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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberDE69634099 T2
Publication typeGrant
Application numberDE1996634099
PCT numberPCT/US1996/009446
Publication date2 Mar 2006
Filing date5 Jun 1996
Priority date5 Jun 1995
Also published asCA2223578A1, DE69634099D1, EP1015051A1, EP1015051A4, EP1015051B1, US5820607, WO1996039215A1
Publication number1996634099, 96634099, DE 69634099 T2, DE 69634099T2, DE-T2-69634099, DE1996634099, DE69634099 T2, DE69634099T2, DE96634099, PCT/1996/9446, PCT/US/1996/009446, PCT/US/1996/09446, PCT/US/96/009446, PCT/US/96/09446, PCT/US1996/009446, PCT/US1996/09446, PCT/US1996009446, PCT/US199609446, PCT/US96/009446, PCT/US96/09446, PCT/US96009446, PCT/US9609446
InventorsIssam Raad, Robert Tcholakian
ApplicantBoard of Regents, The University of Texas System, Austin
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: DPMA, Espacenet
Eine antimikrobiale silastikhülle mit mehrfachen anwendungsmöglichkeiten zur verhinderung von infektionen durch die verwendeten vorrichtungen An antimicrobial silastikhülle with multiple application possibilities for prevention of infection by the devices used translated from German
DE 69634099 T2
Abstract  available in
Claims(24)  translated from German
  1. Verweilendes medizinisches Konstrukt, umfassend: (i) eine implantierbare medizinische Vorrichtung oder einen Schlauch ( Lingering medical construct comprising: (i) an implantable medical device or a tube ( 5 5 ); ); (ii) eine die Vorrichtung oder den Schlauch zum Teil oder ganz umgebende Hülle ( (Ii) a device or the hose partially or completely surrounding sheath ( 2 2 ), wobei die Hülle die Vorrichtung oder den Schlauch konzentrisch umgibt und eine Silikonverbindung umfasst und (iii) mindestens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff ( ), Wherein the sheath, the device or the tubing concentrically surrounds and includes a silicone compound and (iii) at least one pharmacologically active agent ( 3 3 ), der zwischen Vorrichtung oder Schlauch und Hülle ringförmig angebracht ist, dadurch gekennzeichnet , dass die Hülle ( ), Which is mounted circumferentially between said device or tube and sleeve, characterized in that the shell ( 2 2 ) für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff ( ) For the pharmacologically active agent ( 3 3 ) durchlässig ist und dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff auch zwischen Vorrichtung oder Schlauch und Hülle gleichmäßig verteilt ist. ) Is transparent and that the pharmacologically active agent is uniformly distributed between said device or tube and shell.
  2. Konstrukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Bestandteil kristallin oder pulverisiert ist. The construct of claim 1, characterized in that the pharmacologically active ingredient is crystalline or powdered.
  3. Konstrukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff in einen Mantel aus einem für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Material ( The construct of claim 1, characterized in that the pharmacologically active agent in a shell of a material permeable to the active substance pharmacologically active material ( 4 4 ) eingebettet ist, der zwischen Vorrichtung oder Schlauch und äußerer Hülle angeordnet ist. Is embedded), which is arranged between said device or tube and outer shell.
  4. Konstrukt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässige Material Silikon ist. A construct according to claim 3, characterized in that the permeable for the active substance pharmacologically active material is silicone.
  5. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff mindestes eine der folgenden Verbindungen ist: A construct according to any of the preceding claims, characterized in that the pharmacologically active agent is a mindestes of the following compounds: Antibiotika: Antibiotics: Aminoglykoside, z. B. Aminoglycosides, z. B. Gentamycin Gentamicin Kanamycin Kanamycin Streptomycin Streptomycin Cephalosporine, z. B. Cephalosporins, z. B. Cefazolin Cefazolin Glykopeptide, z. B. Glycopeptides, z. B. Vancomycin Vancomycin Teicoplanin Teicoplanin Monolide, z. B. Monolide, z. B. Erythromycin Erythromycin Penicilline, z. B. Penicillins, z. B. Ampicillin Ampicillin Carbenicillin Carbenicillin Penicillin Penicillin Nafcillin Nafcillin Methicillin Methicillin Chinolone, z. B. Quinolones, z. B. Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Ofloxacin Sulfawirkstoffe, z. B. Sulfawirkstoffe, z. B. Sulfamethoxazol Sulfamethoxazole Sulfonamid Sulfonamide Tetracycline, z. B. Tetracyclines, z. B. Doxycyclin Doxycycline Minocyclin Minocycline Antikoagulantien und Chelatbildner: Anticoagulants and chelating agents: Urokinase Urokinase Heparin Heparin EDTA EDTA EGTA EGTA Streptokinase Streptokinase
    Antimykotika: Antifungal agents: Amphotericin B Amphotericin B Azole, z. B. Azoles such. B. Fluconazol Fluconazole Itraconazol Itraconazole Ketoconazol Ketoconazole Miconazol Miconazole Flucytosin Flucytosine Liposom-Amphotericin B Liposomal amphotericin B Liposom-Nystatin Liposomal nystatin Saperconazol Saperconazole Cilofungin Cilofungin Nikkomycin Z Nikkomycin Z Pneumocandin Pneumocandin Griseofulvin Griseofulvin Andere: Other: Chloramphenicol Chloramphenicol Clindamycin Clindamycin Novobiocin Novobiocin Polymyxin Polymyxin Rifampin Rifampin Rifabutin Rifabutin Trimethoprim Trimethoprim Metronidazol Metronidazole Monobactame Monobactams Carbapeneme Carbapenems Betalactamaseninhibitoren, z. B. Betalactamaseninhibitoren, z. B. Clavulansäure Clavulanic acid Fusidinsäure Fusidic Streptogramine Streptogramins Ethambutol Ethambutol Cyloserin Cyloserin Mupiricin Mupiricin Chlorhexidin Chlorhexidine alidixinsäure alidixinsäure Nitrofurantoin Nitrofurantoin
    Aztronam Aztronam Antithrombosewirkstoffe: Antithrombotic agents: Acetylsalicylsäure Acetylsalicylic acid Indomethacin Indomethacin Dipyridamol Dipyridamole Heparin Heparin Ibuprofen Ibuprofen Anti-inflammatorische Wirkstoffe: Anti-inflammatory drugs: Steroide Steroids Nichtsteroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Salicylate Salicylates Antivirale Wirkstoffe: Antiviral drugs: Acyclovir Acyclovir Ganciclovir Ganciclovir Fosiornet Fosiornet Pencyclovir. Pencyclovir.
  6. Konstrukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff EDTA, Minocyclin oder Rifampin ist. A construct according to claim 5, characterized in that the pharmacologically active agent is EDTA, minocycline, or rifampin is.
  7. Konstrukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff Minocyclin ist. A construct according to claim 6, characterized in that the pharmacologically active agent is minocycline.
  8. Konstrukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff Rifampin ist. A construct according to claim 6, characterized in that the pharmacologically active agent is rifampin.
  9. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend eine Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe. A construct according to any of the preceding claims, comprising a combination of pharmacologically active agents.
  10. Konstrukt nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Antimikrobialer Wirkstoff und Antikoagulant; A construct according to claim 9, characterized in that the combination of pharmacologically active agents is selected from the group consisting of: Antimikrobialer active substance and anticoagulant; antimikrobialer Wirkstoff und anti-inflammatorischer Wirkstoff und antimikrobialer Wirkstoff, Antikoagulant und antiinflammatorischer Wirkstoff. antimikrobialer drug and anti-inflammatory agent and antimikrobialer drug, anticoagulant and anti-inflammatory agent.
  11. Konstrukt nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA und Minocyclin/Aztreonam. The construct of claim 10, characterized in that the combination of pharmacologically active agents is selected from the group consisting of: minocycline / rifampin, minocycline / EDTA, and minocycline / aztreonam.
  12. Konstrukt nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe Minocyclin/Rifampin umfasst. The construct of claim 11, characterized in that the combination of pharmacologically active agents minocycline / rifampin comprises.
  13. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in die Hülle mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff eingelagert ist. A construct according to any of the preceding claims, characterized in that in the shell at least one pharmacologically active agent is incorporated.
  14. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch ein Schlauch ist. A construct according to any of the preceding claims, characterized in that the device or the hose is a hose.
  15. Konstrukt nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlauch ein Katheter ist. The construct of claim 14, characterized in that the tube is a catheter.
  16. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter ein Harnröhrenkatheter ist. A construct according to claim 15, characterized in that the catheter is a urethral catheter.
  17. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter ein Venen- oder Arterienkatheter ist. A construct according to claim 15, characterized in that said catheter is a venous or arterial catheter.
  18. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle im wesentlichen gleichlang mit dem Katheter ist, so dass sie im wesentlichen die gesamte Länge des Katheters umschließt. A construct according to claim 15, characterized in that the casing is substantially equal in length to the catheter, so that it encloses the entire length of the catheter substantially.
  19. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle einen Längenabschnitt des Katheters umschließt. A construct according to claim 15, characterized in that the envelope encloses a portion of the catheter length.
  20. Konstrukt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch eine implantierbare medizinische Vorrichtung ist. A construct according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the device or tube is an implantable medical device.
  21. Konstrukt nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die implantierbare medizinische Vorrichtung ein Shunt, ein Bauchfellschlauch, eine Tracheotomievorrichtung, ein Bauchhöhlen-Drainagebeutel, eine Angioplasievorrichtung, eine implantierbare medizinische Prothese oder eine Vorrichtung, die dafür angepasst ist, beim Gebrauch für einige Zeit im Körper implantiert belassen zu werden. A construct according to claim 20, characterized in that the implantable medical device is a shunt, a peritoneal tube, a tracheostomy, a peritoneal drainage bag, a Angioplasievorrichtung, an implantable medical prosthesis or a device which is adapted in use for some time in the body to be left implanted.
  22. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch dafür angepasst ist, beim Gebrauch für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff langsam durchlässig zu sein. A construct according to any of the preceding claims, characterized in that the device or tube is adapted to be slowly permeable for the active compound in use, the pharmacologically active.
  23. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in die Vorrichtung oder den Schlauch mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff eingelagert ist. A construct according to any of the preceding claims, characterized in that in the device or the hose at least one pharmacologically active agent is incorporated.
  24. Konstrukt nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch aus einem Material gebaut ist, das für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff undurchlässig ist. A construct according to any one of claims 1 to 21, characterized in that the device or tube is constructed from a material that is impermeable to the pharmacologically active agent.
Description  translated from German
  • 1. Technisches Gebiet der Erfindung 1. Technical Field of the Invention
  • [0001] [0001]
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet der medizinischen Vorrichtungen. The present invention relates generally to the field of medical devices. Eine spezielle Anwendung betrifft Katheter mit pharmakologisch aktivem/n Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en), die zwischen Lumen und äußerer Oberfläche des Katheters geschichtet sind, einschließlich ihrer Anwendung und Herstellung. One particular application concerns catheters with pharmacologically active / n active ingredient (s) or ingredient (s) that are layered between the lumen and outer surface of the catheter, including their application and preparation. Die Erfindung betrifft auch das Gebiet der dauerhaften Beherrschung von Infektionen bei medizinischen Vorrichtungen, weil die beschriebenen Vorrichtungen eine ausgedehnte antimikrobiale Aktivität und daher eine weitgehende Fähigkeit besitzen, Infektionen zu verhindern/hemmen. The invention also relates to the field of permanent control of infections in medical devices, because the devices described have a broad antimicrobial activity and therefore a high degree of ability to prevent / inhibit infection.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik 2. Description of the Prior Art
  • [0002] [0002]
    Katheter, die für den Zugang zu Blutgefäßen, sowohl Venen als auch Arterien, benutzt werden, Schläuche in Harnröhre und Bauchhöhle, Drainagebeutel und verschiedene Verbinder sind verbreitete Infektionsquellen. Catheters for access to blood vessels, both arteries and veins, used tubes in the urethra and abdominal cavity drainage bag and various connectors are common sources of infection. Insbesondere erleidet ein hoher Prozentsatz der Patienten, die einen Blasendauerkatheter benötigen, chronische Infektionen der Harnwege, oft verbunden mit Fieber, Frösteln und Seitenschmerzen. In particular, suffers a high percentage of patients requiring a urinary catheter duration, chronic urinary tract infections, often associated with fever, chills, or side pain. Bei solchen Patienten besteht die Gefahr der Entstehung von Bakteriämie oder chronischer Pyelonephritis, Zustände mit hoher Morbidität und Mortalität. In such patients, there is a risk of the development of bacteremia or chronic pyelonephritis, conditions of high morbidity and mortality. Daher ist ein wünschenswertes Merkmal von Blasenkathetern, dass sie Mittel zur Beherrschung von Infektionen bereitstellen. Therefore, a desirable feature of urinary catheters that they provide means for the control of infections.
  • [0003] [0003]
    Ein Weg zur Beherrschung bakterieller Infektionen besteht darin, gleichzeitig mit der Katheterbehandlung einen antibiotischen Zustand herzustellen. One way to control bacterial infections is to produce simultaneously with the catheter treatment, an antibiotic state. Außer der Versorgung mit antimikrobialen Wirkstoffen zur Bekämpfung der vom Katheter herrührenden Infektionen ist es manchmal erwünscht, andere Wirkstoffe wie Antikoagulantien und Antifibrine begleitend zu den antimikrobialen Wirkstoffen zu verabreichen, um thrombotische Verschlüsse und mikrobiale Koloniebildung sowohl auf äußeren Oberflächen als auch auf denen des Lumens zu verhindern. In addition to the supply of antimicrobial agents for the control of originating from the catheter infections, it is sometimes desirable to administer other active substances such as anticoagulants and Antifibrine accompany the antimicrobial agents to prevent thrombotic occlusions and microbial colonization on both outer surfaces as well as on those of the lumen ,
  • [0004] [0004]
    Weiter ist erwünscht, dass die Abgabe dieser pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile bei Freisetzung auf relativ langsame Weise über einen langen Zeitraum aufrechterhalten wird, und dass die Abgabe am Umfang des Katheters oder der Vorrichtung und nicht konzentriert auf besondere Stellen erfolgt. Furthermore, it is desirable that the release of these pharmacologically active ingredients or components is maintained at a relatively slow release over a long period of time, and that the charge on the periphery of the catheter or device and not concentrated done on particular points. Es ist sogar außerdem erwünscht, dass die Inkorporierung der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile in ein Abgabesystem wie beschrieben an alle Katheter im Bereich von einfachen bis zu komplizierten und von Größen für Erwachsene bis zu Kindern angepasst werden kann. It is even further desired that the incorporation of pharmacologically active substances or ingredients in a delivery system can be adapted to all catheters ranging from simple to complex, and sizes for adults to children as described. Dies schließt auch die verschiedenen medizinischen Vorrichtungen ein, welche diese Technologie fortbilden kann. This also includes the various medical devices, which can form this technology continue.
  • [0005] [0005]
    Es wurden einige Versuche gemacht, um ein antimikrobiales Abgabesystem in einen Katheter einzubauen, darunter jene, die auf die Adhäsion eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils in den Katheter an sich gerichtet sind. There have been some attempts to incorporate a antimikrobiales delivery system into a catheter, including those directed to the adhesion of a pharmacologically active agent or ingredient in the catheter itself. Laurin et al., Laurin et al., US 4,677,143 US 4,677,143 , betrifft die Anwendung einer Beschichtung eines mit einem Kunststoff gemischten antimikrobialen Wirkstoffs auf der Außenfläche der medizinischen Vorrichtung, etwa eines Katheters. , Relates to the application of a coating of a mixed plastic with a antimicrobial active ingredient on the outer surface of the medical device, such as a catheter.
  • [0006] [0006]
    Bindung an die Oberfläche hat den Nachteil, dass sie auf kurzzeitige Abgabe des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils beschränkt ist. Binding to the surface has the disadvantage that it is limited to short-term delivery of the pharmacologically active agent or ingredient. Diese verbleibende antimikrobiale Aktivität nach Entfernen des Katheters (Tabelle 2, Schritt F) wurde im einzelnen in This residual antimicrobial activity after catheter removal (Table 2, step F) was described in detail in 12 12 gezeigt. shown. Die verwendeten antimikrobialen Stoffe waren Minocyclin/Rifampin (2:1). The antimicrobial agents used were minocycline / rifampin (2: 1). Nach Beschichtung des Katheters (wie After coating of the catheter (as 2 2 und Prototyp 2) mit dem in Silikon eingelagerten antimikrobialen Mantel mit Agar (wie in Tabelle 2) wurden die Katheter nach jedem 7-Tage-Zyklus reimplantiert und die benutzten Platten, wo die Katheter gewesen waren, wurden aufbewahrt und beobachtet (Tabelle 2, Schritt F), um festzustellen, ob die verbliebenen antimikrobialen Wirkstoffe, die nach Implantieren des Katheters in Agar freigesetzt wurden, in Abwesenheit des Katheters immer noch die Koloniebildung von Bakterien in der Inhibierungszone hemmen. and prototype 2) with the embedded in silicone antimicrobial coat with agar (as in Table 2), the catheters were reimplanted after each 7-day cycle, and the used plates where the catheter had been, were kept and observed (Table 2, Step F) to determine whether the remaining antimicrobial agents that were released after implantation of the catheter in agar still inhibit, in the absence of the catheter colony formation of bacteria in the inhibition zone. 12 12 zeigt, dass die aus dem Katheter freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe die Koloniebildung in der Inhibierungszone bis zu 90 Tagen hemmten, wenn sie anwesend waren. shows that the released from the catheter antimicrobial agents inhibited the colony formation of inhibition up to 90 days if they were present. Dies deswegen, weil die zur Erleichterung der Bindung zwischen dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil und dem Katheter verwendeten Surfactants, wie Tridodecylmethylammoniumchlorid (TIDMAC) oder Benzalkoniumchlorid, wegen ihrer kurzen Bindungszeit beschränkte Wirkung haben. This is because the surfactants used to facilitate bonding between the pharmacologically active agent or ingredient and the catheter, such as tridodecylmethyl ammonium chloride (TIDMAC) or benzalkonium chloride, because of their short bonding time have limited effect. Außerdem erleichtert der direkte Kontakt zwischen diesen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen und biologischen Flüssigkeiten in solchen Vorrichtungen das rasche Auslaugen der aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile. In addition, the direct contact between these pharmacologically active substances or ingredients and biological fluids in such devices facilitates rapid leaching of the active agents or ingredients.
  • [0007] [0007]
    Wepsic et al., Wepsic et al., US 3,598,127 US 3,598,127 , das als nächstkommender Stand der Technik angesehen wird, betrifft einen antibakteriellen Wirkstoff, der als Pulver in Längsrillen zwischen der Katheterwand und einer Silikongummischicht angebracht ist. Which is regarded as the closest prior art, relates to an antibacterial agent which is mounted as a powder in longitudinal grooves between the catheter wall and a silicone rubber layer. Die Polysiloxanschicht war für den antibakteriellen Wirkstoff durchlässig und ermöglichte Diffusion des Wirkstoffs durch die Schicht. The polysiloxane layer was permeable to the antibacterial agent and allowed diffusion of the drug through the layer. Das Patent von Wepsic et al. The patent of Wepsic et al. verwendet längs beabstandete Rillen zur Aufnahme des pulverisierten (anti)bakteriellen Wirkstoffs. used longitudinally spaced grooves for receiving the pulverized (anti) bacterial agent. Dies hält man für eine unerwünschte und weniger wirksame Anordnung, da sie nicht zu einer um den Umfang des Katheters gleichmäßigen Diffusion führt oder die antimikrobiale Aktivität des Katheters über die der oberflächenbeschichteten Katheter nicht verlängert. This is believed to be an undesirable and less effective arrangement, as it does not lead to a uniform around the circumference of the catheter or diffusion does not prolong the antimicrobial activity of the catheter beyond that of the surface coated catheters. Außerdem ist diese Gestaltung wegen der Anwesenheit des Pulvers schwer herzustellen und eine Einheit, die zuverlässig reproduzierbare Ergebnisse hervorbringt, ist schwer zu reproduzieren. In addition, this design is difficult to make because of the presence of the powder and a unit that produces highly reproducible results is difficult to reproduce. Dies liegt zum Teil an der ungeregelten Pulverkonzentration in den Rillen. This is partly due to the unregulated powder concentration in the grooves.
  • [0008] [0008]
    WO 95/10989 betrifft eine zylindrische implantierbare Vorrichtung mit einer Innenschicht, einer Zwischenschicht und einer Außenschicht. WO 95/10989 relates to a cylindrical implantable device comprising an inner layer, an intermediate layer and an outer layer. In dieser Vorrichtung kann durch den Innenraum fließendes Blut die durchlässige Innenschicht zur Zwischenschicht, die aus in Blut quellbarem Material besteht, passieren. In this apparatus, the permeable inner layer to the intermediate layer consisting of swellable material in the blood pass through the interior of flowing blood. Indem diese Schicht durch Absorption von Blut quillt, wird sie von den bindenden Schichten innen und außen gequetscht, wodurch ein in der Zwischenschicht enthaltener pharmakologisch aktiver Wirkstoff durch die permeable Innenschicht zurück und in den Blutstrom gepresst wird. By this layer swells by absorbing blood, it is squeezed out of the bonding layers inside and out, thereby forming a contained in the intermediate layer of pharmacologically active agent is pressed through the permeable inner layer and back into the blood stream. Die Außenschicht dieser Vorrichtung umfasst Polymilchsäuren, Polyacetate, Polyacrylate, Polyglykol und/oder Polycaprolactone und ist nicht permeabel, da sie eine starre Struktur besitzt, um den strukturellen Zusammenhalt der Vorrichtung zu liefern. The outer layer of this device comprises polylactic acids, polyacetates, polyacrylates, polyglycol and / or polycaprolactones, and is not permeable as it has a rigid structure to provide the structural integrity of the device.
  • [0009] [0009]
    Obwohl andere das Problem der Inkorporierung eines Abgabesystems für pharmakologisch aktive Wirkstoffe oder Bestandteile in einen Katheter bearbeitet haben, wurden keine befriedigenden Lösungen erreicht. Although others have worked on the problem of incorporating a delivery system for pharmacologically active agents or ingredients in a catheter, satisfactory solutions have been achieved. Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung einer solchen Lösung gerichtet. The present invention is directed to providing such a solution.
  • Zusammenfassung der Erfindung Summary of the Invention
  • [0010] [0010]
    Die vorliegende Erfindung sucht diese und andere dem Stand der Technik innewohnende Hindernisse durch Bereitstellung eines medizinischen Konstrukts nach Anspruch 1 zu überwinden. The present invention seeks to overcome these and other prior art inherent obstacles by providing a medical construct according to claim 1.
  • [0011] [0011]
    Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen gewähren auch den Vorteil, dass sie die Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils sowohl in das Lumen als auch zur Außenfläche der Vorrichtung ermöglichen. The devices of the invention also provide the advantage that they allow diffusion of the pharmacologically active agent or ingredient both into the lumen as well as to the outer surface of the device.
  • [0012] [0012]
    In einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein verweilendes medizinisches Konstrukt mit einem längs ausgedehnten hohlen Lumen, das der Vorrichtung eine innere Schale liefert. In one embodiment, the present invention comprises a lingering medical construct having a longitudinally extended hollow lumen of the device provides an inner shell. Diese innere Schale ist von ausgewählten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen umgeben. This inner shell is surrounded by selected pharmacologically active substances or components. Diese Wirkstoffe oder Bestandteile können entweder in einem für pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässiges Material wie Silikon eingelagert sein oder die Form einer Pulverschicht annehmen. These active ingredients or constituents can be either stored in a permeable pharmacologically active drug material such as silicone or take the form of a powder layer. Diese pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile sind wiederum umgeben von einer festen Hülle aus Silikon oder einem anderen für pharmakologisch aktive Wirkstoffe durchlässigen Material. These pharmacologically active ingredients or components are in turn surrounded by a solid shell of silicone or other pharmacologically active ingredients permeable material. Die Hülle begrenzt so einen Raum zwischen der Vorrichtung und der Hülle. The envelope limits so a space between the device and the sheath. Die Wirkstoffe oder Bestandteile können so langsam durch die innere Vorrichtung oder den Schlauch und/oder die Hülle diffundieren. The active compounds or ingredients may so slowly diffuse through the inner device or tube and / or sheath. Die Diffusion der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile durch die Hülle liefert eine Umfangsschicht auf der Vorrichtung zur Hemmung der mikrobialen Koloniebildung. The diffusion of the pharmacologically active agents or ingredients through the shell provides a peripheral layer on the device to inhibit microbial colony formation. In einigen Ausführungsformen ist die Hülle aus Silikongummi (polysiloxane rubber) aufgebaut. In some embodiments, the Silicone Rubber (polysiloxane rubber) is constructed. Es können jedoch andere Materialien verwendet werden, solange sie biologisch inert sind. However, there may be used other materials as long as they are biologically inert. Erfindungsgemäß können beide Materialien, welche die Diffusion von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen (mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 kDa oder weniger) zulassen, verwendet werden, wobei die Auswahl hauptsächlich von der beabsichtigten Verwendung der Vorrichtung abhängt. According to the invention both the materials which the diffusion of pharmacologically active substances or ingredients will allow (less having a molecular weight of about 2000 kDa or) used, wherein the selection depends primarily on the intended use of the device.
  • [0013] [0013]
    Eine alternative erfindungsgemäße Ausführungsform verwendet einen Mantel aus Silikon, in das mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert ist, als eine zwischen die das Lumen umgebende Innenschicht und die die Hülle umfassende Außenschicht zwischengelagerte Schicht anstelle einer "zwischengelagerten" kristallinen Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils. An alternative embodiment of the invention uses a jacket of silicone, in which at least one pharmacologically active agent or ingredient is incorporated, as a temporarily stored between the surrounding the lumen of the inner layer and the sheath comprising the outer layer film instead of a "temporarily stored" crystalline layer of pharmacologically active agent or ingredient. Dieser Mantel mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Bestandteil ermöglicht diesem pharmakologisch aktivem Bestandteil, langsam durch den Mantel zu diffundieren. This coat with embedded pharmacologically active ingredient allows this pharmacologically active ingredient slowly diffuse through the jacket.
  • [0014] [0014]
    Daher stellt die vorliegende Erfindung ein verweilendes medizinisches Konstrukt bereit, das ein System zur Abgabe pharmakologisch aktiver Wirkstoffe oder Bestandteile auf eine langsame, gesteuerte Weise über einen langen Zeitraum umfasst. Therefore, the present invention provides a lingering medical construct, which comprises a system for delivering pharmacologically active agents or ingredients to a slow, controlled manner over a long period. Außerdem sind die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile um den ganzen Umfang der Vorrichtung und/oder im Raum zwischen der Vorrichtung und der Hülle im wesentlichen gleichmäßig verteilt. In addition, the pharmacologically active agents or ingredients to the whole circumference of the apparatus and / or in the space between the device and the sheath are substantially uniformly distributed.
  • [0015] [0015]
    Die vorliegende Erfindung kann an alle verweilenden medizinischen Vorrichtungen angepasst werden, und vorhandene Vorrichtungen können modifiziert werden, so dass sie das erfindungsgemäß beschriebene Abgabesystem enthalten. The present invention can be adapted to any lingering medical devices, and existing devices can be modified so that they contain the delivery system described in this invention.
  • [0016] [0016]
    Der Aufbau des antimikrobialen Mantels und der umgebenden Hülle kann bei jeder implantierbaren medizinischen Vorrichtung angewendet werden. The construction of the antimicrobial jacket and surrounding sheath may be applied to any implantable medical device.
  • [0017] [0017]
    Außerdem brauchen die erfindungsgemäßen Konstrukte nicht aus permeablem Material aufgebaut zu werden, können jedoch bei einigen Ausführungsformen aus semipermeablen Materialien oder aus einer Kombination von sowohl permeablen als auch semipermeablen Materialien aufgebaut werden. In addition, constructs of the present invention need not be constructed of permeable material, but can be set up in some embodiments from semipermeable materials or a combination of both permeable and semi-permeable materials. Einige Ausführungsformen der Vorrichtung können aus Material bestehen, das weniger permeabel als Silikon oder gar nicht permeabel für den speziellen verwendeten pharmakologisch aktiven Wirkstoff sind. Some embodiments of the device may be made of material that is less permeable than silicone, or not permeable to the particular pharmacologically active agent used. Die Vorrichtung kann auch mit einem mit Silikon gebundenen antimikro bialen Wirkstoff überzogen und mit einer Silikonhülle bedeckt sein. The device can also be covered with a bonded with silicone coated antimicrobial agent and bialen with a silicone case. Solche semipermeablen oder nicht permeablen Vorrichtungsmaterialien können umfassen: Teflon, Polyurethan, Carbothan, Polyethylen, Tygon und verschieden andere in medizinischen Vorrichtungen verwendete Kunststoffe. Such semi-permeable or impermeable device materials may include: Teflon, polyurethane, Carbo Than, polyethylene, Tygon and various other plastics used in medical devices.
  • [0018] [0018]
    Das erfindungsgemäße Konstrukt kann zur Bereitstellung beliebiger gewünschter Katheter gestaltet werden. The construct of the invention can be designed to provide any desired catheter. seien diese aus permeablen, semipermeablen oder nicht permeablen Materialien aufgebaut. these are constructed of permeable, semipermeable or non-permeable materials. Wenn Diffusion des Arzneimittels sowohl in das Lumen als auch zur Oberfläche des Katheters gewünscht ist, sollte das für den Katheterschlauch ausgewählte Material für den gewählten pharmakologisch aktiven Wirkstoff zumindest semipermeabel sein. If diffusion of the drug is desired both in the lumen and to the surface of the catheter, the selected material for the catheter tube for the selected pharmacologically active agent should be at least semi-permeable. Wenn Diffusion des Arzneimittels zur Oberfläche des Katheters oder der Vorrichtung erwünscht ist, kann der Katheterschlauch oder das Vorrichtungsmaterial aus den verschiedenen in medizinischen Vorrichtungen verwendeten nicht permeablen Kunststoffen aufgebaut werden. If diffusion of the drug to the surface of the catheter or device is desired, the catheter tube or device material from the various medical devices used in non-permeable plastics can be established.
  • [0019] [0019]
    Allgemein ausgedrückt diffundieren die pharmakologisch aktiven Substanzen bei den meisten erfindungsgemäßen Ausführungsformen durch die Hülle und umgeben den Umfang oder die Oberfläche des Katheters und liefern so eine Schutzzone aus antimikrobialen Stoffen. Generally speaking diffusing the pharmacologically active substances in most embodiments of the invention through the sheath and surround the circumference or surface of the catheter, thus providing a protective zone of antimicrobial substances. Wenn der innere Mantel/die Beschichtung des Katheterlumens aus permeablem oder semipermeablem Material ist, diffundiert der antimikrobiale Stoff auch in das Lumen des Katheters und ergibt so eine weitere Beherrschung der Infektion und Unterdrückung von Koloniebildung von Bakterien im Lumen. When the inner sheath / coating of the catheter lumen of permeable or semi-permeable material is diffused the antimicrobial substance in the lumen of the catheter and so provides a further control of the infection and suppression of colony formation by bacteria in the lumen.
  • [0020] [0020]
    Das erfindungsgemäße Konstrukt kann auch aus einem für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Material aufgebaut sein, in das mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert ist. The construct of the invention may also be constructed from a material permeable to the active substance pharmacologically active material in which at least one pharmacologically active agent or ingredient is incorporated. Zusätzlich kann die Hülle der Vorrichtung aus für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigem Material aufgebaut sein, das mit min destens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil beladen oder imprägniert ist. In addition, of permeable for the active substance pharmacologically active material, the shell of the device can be constructed that is least loaded or impregnated a pharmacologically active substance or constituent with min. Diese erfindungsgemäße Ausführungsform gestattet noch weitergehend eine langsame Diffusion des/der pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) durch die Hülle und/oder in das Lumen des Katheters oder der Vorrichtung. This embodiment of the invention allows Still further, a slow diffusion of the / of the pharmacologically active agent (s) or ingredient (s) through the sheath and / or into the lumen of the catheter or device.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen Brief Description of Drawings
  • [0021] [0021]
    Die folgenden Zeichnungen gehören zur vorliegenden Beschreibung und sind beigefügt, um bestimmte Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung weiter zu erklären. The following drawings are part of the present specification and are included to explain certain aspects of the present invention. Die Erfindung kann mit Bezug auf eine oder mehrere dieser Zeichnungen zusammen mit der hier vorgestellten eingehenden Beschreibung der speziellen Ausführungsformen besser verstanden werden. The invention can with respect to one or more of these drawings be interpreted together with the presented detailed description of the specific embodiments better.
  • [0022] [0022]
    1 1 ist ein Querschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters ( is a cross section of a catheter according to the invention ( 1 1 ) mit einer Silikonhülle an der Außenfläche ( ) With a silicone sleeve to the outer surface ( 2 2 ) mit einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff (in kristalliner Form) ( ) With a pharmacologically active agent (in crystalline form) ( 3 3 ) zwischen dieser und einer inneren (lumenalen) Silastic-Schicht ( ) Between this and an inner (luminal) Silastic layer ( 4 4 ), welche das Lumen ( ) Which the lumen ( 5 5 ) des Katheters bildet. ) Of the catheter forms.
  • [0023] [0023]
    2 2 ist ein Querschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Silastic-Hülle an der Außenfläche ( is a cross section of a catheter according to the invention having a silastic sheath on the outer surface ( 6 6 ) und mit einem völlig in Silikon eingebetteten pharmakologisch aktiven antimikrobialen Wirkstoff, wobei die Schicht ( ) And with a completely embedded in silicone pharmacologically active antimicrobial agent, wherein the layer ( 7 7 ) gebildet wird, die von einer inneren (lumenalen) Schicht ( ) Is formed by an inner (luminal) layer ( 8 8 ) aus Silikon (dh einer inneren Hülle) überlagert ist, die das Lumen ( ) Of silicon is superimposed (ie, an inner sheath), the lumen ( 9 9 ) des Katheters umgibt. ) Surrounds the catheter. In die Silastic-Hülle ( In the silastic sheath ( 6 6 ) und die lumenale Hülle ( ) And the lumenal sheath ( 8 8 ) können ebenfalls mindestens ein pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil oder mehrere solcher Wirkstoffe oder Bestandteile eingelagert sein. ) Can also be incorporated at least one pharmacologically active ingredient or constituent or more such active ingredients or components.
  • [0024] [0024]
    3 3 ist eine Schnittperspektive eines erfindungsgemäßen Katheters, der einen mit einem pharmakologisch aktiven Wirk stoff oder Bestandteil beladenen Silikonmantel ( is a sectional view of a catheter according to the invention, the material a pharmacologically active with an active ingredient or loaded silicone jacket ( 10 10 ) enthält, der mit einer Außenhülle ( ) Includes, coupled to an outer shell ( 11 11 ) aus Silikon bedeckt ist. ) Is covered in silicone. Die Schnittperspektive zeigt auch die innere lumenale Hülle ( The cutaway view shows the inner lumenal sheath ( 12 12 ). ). Die Silastic-Hülle ( The Silastic sheath ( 11 11 ) und die lumenale Hülle ( ) And the lumenal sheath ( 12 12 ) können ebenfalls mit mindestens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil oder mehreren solcher Wirkstoffe oder Bestandteile beladen oder beschichtet sein. ) Can also be loaded or coated with at least one pharmacologically active agent or ingredient, or more such active agents or ingredients.
  • [0025] [0025]
    4 4 ist ein Längsschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Schicht ( is a longitudinal section of an inventive catheter with a layer ( 13 13 ) aus pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen und einer Hülle ( ) Of pharmacologically active substances or components, and a shell ( 14 14 ), die sich nicht über die volle Länge des Katheters erstrecken. ), Which do not extend over the full length of the catheter.
  • [0026] [0026]
    5 5 ist ein Längsschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Schicht ( is a longitudinal section of an inventive catheter with a layer ( 15 15 ) aus pharmakologisch aktivem Wirkstoff oder Bestandteil und einer Hülle ( ) Of pharmacologically active ingredient or component and a shell ( 16 16 ) von gleicher Länge wie der Katheter. ) Of the same length as the catheter.
  • [0027] [0027]
    6 6 veranschaulicht die Wirkung verschiedener Sterilisationsverfahren auf die antimikrobiale (Minocyclin/Rifampin 2:1) Hemmung durch die Silikonhülle. illustrates the effect of different sterilization methods on the antimicrobial (minocycline / rifampin 2: 1) inhibition by the silicone case. Hemmungszonen über 15 mm werden als solche mit wesentlicher antimikrobialer Aktivität angesehen. Inhibition zones than 15 mm are considered as having significant antimikrobialer activity. A = Gassterilisation; A = gas sterilization; B = sterilisiert mit Gammastrahlung von 2–3 Mrad; B = sterilized with gamma radiation of 2-3 Mrad; C = Sterilisation durch Tauchen in Ethanol. C = sterilization by immersion in ethanol.
  • [0028] [0028]
    7 7 zeigt die Wirkung verschiedener Sterilisationsverfahren auf antimikrobiale/Antikoagulans-Katheter (Minocyclin/EDTA 2:1) mit Silikonhülle. shows the effect of various sterilization methods on an antimicrobial / anticoagulant catheter (minocycline / EDTA 2: 1) with a silicone sheath. A = Gassterilisation; A = gas sterilization; B = sterilisiert mit Gammastrahlung von 2–3 Mrad; B = sterilized with gamma radiation of 2-3 Mrad; C = Sterilisation durch Tauchen in Ethanol. C = sterilization by immersion in ethanol.
  • [0029] [0029]
    8 8 [zeigt] die Wirksamkeit von antimikrobialen (Minocyclin/Rifampicin 2:1) Kathetern mit Silikonhülle. [Shows] the efficacy of antimicrobial (minocycline / rifampin 2: 1) catheters with silicone case.
  • [0030] [0030]
    9 9 zeigt einen Vergleich der Dauerwirkung von 3 antimikrobialen [Kathetern] mit Silikonhülle mit Arrow- und Cook- + minocyclinbeschichteten Kathetern. shows a comparison of the duration of action of antimicrobial 3 [catheters] with Silicone Sleeve with ARROW and Cook + minocyclinbeschichteten catheters. Minocyclin/Rifampin 2:1 aus der Apotheke = --o--; Minocycline / rifampin 2: 1 from the pharmacy = --o--; Minocyclin/Rifampin 2:1 in kristalliner Form, hergestellt im Labor = -⧠-; Minocycline / rifampin 2: 1 in crystalline form, prepared in the laboratory = -⧠-; Minocyclin/EDTA 2:1 = -⦁-; Minocycline / EDTA 2: 1 = -⦁-; Arrow = Arrow = Cook + Minocyclin = -Δ-. Cook + minocycline = -Δ-.
  • [0031] [0031]
    10 10 zeigt die Dauerwirkung von antimikrobialen (Minocyclin/Rifampin 2:1) [Kathetern] mit Silikonhülle, bis zu 120 Tage in Humanserum implantiert. shows the duration of action of antimicrobial (minocycline / rifampin 2: 1) [catheters] with Silicone Sleeve, up to 120 days implanted in human serum. Die Daten stellen 24h-Hemmungszonen nach jeder Reimplantation dar. Grundlinie vor Inkubation = offene Säule; The data represent 24 inhibition zones after each reimplantation is baseline before incubation = open column. Probe 1 = Kreuzschraffur; Sample 1 = Cross hatch; Probe 2 = Schraffur. Sample 2 = hatching.
  • [0032] [0032]
    11 11 zeigt einen Mehrlumenkatheter mit einer einzelnen inneren Hülle ( shows a multi-lumen catheter with a single inner shell ( 17 17 ) und einer Schicht ( ) And a layer ( 18 18 ), die einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil enthält und einer Außenhülle ( ) Containing a pharmacologically active agent or ingredient, and an outer shell ( 19 19 ). ). Die Zeichnung zeigt eine Kathetervorrichtung mit fünf Lumen ( The drawing shows a catheter device having five lumens ( 20 20 ). ).
  • [0033] [0033]
    12 12 (antimikrobiale Restaktivität) zeigt die antimikrobiale Aktivität nach Entfernung des Katheters. (Antimicrobial residual activity) shows the antimicrobial activity after removal of the catheter. Die angezeigten Zahlen ( The displayed numbers ( 13d 13d , . 6d 6d , . 21d 21d , . 30d 30d , . 42d 42d ) beziehen sich auf den Tag, gemessen in Tagen, nach dem der Katheter bei einem ersten Test auf antimikrobiale Aktivität entfernt worden war. ) Refer to the day, measured in days, after which the catheter was removed during a first test for antimicrobial activity.
  • Eingehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Detailed Description of the Preferred Embodiments
  • [0034] [0034]
    Die folgenden Beispiele wurden einbezogen, um bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen zu veranschaulichen. The following examples have been included to illustrate preferred embodiments of the invention. Der Fachmann sollte erkennen, dass die in den folgenden Beispielen offenbarten Techniken solche Techniken darstellen, die vom Erfinder als bei der Ausführung der Erfindung gut funktionierend gefunden wurden und daher als bevorzugte Arten ihrer Ausführung angesehen werden können. Those skilled in the art should appreciate that the disclosed in the following examples represent techniques such techniques have been found to work well by the inventor for carrying out the invention and therefore can be considered preferred modes for its execution. Im Licht der vorliegenden Offen barung sollte der Fachmann jedoch erkennen, dass viele Änderungen der offenbarten speziellen Ausführungsformen möglich sind und man immer noch ein gleiches oder ähnliches Ergebnis erhalten kann, ohne den Gedanken oder Umfang der Erfindung zu verlassen. However, in light of the present agreement Open skilled in the art should appreciate that many modifications of the disclosed specific embodiments are possible and you can still obtain a like or similar result without departing from the spirit or scope of the invention.
  • A. Verweilende medizinische Vorrichtungen A. Lingering medical devices
  • [0035] [0035]
    Erfindungsgemäße medizinische Vorrichtungen umfassen jegliche solche Vorrichtungen, die in einem Patienten oder Tier verweilen. Inventive medical devices include any such devices that linger in a patient or animal. Solche Vorrichtungen umfassen Bauchhöhlen-Drainagebeutel, Verbinder und Schläuche, die von Kolostomiepatienten benutzt werden. Such devices include peritoneal drainage bag, connectors and hoses, which are used by colostomy. Erfindungsgemäß umfasst sind auch Angioplastievorrichtungen. The invention also comprises also angioplasty. Bevorzugte Vorrichtungen sind Katheter einschließlich solcher zum Einführen, Messen und Überwachen. Preferred devices are catheters including those for inserting, measuring and monitoring. Weiter bevorzugt sind Harn-, Venen-, Arterien- und Bauchhöhlenschläuche, Tracheotomievorrichtungen, Shunts und andere medizinische Vorrichtungen oder Prothesen. Further preferred are urinary, venous, arterial and abdominal cavity tubes, Tracheotomievorrichtungen, shunts and other medical devices or prostheses.
  • [0036] [0036]
    Nach den After the 1 1 und and 3 3 umfasst ein Katheter ( comprises a catheter ( 1 1 ) nach einer erfindungsgemäßen Version ein Katheterlumen ( ) For a version of the invention, a catheter lumen ( 5 5 ) oder ( ) Or ( 13 13 ), das einen hohlen Flüssigkeitsdurchlass begrenzt, durch den dem Patienten Flüssigkeiten zugeführt oder entzogen werden können. ) Defining a hollow fluid passage can be supplied to the patient or the withdrawn fluids. Der Katheter ( The catheter ( 1 1 ) ist von einer Schicht ( ) Is of a layer ( 3 3 ) oder ( ) Or ( 10 10 ) aus pharmakologisch aktiven Wirkstoffen umgeben. ) Surrounded of pharmacologically active substances. Diese pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile können kristallin oder pulverförmig sein oder einen Mantel aus Silikon oder einem anderen für pharmakologisch aktiven Wirkstoffe durchlässigen Material imprägnieren. These pharmacologically active ingredients or components may be crystalline or powder or impregnate a coat of silicone or other permeable material pharmacologically active ingredients. Die Schicht ( The layer ( 3 3 ) oder ( ) Or ( 10 10 ) ist wiederum von einer Hülle ( ) Is in turn by a shell ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) umgeben. ) Surrounded. Diese Hülle ( This case ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) ist bei einigen Ausführungsformen wenigstens teilweise durchlässig für die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe. ) Is at least partially permeable to the pharmacologically active substances in some embodiments. Die Durchlässigkeit der Hülle ( The permeability of the casing ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) gestattet den pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, aus der Schicht ( ) Allows the pharmacologically active substances from the layer ( 3 3 ) oder ( ) Or ( 10 10 ) heraus und durch die Hülle ( ) And out through the envelope ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) zu diffundieren und schließlich den äußeren Umfang des Katheters zu umgeben. ) To diffuse and eventually to surround the outer periphery of the catheter.
  • [0037] [0037]
    Der Katheter ( The catheter ( 1 1 ) kann jeder Standard-Katheter sein, der gegenwärtig erhältlich ist. ) Can be any standard catheter that is currently available. Es ist erwünscht, dass der Katheter ( It is desirable that the catheter ( 1 1 ) aus Silikon oder einem ähnlichen Material besteht, das wenigstens semipermeabel ist, wenn gewünscht wird, dass die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe in der Schicht ( ) Is made of silicone or a similar material that is at least semi-permeable when it is desired that the pharmacologically active agents in the layer ( 3 3 ) oder ( ) Or ( 10 10 ) auch in das Lumen ( ) In the lumen ( 5 5 ) oder ( ) Or ( 13 13 ) des Katheters diffundieren. ) Of the catheter diffuse.
  • [0038] [0038]
    In einigen Ausführungsformen ist die Hülle ( In some embodiments the sheath is ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) aus einem Material aufgebaut, das wenigstens teilweise für die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe in der Schicht ( ) Constructed of a material which at least partially for the pharmacologically active agents in the layer ( 3 3 ) oder ( ) Or ( 10 10 ) durchlässig ist. ) Is permeable. Das verwendete Material und die Dicke der Hülle ( The material used and the thickness of the shell ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) bestimmen, wie schnell der pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil durch die Hülle ( ) Determines how fast the pharmacologically active drug ingredient or by the shell ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) und in die Umgebung diffundiert. ) And diffuses into the environment. Daher hängt die Auswahl des Materials für die Hülle ( Therefore, the selection of the material depends on the envelope ( 2 2 ) oder ( ) Or ( 11 11 ) von der speziellen Anwendung ab. ) Depends on the particular application. Gleichermaßen hängt die Auswahl einer beladenen Schicht des für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Materials (wie in Similarly, the selection depends upon a loaded layer of the pharmacologically active agent is permeable to the active material (as shown in 3 3 ) oder einer Beschichtung des Lumens mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil (wie in ) Or a coating of the lumen with the active ingredient or component of pharmacologically active (as in 1 1 ) von der speziellen Anwendung ab. ) Depends on the particular application.
  • [0039] [0039]
    Nach den After the 4 4 und and 5 5 können die Schicht ( to the layer ( 15 15 ) des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und die Hülle ( ) Of the pharmacologically active ingredient and the shell ( 16 16 ) gleich lang wie der zugehörige Katheter sein und sich über die gesamte Länge des Katheters, wie in ) Have the same length as the corresponding catheter and over the entire length of the catheter, as shown in 5 5 gezeigt, erstrecken oder alternativ auf einen Abschnitt des Katheters ( shown, extend, or alternatively, to a portion of the catheter ( 1 1 ), der in direktem Kontakt mit dem umgebenden Gewebe steht, wie in ), Which is in direct contact with the surrounding tissue, such as in 4 4 gezeigt, beschränkt sein. be shown limited.
  • [0040] [0040]
    Eine wichtige Alternative zur Verwendung der Schicht ( An important alternative to the use of the layer ( 3 3 ) in ) In 1 1 ist in is in 2 2 gezeigt. shown. Bei dieser Ausführungsform ist der Katheter ( In this embodiment, the catheter is ( 1 1 ) von einer Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, eingelagert in einen Silikonmantel ( ), Incorporated by a layer of pharmacologically active agent in a silicone jacket ( 7 7 ), umgeben, der seinerseits wiederum von einer Silikonhülle umgeben ist. ), Surrounding, which is in turn surrounded by a silicone case. Katheter ( Catheter ( 1 1 ) und Hülle ( ) And envelope ( 6 6 ) dienen zur beiderseitigen Abdeckung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs ( ) Are used to cover both sides of the pharmacologically active agent ( 7 7 ) als integralem Teil des Katheteraufbaus. ) As an integral part of the catheter assembly. Wie in der vorstehenden Ausführungsform bestimmen die Konzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, seine Dichte der Einlagerung in das Silikon ( As in the above embodiment, to determine the concentration of the pharmacologically active agent, its density of storage in the silicone ( 7 7 ) und die Dicke der Hülle ( ) And the thickness of the shell ( 6 6 ) die Geschwindigkeit, mit der pharmakologisch aktive Wirkstoff im Silikonmantel ( ) The rate of the pharmacologically active agent in the silicone jacket ( 7 7 ) durch die Hülle ( ) Through the shell ( 6 6 ) diffundiert und die Katheteroberfläche umgibt. ) Diffused and surrounds the catheter surface. Daher variiert die Auswahl des Materials der Hülle ( Therefore, the selection of the material of the envelope varies ( 6 6 ) abhängig von der speziellen Anwendung. ) Depending on the particular application. Wieder ist für die innere, das Lumen des Katheters umgebende Hülle oder die Oberfläche der Vorrichtung bevorzugt, dass sie aus Silikon oder einem ähnlich durchlässigen oder halbdurchlässigen Material besehen, wenn Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in der Mittelschicht ( Again, for the inner sheath surrounding the lumen of the catheter or the surface of the device preferred that it-is made of silicone or a similar permeable or semi-permeable material when diffusion of the pharmacologically active agent in the layer ( 7 7 ) in das Lumen ( ) Into the lumen ( 9 9 ) der Vorrichtung erwünscht ist. ) Of the device is desired.
  • [0041] [0041]
    Bei der vorstehenden Ausführungsform können die Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils ( In the foregoing embodiment, the layer of pharmacologically active agent or ingredient can ( 15 15 ) und die Hülle ( ) And the shell ( 16 16 ) die gleiche Länge wie der Katheter haben, wie in ) Have the same length as the catheter, as shown in 5 5 dargestellt, oder sie können in ihrer Länge auf den Bereich beschränkt sein, der am unmittelbarsten das umgebende Umfeld, wie ein Gewebe, berührt, wie in shown, or they may be limited in length to the area, the most immediate surrounding environment, such as a fabric touches, such as in 4 4 dargestellt. shown. In einigen Ausführungsformen können in Hülle und inneren Schlauch auch mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert sein. In some embodiments, at least one pharmacologically active agent or ingredient may be incorporated in sheath and inner tube. Beispielsweise können Hülle und innerer Schlauch aus Silikon aufgebaut sein, in das ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil wie Minocyclin, oder eine Kombination von pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en), wie Minocyclin/Rifampin, eingelagert ist. For example, sheath and inner tube may be constructed of silicone, in which a pharmacologically active agent or ingredient such as minocycline, or a combination of pharmacologically active agent (s) or ingredient (s), such as minocycline / rifampin, is incorporated.
  • B. Pharmakologisch aktive Wirkstoffe oder Bestandteile B. Pharmacologically active substances or components
  • [0042] [0042]
    Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann jeder pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil verwendet werden. In the production of the inventive devices, any pharmacologically active agent or ingredient may be used. Tabelle 1 gibt eine Liste von Antibiotika, Antithrombosewirkstoffen, Antikoagulantien, Antimykotika, antiviralen Wirkstoffen, antiinflammatorischen Wirkstoffen und anderen Wirkstoffen, die bei der Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen verwendet werden können. Table 1 gives a list of antibiotics, anti-thrombotic agents, anticoagulants, antimycotics, antiviral agents, anti-inflammatory agents and other active ingredients that can be used in the manufacture of the various embodiments of the invention. Die typischen pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) umfassen Antikoagulantien, Antifibrinwirkstoffe, antiinflammatorische Wirkstoffe und antimikrobiale Wirkstoffe. Typical pharmacologically active agent (s) or ingredient (s) include anticoagulants, Antifibrinwirkstoffe, anti-inflammatory agents and antimicrobial agents. Die Antikoagulantien umfassen EGTA, EDTA, Heparin, Urokinase, Streptokinase und andere. The anticoagulants include EGTA, EDTA, heparin, urokinase, streptokinase, and others. Die antiinflammatorischen Wirkstoffe umfassen Steroide, nichtsteroidale antiinflammatorische Wirkstoffe und Salicylate. The anti-inflammatory drugs include steroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and salicylates.
  • [0043] [0043]
    Die antimikrobialen Wirkstoffe umfassen Antibiotika, Antimykotika und Antiviruswirkstoffe. The antimicrobial agents include antibiotics, antifungal and antiviral agents. Die Antibiotika umfassen Minocyclin, Rifampin, Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme, Clindamycin, Chloramphenicol, Tetracyclin, Chinolone, Macrolide, Sulfaantibiotika, Trimethoprim, Fusidinsäure und Aminoglykoside. The antibiotics include minocycline, rifampin, penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, clindamycin, chloramphenicol, tetracycline, quinolones, macrolides, Sulfaantibiotika, trimethoprim, fusidic acid and aminoglycosides. Die antiviralen Wirkstoffe umfassen Acyclovir, Ganciclovir, Fosiornet und Pencyclovir. The antiviral agents include acyclovir, ganciclovir, and Fosiornet Pencyclovir. Die Antimykotika umfassen Amphotericin B, Azole, Flucytosin, Cilofungin und Nikkomycin Z. The antifungal agents include amphotericin B, azoles, flucytosine, cilofungin and nikkomycin Z.
  • [0044] [0044]
    Bei bestimmten Anwendungen reicht es aus, in der Vorrichtung nur einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil vorzusehen. In certain applications, it is sufficient to provide only one pharmacologically active agent or ingredient in the device. Bei anderen Zuständen ist es wünschenswert, kompatible Bestandteile zu kombinieren. In other conditions it is desirable to combine compatible ingredients. Beispielsweise kann es sich als nützlich erweisen, einen antimikrobialen mit einem antiinflammatorischen Wirkstoff und/oder einem Antikoagulant zu kombinieren. For example, it may be useful to combine an antimicrobial with an anti-inflammatory agent and / or an anticoagulant. Bei einem anderen Beispiel kann es sich als nützlich erweisen, mehrere antimikrobiale Wirkstoffe mit unter schiedlichen Zielspezifität, Wirkungsweise oder Dauer entweder allein oder zusammen mit Antikoagulantien oder antiinflammatorischen Wirkstoffen bereitzustellen. In another example, it may be useful, either provide multiple antimicrobial agents with under different target specificity, mode of action or time alone or with anticoagulants or anti-inflammatory agents. Tabelle 1 Table 1
    Antibiotika: Antibiotics:
    Aminoglykoside, z. B. Aminoglycosides, z. B. Gentamycin Gentamicin
    Kanamycin Kanamycin
    Streptomycin Streptomycin
    Cephalosporine, z. B. Cephalosporins, z. B. Cefazolin Cefazolin
    Glykopeptide, z. B. Glycopeptides, z. B. Vancomycin Vancomycin
    Teicoplanin Teicoplanin
    Monolide, z. B. Monolide, z. B. Erythromycin Erythromycin
    Penicilline, z. B. Penicillins, z. B. Ampicillin Ampicillin
    Carbenicillin Carbenicillin
    Penicillin Penicillin
    Nafcillin Nafcillin
    Methicillin Methicillin
    Chinolone, z. B. Quinolones, z. B. Ciprofloxacin Ciprofloxacin
    Ofloxacin Ofloxacin
    Sulfawirkstoffe, z. B. Sulfawirkstoffe, z. B. Sulfamethoxazol Sulfamethoxazole
    Sulfonamid Sulfonamide
    Tetracycline, z. B. Tetracyclines, z. B. Doxycyclin Doxycycline
    Minocyclin Minocycline
    Antikoagulantien und Chelatbildner: Anticoagulants and chelating agents:
    Urokinase Urokinase
    Heparin Heparin
    EDTA EDTA
    EGTA EGTA
    Streptokinase Streptokinase
    Antimykotika: Antifungal agents:
    Amphotericin B Amphotericin B
    Azole, z. B. Azoles such. B. Fluconazol Fluconazole
    Itraconazol Itraconazole
    Ketoconazol Ketoconazole
    Miconazol Miconazole
    Flucytosin Flucytosine
    Liposom-Amphotericin B Liposomal amphotericin B
    Liposom-Nystatin Liposomal nystatin
    Saperconazol Saperconazole
    Cilofungin Cilofungin
    Nikkomycin Z Nikkomycin Z
    Pneumocandin Pneumocandin
    Griseofulvin Griseofulvin
    Andere: Other:
    Chloramphenicol Chloramphenicol
    Clindamycin Clindamycin
    Novobiocin Novobiocin
    Polymyxin Polymyxin
    Rifampin Rifampin
    Rifabutin Rifabutin
    Trimethoprim Trimethoprim
    Metronidazol Metronidazole
    Monobactame Monobactams
    Carbapeneme Carbapenems
    Betalactamaseninhibitoren, z. B. Betalactamaseninhibitoren, z. B. Clavulansäure Clavulanic acid
    Fusidinsäure Fusidic
    Streptogramine Streptogramins
    Ethambutol Ethambutol
    Cyloserin Cyloserin
    Mupiricin Mupiricin
    Chlorhexidin Chlorhexidine
    Nalidixinsäure Nalidixic acid
    Nitrofurantoin Nitrofurantoin
    Aztronam Aztronam
    Antithrombosewirkstoffe: Antithrombotic agents:
    Acetylsalicylsäure Acetylsalicylic acid
    Indomethacin Indomethacin
    Dipyridamol Dipyridamole
    Heparin Heparin
    Ibuprofen Ibuprofen
    Anti-inflammatorische Wirkstoffe: Anti-inflammatory drugs:
    Steroide Steroids
    Nichtsteroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
    Salicylate Salicylates
    Antivirale Wirkstoffe: Antiviral drugs:
    Acyclovir Acyclovir
    Ganciclovir Ganciclovir
    Fosiornet Fosiornet
    Pencyclovir. Pencyclovir.
  • C. Materialien für Hülle und antimikrobialen Mantel C. Materials for shell and antimicrobial coat
  • [0045] [0045]
    Zusammensetzung und Dicke der Hülle und in bestimmten Ausführungsformen des Mantels helfen festzulegen, wie schnell der pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil aus der Silikonmatrix durch die Hülle freigesetzt wird und über welchen Zeitraum die Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils andauert. Composition and thickness of the shell and in certain embodiments, the jacket will help determine how quickly the pharmacologically active ingredient or ingredient is released from the silicone matrix through the shell and over what period lasts for the release of the pharmacologically active agent or ingredient. In Betracht kommt eine Hülle von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt 0,2 bis 0,4 mm. Considering a case is from 0.1 to 3 mm in thickness, preferably 0.2 to 0.4 mm. Der Mantel reicht von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 2 mm und bei anderen Ausführungsformen etwa 1,59 mm (tatsächliche Größe des Mantels). The sheath is from 0.1 to 3 mm in thickness, preferably from about 1 to about 2 mm, and in other embodiments from about 1.59 mm (actual size of jacket).
  • [0046] [0046]
    In Betracht kommt eine Hülle mit 0,1 bis 1,5 mm Dicke, bevorzugt 0,15 bis 0,25 mm. Considering a case is 0.1 to 1.5 mm thickness, preferably 0.15 to 0.25 mm. Der Mantel reicht von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt 0,20 bis 0,30 mm. The sheath is from 0.1 to 3 mm in thickness, preferably 0.20 to 0.30 mm. Der Prototyp des Katheters hatte eine Hülle, die für eine Dicke von etwa 0,2 mm Dicke für innere lumenale Schicht, mittlere Mantelschicht und Hülle hergestellt war. The prototype of the catheter had a shell that was made for a thickness of about 0.2 mm thickness for inner luminal layer, middle layer and jacket sleeve. Die pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) waren in der mittleren Mantelschicht entweder in kristalliner Form oder in Pulverform oder als Silikon mit den eingelagerten Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) enthalten. The pharmacologically active agent (s) or part (s) contained in the middle coat layer either in crystalline form or in the form of powder or silicone content of active ingredient (s) or part (s). Die lumenale Schicht und die Hülle des erfindungsgemäßen Katheters können ebenfalls mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) beladen oder beschichtet werden. The lumenal layer and the sheath of the catheter of the invention may also be with pharmacologically active agent (s) or part (s) loaded or coated.
  • [0047] [0047]
    Die Hülle/der Mantel können, aber brauchen nicht, aus demselben Material wie die innere, das Katheterlumen umgebende Hülle gefertigt sein. The Sheath / jacket may, but need not, be made of the same material as the inner shell surrounding the catheter lumen. Geeignete Materialien für Hülle und Mantel umfassen verschiedene Silikonrezepturen. Suitable materials for shell and jacket include various silicone formulations. Man fand, dass für viele Anwendungen Silikongummi brauchbar ist. It was found that for many applications, silicone rubber is usable. Silikonmaterialien sind im Handel erhältlich und unter der Marke SILASTIC (Dow Corning, Midland, MI; Baxter, McGraw Park, IL) bekannt. Silicone materials are commercially available under the trademark Silastic (Dow Corning, Midland, MI; Baxter, McGraw Park, IL) is known.
  • D. Diffusionskinetik D. diffusion kinetics
  • [0048] [0048]
    Die Geschwindigkeit der Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils ist umgekehrt proportional zur Dauer der Freisetzung. The rate of release of the pharmacologically active agent or ingredient is inversely proportional to the duration of release. Die erwünschte je Zeiteinheit freigesetzte Menge des Bestandteils variiert, wie auch die erwünschte Dauer der Freisetzung, in Abhängigkeit von der klinischen Situation. The desired per unit time released amount of the component varies, as well as the desired duration of the release, depending on the clinical situation. Wenn beispielsweise die Wahrscheinlichkeit einer Infektion hoch ist, kann ein entsprechend hohes Niveau der Antimikrobial-Freisetzung erwünscht sein. For example, if the probability of infection is high, a correspondingly high level of Antimikrobial release may be desirable. Gleichermaßen ist eine hohe Freisetzungsrate (und kurze Dauer) akzeptabel, wenn die Vorrichtung nur für kurze Zeit mit dem Patienten in Kontakt ist. Similarly, a high rate of release (and short duration) is acceptable when the apparatus is only for a short time in contact with the patient. Unter Umständen, in denen der Patient gegenüber höheren Mengen des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils empfindlich ist oder die Vorrichtung über längere Zeit mit dem Patienten in Kontakt ist, mag eine geringere Freisetzungsrate bevorzugt sein. In circumstances where the patient to higher amounts of the pharmacologically active ingredient or component is sensitive or is the device for a long time with the patient in contact, like a lower release rate may be preferred.
  • [0049] [0049]
    Die Anfangskonzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils in der Vorrichtung ist ein Faktor, der die Freisetzungsdauer beeinflußt. The initial concentration of pharmacologically active agent or ingredient in the device is a factor which influences the release period. Typischerweise ist die Freisetzungsdauer um so länger, je höher die Anfangskonzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs ist. Typically, the release time is the longer, the higher the initial concentration of the pharmacologically active agent. Wie oben besprochen, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Dicke der Hülle und der Dichte der zum Aufbau des antimikrobialen Mantels verwendeten Materialien beeinflußt. As discussed above, the release rate is affected by the thickness of the sheath and the density of the materials used to construct the antimicrobial jacket.
  • [0050] [0050]
    Der Fachmann kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf mehreren Wegen verändern. The skilled artisan can modify the release rate in several ways. Es ist beispielsweise möglich, ein verzögertes Freisetzungsprofil zu erzeugen, bei dem anfänglich nur wenig oder gar kein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil freigesetzt wird, während nach einer vorbestimmten Zeitdauer eine beträchtliche Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils ermöglicht wird. It is for example possible to produce a delayed release profile, wherein initially only little or no pharmacologically active agent or ingredient is released, while after a predetermined period of time a substantial release of the pharmacologically active agent or ingredient is made possible. Man kann auch "stoßartige" Freisetzungsprofile erhalten, wobei der Bestandteil über einen ausgedehnten Zeitraum in konzentrierten Stößen abgegeben wird. You can also "jerky" release profiles obtained, wherein the component over an extended period in concentrated shock is delivered. Bei noch anderen Ausführungsformen beginnt die Vorrichtung mit der Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs mit dem Zeitpunkt des Einsetzens. In still other embodiments, the device begins with the release of the pharmacologically active agent with the time of insertion. Gleichermaßen kann man über denselben ausgedehnten Zeitraum stabile kontinuierliche Freisetzungsniveaus erzeugen. Similarly, one can generate stable continuous release levels over the same extended period of time.
  • [0051] [0051]
    Es kommen Freisetzungszeiträume im Bereich von einer Minute bis zu Wochen oder sogar Monaten in Betracht. It come release periods ranging from one minute to weeks or even months into consideration. Die geeigneten Freisetzungsmengen für gegebene pharmakologisch aktive Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) können durch Rückgriff auf medizinische Standardrezeptbücher festgelegt werden. The appropriate release quantities for given pharmacologically active agent (s) or part (s) can be determined by reference to standard medical recipe books.
  • E. Herstellung eines Katheters mit antimikrobialem Wirkstoff E. Preparation of a catheter with antimikrobialem agent
  • [0052] [0052]
    Alle hier offenbarten und beanspruchten Zusammensetzungen und Verfahren können anhand der vorliegenden Offenbarung ohne unzumutbares Probieren hergestellt und ausgeführt werden. All disclosed and claimed compositions and methods can be made and executed on the basis of the present disclosure without undue experimentation. Obwohl die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren als bevorzugte Ausführungsformen beschrieben werden, ist für den Fachmann offensichtlich, dass Änderungen der hier beschriebenen Zusammensetzungen, Verfahren und Verfahrensschritte oder deren Abfolge vorgenommen werden können, ohne von der Idee, vom Gedanken und vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Although compositions and methods of the invention are described as preferred embodiments, it is apparent to those skilled in the art that changes to the compositions, methods and method steps described herein, or their sequence can be made without departing from the spirit, from the spirit and scope of the invention. Insbesondere ist offensichtlich, dass die hier beschriebenen Wirkstoffe durch bestimmte chemisch und physiologisch verwandte ersetzt werden können, wobei die gleichen oder ähnliche Ergebnisse erzielt werden. In particular, it is obvious that the active ingredients described herein can be replaced by certain chemically and physiologically related, using the same or similar results are achieved. Alle solchen für den Fachmann offensichtlichen ähnlichen Ersatzstoffe und Abwandlungen gelten als innerhalb der Idee, des Gedankens und des Umfangs der Erfindung, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert ist. All such obvious to those skilled similar substitutes and modifications are considered to be within the spirit, the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, dürfen aber in keiner Weise als beschränkend angesehen werden. The following examples illustrate the present invention but are in no way be regarded as limiting.
  • Beispiel 1: Bau eines "Sandwich"-Katheterprototyps Example 1: Construction of a "sandwich" -Katheterprototyps
  • Herstellung des ursprünglichen Hüllenprototyps Of the original shell prototype
  • [0053] [0053]
    Das vorliegende Beispiel zeigt die zur Herstellung von zwei Prototypen des Hüllenkatheters angewendeten Verfahren. The present Example demonstrates the applied for the preparation of two prototypes of the sheath catheter procedures.
  • [0054] [0054]
    Diese Prototypen wurden aus 3 cm-Abschnitten eines Silastic-Schlauchs hergestellt. These prototypes were prepared from 3-cm sections of a Silastic tube. Es wurden zwei Typen gefertigt. Two types were manufactured. Der erste Typ wurde mit mikronisierten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen (kristallines Pulver) hergestellt, die zwischen zwei konzentrischen Silastic-Schläuche gepackt wurden. The first type was micronized pharmacologically active substances (crystalline powder) was prepared which was packed between two concentric silastic tubing. Der zweite Typ wurde aus mikronisierten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen hergestellt, die mit klarem RTV-Dichtungssilikon gemischt und als Sandwich zwischen eine Schicht (Hülle) und eine innere lumenale Schicht aus klarem RTV-Dichtungssilikon eingebettet wurden. The second type was made from micronized pharmacologically active substances which are mixed with clear RTV silicone gasket and were embedded sandwiched between a layer (shell) and an inner luminal layer of clear RTV silicone gasket.
  • [0055] [0055]
    Der erste Typ entspricht dem in The first type corresponds to that in 1 1 gezeigten Querschnitt. shown in cross section.
  • [0056] [0056]
    Der zweite Typ entspricht dem in The second type corresponds to the in 2 2 gezeigten Querschnitt. shown in cross section.
  • [0057] [0057]
    Der zur Herstellung der Prototypen verwendete Silastic-Schlauch war Medical Grade Tubing (Dow Corning Silastic ® Brand, Katalognummer 602–305). The Silastic tubing used to manufacture the prototype was medical grade tubing (Dow Corning Silastic ® brand, catalog number 602-305). Weitere Schläuche umfassten ein "Silicone Tubing" (Baxter, S/P TM Medical Grade, Katalog T5715; McGraw Park, IL). Other hoses included a "Silicone Tubing" (Baxter, S / P ™ Medical Grade, catalog T5715, McGraw Park, IL). Das zur Herstellung der Vorrichtungen verwendete Dichtungsmittel war 732 TM Multipurpose Sealant, ein 100 % Silikongummi (Dow Corning, Midland, MI). The sealant used in preparing the devices was 732 TM Multipurpose Sealant, a 100% silicone rubber (Dow Corning, Midland, MI). Dieses Material wurde zum Dichten der Katheterenden wie in This material was sealing the ends catheter as in 1 1 gezeigt verwendet. used as shown. Dieses Silikon wurde auch zur Herstellung des antimikrobialen Mantels ( This silicone is also for the production of antimicrobial jacket ( 7 7 ) in ) In 2 2 und zum Formen der Hülle ( and for forming the envelope ( 6 6 ) und der Lumenschicht ( ) And the luminal layer ( 8 8 ) des Katheteraufbaus verwendet. ) Of the catheter assembly is used.
  • Prototyp I Prototype I
  • [0058] [0058]
    Es wurden zwei unterschiedliche Größen des Schlauchs Marke "Silastic" (Dow Corning) verwendet. Two different sizes of the tube mark "Silastic" (Dow Corning) were used. Die Schlauchgrößen waren The tubing sizes were
    Schlauch 1 – (größerer Schlauch) 3,175 mm AD/1,981 mm ID. Hose 1 - (larger hose) 3.175 mm OD / 1,981 mm ID.
    Schlauch 2 – (kleinerer Schlauch) 1,7 mm AD/0,8 mm ID. Hose 2 - (small tube) 1.7 mm OD / 0.8 mm ID.
  • [0059] [0059]
    Die Hülle hatte eine Dicke von etwa 1,194 mm (3,175 – 1,981 = 1,194). The casing had a thickness of about 1.194 mm (3.175 to 1.981 = 1.194). Die Mantelschicht mit den pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) hatte eine Dicke von etwa 0,28 mm (1,981 – 1,7 = 0,281 mm). The jacket layer containing the pharmacologically active agent (s) or ingredient (s) had a thickness of about 0.28 mm (1.981 to 1.7 = 0.281 mm). Die innere lumenale Schicht hatte eine Dicke von etwa 0,9 mm (1,7 – 0,8 = 0,9 mm). The inner lumenal layer had a thickness of about 0.9 mm (1.7 to 0.8 = 0.9 mm).
  • [0060] [0060]
    Schritt 1: Schlauch 2 wird in Schlauch 1 eingeführt. Step 1: Hose 2 is inserted into tube 1. Ein Ende des Doppelschlauchs wurde mit Silikon-Dichtungsmittel RTV 732 (Dow Corning, Midland, MI) verschlossen. One end of the double tube was charged with silicone sealant RTV 732 (Dow Corning, Midland, MI) closed.
  • [0061] [0061]
    Schritt 2: Zwischen Schlauch 1 und 2 wurde eine Tasche oder Schicht gebildet. Step 2: Intermediate tube 1 and 2 a bag or layer. Dieser Raum wurde mit mikronisiertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff, wie Minocyclin, Rifampin, Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA, EDTA, Fusidinsäure, Gentamycin, Aztreonam oder Minocyclin/Aztreonam gefüllt. This room was filled with micronized pharmacologically active agent, such as minocycline, rifampin, minocycline / rifampin, minocycline / EDTA, EDTA, fusidic acid, gentamicin, aztreonam or minocycline / aztreonam.
  • [0062] [0062]
    Schritt 3: Nach dem Füllen des Abschnitts mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff wurde dessen offenes Ende im Raum zwischen den Schläuchen 1 und 2 verschlossen. Step 3: After filling the portion with the pharmacologically active drug was closed the open end of the space between the tubes 1 and 2.
  • [0063] [0063]
    Es wurden zwei Dichtungsmitteltypen benutzt, diese waren: Two sealant types were used, these were:
    • 1. Silastic Medical Adhesive Type A (Dow Corning, Katalognummer 891) und 1. Silastic Medical Adhesive Type A (Dow Corning, catalog number 891) and
    • 2. RTV Sealant No. 2. RTV Sealant No. 732 (Dow Corning Corporation Medical Products – Midland, Michigan 48640). 732 (Dow Corning Corporation Medical Products - Midland, Michigan 48640).
  • [0064] [0064]
    Unter Verwendung unterschiedlicher pharmakologisch aktiver Wirkstoffe, beispielsweise Minocyclin, Rifampin, Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA, EDTA, Fusidinsäure, Gentamycin, Aztreonam oder Minocyclin/Aztreonam, wurden mehrere dieser Prototypen hergestellt. Using different pharmacologically active agents, such as minocycline, rifampin, minocycline / rifampin, minocycline / EDTA, EDTA, fusidic acid, gentamicin, aztreonam or minocycline / aztreonam, several of these prototypes were produced.
  • Prototyp 2 Prototype 2
  • [0065] [0065]
    Der zweite hergestellte Prototyp ist in The second prototype is produced in 2 2 dargestellt. shown. Der pharmakologisch aktive Wirkstoff ist gemischt mit (eingelagert in) eine Silikonmatrix. The pharmacologically active agent is mixed with (embedded in) a silicone matrix. Diese Kombination von Silikon und pharmakologisch aktivem Wirkstoff wurde benutzt, um eine Schicht um den Schlauch zu erzeugen, wie unten beschrieben. This combination of silicone and pharmacologically active agent was used to form a layer around the tube as described below.
  • [0066] [0066]
    Die meist bevorzugt verwendeten pharmakologisch aktiven Wirkstoffe waren ebenfalls Minocyclin/Rifampin und Minocyclin. The pharmacologically active ingredients most preferably used were also minocycline / rifampin and minocycline.
  • [0067] [0067]
    Der Katheter wurde in zwei unterschiedlichen Schritten hergestellt: The catheter was made in two different steps:
    Schritt 1: Ein Silikon mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff wurde als Mantel um den Silastic-Schlauch ausgebildet. Step 1: A silicon with embedded active pharmacologically active was designed as a jacket around the Silastic tubing.
    Schritt 2: Über den mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff beladenen Mantel aus Schritt 1 wurde eine Silikonhülle geformt. Step 2: the loaded with pharmacologically active agent coat from step 1 a silicone shell was formed.
  • [0068] [0068]
    Jedesmal wenn ein Katheter hergestellt wurde, benutzte man zwei Teflonformen unterschiedlicher Größe. Every time a catheter was prepared, used it two Teflon molds of different sizes. Eine diente der Formung des Mantels mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff auf dem Silastic-Schlauch und dann wurde eine größere Form zum Aufbau der Silikonhülle über dem Mantel mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff benutzt. One was the forming of the jacket with the pharmacologically active agent on the silastic tubing and then a larger mold to build up the silicone shell over the mantle was used with embedded active pharmacologically active.
  • [0069] [0069]
    Die Bohrungen in den zur Herstellung der Vorrichtung verwendeten Formen waren genau nach Spezifikation gebohrt, gehont und poliert, um ein Haften des Silikons an ihnen zu vermeiden. The bores in the molds used to prepare the device were precisely drilled to specification, honed and polished in order to avoid adherence of the silicone on them.
  • Schritte beim Aufbai des Prototyps II Steps for Aufbai the prototype II
  • [0070] [0070]
    Schritt 1: ein kleiner Silastic-Schlauch (0,8 mm ID/1,7 mm AD) wurde als mittlerer lumenaler Abschnitt des Katheters benutzt. Step 1: A small silastic tube (0.8 mm ID / 1.7 mm OD) was used as a medium lumenal portion of the catheter.
  • [0071] [0071]
    Schritt 2: Meistens wurde eine Form mit einer Bohrungsgröße von 2,77 mm zur Bildung der Mantelschicht mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) (dh antimikrobiale Wirkstoffe) benutzt. Step 2: In most cases, a form with a bore size of 2.77 mm to form the cladding layer with pharmacologically active agent (s) or part (s) was used (ie, antimicrobial agents).
  • [0072] [0072]
    Schritt 3: Herstellung des Materials mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff oder Bestandteil: Mikronisiertes Minocyclin/Rifampin (2:1) in einer Konzentration von 120 mg Minocyclin und 60 mg Rifampin je g des RTV 732 Silikondichtungsmittels wurden sorgfältig gemischt. Step 3: Preparation of the material with incorporated pharmacologically active agent or ingredient: micronized minocycline / rifampin (2: 1) at a concentration of 120 mg minocycline and 60 mg rifampin per gram of RTV silicone 732 sealant were mixed thoroughly. Diese Mischung wurde auf die Formflächen beider Formhälften gestrichen. This mixture was coated onto the molding surfaces of both mold halves.
  • [0073] [0073]
    Schritt 4: Der Silastic-Schlauch aus Schritt 1 (1,7 mm AD) wurde in die Bohrung der Form gepresst und zentriert und beide Formhälften wurden mit einem Schraubstock oder einer Klammer zusammengepresst. Step 4: The silastic tube in Step 1 (1.7 mm OD) was pressed into the bore of the mold and is centered and the two mold halves were pressed together with a vice or clamp.
  • [0074] [0074]
    Schritt 5: Nach vollständiger Aushärtung (etwa 30 min) wurden die Formhälften auseinandergebrochen und der Katheter herausgenommen. Step 5: When fully cured (about 30 min), the mold halves were broken up and removed the catheter. Der Katheter umfasste nun einen Mantel des an den Silastic-Schlauch gebundenen pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils. The catheter now included a coat of Silastic tubing attached to the pharmacologically active agent or ingredient.
  • [0075] [0075]
    Schritt 6: Überschüssiges Material wurde von der Manteloberfläche abgeschnitten. Step 6: Excess material was trimmed from the jacket surface.
  • [0076] [0076]
    Schritt 7: Eine Form mit einer Bohrung von 2,95 mm wurde benutzt und entweder RTV Silikon 732 oder mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) gemischtes RTV Silikon 732 wurde auf die Formflächen beider Formhälften gestrichen. Step 7: A mold having a bore of 2.95 mm was used and either RTV silicone 732 or with pharmacologically active ingredient (s) mixed RTV silicone 732 is coated on the molding surfaces of both mold halves.
  • [0077] [0077]
    Schritt 8: Der mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) bepflanzte Mantel aus Schritt 5 wurde mittig in der Bohrung mit dem RTV-Dichtungsmittel, entweder allein oder gemischt mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) (hergestellt im Schritt 7), angebracht und die Formhälften mit einem Schraubstock oder einer Klammer zusammengepresst. Step 8: The with pharmacologically active ingredient (s) planted sheath of Step 5 was centered in the bore with the RTV sealant, either alone or mixed with pharmacologically active ingredient (s) (prepared in Step 7), mounted, and the mold halves with a vise or clamp compressed.
  • [0078] [0078]
    Schritt 9: Nach vollständiger Aushärtung (etwa 30 min) wurden die Formhälften auseinandergebrochen und der fertige Katheter herausgenommen. Step 9: When fully cured (about 30 min), the mold halves were broken up and removed the finished catheter. Der Katheter umfasste nun eine Silikonhülle, oder eine Silikonhülle mit eingelagerten pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) über dem die pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil(e) enthaltenden Mantel. The catheter is now comprised a silicone case or silicone sleeve with embedded pharmacologically active ingredient (s) on which the pharmacologically active ingredient or component (s) containing coat.
  • [0079] [0079]
    Schritt 10: Überschüssiges Material wurde vom Katheter abgeschnitten. Step 10: Excess material was cut off from the catheter. Man ließ den Katheter vor dem Einsetzen mehrere Tage ruhen, damit der Härter (catalytic product) verschwinden konnte. Was allowed to rest for several days before catheter insertion, so that the hardener (catalytic product) could disappear. Der Außendurchmesser des Katheters war 2,95 mm. The outer diameter of the catheter was 2.95 mm. Die Dicke der äußeren Hülle war 0,18 mm (2,95 – 2,77 = 0,18 mm). The thickness of the outer shell was 0.18 mm (2.95 to 2.77 = 0.18 mm).
  • [0080] [0080]
    Die obigen Durchmesser stellen keine bevorzugten oder gar typische Abmessungen der erfindungsgemäßen Katheter dar. Auch werden die speziellen Abmessungen der obigen Prototypen nicht als ideale Größen für Produktionsabmessungen angesehen. The above does not represent a preferred diameter or even typical dimensions of the catheter of the present invention. The specific dimensions of the above prototypes are not considered ideal sizes for production dimensions. Die Größen wurden lediglich als repräsentativ für Standardabmessungen für die vorliegenden Untersuchungen, insbesondere für die folgenden unter Verwendung der in The magnitudes were only to be representative of standard dimensions for the present studies, in particular for the following using the in 2 2 gezeigten Vorrichtung durchgeführten Untersuchungen, ausgewählt. apparatus shown by investigations selected.
  • Beispiel 2: Prototypsystem Example 2: Prototype System
  • [0081] [0081]
    Die Wirksamkeit des Prototypkatheterabschnitts wurde durch Bestimmung seiner Fähigkeit zur Hemmung des Mikrobenwachstums, ausgedrückt als "Hemmungszone", festgestellt. The effectiveness of the prototype catheter section was assessed by determining its ability to inhibit microbial growth, expressed as a "zone of inhibition" found. Das Verfahren umfasste die Sterilisierung der Katheter mit Ethylenoxidgas. The method involved the sterilization of the catheter with ethylene oxide gas. Staphylococcus epidermis (SE-5667) wurde aus einem gefrorenen Vorrat von SE-5667 (gewonnen von einem Patienten mit einer mit S. epidermis infizierten Blutlinie) auf einer Blut-Agar-Platte subkultiviert. Staphylococcus epidermidis (SE-5667) was obtained from a frozen stock of SE-5667 (obtained from a patient with an infected with S. epidermidis blood line) subcultured onto a blood agar plate.
  • Verfahren: Method:
  • [0082] [0082]
    Zu 1000 ml Mueller-Hinton-Agar wurden 5 ml eines 0,5 McFarland-Trübungsstandards zugesetzt, als der Agar sich nach Ge fühl abgekühlt hatte. To 1000 ml of Mueller-Hinton agar was added 5 ml of a 0.5 McFarland turbidity standards, as the agar had cooled feel after Ge. Man goss in jede Schale eine kleine Menge Agar und ließ ihn erstarren. Was poured into each dish a small amount of agar and froze him. In der Mitte der Schale wurde der sterilisierte Silikonkatheter, hergestellt nach Beispiel 1, Prototyp 2, gelegt und mit etwas Agar übergossen, so dass er teilweise bedeckt war. In the center of the dish was the sterilized silicone catheter, prepared according to Example 1, Prototype 2 down and doused with something agar, so it was mostly cloudy. Man ließ den Agar erstarren und goss dann weiteren Agar über den Katheter, so dass er völlig bedeckt war. Was allowed to solidify the agar and then poured another agar over the catheter so that it was completely covered. Die Schale wurde dann 24 h bei 35 °C bebrütet. The dish was then incubated at 35 ° C for 24 h. 24 h später wurde die Hemmungszone (mm) des S. epidermis gemessen und notiert. 24 h later, the inhibition zone (mm) of the S. epidermidis was measured and recorded. Bei einigen Untersuchungen wurde die Hemmungszone täglich und am Tag 7 gemessen. In some studies, the inhibition zone was measured on day 7 and day. Dieser Siebentagezeitraum wird als "Aktivitätszyklus" bezeichnet, um die erfindungsgemäßen Untersuchungen zu beschreiben. This seven-day period is referred to as "activity cycle" to describe studies of the invention.
  • [0083] [0083]
    Am Tag 7 entfernte man den Katheter von der ursprünglichen Platte, wischte ihn mit einer alkoholischen Zubereitung sauber und ließ den Alkohol verdampfen. On day 7, the catheter was removed from the original plate, wiped it clean with an alcohol mixture and allowed to evaporate the alcohol. Der Katheter wurde dann wieder in eine neue, identisch zu der obigen Herstellung im ersten Zyklus hergestellte Agarplatte eingesetzt. The catheter was then reinserted into a new, identically prepared to the above preparation in the first cycle agar plate. Die neue 24 h-Hemmungszone nach dem Wiedereinsetzen wurde wiederum notiert und danach tägliche Messungen aufgenommen. The new 24 h inhibition zone after reinstalling was again noted and then taken daily measurements. Nach 14 Tagen wurde der dritte Zyklus begonnen und die Hemmungszonen kontinuierlich notiert, bis die Zone "0" (dh keine antimikrobiale Aktivität nachweisbar) war, oder bis die Platte nicht mehr gemessen werden konnte. After 14 days, the third cycle was started and the inhibition zones continuously recorded until the zone "0" (ie no antimicrobial activity detectable) was, or until the disk could not be measured. Eine Zusammenfassung des Verfahrens zur Bestimmung der Hemmungszone ist in Tabelle 2 skizziert. A summary of the method for determining the zone of inhibition is outlined in Table 2.
  • Bestimmung der Hemmungszone Tabelle 2 Determination of the inhibition zone table 2
  • Beispiel 3: Antibiotische Wirkung eines "Sandwich"-Katheters Example 3: Antimicrobial effect of a "sandwich" Catheter
  • [0084] [0084]
    Der hier benutzte Katheter ist derselbe wie in The catheter used here is the same as in 2 2 und Prototyp 2. and prototype. 2
  • [0085] [0085]
    Dieses Beispiel zeigt die mit Kathetern, welche die hier offenbarte interne und als zwischen zwei Silikonschichten, wie in This example shows the catheters, which disclosed herein as internal and between two silicon layers as shown in 2 2 gezeigt, eingelagert dargestellte Schicht von in Silikon eingepflanzten pharmakologisch aktiven Stoffen umfassen, beobachtete antimikrobiale Aktivität. shown embedded layer represented by implanted in silicon pharmacologically active substances include, observed antimicrobial activity.
  • Verfahren Method
  • [0086] [0086]
    Staphylococcus epidermis (SE), Linie 5667, wurde aus gefrorenem Vorrat wie in Beispiel 2 beschrieben auf eine Blut-Agar-Platte (BAP) subkultiviert. Staphylococcus epidermis (SE), line 5667, has been described from frozen stock as in Example 2 to a blood agar plate (BAP) subcultured. Fünf bis zehn Kolonien von SE wurden in drei 5 ml-Röhrchen subkloniert und zwei Stunden bebrütet. Five to ten colonies of SE were subcloned into three 5-ml tube and incubated for two hours. Drei Kolben mit je 500 ml Mueller-Hinton-Agar wurden bereitet und autoklaviert. Three flasks each containing 500 ml of Mueller-Hinton agar were prepared and autoclaved. Nach Abkühlen wurde zu jedem Kolben mit Mueller-Hinton-Agar eines der 5 ml-Röhrchen zugegeben. After cooling, was added to each flask with Mueller-Hinton agar was added one of the 5 ml tubes. Die Kolben wurden durch vorsichtiges Schwenken durchmischt und eine kleine, zum Bedecken des Bodens ausreichende Menge des infizierten Agars wurde in Petrischalen gegossen. The flasks were mixed by gentle inversion and a small to cover the soil sufficient amount of infected agar was poured into Petri dishes. Nach etwa 15 min Abkühlen wurden Abschnitte des Katheters auf den Agar gelegt und etwas Agar auf den Katheter gegossen, ausreichend zum Bedecken des ganzen Katheters. After about 15 minutes of cooling sections of catheter were placed on the agar and poured onto the agar something catheter, sufficiently to cover the entire catheter. Nach etwa 15 min Kühlen wurden die Platten für 24 h in einen Brutschrank mit 37 °C gestellt. After about 15 min the cooling plates were placed for 24 h in an incubator at 37 ° C. Im Abstand von je 7 Tagen wurden die Katheter entfernt und entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2 und Tabelle 2 ersetzt. At intervals of 7 days, the catheters were removed, and as described in Example 2 and Table 2 replaces.
  • Ergebnisse Results
  • [0087] [0087]
    Aus den bedeckten Abschnitten diffundierte der antimikrobiale Inhalt längs des gesamten Umfangs der Hülle. Of the covered portions of the antimicrobial content diffused along the entire circumference of the envelope. Die beobachteten Hemmungszonen waren ausgeprägt und blieben es nach mehrfachem Neubedecken derselben Katheterabschnitte. The observed inhibition zones were marked and remained so after multiple Neubedecken same catheter sections. Beispielsweise behielt ein Katheter mit Silikonhülle mit Minocyclin- und Rifampinpulver oder mit in Silikon eingelagertem Minocyclin und Rifampin ( For example, kept a catheter with silicone sleeve with minocycline and Rifampinpulver or embedded in silicone minocycline and rifampin ( 1 1 und and 2 2 ) nach vierfachem Neubedecken ( ) To four-fold Neubedecken ( 8 8 ) eine Hemmungszone von 35 mm. ) An inhibition zone of 35 mm. Eine Zone von mindestens 15 mm wurde mit Wirksamkeit in vivo korreliert (Sherertz et al.). A zone of at least 15 mm has been correlated with in vivo efficacy (Sherertz et al.). Dagegen verlor ein Arrow-Gard-Katheter, beschichtet mit Chlorhexidingluconat und Silbersulfadiazin, für den in einigen klinischen Versuchen eine Verminderung der Infektionsraten um mindestens das Vierfache gegenüber unbehandelten Vergleichen beschrieben worden war (Maki et al.), nach zwei Neubedeckungen im wesentlichen völlig die antimikrobiale Aktivität und hatte eine Hemmungszone von Null ( On the other hand lost an Arrow-Gard catheters coated with chlorhexidine and silver sulfadiazine, for clinical in some experiments a decrease in infection rates by at least four-fold over untreated compare was described (Maki et al.), After two Neubedeckungen substantially completely the antimicrobial activity and had an inhibition zone of zero ( 9 9 ). ).
  • Beispiel 4: Bau eines Dreischicht-Katheters Example 4: Construction of a three-layer catheter
  • [0088] [0088]
    Dieses Beispiel skizziert die Herstellung kommerzieller erfindungsgemäßer Ausführungsformen. This example outlines the production of commercial embodiments of the invention. Die 3 Schichten des Katheters werden gemeinsam extrudiert, wobei alle Schichten zur Dicke der Katheterauskleidung und zum gesamten strukturellen Zusammenhang beitragen. The 3 layers of the catheter are extruded together with all layers contribute to the thickness of the catheter lining and overall structural context. Die verschiedenen Schichten dieser Katheter sind in The various layers of these catheters are in 2 2 dargestellt. shown.
  • [0089] [0089]
    Die beiden äußeren Schichten, die Hülle und der mittlere antimikrobiale Mantel ( The two outer layers, the sheath and the middle antimicrobial jacket ( 2 2 , Bezugszeichen , Numeral 6 6 , . 7 7 ), können zum Aufbau jeder medizinischen Vorrichtung oder Prothese zur Hemmung und/oder Verhinderung von Infektionen, die mit der Vorrichtung zusammenhängen, verwendet werden. ), Can be used to construct any medical device or prosthesis to inhibit and / or prevent infections that are associated with the device. Dies wird durch Bindung dieser Schichten an die Oberfläche einer jeden Vorrichtung erreicht, wenn diese implantiert und im Kontakt mit Körperflüssigkeiten ist. This is accomplished by bonding these layers to the surface of each device when it is implanted and in contact with body fluids.
  • Verfahren Method
  • [0090] [0090]
    Der Katheter wird mittels einer Silikonextrusionsmaschine extrudiert, wobei geeignet spezialisierte Werkzeuge benötigt werden, um die antimikrobialen Bestandteile mit bestimmter Geschwindigkeit und Dicke zwischen inneres und äußeres Silikon oder andere ähnlich durchlässige oder halbdurchlässige Schichten der Vorrichtung zu pressen. The catheter is extruded using a silicone extrusion machine, suitable specialized tools are required to press its antimicrobial constituents at a certain speed and thickness between inner and outer silicone or other similar permeable or semi-permeable layers of the device. Dies erzeugt eine einheitliche innere "zwischengelagerte" Schicht des gewählten pharmakologisch aktiven (dh antimikrobialen) Wirkstoffs oder Bestandteils über die Vorrichtung. This produces a uniform inner "interposed" layer of the selected pharmacologically active (ie, antimicrobial) agent or component on the device. Die Extrusion der lumenalen Schläuche und die Injektion der Hülle erfolgt in einem Schritt. The extrusion of the lumenal tubes and the injection of the sheath is carried out in one step. Diese drei Schichten erzeugen einen antimikrobialen Katheter mit Schichtstruktur ( These three layers produce an antimicrobial catheter having a layered structure ( 2 2 ) mit einem inneren Lumen ( ) Having an inner lumen ( 9 9 ), umgeben von einer Silikonschicht ( ), Surrounded by a silicone layer ( 8 8 ) und einem mittleren Mantel ( ) And a middle jacket ( 7 7 ) und einer äußeren Silikonhülle ( ) And an outer silicone shell ( 6 6 ). ). Die Dicke jeder Schicht wird nach Anwendung und Bedürfnis festgelegt. The thickness of each layer is determined by application and need.
  • [0091] [0091]
    Nach Extrusion des Katheterhauptkörpers wird die "Schlauchanordnung" zu bestimmten Längen geschnitten und mit anderen Standardbauteilen einer einsetzbaren Vorrichtung versehen, wobei eine gebrauchsfähige Einheit gebildet wird. After extrusion of the catheter main body is the "hose assembly" cut to specific lengths and with other standard components of a usable device, a usable unit is formed. In einigen Ausführungsformen wird der Schlauchabschnitt mit einer Silikonspitze und einem Verteiler aus Silikonkunststoff versehen. In some embodiments of the tube section is provided with a silicone tip and a distributor of silicone plastic. Wenn Mehrlumenkatheter gebaut werden (siehe When multi-lumen catheter to be built (see 11 11 ), muss zur Bildung eines gebrauchsfähigen kompletten Katheters ein Mehrfachverteiler an das Ende des mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff/Silikon beschichteten Schlauchs angeheftet werden. ), A manifold at the end of the coated with pharmacologically active agent / silicone tubing must be attached to form a usable complete catheter.
  • Beschreibung und für den Bau von kommerziellen Ausführungsformen des "Schichtstrukturkatheters" verwendete Materialien Description and materials used for the construction of commercial embodiments of the "layer structure catheter"
    • 1. Zur hier beschriebenen simultanen Extrusion der Katheterteile werden Silikonextrusionsmaschinen benutzt. 1. For the purposes described herein simultaneous extrusion of the catheter parts silicone extrusion machines are used.
    • 2. Zur Herstellung der kommerziellen Produkte werden Werkzeuganordnungen verwendet, welche den besonderen Abmessungsspezifikationen für die gewünschte Kathetergröße genügen. 2. To prepare the commercial products tooling assemblies are used, which meet the specific dimension specifications for the desired catheter size.
    • 3. Das mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff beladene Silikon, hergestellt mit Kristallpulverformen des Wirkstoffs, wird durch in (2) beschriebene Werkzeuganordnungen unter Benutzung der Silikonextrusionsmaschinen nach (1) extrudiert, wobei sich eine Katheterschicht in der Vorrichtung mit gleicher Länge wie die gesamte Länge der Vorrichtung oder zumindest eines Abschnitts davon ergibt. 3. The loaded with pharmacologically active agent silicone, prepared with crystal powder forms of the active substance is extruded by methods described in (2) tool assemblies using the silicone extrusion machines in (1), wherein a catheter layer within the device with the same length as the entire length of the device or at least gives a portion thereof.
    • 4. Die Extrusionsherstellung der Katheterschlauchanordnung mit ihren mehreren Schichten erfolgt simultan, wobei die innere lumenale Schicht, die mittlere, zwischengelagerte antimikrobiale Schicht und die Hüllenschicht gleichzeitig extrudiert werden. 4. Extrusion manufacture of the catheter tube assembly with its plurality of layers is performed simultaneously, with the inner lumenal layer, middle, interposed antimicrobial layer and the sheath layer are extruded simultaneously.
    • 5. Die geschichteten Schläuche in (4), oben, werden dann in Abschnitte der gewünschten Längen geschnitten und mit einer Spitze und einem Verteilerteil versehen. 5. The layered tubing in (4) above are then cut into sections of the desired length and provided with a top and a header part. Die Vorrichtung ist dann strukturell gebrauchsfertig. The device is then structurally ready for use. In einigen Ausführungsformen ist der Schlauch mit der zwischengelagerten antimikrobialen Schicht mit einer Spitze aus Silikon zu versehen. In some embodiments, the hose shall be provided with said intermediate antimicrobial layer with a tip made of silicone.
    • 6. In einigen Ausführungsformen ist dann der Schlauch nach (5) mit einem Silikonverteiler zu versehen, wobei die Injektionsteile in besonderen Ausführungsformen aus Standardkunststoffen für Verteiler aufgebaut sind. 6. In some embodiments, then the hose according to (5) provided with a silicone distributor, said injection parts are constructed in particular embodiments of standard plastic materials for distribution.
  • Bau eines Dreischicht-Katheters Construction of a three-layer catheter
  • [0092] [0092]
    Der Dreischicht-Katheter verkörpert Konzept und Gestaltung ähnlich dem in Beispiel 1 und dem oben beschriebenen Schichtstruktur-Katheter: The three-layer catheter embodies the concept and design similar to that in Example 1 and the above layer structure catheter:
  • [0093] [0093]
    Schicht 1: Die innere Schicht kann aus einem einzelnen Schlauch (dh mit einem Lumen) oder einem Mehrlumenschlauch bestehen, wobei der begrenzende Umfang bevorzugt aus Silikon besteht. Layer 1: The inner layer may consist of a single hose (ie, with a lumen) or multi-lumen tube, with the limiting circumference preferably composed of silicone. Bei verschiedenen anderen Anwendungen kann die innere Schicht jede medizinische Vorrichtung oder Prothese sein, die antimikrobiale Beschichtungen zur Verhinderung von Infektionen durch die Vorrichtung benötigt. In various other applications, the inner layer may be any medical device or prosthesis that requires antimicrobial coatings for the prevention of infections caused by the device. Die Vorrichtung kann Imprägnierung oder Beschichtung der inneren Schicht mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) umfassen. The device may include impregnating or coating the inner layer with pharmacologically active ingredient (s).
  • [0094] [0094]
    Schicht 2: Schicht 2 ist die mittlere Schicht der Vorrichtung und umfasst Silikon und jede Spielart gewünschter pharmakologisch aktiver Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e). Layer 2: Layer 2 is the middle layer of the device, and comprises silicone and any variety of desired pharmacologically active agent (s) or ingredient (s). Bei einer Ausführungsform werden die antimikrobialen Wirkstoffe mikronisiert und homogen mit den Bestandteilen "A" und "B" der Silikon-Herstellungsgemische gemischt. In one embodiment, the antimicrobial agents are micronized and mixed homogeneously with the components "A" and "B" of the silicone preparation mixtures. Die Silikonmischungen "A" und "B" werden bei der Extrusion miteinander vermischt, was den katalytischen Vorgang der Härtung des Silikons zur Verfestigung der Struktur der Vorrichtung auslöst. The silicone mixtures "A" and "B" are mixed together at extrusion, initiating the catalytic process of the curing of the silicone to solidify the structure of the device. Diese Art der Vermischung der antimikrobialen Stoffe mit gleicher Konzentration in den Silikonbestandteilen A und B ergibt ein Endprodukt mit gleichförmig im wesentlichen gleicher Konzentration der Bestandteile A und B. Dies erzeugt eine genaue Konzentration des antimikrobialen Wirkstoffs je g Silikon. This type of mixing of the antimicrobial substances with the same concentration of silicone in the components A and B results in a final product with uniform essentially equal concentrations of components A and B. This produces an accurate concentration of antimicrobial agent per gram silicone. Eine relativ hohe Konzentration der antimikrobialen Wirkstoffe für die erfindungsgemäße Verwendung ist etwa 180 mg Wirkstoff je g Silikon nach der Extrusion. A relatively high concentration of antimicrobial agents for use in the invention is about 180 mg of active compound per g of silicone after extrusion. Diese Konzentration wird natürlich von 75 %, 50 % oder gar 25 % abweichen. This concentration will naturally vary from 75%, 50% or even 25%. Die Wahl der speziellen Mengen des antimikrobialen oder anderen aktiven Wirkstoffs in der Vorrichtung hängt von der Gestaltung des Katheters oder der Vorrichtung und der speziell beabsichtigter Verwendung ab. The choice of the particular amounts of the antimicrobial or other active agent in the device depends on the design of the catheter or device and the particular intended use.
  • [0095] [0095]
    Schicht 3: In einigen Ausführungsformen des Katheters bildet Schicht 3 die äußere Schicht oder Hülle, welche die oben be schriebene antimikrobiale Schicht umschließt. Layer 3: In some embodiments, the catheter layer 3 forms the outer layer or sheath, which encloses the above prescribed be an antimicrobial layer. In einigen Ausführungsformen besteht diese dritte Schicht aus Silikon. In some embodiments, this third layer is made of silicone. Wie bereits besprochen bestimmt die Dicke und der Rezepturtyp des zur Einstellung seiner Dichte verwendeten Silikons in einigen Ausführungsformen die Geschwindigkeit, mit der die antimikrobialen Wirkstoffe der Schicht 2 herausdiffundieren und den Umfang des Katheters oder der Vorrichtung umgeben. As discussed determines the thickness and type of formulation of the silicone used for its density setting, in some embodiments, the speed at which diffuse out its antimicrobial active ingredients of the layer 2 and surround the perimeter of the catheter or device. Die Veränderungen der Dicke und Dichte des für diese Schicht verwendeten Silikons betreffen die Wahl der Gestaltung und sind abhängig vom beabsichtigten Gebrauch des Katheters oder der Vorrichtung. The changes in the thickness and density of the silicone used for this layer relate to the choice of design and depend on the intended use of the catheter or device. In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen kann die Hülle mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) beladen oder beschichtet sein. In some embodiments of the invention, the sheath can be loaded or coated with pharmacologically active agent (s).
  • [0096] [0096]
    Die oben beschriebenen Schichten 1, 2 und 3 werden simultan extrudiert, damit sie eine einzelne feste integrale Einheit mit drei untrennbaren Schichten bilden. The above-described layers 1, 2 and 3 are extruded simultaneously so that they form a single solid integral unit with three inseparable layers. Die zweite Schicht mit den antimikrobialen Wirkstoff(en) oder anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) beansprucht Raum und vergrößert daher tendenziell den relativen Durchmesser des Katheters und/oder die Größe der Vorrichtung. The second layer containing the antimicrobial agent (s) or other pharmacologically active agent (s) or ingredient (s) requires space and therefore tend to be enlarged relative to the diameter of the catheter and / or the size of the apparatus. Die Beherrschung des Gesamtdurchmessers der Vorrichtung ist daher wichtig, insbesondere hinsichtlich der beabsichtigten Anwendungen der Vorrichtung, wie Verwendung als Gefäßkatheter, wobei kleinere Gesamtdurchmesser erwünscht sind. The control of the overall diameter of the device is therefore important, in particular with regard to the intended applications of the device, such as use as vascular catheters where smaller total diameters are desired.
  • [0097] [0097]
    Die feste Integration der zweiten Schicht verleiht den Wänden des Katheters oder der Vorrichtung auch Stütze und Festigkeit, was einem gestattet, die Dicke der Schichten 1 und 3 zum Ausgleich für die durch Schicht 2 verliehene Stütze und Festigkeit zu vermindern. The tight integration of the second layer gives the walls of the catheter or device also support and strength, which allows one to 1 and 3 to reduce the thickness of the layers to compensate for the imparted by layer 2 support and strength. Dies ermöglicht auch eine Verminderung der Dicke der gesamten Katheterwand, um einen hinreichend größengleichen Katheter zu erzeugen, um eine mit Standardvorrichtungen/kathetern, denen die zweite und dritte Schicht fehlt, vergleichbare Vorrichtung zu erzeugen, wodurch die leichte Ver wendbarkeit der hier offenbarten Vorrichtungen verbessert wird. This also allows a reduction in the thickness of the entire catheter wall to produce a sufficient size same catheter to a standard devices / catheters lacking the second and third layers to produce comparable device, whereby the light Ver improve usability of the devices disclosed herein ,
  • [0098] [0098]
    Der aus dem Dreischicht-Katheter bestehende extrudierte Schlauch wird auf bestimmte Längen geschnitten und mit anderen, leicht erhältlichen Standardbauteilen für Katheter versehen, um, wie bereits besprochen, eine brauchbare Einheit zu bilden. The composed of the three-layer catheter extruded tube is cut to length and provided with other readily available standard components for the catheter in order, as already discussed, to form a usable unit.
  • Beispiel 5: Antibiotische Wirkungen eines Dreischicht-Katheters Example 5: Antibiotic effects of a three-layer catheter
  • [0099] [0099]
    Die antibiotischen Wirkungen von entsprechend Beispiel 3 hergestellten Kathetern wurden in Untersuchungen wie in Beispiel 2 beschrieben geprüft. The antibiotic effects of catheters made according to Example 3 were tested as described in tests as in Example 2.
  • [0100] [0100]
    Die Ergebnisse entsprachen den oben berichteten, wobei die Katheterabschnitte ihre Aktivität nach bis zu 4 Neubedeckungen behielten. The results corresponded to the reported above, the catheter sections retained their activity after up to 4 Neubedeckungen. Außerdem wurde beobachtet, dass die antibiotische Aktivität in den Kulturen über bis zu 90 Tagen nach Entfernung des Katheters weiterbestand und keine Rekolonisierung von der umgebenden Flora erfolgte ( It was also observed that the antibiotic activity in the cultures for up to 90 days after removal of the catheter was further carried out, and no re-colonization of the surrounding flora ( 12 12 ). ).
  • [0101] [0101]
    Die antimikrobiale Restaktivität nach Entfernen des Katheters (Tabelle 2, Schritt F) ist im einzelnen in The antimicrobial residual activity after catheter removal (Table 2, step F) is described in detail in 12 12 gezeigt. shown. Als antimikrobiale Stoffe wurden Minocyclin/Rifampin (2:1) verwendet. As antimicrobial substances minocycline / rifampin were (2: 1). Nach Bedecken der Katheter (wie After covering the catheter (such as 2 2 und Prototyp 2) mit dem beladenen antimikrobialen Silikonmantel mit Agar (nach Tabelle 2) wurden die Katheter nach jedem Siebentagezyklus wieder implantiert und die benutzten Platten, wo die Katheter gewesen waren, wurden aufbewahrt und beobachtet (Tabelle 2, Schritt F), um festzustellen, ob die restlichen, aus dem im Agar implantiert gewesenen Katheter freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe noch immer die bakterielle Rekolonisierung der Hemmungszone in Abwesenheit des Katheters hemmen. and prototype 2) with the laden antimicrobial silicone jacket with agar (as per Table 2), the catheters were reimplanted after each seven-day cycle and the used plates, where the catheters had been, were kept and observed (Table 2, step F) to determine, whether the remaining, released from the agar in the implanted catheter antimicrobial agents BEEN still inhibit the bacterial recolonization of the zone of inhibition in the absence of the catheter. 12 12 zeigt, dass die aus dem Katheter bei seiner Anwesenheit freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe die Rekolonisierung der Hemmungszone für bis über 90 Tage verhinderten. shows that the released from the catheter in his presence antimicrobial agents prevented the re-colonization of the inhibition zone for up to 90 days.
  • Beispiel 6: Einfluss verschiedener Sterilisationsverfahren auf antimikrobiale Katheter mit Silikonhülle Example 6: Influence of different sterilization methods on antimicrobial catheter with silicone sleeve
  • [0102] [0102]
    Die Katheter wurden wie in Beispiel 1, Prototyp 2 (wie in The catheters were as in Example 1, prototype 2 (as shown in 2 2 gezeigt) aufgebaut. shown) built.
  • [0103] [0103]
    Die 24 h-Hemmungszonen nach der Sterilisierung wurden wie in The 24 h inhibition zones after sterilization were as in 6 6 für Katheter mit Minocyclin/Rifampin (2:1) und in for catheters with minocycline / rifampin (2: 1) and 7 7 für Katheter mit Minocyclin/EDTA (2:1) gezeigt aufgezeichnet. recorded shown: for catheters with minocycline / EDTA (2: 1).
  • [0104] [0104]
    Die Daten deuten an, dass keine Restwirkungen der Sterilisation die Hemmungszonen beeinträchtigen. The data indicate that no residual effects of sterilization affect the inhibition zones. Dies wird durch Fehlen jeglicher Hemmung in den Vergleichsproben bewiesen. This is evidenced by lack of any inhibition in the control samples. Alle Sterilisationsformen (Gassterilisierung, Gammastrahlensterilisierung und Tauchbehandlung mit Ethanol), die für Minocyclin/Rifampin (2:1) und Minocyclin/EDTA (2:1) benutzt wurden, veränderten die Wirksamkeit der antimikrobialen Wirkstoffe (Kathetervorrichtung All sterilization forms (gas sterilization, gamma ray sterilization, and dip treatment with ethanol), for the minocycline / rifampin (2: 1) and minocycline / EDTA (2: 1) were used, changing the effectiveness of the antimicrobial agents (catheter device 2 2 und Prototyp 2) oder der geprüften antimikrobialen Vorrichtung nicht. and prototype 2) or the tested antimicrobial device not.
  • Beispiel 7: Antimikrobiale Langzeitwirksamkeit von antimikrobialen Kathetern mit Silikonhülle in Agar Example 7: Long-term antimicrobial efficacy of antimicrobial catheters with Silicone Sleeve in agar
  • [0105] [0105]
    Antimikrobiale Katheter wurden hergestellt wie im Prototyp des Beispiels 1, Prototyp 2 ( Antimicrobial catheter prepared as in the prototype of Example 1, prototype 2 ( 2 2 ) gezeigt, wobei Minocyclin/Rifampin (2:1) als antimikrobiale Wirkstoffe benutzt wurde. ) Shown with minocycline / rifampin (2: 1) was used as antimicrobial agents. Die Proben wurden in Agarplatten, die mit SE-5667 geimpft waren, eingepflanzt wie in Tabelle 2 skizziert. The samples were implanted in agar plates inoculated with SE-5667 as outlined in Table 2. Die Proben wurden wöchentlich reimplantiert. The samples were reimplanted week. Die Proben wurden über 14 Zyklen (jeder Zyklus = etwa 7 Tage) geprüft. The samples were about 14 cycles (each cycle = about seven days) tested.
  • [0106] [0106]
    Die 24 h-Hemmungszonen wurden wie in The 24 h inhibition zones were as in 8 8 gezeigt aufgezeichnet. recorded shown. Die Mittelwerte der täglichen Messungen der 14 Zyklen sind in The mean values of the daily measurements of the 14 cycles are 9 9 aufgetragen. applied.
  • [0107] [0107]
    Die antimikrobiale Vorrichtung mit Silikonhülle behielt eine wesentliche antimikrobiale Aktivität, selbst wenn sie wiederholt durch Reimplantieren über 14 aufeinanderfolgende Zyklen belastet wurde. The antimicrobial device with Silicone Sleeve retained a significant antimicrobial activity even if they were impacted by repeated rhyme scheme animals over 14 consecutive cycles. Die antibiotische Restaktivität der 14 aufeinanderfolgenden Zyklen bestand für mindestens 90 Tage nach Reimplantieren des Katheters weiter. The antibiotic residual activity of 14 consecutive cycles existed for at least 90 days after rhyme scheme animals of the catheter on. Sieben solche Restaktivitäten sind in Seven such residual activities are in 12 12 veranschaulicht. illustrated.
  • [0108] [0108]
    Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit solcher Katheter in vivo merklich ausgeprägter als ihre in den These data indicate that the efficacy of such catheters in vivo markedly more pronounced than in their 8 8 und and 9 9 gezeigte Langzeitwirksamkeit sein würde, weil sie nicht wiederholt belastet würden, sondern ihre Wirkung in einem fortdauernden Zeitraum ausüben. would be long-term efficacy shown, because they would not repeatedly charged, but exert their effect in a continuing period of time. Es wird erwartet, dass die Vorrichtungen in vivo (dh Serum) eine Hemmungszone an ihrem Umfang über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten als unter in vitro-Bedingungen (dh Agar). It is expected that the devices in vivo (ie, serum), an inhibition zone on its periphery over a longer period than maintained under in vitro conditions (ie, agar). Dies wird gestützt durch in Serumkultur erhaltenen Ergebnisse, wie unten im Beispiel 8 gezeigt. This is supported by results obtained in serum culture, as shown below in Example 8. Außerdem übertrifft die Langzeitwirksamkeit der Vorrichtungen die kurzzeitige antimikrobiale Aktivität der Arrow und Cook + Minocyclin beschichteten Katheter ( In addition, the long-term efficacy of the devices exceeds the short-term antimicrobial activity of the Arrow and Cook + minocycline coated catheter ( 9 9 ). ).
  • Beispiel 8: Antimikrobiale Langzeitwirksamkeit von antimikrobialen Kathetern mit Silikonhülle in Serum Example 8: antimicrobial long-term efficacy of antimicrobial catheters Silicone skin in serum
  • [0109] [0109]
    Antimikrobiale Katheter wurden hergestellt wie im Prototyp 2, Antimicrobial catheter prepared as in the prototype 2, 2 2 , gezeigt, wobei Minocyclin/Rifampin (2:1) als antimikrobiale Wirkstoffe benutzt wurde. Shown, wherein minocycline / rifampin (2: 1) was used as antimicrobial agents. Nach Sterilisierung der Proben mit Ethylenoxid wurden die Katheter einzeln in Serum untergetaucht, bedeckt und wie oben beschrieben für die spezifizierte Zeit bei 37 °C bebrütet. After sterilization of the samples with ethylene oxide, the catheters were individually immersed in serum, covered and incubated as described above for the specified time at 37 ° C. Die Proben wurden im Serum 3, 7, 14, 28, 42, 56, 90 und 120 Tage bebrütet. The samples were in serum 3, 7, 14, 28, incubated for 42, 56, 90 and 120 days. Nach jeder angegebenen Zeitdauer wurden die Proben aus dem Serum genommen und, ähnlich dem Verfahren in Tabelle 2 (Schritt B), in Agarplatten eingebettet. After each specified time the samples were removed from the serum and, similar to the method in Table 2 (step B), embedded in agar plates.
  • [0110] [0110]
    Als Maß für die Wirksamkeit der Katheter bei der Beherrschung des Mikrobenwachstums wurden die 24 h-Hemmungszonen aufgezeichnet. As a measure of the effectiveness of the catheter in the control of microbial growth the 24 h zones of inhibition were recorded. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in The results of this study are in 10 10 dargestellt. shown. Die Untersuchung wurde bis zu 120 Tagen ausgeführt. The investigation was carried out to 120 days. Nach dieser Zeit zeigten die antimikrobialen Vorrichtungen fortdauernd wesentliche antimikrobiale Aktivität. After this time the antimicrobial devices showed significant antimicrobial activity continuously. Diese Aktivität war ähnlich dem Grundlinienwert bei Beginn. This activity was similar to the baseline value at the beginning.
  • Literatur Literature
  • [0111] [0111]
    Die folgenden Zitate, insoweit als sie ergänzend zu dem hier Ausgeführten beispielhafte Verfahrens- oder andere Details liefern, sind hier insbesondere durch Bezugnahme eingeschlossen. The following quotes, insofar as they provide complementary to the here Executed exemplary procedural or other details, are especially incorporated herein by reference.
    • 1. Durand, DB, Shaw, JP., Bush, MR., Replogle, RE., Belagaje, R und Crabtree, GR, "Characterization of antigen receptor elements within the interleukin-2 enhancer," Mol. Cell Biol. 8:1715 (1988). ... 1. Durand, DB, Shaw, JP, Bush, MR, Replogle, RE, Belagaje, R and Crabtree, GR, "Characterization of antigen receptor elements within the interleukin-2 enhancer," Mol Cell Biol 8..: 1715 (1988).
    • 2. Owaki, H., Varma, R., Gillis, B., Bruder, TT., Rapp, UR., Davis LS. 2. Owaki, H. Varma, R., Gillis, B., brother, TT., Rapp, UR., Davis LS. und Geppert, TD, "Raf-1 is required for T cell IL-2 production," EMBO J. 12:4367–4373 (1992). and Geppert, TD, "Raf-1 is required for T cell IL-2 production," EMBO J. 12: 4367-4373 (1992).
    • 3. Gorman, CM., Moffat, LF. 3. Gorman, CM, Moffat, LF. und Howard, BH, "Recombinant genomes which express chloramphenicol acetyltransferase in mammalian cells," Mol. Cell Biol. 2:1044 (1982). and Howard, BH, "Recombinant genomes which express chloramphenicol acetyltransferase in mammalian cells," Mol Cell Biol. 2:. 1044 (1982).
    • 4. Wepsic et al., US Patent No. 4. Wepsic et al., U.S. Patent No. 3,598,127. 3,598,127.
    • 5. Laurin et al., US Patent No. 5. Laurin et al., US Patent No. 4,677,143. 4,677,143.
    • 6. Raad et al., US Patent No. 6. Raad et al., U.S. Patent No. 5,362,754. 5,362,754.
    • 7. Raad et al., US Patent No. 7. Raad et al., U.S. Patent No. 5,324,275. 5,324,275.
    • 8. Raad et al., US Patent No. 8. Raad et al., U.S. Patent No. 5,217,493. 5,217,493.
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    • 10. Maki et al., "Clinical trial of a novel antiseptic central venous catheter;" . 10. Maki et al, "Clinical trial of a novel antiseptic central venous catheter;" abstr. abstr. 461, p. 461, p. 176. Program abstr. 176. Program abstr. 33rd Intersci. 33rd Intersci. Conf. Conf. Antimicrob. Antimicrob. Agents Chemother. Agents Chemother. American Society for Microbiology, Chicago, IL. American Society for Microbiology, Chicago, IL.
Classifications
International ClassificationA61M37/00, A61L29/08, A61M25/00, A61L29/06, A61M5/00, A61M5/32, A61L29/00, A61L29/16
Cooperative ClassificationA61L29/16, A61L29/06, A61L2300/63, A61L29/085, A61M25/0017, A61L2300/41, A61L2300/45, A61L2300/406, A61L2300/42
European ClassificationA61L29/06, A61L29/08B, A61M25/00H, A61L29/16