DE69631592T2 - Inhibitoren des tumor-necrosis-factors - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Senkung der TNFα-Spiegel in einem Säuger (einschließlich des Menschen), sowie Verbindungen und Zusammensetzungen, die dafür geeignet sind.
  • TNFα, oder Tumornekrosefaktor α, ist ein Cytokin, das in erster Linie von mononukleären Phagozyten als Antwort auf verschiedene Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn es Tieren oder Menschen verabreicht wird, ruft es Entzündung, Fieber, cardiovaskuläre Wirkungen, Hämorraghie, Coagulation und Akutphasenantworten hervor, die denen ähneln, die während akuter Infektionen und Schockzuständen zu beobachten sind.
  • Eine übermäßige oder unregulierte TNFα-Produktion wird mit einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht. Diese schließen ein: Endotoxemie und/oder toxisches Schocksyndrom (Tracey et al., Nature 330, 662–664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279–292 (1990)); Cachexie (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)), und Adult Respiratory Distress-Syndrom, wo TNFα-Konzentrationen von über 12 000 pg/Milliliter in den Lungenaspiraten von ARDS-Patienten nachgewiesen wurden (Millar et al., Lancet 2(8665), 712–714 (1989)). Die systemische Infusion von rekombinanter TNFα führte ebenfalls zu Veränderungen, wie sie typischerweise bei ARDS zu beobachten sind (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400–1405 (1989)).
  • TNFα scheint auch an Knochenresorptionserkrankungen einschließlich von Arthritis beteiligt zu sein, wo nachgewiesen wurde, daß Leukozyten, wenn sie aktiviert sind, eine Knochenresorption bewirken, und die Daten nahelegen, daß TNFα zu dieser Aktivität beiträgt {Bertolini et al., Nature 319, 516–518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424–1427 (1989)}. Es wurde nachgewiesen, daß TNFα in vitro und in vivo durch Stimulation der Osteoclastenbildung und -aktivierung in Kombination mit einer Hemmung der Osteoblastenfunktion die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung hemmt. Obwohl TNFα an vielen Knochenresorptionserkrankungen einschließlich von Arthritis beteiligt sein kann, besteht seine deutlichste Verbindung mit einer Erkrankung in dem Zusammenhang zwischen der Produktion von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und der mit Malignität einhergehenden Hypercalcämie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S. 3–10 (1990)}. Bei der Graft-versus-Host-Reaktion wurden erhöhte TNFα-Spiegel im Serum mit schweren Komplikationen in der Folge von akuten allogenen Knochenmark-Transplantationen in Verbindung gebracht {Holler et al., Blood, 75(4), 1011–1016(1990)).
  • Die zerebrale Malaria ist ein letales, hyperakutes neurologisches Syndrom, das mit hohen TNFα-Spiegeln im Blut einhergeht, und stellt die schwerwiegendste Komplikation dar, die bei Malariapatienten auftritt. Die TNFα-Spiegel im Serum stehen in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaanfällen {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586–1591(1989)}.
  • TNFα spielt außerdem eine Rolle im Bereich der chronischen Lungenentzündungs-Erkrankungen. Die Ablagerung von Quarzstaub führt zur Silikose, einer Krankheit mit progressivem Lungenversagen, die durch eine fibrotische Reaktion hervorgerufen wird. TNFα-Antikörper blockierten die durch Quarzstaub induzierte Lungenfibrose in Mäusen vollständig {Pignet et al., Nature, 344: 245–247 (1990)}. Die Produktion großer TNFα-Mengen im Serum und in isolierten Makrophagen wurde in Tiermodellen von durch Quarzstaub und Asbest induzierter Fibrose gezeigt {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329–339 (1989)}. Es wurde auch gefunden, daß alveolare Makrophagen von Lungensarcoidose-Patienten im Vergleich zu Makrophagen von normalen Spendern spontan gewaltige Mengen an TNFα freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36–42(1990)}.
  • TNFα ist auch an der Entzündungsantwort beteiligt, die auf eine Reperfusion folgt und die als Reperfusionsschaden bezeichnet wird, und stellt die Hauptursache für Gewebeschädigungen nach fehlender Durchblutung dar {Vedder et al., PNAS 87, 2643–2646 (1990)}. TNFα ändert auch die Eigenschaften der Endothelialzellen und zeigt verschiedene koagulationsfördernde Wirkungen, beispielsweise bewirkt es eine Steigerung der koagulationsfördernden Gewebefaktoraktivität und eine Unterdrückung des Stoffwechselwegs des koagulationshemmenden Proteins C und reguliert die Thrombomodulin-Expression herab {Sherry et al., J Cell Biol. 107, 1269–1277 (1988)}. TNFα weist entzündungsfördernde Wirkungen auf, die es zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums des Entzündungsereignisses) zu einem wahrscheinlichen Vermittler von Gewebeschäden bei mehreren wichtigen Funktionsstörungen machen, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf: Herzinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock. Von besonderer Bedeutung kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder dem endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM) auf Endothelialzellen sein {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121–132(1989)}.
  • Darüber hinaus ist bekannt, daß TNFα ein potenter Aktivator der Retrovirusreplikation einschließlich der Aktivierung von HIV-1 ist. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974–5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad Sci. 87, 782–785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431–438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197 (1992)}. AIDS ist die Folge einer Infektion von T-Lymphozyten mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV). Bisher wurden mindestens drei HIV-Stämme identifiziert, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die T-Zellen-vermittelte Immunität geschwächt, und infizierte Individuen können schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen zeigen. Für den Eintritt von HIV in den T-Lymphozyten ist die Aktivierung des T-Lymphozyten notwendig. Andere Viren, wie HIV-1 und HIV-2, infizieren die T-Lymphozyten nach einer T-Zellen-Aktivierung, und diese Virusproteinexpression und/oder -replikation wird durch diese T-Zellen-Aktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein T-Lymphozyt einmal mit HIV infiziert ist, muß der T-Lymphozyt weiterhin im aktivierten Zustand gehalten werden, um eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen. Cytokine, insbesondere TNFα, sind insofern an der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, als sie eine Rolle bei der Aktivierung der T-Lymphozyten spielen. Daher unterstützt die Störung der Cytokinaktivität, beispielsweise durch die Verhinderung oder Hemmung der Produktion von Cytokinen, insbesondere von TNFα, in einem HIV-infizierten Individuum die Begrenzung der durch die HIV-Infektion bewirkten aufrechterhaltenen T-Lymphozyten-Aktivierung.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden ebenfalls mit der Aufrechterhaltung einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind wie die T-Zellen Ziele für die virale Replikation, und der Grad der viralen Replikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Es wurde gezeigt, daß Cytokine, wie TNFα, die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al. Proc. Natal. Acad. Sci., 87, 782–784 (1990)}, daher trägt die Verhinderung oder Hemmung der Cytokinproduktion oder -aktivität zur Begrenzung der HIV-Progression bei, wie oben für die T-Zellen ausgeführt. Zusätzliche Studien haben TNFα als üblichen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und haben einen klaren Wirkungsmechanismus über ein Kern-Regulatorprotein, das im Zellzytoplasma vorkommt, zu Tage gebracht (Osborn, et al., PNAS 86, 2336–2340). Dieser Nachweis läßt darauf schließen, daß eine Reduzierung der TNFα-Synthese bei HIV-Infektionen eine antivirale Wirkung hat, da sie die Transkription und somit die Virusproduktion verringert.
  • Die virale HIV-Replikation von latentem HIV in T-Zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365–2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die virusinduzierende Aktivität wird durch die Fähigkeit von TNFα nahegelegt, ein Genregulatorprotein (NFκB) zu aktivieren, das im Zellzytoplasma vorkommt, und das die HIV-Replikation durch Bindung an eine virale Genregulatorsequenz (LTR) fördert {Osborn et al., PNAS 86, 2336–2340 (1989)}. TNFα in mit AIDS einhergehender Cachexie wird durch erhöhte TNFα-Spiegel im Serum und große Mengen an spontan produziertem TNFα in Monozyten im peripheren Blut von Patienten nahegelegt {Wright et al., J. Immunol. 141(1), (1),99–104 (1988)}.
  • TNFα wurde aus ähnlichen Gründen wie den bereits genannten auch mit anderen Viruserkrankungen in Verbindung gebracht, beispielsweise mit dem Zytomegalievirus (CMV), dem Influenzavirus, dem Adenoviurs und der Herpesvirenfamilie.
  • Es wird erwartet, daß die Verhinderung, Begrenzung oder Hemmung der TNFα-Produktion oder -Wirkung (z. B. eine Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung) eine potente therapeutische Strategie für zahlreiche entzündliche, infektiöse, immunologische oder bösartige Erkrankungen darstellt. Diese schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden ein: septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und septisches Syndrom, postischämischen Reperfusionsschaden, Malaria, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, Fibrose, Cachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankungen, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythrematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschaden, Asthma und hyperoxischen Alveolarschaden. Die Bemühungen, die auf die Unterdrückung der TNFα-Wirkungen gerichtet worden sind, reichen vom Einsatz von Steroiden, wie Dexamethason und Prednisolon, bis zur Verwendung von sowohl polyklonalen als auch monoklonalen Antikörpern (Beutler et al., Science 234, 470–474 (1985), WO 92/11383).
  • Der Nuclear Faktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227–29). NFκB wurde als Transkriptionsaktivator mit einer Reihe von Erkrankungs- und Entzündungszuständen in Verbindung gebracht, und man nimmt an, daß er die Spiegel von Cyctokinen, einschließlich von TNFα, aber nicht darauf beschränkt, reguliert und außerdem ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762–66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974–78; Bachelerie et al., Nature, 1991, 350, 709–12; Boswas J. et al., Acquired Immune Deficiency Syndrome, 1993, 6, 778–786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993,193, 277–83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709–15; Suzuki et al., Biochem. Mol Bio. Int. 1993, 31 (4), 693–700; Shakhov et al., 1990, 171, 35–47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943–47). Somit kann die Hemmung oder Aktivierung der NFκB-Bindung die Transkription von Cytokingen(en) regulieren und durch diese Modulierung und andere Mechanismen bei der Inhibierung einer Vielzahl von Krankheitszuständen nützlich sein. Die in diesem Patent beanspruchten Verbindungen können die Wirkung von NFκB im Zellkern hemmen und sind somit nützlich bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten, einschließlich von Asthma, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, anderen arthritischen Zuständen, septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, Graft-versus-Host-Erkrankung, Auszehrung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythrematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistischen Infektionen bei AIDS, jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • TNFα und NFκB-Spiegel werden von einer reziproken Rückkopplungsschleife beeinflußt. Wie oben angegeben, beeinflussen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel von sowohl TNFα als auch von NFκB. Derzeit weiß man jedoch nicht, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel von TNFα, NFκB oder von beiden regulieren.
  • Zahlreiche Zellfunktionen können durch die Spiegel des cyclischen Adenosin-3',5'-monophosphats (cAMP) vermittelt werden. Diese Zellfunktionen können zu entzündlichen Zuständen und Krankheiten, einschließlich von Asthma, Inflammation und anderen Zuständen beitragen (Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799–807, 1992). Es wurde gezeigt, daß die cAMP-Steigerung in Entzündungs-Leukozyten ihre Aktivierung und die anschließende Freisetzung der Entzündungsvermittler hemmt. Erhöhte cAMP-Spiegel führen auch zur Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur.
  • Der primäre Zellmechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist der Abbau von cAMP durch eine Familie von Isoenzymen, die als cyclische Nucleotid-Phosphodi esterasen (PDE) bezeichnet werden. Man kennt sieben Mitglieder der PDE-Familie. Beispielsweise wurde nachgewiesen, daß die Hemmung von PDE Typ IV sowohl bei der Hemmung der Freisetzung von Entzündungsvermittlern als auch bei der Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur besonders wirksam ist. Somit würden Verbindungen, die spezifisch PDE IV hemmen, die gewünschte Entzündungshemmung und Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise cardiovaskulären oder thrombozytischen Wirkungen, zeigen. Die derzeit verwendeten PDE IV-Hemmer zeigen bei akzeptablen therapeutischen Dosen keine selektive Wirkung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Hemmung von Phosphodiesterasen, insbesondere von PDE III und PDE IV, und bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die von diesen vermittelt werden.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß eine Klasse von nicht-polypeptidischen Imiden, die hierin genauer beschrieben ist, die Wirkung von TNFα zu hemmen scheint.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Senkung der TNFα-Spiegel oder für die Hemmung der Phosphodiesterase in einem Säuger, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00070001
    aufweist, worin:
    Y für C≡N oder
    Figure 00070002
    steht
    m für 0–3 steht;
    R5 für folgendes steht: (i) o-Phenylen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; (ii) einen zweiwertigen Pyridin-, Pyrrolidin-, Imidizol-, Naphthalen- oder Thiophenrest, worin sich die zweiwertigen Bindungsstellen auf Kohlenstoffatomen benachbarter Ringe befinden; (iii) ein zweiwertiges Cycloalkyl mit 4–10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, substituiertem Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halo; (iv) zweifach substituiertes Vinylen, substituiert mit Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; oder (v) Ethylen, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo:
    R6 für -CO-, -CH2-, -CH2CO- oder -SO2 steht;
    R7 für folgendes steht: (i) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; (ii) cyclisches oder bicyclisches Alkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen; (iii) Pyridyl; (iv) Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten sub stituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, geradkettigem, verzweigtem, cyclischem oder bicyclischem Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradem, verzweigtem, cyclischem oder bicyclischem Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, CH2R, worin R ein cyclisches oder bicyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder Halo; (v) Benzyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halo; (vi) Naphthyl; oder (vii) Benzyloxy; und
    worin n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat;
  • Eine erste bevorzugte Untergruppe betrifft Verbindungen, in denen:
    Y für -C≡N steht;
    R5 für substituiertes oder unsubstituiertes o-Phenylen steht,
    R6 für -CO- oder -CH2- steht;
    R7 für ein Aryl steht; und
    n für 1 steht.
  • Typische Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, schließen die folgenden ein:
    R6 R7
    -CO- 3,4-Dimethoxyphenyl
    -CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2CO- 3,4-Dimethoxyphenyl
    -CH2CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl
    -CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl
    -CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl (Cyclopentoxy = cyclisches C5H9O-)
    -CH2CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl
    -CO- 3,4-Dimethylphenyl
    -CO- 3-Ethoxy-4-cyanophenyl
    -CH2- 3,4-Dimethoxyphenyl
    -CH2- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2- 3,4-Dimethylphenyl
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Verbindung mit der Formel
    Figure 00100001
    worin
    Y für C≡N oder
    Figure 00100002
    steht
    m für 0–3 steht;
    R5 für folgendes steht: (i) o-Phenylen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; (ii) einen zweiwertigen Pyridin-, Pyrrolidin-, Imidizol-, Naphthalen- oder Thiophenrest, worin sich die zweiwertigen Bindungsstellen auf Kohlenstoffatomen benachbarter Ringe befinden; (iii) ein zweiwertiges Cycloalkyl mit 4–10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halo; (iv) zweifach substituiertes Vinylen, substituiert mit Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; oder (v) Ethylen, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo;
    R6 und R7 ausgewählt sind aus:
    R6 R7
    -CO- 3,4-Dimethoxyphenyl
    -CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2CO- 3,4-Dimethoxyphenyl
    -CH2CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl
    -CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl
    -CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl
    -CO- 3,4-Dimethylphenyl
    -CO- 3-Ethoxy-4-cyanophenyl
    -CH2- 3,4-Dimethoxyphenyl
    -CH2- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl
    -CH2- 3,4-Dimethylphenyl
    und worin n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat.
  • Der Ausdruck Alkyl, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine einwertige, gesättigte, verzweigte oder gerade Kohlenwasserstoff-Kette. Solange nichts anderes angegeben ist, können solche Ketten 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl und dergleichen. Wenn als „Nieder-" bezeichnet, enthält die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der gleiche Kohlenstoffgehalt trifft auch auf den Oberbegriff „Alkan" und auf abgeleitete Ausdrücke wie „Alkoxy" zu.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl (oder cyclisches Alkyl), wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine einwertige gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Kette. Solange nichts anderes angegeben ist, können solche Ketten 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Cycloalkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cyclotridecyl, Cyclotetradecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloheptadecyl, Cyclooctadecyl, cyclische Terpene und dergleichen. Wenn mit „Nieder-" bezeichnet, enthalten die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Der gleiche Kohlenstoffgehalt trifft auf den Oberbegriff „Cycloalkan" und auf abgeleitete Ausdrücke wie „Cycloalkoxy" zu.
  • Die Verbindungen können unter Aufsicht von qualifiziertem Personal eingesetzt werden, um die unerwünschten Wirkungen von TNFα und/oder Phosphodiesterase zu hemmen. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, einschließlich von Antibiotika, Steroiden usw., an Säuger verabreicht werden, die einer Behandlung bedürfen. Orale Verabreichungsformen schließen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte gepreßte pharmazeutische Formen ein. Isotonische Salzlösungen, die 20–100 Milligramm/Milliliter enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden, welche die intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intraarteriellen Verabreichungswege einschließt. Die rektale Verabreichung kann mit Hilfe von Sup positorien durchgeführt werden, die mit herkömmlichen Trägern, wie Kakaobutter, formuliert wurden.
  • Die Dosierungen müssen für die spezielle Indikation, das Alter, das Gewicht und die allgemeine körperliche Verfassung des Patienten sowie die erwünschte Antwort titriert werden, aber allgemein liegen die Dosen bei etwa 1 bis etwa 1000 Milligramm/-Tag, die je nach Bedarf einmal oder auf mehrere Male verteilt pro Tag verabreicht werden. Allgemein kann zu Beginn der Behandlung eine Dosis übernommen werden, von der bekannt ist, daß sie für die Störung der TNFα-Aktivität durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei anderen TNFα-vermittelten Krankheitszuständen wirksam ist. Behandelte Individuen werden regelmäßig auf die Zahl ihrer T-Zellen und ihre T4/T8-Verhältnisse untersucht und/oder es werden Viremiemessungen durchgeführt, beispielsweise bezüglich der Spiegel der Umkehrtranskriptase oder von viralen Proteinen und/oder bezüglich der Progression von Problemen, die mit der Cytokin-vermittelten Erkrankung einhergehen, wie Cachexie oder Muskeldegeneration. Wenn im Anschluß an die übliche Behandlung keine Wirkung zu beobachten ist, wird die Höhe des die Cytokin-Aktivität störenden Wirkstoffs erhöht, z. B. wöchentlich um 50 Prozent.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe topischer Krankheitszustände eingesetzt werden, die durch eine übermäßige TNFα-Produktion vermittelt oder verschlimmert werden, beispielsweise bei viralen Infektionen wie denen, die durch die Herpesviren verursacht werden, oder bei viraler Konjunktivitis, Psoriasis, anderen Hautstörungen und -erkrankungen usw.
  • Die Verbindungen können auch bei der veterinären Behandlung von Säugern außer dem Menschen verwendet werden, bei denen die TNFα-Produktion verhindert oder gehemmt werden muß. TNFα-vermittelte Erkrankungen bei Tieren, die therapeutisch oder prophylaktisch behandelt werden müssen, schließen Krankheitszustände ein wie die oben genannten, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele sind unter anderem das Feline Immunschwächevirus, das infektiöse Pferdeanämie-Virus, das Schaf/Ziege-Arthritisvirus, das Visnavirus und das Maedivirus, ebenso wie andere Lentiviren.
  • Einige dieser Verbindungen können eines oder mehrere Chiralitätszentren besitzen und als optische Isomere existieren. Sowohl die Razemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere an sich, als auch Diastereoisomere, bei denen zwei oder mehr chirale Zentren vorliegen, liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung. Die Razemate können als solche verwendet werden oder können mechanisch in ihre einzelnen Isomere getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens. Als Alternative können die einzelnen Isomere in chiraler Form erzeugt werden oder chemisch aus einer Mischung abgetrennt werden, und zwar durch Bilden von Salzen mit einer chiralen Säure, beispielsweise die einzelnen Enantiomere von 10-Camphersulfonsäure, Camphersäure, alpha-Bromcamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen, und anschließendes Befreien einer oder beider gelöster Basen, optionales Wiederholen des Verfahrens, um entweder eines oder beide Isomere im Wesentlichen frei vom jeweils anderen zu erhalten, d. h. in einer Form, die eine optische Reinheit von > 95% hat.
  • Die Verhinderung oder Hemmung der TNFα-Produktion durch diese Verbindungen kann zweckmäßig anhand von in der Technik bekannten Verfahren analysiert werden. Beispielsweise wurden TNFα-Inhibierungs-Assays in LPS-stimuliertem PBMC wie folgt durchgeführt:
    PBMC-Isolierung: PBMC von normalen Spendern wurde anhand einer Ficoll/-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation erhalten. Die Zellen wurden in RPMI kultiviert, das mit 10% AB+-Serum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin ergänzt war.
    PBMC-Suspension: Die Arzneistoffe wurden in DMSO (Sigma Chemical) gelöst, weitere Verdünnungen wurden in ergänztem RPMI durchgeführt. Die endgültige DMSO-Konzentration in Anwesenheit oder Abwesenheit von Arzneistoffen in den PBMC-Suspensionen betrug 0,25 Gew.-%. Die Arzneistoffe wurden als halblogarithmi sche Verdünnungen ausgehend von 50 μg/ml analysiert. Die Arzneistoffe wurden eine Stunde vor der Zugabe von LPS zu PBMC (106 Zellen/ml) in Platten mit 96 Vertiefungen gegeben.
    Zellstimulierung: PBMC (106 Zellen/ml) wurde in Abwesenheit oder Anwesenheit von Arzneistoffen durch eine Behandlung mit 1 μg/ml LPS von Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) stimuliert. Die Zellen wurden dann bei 37°C 18–20 Stunden lang inkubiert. Dann wurden die Überstände entnommen und sofort auf ihre TNFα-Spiegel analysiert oder bei –70°C (nicht länger als 4 Tage) eingefroren, bis sie analysiert wurden.
    TNFα-Bestimmung: Die TNFα-Konzentration im Überstand wurde durch human TNFα-ELISA-Kits (ENDOGEN, Boston, MA) gemäß den Herstellerangaben bestimmt.
  • Die Verbindungen können anhand von Verfahren hergestellt werden, die allgemein für die Herstellung von Nitrilen bekannt sind. Allgemeine Reaktionsschemata werden durch die folgenden Formeln dargestellt:
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    worin X für CO2H, CONH2 oder CN steht.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Art der Erfindung näher zu beschreiben, aber sollten nicht als Beschränkung ihres Bereichs aufgefaßt werden, da dieser Bereich ausschließlich von den beigefügten Ansprüchen definiert ist.
  • Beispiel 1
  • 3-Phthalimido-3-(3,4-diethoxyphenyl)propionitril
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten, gerührten Suspension von 3-Phthalimido-3-(3,4-diethoxyphenyl)propionamid (0,96 g, 2,5 mMol) und 4-Methylmorpholin (0,66 ml, 6 mMol) in DMF (9 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise Thionylchlorid (0,35 ml, 4,8 mMol) zugegeben. Es lief eine leicht exotherme Reaktion ab, wonach die Mischung 30 Minuten lang bei 0–5°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktion wurde mittels HPLC (Waters Nova-Pak/C-18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikrometer, 1 ml/min, 240 nm, 50/50 CH3CN/H3PO4 0,1% (aq)) überwacht. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus NaHCO3 (8,5 ml) und Eis (40 g) gegossen und gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit reichlich H2O gewaschen. Der nasse Feststoff wurde in CH2Cl2 (25 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet und in vacuo zu einem klebrigen Halbfeststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde zweimal durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 3% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wodurch man einen Feststoff erhielt, der in vacuo (50°C, < 1 mm) getrocknet wurde, wodurch man 0,5 g (55%) Produkt als blassgelben Feststoff erhielt; 1H NMR (CDCl3) δ 7,91–7,65 (m, 4H), 7,12–6,98 (m, 2H), 6,90–6,78 (m, 1H), 5,61 (dd, J = 6,4, 10,3 Hz, 1H), 4,19–3,96 (m, 4H), 3,83 (dd, J = 10,3, 16,8 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 6,4, 16,8 Hz, 1H), 1,55–1,30 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 167,7, 149,2, 148,9, 134,3, 131,5, 129,1, 123,6, 120,2, 116,9, 113,2, 112,9, 64,7, 64,5, 51,1, 21,1, 14,7; HPLC 98,4%, Anal. berechnet für C21H20N2O4. Theoretisch: C, 69,22; H, 5,53; N, 7,69. Gefunden: C, 69,06; H, 5,48; N, 7,58.
  • Beispiel 2
  • 3-Phthalimido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten, gerührten Suspension von 3-Phthalimido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamid (1,77 g, 5,00 mMol) und 4-Methylmorpholin (1,3 ml, 12 mMol) in DMF (17 ml) unter N2 wurde Thionylchlorid (0,7 ml, 9,6 mMol) tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben. Es lief eine leicht exotherme Reaktion ab, und nach 30 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus NaHCO3 (17 g) und 75 ml Eiswasser gegossen und gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit reichlich H2O gewaschen. Der nasse Feststoff wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über 2Na4SO getrocknet und in vacuo aufkonzentriert, wodurch man einen orangefarbenen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 5/95 EtOAc/CH2Cl2, 50 mm ID-Säule) gereinigt, wodurch man 1,32 g (79%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt; 1H NMR (CDCl3) δ 7,9–7,6 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 5,64 (dd, J = 6,5, 10,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (dd, 1H), 3,30 (dd, J = 6,5, 16,8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 167,7, 149,5, 149,2, 134,4, 131,5, 129,1, 123,6, 120,1, 116,9, 111,1, 110,7, 56,0, 55,9, 51,1, 21,1. Anal. berechnet für C19H16N2O4–0,18 H2O. Theoretisch: C, 76,2, H, 4,85; N, 8,25. Gefunden: C, 67,23; H, 4,79; N, 8,27.
  • Beispiel 3
  • 3-(3'-Nitrophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitril
  • Eine gerührte Suspension von 3-Nitrophthalsäureanhydrid (0,24 g, 1,13 mMol) und 3-Amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitril (0,25 g, 1,13 mMol) in 6 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff 12 Stunden lang zum Rückfluß erwärmt. Die Essigsäure wurde in vacuo entfernt, wodurch man einen orangefarbenen Gummi erhielt, der in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 10 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 5% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, und der resultierende Feststoff wurde in vacuo (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 0,25 g (56%) des Produkts als gelben Feststoff erhielt: Schmelzp. 155,5–157°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,20–8,09 (m, 2H), 8,02–7,86 (m, 1H), 7,15–7,02 (m, 2H), 6,88–6,76 (m, 1H), 5,64 (dd, J = 6,3, 10,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 10,6, 16,7 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 6,3, 16,7 Hz, 1H), 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165,3, 162,3, 150,1, 148,7, 144,9, 135,7, 133,5, 129,0, 128,1, 127,4, 123,2, 120,3, 116,6, 112,1, 111,5, 64,6, 55,9, 51,9, 20,9, 14,7; Anal. berechnet für C20H17N3O6. Theoretisch: C, 60,76; H, 4,33; N, 10,63. Gefunden: C, 60,59; H, 4,22; N, 10,65.
  • Beispiel 4
  • 3-(3'-Aminophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitril
  • Zu einer Lösung von 3-(3'-Nitrophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitril (0,2 g, 0,5 mMol) in 30 ml Ethylacetat wurden 0,05 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator gegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 55–60 psi Wasserstoff über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo aufkonzentriert, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 3% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde dann in vacuo (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 0,09 g (50%) des Produkts erhielt: Schmelzp. 171–172,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,47–7,35 (m, 1H); 7,19–7,00 (m, 3H), 6,90–6,29 (m, 2H); 5,56 (dd, J = 6,6, 10 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H); 3,77 (dd, J = 10, 16,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,6 16,8 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 169,4, 167,9, 149,6, 148,5, 145,5, 13,5,5, 132,1, 129,4, 121,3, 120,0, 117,1, 113,0, 112,2, 111,4, 110,6, 64,5, 55,9, 50,7, 21,1, 14,7; HPLC (Waters Nova-Pak C18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikrometer, 1 ml/min, 240 nm, 40/60, CH3CN/0,1% H3PO4(aq) 4,5 min, 100%; Anal. berechnet für C20H19N3O4. Theoretisch: C. 65,74, H, 5,24, N, 11,50. Gefunden: C, 65,54; H, 5,23; N, 11,23.
  • Beispiel 5
  • 3-Phthalimido-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitril
  • Oxalylchlorid (0,49 ml, 5,64 mMol) wurde tropfenweise in eine Eisbad-gekühlte, gerührte Lösung von DMF (0,48 ml, 6,16 mMol) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Sofort bildete sich ein weißer Niederschlag, der mit einer Gasentwicklung einherging. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 2–3°C gerührt, und dann wurde langsam eine Lösung aus 3-Phthalimido-3-(3'ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionamid (1,89 g, 5,13 mMol) in DMF (15 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 2–3°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 60 ml Eis gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann in vacuo (60°C, < 1 mmHg) getrocknet, wodurch man 1,7 g (95%) des Produkts als weißen Feststoff erhielt: Schmelzp.: 135–137°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,86–7,71 (m, 4H), 7,08–7,05 (m, 2H), 6,84–6,81 (m, 1H), 5,63 (dd, J = 6,5,10,3 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88–3,77 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,32 bis 3,23 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,4, 149,0, 147,8, 134,9, 130,8, 129,2, 123,5, 119,4, 118,2, 112,1, 111,7, 63,8, 55,4, 50,0, 20,5, 14,6; Anal. berechnet für C20H18N2O4. Theoretisch: C, 68,56, H, 5,18, N, 8,00. Gefunden: C, 68,46; H, 5,37; N, 8,02.
  • Beispiel 6
  • 1-(1'-Oxo-isoindolin)-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionitril
  • In eine eisgekühlte, gerührte Suspension von 1-(1'-Oxo-isoindolin)-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionamid (1,7 g, 5,0 mMol) und 4-Methylmorpholin (1,3 ml, 12 mMol) in DMF (20 ml) unter N2 wurde Thionylchlorid (0,7 ml, 9,6 mMol) tropfenweise über eine Spritze dazugegeben. Es lief eine leicht exotherme Reaktion ab, und nach 1 Stunde wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eis gegossen und gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit reichlich Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde zweimal durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 1/9 und 24/76, EtOAc/CH2Cl2) gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in vacuo getrocknet, wodurch man 0,97 g (60%) des Produkts als orangebraunen Feststoff erhielt; Schmelzp. 119–121°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,94–7,85 (m, 1H), 7,61–7,30 (m, 3H), 7,05–6,85 (m, 3H), 5,73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,23 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 168,5, 149,5, 149,4, 141,1, 131,9, 131,8, 128,7, 128,2, 123,9, 122,9, 119,1, 117,4, 111,2, 111,0, 56,0, 55,9, 51,6, 47,3, 21,1; Anal. berechnet für C19H18NO3. Theoretisch: 70,79; H, 5,63; N, 8,69. Gefunden. C, 70,26; H, 5,56; N, 8,47.
  • Beispiel 7
  • 1-(1'-Oxo-isoindolin)-1-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitril
  • In eine Eisbad-gekühlte Suspension von 1-(1'-Oxo-isoindolin)-1-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionamid (1,0 g, 2,8 mMol) und 4-Methylmorpholin (0,75 ml, 6,8 mMol) in DMF (10 ml) unter N2 wurde Thionylchlorid (0,4 ml, 5,5 mMol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Es lief eine leicht exotherme Reaktion ab, und nach 1 Stunde wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eis gegossen und gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit reichlich Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, 1,5/8,5, EtOAc/CH2Cl2) gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in vacuo getrocknet, wodurch man 0,57 g (60%) des Produkts als elfenbeinfarbenen Feststoff erhielt; Schmelzp. 125–125,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60–7,30 (m, 3H), 7,05–6,80 (m, H); 5,71 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 4,45 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,20–4,00 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 1,44 (t, 7 Hz, 3H); 13CNMR (CDCl3) δ 168,5, 149,7, 148,8, 141,2, 131,9, 131,8, 128,6, 128,2, 123,9, 122,9, 119,2, 117,4, 112,4, 111,5, 64,6, 55,9, 51,6, 47,3, 21,1, 14,6: Anal. berechnet für C20H20N2O3. Theoretisch: C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33. Gefunden C, 71,11; H, 5,91; N, 8,17.
  • Beispiel 8
  • Tabletten, die jeweils 50 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Wirkstoff 50,0 Gramm
    Lactose 50,7 Gramm
    Weizenstärke 7,5 Gramm
    Polyethylenglycol 6000 5,0 Gramm
    Talkum 5,0 Gramm
    Magnesiumstearat 1,8 Gramm
    entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben. Dann werden der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer siedenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 Milliliter Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, falls nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm zu bilden, die auf beiden Seiten konkav sind.
  • BEISPIEL 9
  • Tabletten, die jeweils 100 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Wirkstoff 100,0 Gramm
    Lactose 100,0 Gramm
    Weizenstärke 47,0 Gramm
    Magnesiumstearat 3,0 Gramm
  • Sämtliche festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben. Dann werden der Wirkstoff, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 Millilitern kochendem Wasser gegeben. Die resultierende Paste wird den pulverförmigen Substanzen zugesetzt, und die Mischung wird granuliert, falls nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm zu formen, die auf beiden Seiten konkav sind.
  • BEISPIEL 10
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
    Wirkstoff 75,0 Gramm
    Mannitol 230,0 Gramm
    Lactose 150,0 Gramm
    Talkum 21,0 Gramm
    Glycin 12,5 Gramm
    Stearinsäure 10,0 Gramm
    Saccharin 1,5 Gramm
    5% Gelatinelösung q. s.
  • Alle festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm getrieben. Das Mannitol und die Lactose werden gemischt, unter Zugabe der Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm getrieben, bei 50°C getrocknet und wieder durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm getrieben. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden vorsichtig vermischt, das Mannitol, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum werden zugegeben, und das Ganze wird gründlich gemischt und komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm zu formen, die auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
  • BEISPIEL 11
  • Tabletten, die jeweils 10 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Wirkstoff 10,0 Gramm
    Lactose 328,5 Gramm
    Maisstärke 17,5 Gramm
    Polyethylenglycol 6000 5,0 Gramm
    Talkum 25,0 Gramm
    Magnesiumstearat 4,0 Gramm
    entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Zuerst werden die festen Inhaltsstoffe durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben. Dann werden der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 Milliliter Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird den pulverförmigen Substanzen zugegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, falls nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten zu formen, die einen Durchmesser von ungefähr 10 mm aufweisen und die an beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille an der Oberseite aufweisen.
  • BEISPIEL 12
  • Gelatinekapseln mit trockener Füllung, die jeweils 100 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile für 1000 Tabletten
    Wirkstoff 100,0 Gramm
    mikrokristalline Cellulose 30,0 Gramm
    Natriumlaurylsulfat 2,0 Gramm
    Magnesiumstearat 8,0 Gramm
  • Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm in den aktiven Inhaltsstoff gesiebt, und die beiden Komponenten werden 10 Minuten lang gründlich vermischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird wiederum 10 Minuten lang innig vermischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Weite von 0,8 mm zugegeben, und nach einem weiteren Mischen von 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 Milligramm in Trockenfüllungs-Gelatinekapseln der Form 0 (verlängert) eingefüllt.
  • BEISPIEL 13
  • Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Weise hergestellt werden:
    Wirkstoff 5,0 Gramm
    Natriumchlorid 22,5 Gramm
    Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 Gramm
    entmineralisiertes Wasser auf 2 500,0 Milliliter
  • Der Wirkstoff wird in 1000 Milliliter Wasser gelöst und durch ein Mikrofilter filtriert oder in 1000 ml H2O gelöst. Die Pufferlösung wird zugegeben, und das Ganze wird mit Wasser auf 2 500 Milliliter aufgefüllt. Um Verabreichungseinheiten zu bilden, werden jeweils Portionen von 1,0 oder 2,5 Milliliter in Glasampullen (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 Milligramm Wirkstoff enthalten) eingeführt.

Claims (6)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes für die Senkung der TNFα-Spiegel oder die Hemmung einer Phospodiesterase in einem Säuger, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00260001
    aufweist, worin Y für -C≡N oder
    Figure 00260002
    steht; m für 0–3 steht; R5 für folgendes steht: (i) o-Phenylen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; (ii) einen zweiwertigen Pyridin-, Pyrrolidin-, Imidizol-, Naphthalin- oder Thiophenrest, wobei sich die zweiwertigen Bindungsstellen auf Kohlenstoffatomen benachbarter Ringe befinden; (iii) zweiwertiges Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halo; (iv) zweifach substituiertes Vinylen, substituiert mit Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; oder (v) Ethylen, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; R6 für -CO-, -CH2-, -CH2CO- oder -SO2- steht; R7 für folgendes steht: (i) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; (ii) cyclisches oder bicyclisches Alkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen; (iii) Pyridyl; (iv) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, geradkettigem, verzweigtem, cyclischem oder bicyclischem Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettigem, verzweigtem, cyclischem oder bicyclischem Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, CH2R, worin R ein cyclisches oder bicyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder Halo; (v) Benzyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halo; (vi) Naphthyl; oder (viii) einer Benzyloxygruppe; und wobei n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y für -C≡N steht; R5 für folgendes steht: o-Phenylen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; R6 für -CO- oder -CH2- steht; R7 für Aryl steht; und n für 1 steht.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 und R7 ausgewählt sind aus: R6 R7 -CO- 3,4-Dimethoxyphenyl -CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -CH2CO- 3,4-Dimethoxyphenyl -CH2CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl -CH2CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl -CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl CH2CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl -CO- 3,4-Dimethylphenyl -CO- 3-Ethoxy-4-cyanophenyl -CH2- 3,4-Dimethoxyphenyl -CH2- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -CH2- 3,4-Dimethylphenyl
  4. Verbindung mit der Formel
    Figure 00290001
    worin Y für -C≡N oder
    Figure 00290002
    steht; m für 0–3 steht; R5 für folgendes steht: o-Phenylen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo; (ii) einen zweiwertigen Pyridin-, Pyrrolidin-, Imidazol-, Naphthalen- oder Thiophenrest, wobei die divalenten Bindungsstellen sich auf Kohlenstoffatomen benachbarter Ringe befinden; (iii) zweiwertiges Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halo; (iv) ein zweifach substituiertes Vinylen, substituiert mit Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halo; oder (v) Ethylen, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Carbamoyl substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy oder Amino, Amino substituiert mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halo; R6 und R7 ausgewählt sind aus: R6 R7 -CO- 3,4-Dimethoxyphenyl -CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -CH2CO- 3,4-Dimethoxyphenyl -CH2CO- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl -CH2CO- 3-Propoxy-4-methoxyphenyl -CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl CH2CO- 3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl -CO- 3,4-Dimethylphenyl -CO- 3-Ethoxy-4-cyanophenyl -CH2- 3,4-Dimethoxyphenyl -CH2- 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -CH2- 3,4-Dimethylphenyl
    und worin n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, für die Verwendung als Pharmazeutikum.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 4.
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