethylbenzophenon unter Verwendung von Diethylbenzol (2,5 ml, 15 mMol), Aluminiumchlorid (2,2 g, 16,5 mMol) und 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (3 g, 15 mMol) mit einer Reaktionszeit von 3 Stunden am Rückfluß hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 1,5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch man 0,84 g (20%) des Produkts als orangfarbenen Feststoff erhielt: Schmelzp. 60 bis 61°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,74–7,15 (m, 5H), 7,00–6,80 (m, 1H) 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,93–2,60 (m, 4H), 1,43–1,15 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) ? 195,5, 152,7, 148,8, 146,3, 141,7, 135,9, 130,6, 129,8, 128,0, 127,7, 125,1, 112,2, 109,7, 56,0, 25,6, 25,4, 15,1, 15,0; Anal. Berechn. für C19H22O3. Theoretisch: C, 76,48; H, 7,43. Gefunden: C, 76,53; H, 7,34.
  • B. 3-(3,4-Diethylphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril
  • 3-(3,4-Diethylphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril wurde analog zu Methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylat unter Verwendung von 3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybenzophenon (0,51 g, 1,7 mMol), Diethylcyanomethylphosphonat (0,31 ml, 1,9 mMol) und Lithiumhexamethyldisilazid (1,4 ml, 1,9 mMol, 1,3 M) mit einer Reaktionszeit von 60 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 1% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man ein Öl erhielt, das in Hexan gerührt wurde, bis es fest wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, an Luft getrocknet und in vacuo getrocknet, wodurch man 0,31 g (57%) einer Mischung der E- und Z-Isomere als gebrochen weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 78–82 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,30–6,75 (m, 12H), 5,61 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,80–2,59 (m, 8H), 1,35–1,14 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3) ? 163,0, 163,0, 151,0, 150,5, 148,8, 148,6, 144,6, 143,9, 142,1, 141,8, 136,8, 134,5, 131,9, 129,7, 128,6, 128,5, 128,2, 127,3, 126,3, 123,2, 122,2, 118,7, 118,6, 112,8, 111,3, 110,7, 92,5, 92,2, 56,1, 56,0, 25,5, 25,4, 25,4, 25,3, 15,3, 15,2, 15,0, 14,9; Anal. Berechn. für C21H23NO2. Theoretisch: C, 78,47; H, 7,21; N, 4,36. Gefunden: C, 77,80; H, 7,25; N, 4,68.
  • BEISPIEL 21
  • 4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-phenyl-3-butan-2-on
  • Zu einer Suspension aus Kupfer(I)-cyanid (0,21 g, 2,3 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) bei –70 °C unter Stickstoff wurde eine Cyclohexyl/Ether-Lösung von Phenyllithium (2,6 ml, 4,6 mMol, 1,8 M) gegeben. Nach 45 Minuten wurde eine Lösung von 4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-buten-2-on (0,51 g, 2,3 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach 1 Stunde bei –78 °C ließ man die Mischung Raumtemperatur erreichen. Dann wurde die Reaktionsmischung sorgfältig mit 10 ml wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo aufkonzentriert, wodurch man 0,7 g des Rohprodukts erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 2% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 0,41 g (60%) des Produkts als Öl erhielt, das fest wurde: Schmelzp. 57–58°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,31–7,13 (m, 5H), 6,83–6,69 (m, 3H), 4,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 207,0, 148,2, 148,0, 144,2, 136,4, 128,6, 127,6, 126,4, 119,4, 113,0, 111,5, 64,3, 55,9, 49,9, 45,6, 30,6, 14,8; Anal. Berechn. für C19H22O3. Theoretisch: C, 76,48; H, 7,43. Gefunden: C, 76,81; H, 7,44.
  • BEISPIEL 22
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(naphth-1-yl)acrylonitril
  • 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naphthalen wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (1,3 ml, 10 mMol), Aluminiumchlorid (1,5 g, 11 mMol) und 1-Naphthoylchlorid (1,5 ml, 10 mMol) mit einer Reaktionszeit von 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 2,5% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 1,85 g (63%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 92,5 bis 94,5 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,06–7,84 (m, 3H), 7,80–7,39 (m, 5H), 7,31–7,21 (m, 1H), 6,84–6,74 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 196,6, 153,5, 149,0, 136,8, 133,6, 131,1, 130,9, 130,5, 128,2, 126,9, 126,7, 126,3, 126,3, 125,6, 124,3, 111,3, 109,7, 56,0, 55,9; Anal. Berechn. für C19H16O3. Theoretisch: C, 78,06; H, 5,52. Gefunden: C, 77,97; H, 5,66.
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(naphth-1-yl)acrylonitril wird auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 15 beschriebenen ähnlich ist.
  • BEISPIEL 23
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2,5-dichlorphenyl)acrylonitril
  • 2',5'-Dichlor-3,4-dimethoxybenzophenon wurde analog zu 3,4,3',4'-Tetramethoxybenzophenon unter Verwendung von Veratrol (2,15 ml, 15 mMol), Aluminiumchlorid (2,2 g, 16.5 mMol) und 2,5-Dichlorbenzoylchlorid (1,9 ml, 15 mMol) mit einer Reaktionszeit von 3 Stunden am Rückfluß hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 2,5% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man 3,88 g (83%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp. 129 bis 130 °C: 1H NMR (CDCl3) δ 7,65–7,56 (m, 1H), 7,41–7,12 (m, 4H), 6,89–6,81 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) ? 191,1, 154,4, 149,6, 137,9, 132,0, 130,5, 128,7, 128,0, 125,7, 110,2, 56,1, 56,0; Anal. Berechn. für C15H12Cl2O3. Theoretisch: C, 57,90; H, 3,89. Gefunden: C, 57,58; H, 3,87.
  • 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2,5-dichlorphenyl)acrylonitril wird auf analoge Weise zu der in Beispiel 20 beschriebenen ausgehend von 5'-Dichlor-3,4-dimethoxybenzophenon hergestellt.
  • BEISPIEL 24
  • Tabletten, die jeweils 50 Milligramm aktiven Inhaltsstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    aktiver Inhaltsstoff 50,0 Gramm
    Lactose 50,7 Gramm
    Weizenstärke 7,5 Gramm
    Polyethylenglycol 6000 5,0 Gramm
    Magnesiumstearat 1,8 Gramm
    entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben. Dann werden der aktive Inhaltsstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 Milliliter Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, falls nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm zu bilden, die auf beiden Seiten konkav sind.
  • BEISPIEL 25
  • Tabletten, die jeweils 100 Milligramm aktiven Inhaltsstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    aktiver Inhaltsstoff 100,0 Gramm
    Lactose 100,0 Gramm
    Weizenstärke 47,0 Gramm
    Magnesiumstearat 3,0 Gramm
  • Sämtliche Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben. Dann werden der aktive Inhaltsstoff, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 Millilitern kochendem Wasser gegeben. Die resultierende Paste wird den pulverförmigen Substanzen zugesetzt, und die Mischung wird granuliert, falls nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm zu formen, die auf beiden Seiten konkav sind.
  • BEISPIEL 26
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden:
    Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
    aktiver Inhaltsstoff 75,0 Gramm
    Mannitol 230,0 Gramm
    Lactose 150,0 Gramm
    Talkum 21,0 Gramm
    Glycin 12,5 Gramm
    Stearinsäure 10,0 Gramm
    Saccharin 1,5 Gramm
    5% Gelatinelösung q. s.
  • Alle festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm getrieben. Das Mannitol und die Lactose werden gemischt, unter Zugabe der Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm getrieben, bei 50 °C getrocknet und wieder durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm getrieben. Der aktive Inhaltsstoff, das Glycin und das Saccharin werden gründlich vermischt, das Mannitol, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum werden zugegeben, und das Ganze wird gründlich gemischt und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm zu formen, die auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
  • BEISPIEL 27
  • Tabletten, die jeweils 10 Milligramm aktiven Inhaltsstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    aktiver Inhaltsstoff 10,0 Gramm
    Lactose 328,5 Gramm
    Maisstärke 17,5 Gramm
    Polyethylenglycol 6000 5,0 Gramm
    Talkum 25,0 Gramm
    Magnesiumstearat 4,0 Gramm
    entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Zuerst werden die festen Inhaltsstoffe durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben. Dann werden der aktive Inhaltsstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 Milliliter Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird den pulverförmigen Substanzen zugegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, falls nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wurde über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten zu formen, die einen Durchmesser von ungefähr 10 mm aufweisen und die an beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille an der Oberseite aufweisen.
  • BEISPIEL 28
  • Gelatinekapseln mit trockener Füllung, die jeweils 100 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    aktiver Inhaltsstoff 100,0 Gramm
    mikrokristalline Cellulose 30,0 Gramm
    Natriumlaurylsulfat 2,0 Gramm
    Magnesiumstearat 8,0 Gramm
  • Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenbreite von 0,2 mm in den aktiven Inhaltsstoff gesiebt, und die beiden Komponenten werden 10 Minuten lang gründlich vermischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird wiederum 10 Minuten lang innig vermischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Weite von 0,8 mm zugegeben, und nach einem weiteren Mischen von 3 Minuten, wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 Milligramm in Trockenfüllungs-Gelatinekapseln der Form 0 (verlängert) eingefüllt.
  • BEISPIEL 29
  • Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Weise hergestellt werden:
    aktiver Inhaltsstoff 5,0 Gramm
    Natriumchlorid 22,5 Gramm
    Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 Gramm
    entmineralisiertes Wasser auf 2500,0 Milliliter
  • Der aktive Inhaltsstoff wird in 1000 Milliliter Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert oder in 1000 ml H2O gelöst. Die Pufferlösung wird zugegeben, und das Ganze wird mit Wasser auf 2 500 Milliliter aufgefüllt. Um Verabreichungseinheiten zu bilden, werden jeweils Portionen von 1,0 oder 2,5 Milliliter in Glasampullen (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 Milligramm aktiven Inhaltsstoff enthalten) eingeführt.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00480001
    in der: R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist; mit der Maßgabe, daß entweder R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cyclopentylidenmethyl besteht, und R2 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder R3 Phenyl ist, unabhängig substituiert an den 3- und 4-Positionen mit Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; und R3 (i) Phenyl, substituiert oder unsubstituiert mit 1 oder mehr Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy; (ii) Pyridin, substituiertes Pyridin, 2- oder 3-Pyrroliden, Imidazol, Naphtalin oder Thiophen; (iii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl; jedes R4 und R5 einzeln genommen ein Wasserstoff ist oder R4 und R5 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung sind; wobei Y CN ist; R1 R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist, mit der Maßgabe, daß R3 nicht unsubstituiertes Phenyl sein kann, wenn R1 Methyl ist und R2 Hydroxy ist; R8 Methyl oder R9 ist; R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist; R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Monocyclaalhyl- oder Bicycloalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bilden; n 1 bis 3 ist; oder, alternativ, wenn jedes von R4 und R5 einzeln genommen Wasserstoff ist; Y -CON(R6)2, -CO2H, -CO2R7 ist; R1 R9, -(CH2)nR8, -OR9, -CH=CHR8 oder -CH=C(R10)2 ist; R6 Wasserstoff oder Allyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R7 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; oder Y COR7 ist; R1 R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht -OMe sein können, wenn R3 Hydroxy-substituiertes Phenyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CN oder COR7 ist; R1 R8, (CH2)nR8, OR8 ist; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CONR6R6, CO2H oder CO2R7 ist; R1 R9, (CH2)nR8, OR9 ist; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 (i) Phenyl oder Naphtalin ist, substituiert oder unsubstituiert mit 1 oder mehr Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy besteht; oder (ii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert, Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertes Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Nitril oder Keton der Formel ist:
    Figure 00510001
    Y -CN oder -COR7 ist, R1 R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist; R8 Methyl oder R9 ist; R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist; R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Monocycloalkylgruppe bilden.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Carbonsäure, Ester oder Amid der Formel ist:
    Figure 00530001
    wobei: Y -CO(NR6)2, -CO2H, -CO2R7 ist; R1 R9, (CH2)nR8, OR9, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist; R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R7 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; R8 Methyl oder R9 ist; R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist; R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Monocycloalkyl- oder Bicycloalkylygruppe bilden; oder n 1 bis 3 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie: 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylnitril, 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acrylnitril, 3-(3-Propoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3,3-Bis-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)acrylnitril, 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, Methyl-3-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoat, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, Methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoat, 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)propannitril, 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propannitril, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3-(3-Ethoxy-4-metoxyphenyl)-3-naphthylpropannitril, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylpropannitril oder 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propannitril ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie: 4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; 4-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; Methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propanoat; 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 4,4-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)butan-2-on; 4-{3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-on; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-butan-2-on; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-3-phenyl-prop-2-ennitril; 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pentan-3-on; 1,1-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-3-on; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-3-phenyl-propannitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)propannitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxypenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl-3-phenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)propanamid; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxy-3-exo-norbornyloxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(4-Aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-ennitril oder 3-(4-Aminophenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyphenyl)prop-2-ennitril ist.
  9. Verbindung zur Verwendung als ein Immuntherapeutikum zur Verringerung von Cytokinspiegeln und Vorläufer der Formel:
    Figure 00550001
    in der: R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist; mit der Maßgabe, daß entweder R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cyclopentylidenmethyl besteht, und R2 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder R3 Phenyl ist, unabhängig substituiert an den 3- und 4-Positionen mit Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; und R3 (i) Phenyl, substituiert oder unsubstituiert mit 1 oder mehr Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy; (ii) Pyridin, substituiertes Pyridin, 2- oder 3-Pyrroliden, Imidazol, Naphtalin oder Thiophen; (iii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl; jedes R4 und R5 einzeln genommen ein Wasserstoff ist oder R4 und R5 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung sind; wobei Y CN ist; R1 R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist, mit der Maßgabe, daß R3 nicht unsubstituiertes Phenyl sein kann, wenn R1 Methyl ist und R2 Hydroxy ist; R8 Methyl oder R9 ist; R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist; R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Monocycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bilden; n 1 bis 3 ist; oder, alternativ, wenn jedes von R4 und R5 einzeln genommen Wasserstoff ist; Y -CON(R6)2, -CO2H, -CO2R7 ist; R1 R9, -(CH2)nR8, -OR9, -CH=CHR9 oder -CH=C(R10)2 ist; R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R7 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; oder Y COR7 ist; R1 R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht -OMe sein können, wenn R3 Hydroxy-substituiertes Phenyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CN oder COR7 ist; R1 R8, (CH2)nR8, ORB ist; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CONR6R6, CO2H oder CO2R7 ist; R1 R9, (CH2)nR8, OR9 ist; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R3 (i) Phenyl oder Naphtalin ist, substituiert oder unsubstituiert mit 1 oder mehr Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl oder Carbamoyl, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino, substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenmethyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Methylendioxy besteht; oder (ii) Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Cyano, Halo, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Nitril oder Keton der Formel ist:
    Figure 00590001
    Y -CN oder -COR8 ist, R1 R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist; R2 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halo ist; R8 Methyl oder R9 ist; R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist; R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Monocycloalkylgruppe bilden.
  14. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Carbonsäure, Ester oder Amid der Formel ist:
    Figure 00600001
    wobei: Y -CO(NR6)2, -CO2H, -CO2R7 ist; R1 R9, (CH2)nR8, OR9, CH=CHR8 oder CH=C(R10)2 ist; R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R7 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; R8 Methyl oder R9 ist; R9 Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Monocycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist; R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Monocycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe bilden; oder n 1 bis 3 ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie: 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylnitril, 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acrylnitril, 3-(3-Propoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3,3-Bis-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)acrylnitril, 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, Methyl-3-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoat, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropannitril, Methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoat, 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)propannitril, 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propannitril, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylacrylnitril, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-naphthylpropannitril, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenylpropannitril oder -(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propannitril ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie: 4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; 4-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; Methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propanoat; 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 4,4-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)butan-2-on; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-on; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-butan-2-on; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-3-phenyl-prop-2-ennitril; 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pentan-3-on; 1,1-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-3-on; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)-3-phenyl-propannitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)propannitril; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxypenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(Cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl-3-phenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3-(cyclopentylidenmethyl)-4-methoxyphenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamid; 3,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)propanamid; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxy-3-exo-norbornyloxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)prop-2-ennitril; 3-(4-Aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-ennitril oder 3-(4-Aminophenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyphenyl)prop-2-ennitril ist.
DE69720735T 1996-08-12 1997-08-11 Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte Expired - Fee Related DE69720735T9 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12
US695599 1996-08-12
PCT/US1997/014098 WO1998006692A1 (en) 1996-08-12 1997-08-11 Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69720735D1 DE69720735D1 (de) 2003-05-15
DE69720735T2 true DE69720735T2 (de) 2004-03-04
DE69720735T9 DE69720735T9 (de) 2005-08-25

Family

ID=24793682

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69739181T Expired - Fee Related DE69739181D1 (de) 1996-08-12 1997-08-11 Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
DE69720735T Expired - Fee Related DE69720735T9 (de) 1996-08-12 1997-08-11 Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69739181T Expired - Fee Related DE69739181D1 (de) 1996-08-12 1997-08-11 Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel

Country Status (21)

Country Link
US (6) US5929117A (de)
EP (2) EP0918746B1 (de)
JP (2) JP4214537B2 (de)
KR (2) KR100539031B1 (de)
CN (1) CN1263731C (de)
AT (2) ATE236872T1 (de)
AU (1) AU729247B2 (de)
CA (1) CA2262906C (de)
CZ (1) CZ299810B6 (de)
DE (2) DE69739181D1 (de)
DK (1) DK0918746T3 (de)
ES (2) ES2197359T3 (de)
FI (1) FI990180A (de)
HK (1) HK1021814A1 (de)
HU (1) HUP9904569A3 (de)
NZ (1) NZ334148A (de)
PL (1) PL188835B1 (de)
PT (1) PT918746E (de)
RU (1) RU2188819C2 (de)
SK (1) SK17799A3 (de)
WO (1) WO1998006692A1 (de)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP0918746B1 (de) * 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
CN101518653B (zh) * 1999-06-25 2015-08-19 基因技术股份有限公司 使用抗ErbB抗体-类美坦素偶联物的治疗方法
SI1212089T1 (sl) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
GB9930616D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
IL150592A0 (en) 2000-01-25 2003-02-12 Genentech Inc Liv-1 related protein, polynucleotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
US20020022627A1 (en) * 2000-03-31 2002-02-21 Dannenberg Andrew J. Inhibition of cyclooxygenase-2activity
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
ES2290091T3 (es) * 2000-11-30 2008-02-16 The Children's Medical Center Corporation Sintesis de enantiomeros de 4-amino-talidomida.
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
ES2907826T3 (es) 2001-06-26 2022-04-26 Amgen Inc Anticuerpos para OPGL
AU2002316384A1 (en) * 2001-06-26 2003-03-03 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
KR20050000398A (ko) * 2002-04-12 2005-01-03 셀진 코포레이션 혈관신생의 조절자의 동정 방법, 그것에 의하여 발견된화합물 및 그 화합물을 이용한 치료방법
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
IL165258A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
EP2105136A3 (de) 2002-05-17 2010-01-27 Celgene Corporation Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Krebs
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
EP1382969A1 (de) * 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnose und Behandlung der Invasion von Krebszellen
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (de) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Verfahren zur Verwendung von und Zusammensetzungen mit immunmodulatorischen Verbindungen für die Therapie und Behandlung des myelodysplastischen Syndroms
JP2006510606A (ja) * 2002-10-15 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
ZA200503655B (en) 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05004777A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
JP2006510617A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
JP2006515844A (ja) * 2002-11-18 2006-06-08 セルジーン・コーポレーション （−）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
CA2511823A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
US7470723B2 (en) 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EA200600921A1 (ru) * 2003-11-06 2006-10-27 Селджин Корпорейшн Способы и композиции с применением талидомида для лечения и менеджмента рака и других заболеваний
EP1692128A1 (de) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazolverbindungen und verfahren zu deren anwendung als proteinkinaseinhibitoren
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
US20050239842A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
AU2005234783A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
BRPI0514865A (pt) * 2004-09-03 2008-06-24 Celgene Corp processo para preparar um composto
CA2578789A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
JP2008518924A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物
BRPI0518282A2 (pt) * 2004-11-23 2008-11-11 Celgene Corp uso de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto imunomodulatàrio
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
ES2402204T3 (es) 2005-06-30 2013-04-29 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
AU2006265601A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
WO2007009061A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
EP1919500A2 (de) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Behandlung von beingeschwüren mit kollagen-biogewebe aus plazenta
DK1928492T3 (da) 2005-09-01 2011-06-06 Celgene Corp Immunologiske anvendelser af immunmodulatoriske forbindelser til vaccine og terapi mod infektionssygdomme
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
KR101378874B1 (ko) 2005-10-13 2014-03-27 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포를 이용한 면역 조절
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
AU2006332680A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
CA2646902C (en) * 2006-04-21 2017-01-31 Centocor Inc. Cxcl13 antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
KR20230146124A (ko) 2006-10-06 2023-10-18 셀룰래리티 인코포레이티드 천연(텔로펩티드) 태반 콜라겐 조성물
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
NZ597779A (en) 2007-02-12 2013-07-26 Anthrogenesis Corp Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
WO2008100497A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
MY161818A (en) * 2007-04-20 2017-05-15 Acucela Inc Styrenyl derivate compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
DK2203176T3 (en) 2007-09-28 2015-02-09 Anthrogenesis Corp Tumor suppression with human placental perfusate and human natural killer cells of an intermediate product from placenta
US8076516B2 (en) 2007-11-01 2011-12-13 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
NZ587162A (en) * 2008-02-22 2012-06-29 Basf Se Fungicidal compositions comprising 3'-bromine-2,3,4,6'-tetramethoxy-2',6-dimethylbenzophenone
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
AU2010213936B2 (en) 2009-02-10 2014-07-31 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
PL2411506T3 (pl) 2009-03-25 2019-07-31 Celularity, Inc. Hamowanie nowotworu z użyciem ludzkich pochodzących z łożyska komórek nk pośrednich i związki immunomodulujące
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
EP2521543B1 (de) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation Kombination aus einer immunmodulatorischen verbindung und einem artemisinin derivat zur behandlung von krebs
WO2011127019A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
NZ603375A (en) 2010-06-15 2014-10-31 Celgene Corp Biomarkers for the treatment of psoriasis
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
EP2699909A1 (de) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarker zur behandlung von multiplem myelom
WO2012149299A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporaiton Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
EP3443968A1 (de) 2011-06-01 2019-02-20 Celularity, Inc. Schmerzbehandlung mithilfe von stammzellen aus der plazenta
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 广州军区广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
EP2858667A1 (de) 2012-06-06 2015-04-15 Bionor Immuno AS Hiv-impfstoff
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
CN105142651A (zh) 2013-02-05 2015-12-09 人类起源公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
EP2970372B1 (de) 2013-03-15 2020-09-30 Celgene Corporation Modifizierte t-lymphozyten
BR112015026006B1 (pt) 2013-04-17 2022-10-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um composto em combinação com um fármaco imunomodulador imid® para tratamento ou prevenção de um câncer, composição farmacêutica e kit compreendendo os referidos compostos
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
GB201321739D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3142663A1 (de) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von arteriosklerotischen herz-kreislauf-erkrankungen mit pde4-modulatoren
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
HRP20230265T1 (hr) 2014-08-22 2023-04-14 Celgene Corporation Postupci liječenja multiplog mijeloma imunomodulatornim spojevima u kombinaciji s protutijelima
SI3313818T1 (sl) 2015-06-26 2024-03-29 Celgene Corporation Postopki zdravljenja Kaposijevega sarkoma ali s KSHV povzročenega limfoma, z uporabo imunomodulatornih spojin in uporabe biomarkerjev
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
JP2021514193A (ja) 2018-02-21 2021-06-10 セルジーン コーポレイション Ｂｃｍａ結合抗体及びその使用
EP4232095A1 (de) 2020-10-25 2023-08-30 Araris Biotech AG Mittel und verfahren zur herstellung von antikörper-linker-konjugaten

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
DE3884563T2 (de) 1987-10-21 1994-02-17 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel.
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
DK0395446T3 (da) * 1989-04-28 1995-07-24 Sankyo Co N-acryloylpiperazinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som PAF-antagonister
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
EP0655104B1 (de) 1992-08-17 1997-12-10 Emitec Gesellschaft für Emissionstechnologie mbH Verfahren zur überwachung der funktion eines katalytischen konverters
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
TW263495B (de) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) * 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
EP0918746B1 (de) * 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
RU2199530C2 (ru) * 1997-07-31 2003-02-27 Селджин Корпорейшн ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
WO2000001387A1 (en) 1998-07-01 2000-01-13 Celgro, A Division Of Celgene Corporation Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
AU2003222034A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Celgene Corporation (-)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl)-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
JP2006515844A (ja) * 2002-11-18 2006-06-08 セルジーン・コーポレーション （−）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
KR20050090435A (ko) * 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
EP1606256B1 (de) * 2003-03-12 2011-05-04 Celgene Corporation Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung
CA2518584A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP0918746B1 (de) 2003-04-09
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
PL331605A1 (en) 1999-08-02
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
US6262101B1 (en) 2001-07-17
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
AU729247B2 (en) 2001-01-25
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
CN1228080A (zh) 1999-09-08
NZ334148A (en) 2001-12-21
CA2262906C (en) 2006-10-31
EP1361210A2 (de) 2003-11-12
FI990180A (fi) 1999-03-08
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
US6130226A (en) 2000-10-10
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
US6479554B2 (en) 2002-11-12
US7019030B2 (en) 2006-03-28
CN1263731C (zh) 2006-07-12
CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
AU3913897A (en) 1998-03-06
PL188835B1 (pl) 2005-04-29
EP1361210A3 (de) 2003-11-19
PT918746E (pt) 2003-08-29
CZ299810B6 (cs) 2008-12-03
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
EP1361210B1 (de) 2008-12-24
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
US5929117A (en) 1999-07-27
JP2000516616A (ja) 2000-12-12
SK17799A3 (en) 1999-11-08
JP2008143912A (ja) 2008-06-26
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
EP0918746A1 (de) 1999-06-02
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69720735T2 (de) Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
DE69631592T2 (de) Inhibitoren des tumor-necrosis-factors
DE69629716T2 (de) Succinimid und maleimid cytokin-inhibitoren
DE69632595T2 (de) Imide als pde iii, pde iv und tnf inhibitoren
DE69434645T2 (de) Aminen als Inhibitoren von TNF alpha
DE69535195T2 (de) Substituierte imide als tnf inhibitoren
DE69925819T2 (de) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren von entzündungszytokinen
DE60016029T2 (de) Substituierte 1,3,4-oxadiazole und methode zur senkung des tnf-alpha-spiegels
US5736570A (en) Immunotherapeutic aryl amides
US6200987B1 (en) Cyclic amides
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee