DE69535195T2

DE69535195T2 - Substituierte imide als tnf inhibitoren

Info

Publication number: DE69535195T2
Application number: DE69535195T
Authority: DE
Inventors: George Bridgewater MULLER; Mary North Plainfield SHIRE; I. David Branchburg STIRLING
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2015-11-21
Also published as: PT800514E; HUT77124A; PL185361B1; FI972709A; AU709719B2; ES2271948T3; KR980700968A; HK1004674A1; PL321065A1; SK86897A3; CA2208671A1; CA2208671C; FI972709A0; US20020143027A1; JP4118329B2; US6844359B2; CZ203697A3; US20050090516A1; EP0800514A1; KR20040007729A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduzierung von TNF_α-Spiegeln in einem Säuger und Verbindungen und Zusammensetzungen, welche dafür verwendbar sind.
TNF_α oder Tumor-Nekrose-Faktor α ist ein Cytokin, welches primär von mononuklearen Phagozyten als Ansprechverhalten auf verschiedene Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn es Tieren oder Menschen verabreicht wird, ruft es Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Blutungen, Koagulation und eine Akute-Phase-Reaktion hervor, ähnlich zu jenen, wie sie während akuter Infektionen und Schockzuständen gesehen werden.
Die überhöhte oder angesteuerte TNF_α-Produktion ist bereits mit einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht worden. Diese beinhalten die Endotoxämie und/oder das toxische Schocksyndrom (Tracey et al., Nature 330, 662–664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279–292 (1990)), Kachexia (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)), sowie das Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), bei welchem eine TNF_α-Konzentration in Überschuss von 12.000 pg/ml in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten festgestellt worden war (Millar et al., Lancet 2(8665), 712–714 (1989)). Die systemische Infusion von rekombinanter TNF_α resultierte gleichfalls in Veränderungen, die typischerweise beim ARDS gesehen werden (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Sarg. 124(12), 1400–1405 (1989)).
Es scheint so, als wenn TNF_α in Krankheiten der Knochenresorption involviert ist, einschließlich der Arthritis, wo bereits festgestellt worden ist, dass, wenn sie aktiviert sind, Leukozyten eine Knochen-resorbierende Wirkung hervorrufen, und Daten lassen vermuten, dass TNF_α zu dieser Wirkung beiträgt (Bertolini et al., Nature 319, 516–518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424–1427 (1989)). Es ist bereits festgestellt worden, dass TNF_α die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung in vitro und in vivo inhibiert durch Stimulation der Bildung und der Aktivierung von Osteoklasten kombiniert mit der Inhibierung der Osteoblastenfunktion. Obwohl TNFα in vielen Krankheiten der Knochenresorption involviert sein kann, einschließlich der Arthritis, ist die zwingendste Verbindung mit Krankheiten die Verknüpfung zwischen der Produktion von TNF_α durch einen Tumor oder durch Wirtsgewebe und der Hypercalcämie, die mit bösartigen Tumoren verknüpft ist (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S. 3–10 (1990)). Bei der Transplantat-Wirt-Reaktion wurden bereits erhöhte Spiegel an TNF_α-Serum mit einer Hauptkomplikation verknüpft, welche auf akute allogene Knochenmarkstransplantate folgt (Holler et al., Blood, 75(4), 1011–1016 (1990)).
Die zerebrale Malaria ist ein letales hyperakutes neurologisches Syndrom, welches mit hohen Blutspiegeln an TNF_α verbunden ist, und welches die ernsthafteste Komplikation ist, welche bei Malariapatienten auftritt. Serumspiegel von TNF_α korrelierten direkt mit der Schwere der Krankheit und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaanfällen (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586–1591 (1989)).
TNF_α spielt gleichfalls eine Rolle auf dem Gebiet der chronischen Krankheiten der Lungenentzündung. Die Ablagerung von Kieselsäurepartikeln führt zur Silicose, eine Krankheit mit progressivem Versagen der Atmung, die durch eine fibrotische Reaktion hervorgerufen wird. Antikörper gegen TNF_α blockierten vollständig die durch Kieselsäure induzierte Lungenfibrose in Mäusen (Pignet et al., Nature, 344:245–247 (1990)). Hohe Spiegel an TNF_α-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) wurden bereits in Tiermodellen der durch Kieselsäure und Asbest induzierter Fibrose gezeigt (Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329–339 (1989)). Von alveolaren Makrophagen von Patienten mit Lungensarkoidose ist gleichfalls bereits gefunden worden, dass sie spontan massive Mengen an TNF_α freisetzen im Vergleich zu Makrophagen aus normalen Spendern (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36–42 (1990)).
TNF_α wird auch mit dem Ansprechverhalten bei Entzündungen in Verbindung gebracht, welches der Reperfusion folgt, welche Reperfusionsverletzung genannt wird, und die eine Hauptursache für die Gewebebeschädigung nach dem Verlust der Durchblutung ist (Vedder et al., PNAS 87, 2643–2646 (1990)). TNF_α verändert gleichfalls die Eigenschaften endothelischer Zellen und weist vielfältige pro-koagulierende Wirkungen auf, beispielsweise die Erzeugung der Zunahme der pro-koagulanten Wirksamkeit im Gewebefaktor und die Unterdrückung des Wegs des anti-koagulanten Proteins C ebenso wie eine Herabregulierung der Exprimierung von Thrombomodulin (Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269–1277 (1988)). TNF_α weist proinflammatorische Wirkungen auf, die zusammen mit seiner frühen Produktion (während der Anfangsstufe eines inflammatorischen Ereignisses) es zu einem wahrscheinlichen Vermittler einer Gewebeverletzung bei einigen wichtigen Funktionsstörungen machen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, des myokardialen Infarkts, des Schlaganfalls und des Kreislaufschocks. Die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen kann von spezifischer Bedeutung sein, beispielsweise beim interzellulären Adhäsionsmolekül (intercellular adhesion molecule (ICAM)) oder dem endothelischen leukozytischen Adhäsionsmolekül (endothelial leukocyte adhesion molecule (ELAM)) auf endothelischen Zellen (Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121–132 (1989)).
Darüber hinaus ist es bekannt, dass TNF_α ein potenter Aktivator der retroviralen Replikation einschließlich der Aktivierung von HIV-1 ist (Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974–5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782–785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431–438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197 (1992)). AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Es sind bereits wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert worden, nämlich HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als eine Folge der HIV-Infektion wird die durch T-Zellen vermittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Individuen offenbaren schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. Der HIV-Eintritt in die T-Lymphozyten erfordert die Aktivierung der T-Lymphozyten. Andere Viren wie HIV-1, HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach der Aktivierung der T-Zellen, und eine solche Proteinexpression durch den Virus und/oder die Replikation werden durch eine solche Aktivierung durch T-Zellen vermittelt oder aufrecht erhalten. Wenn einmal ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt fortwährend in einem aktivierten Zustand beibehalten werden, um die Exprimierung der HIV-Gene und/oder die HIV-Replikation zu erlauben. Cytokine, typischerweise TNF_α, werden mit der Exprimierung des HIV-Proteins in Verbindung gebracht, die durch aktivierte T-Zellen und/oder mit der Virus-Replikation vermittelt wird und spielen eine Rolle in der Aufrechterhaltung der Aktivierung der T-Lymphozyten. Daher hilft bei einem HIV-infizierten Individuum die Überlagerung mit der Cytokinaktivität, beispielsweise durch Verhütung oder Inhibierung der Cytokinproduktion, namentlich von TNF_α, die Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten zu begrenzen, welche durch eine HIV-Infektion verursacht wird.
Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, beispielsweise Kupfer- und Glialzellen, sind gleichfalls bereits mit der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion in Verbindung gebracht worden. Diese Zellen, ähnlich den T-Zellen, sind Ziele für die virale Replikation, und der Spiegel der viralen Replikation ist abhängig vom Aktivierungszustand der Zellen (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Von Cytokinen, beispielsweise TNF_α, ist bereits gezeigt worden, dass sie die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren (Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782–784 (1990)), und daher die Verhütung oder Inhibierung der Cytokin- Produktion oder der Cytokin-Aktivität dazu beiträgt, die HIV-Progression einzuschränken, wie es oben bei den T-Zellen festgestellt wurde. Zusätzliche Studien haben TNF_α als einen gemeinsamen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert, und haben einen klaren Wirkungsmechanismus gegenüber einem nuklearen regulierenden Protein ermöglicht, welches im Zytoplasma der Zellen gefunden wird (Osborn et al., PNAS 86, 2336–2340). Dieser Beweis lässt vermuten, dass eine Senkung der TNF_α-Synthese eine antivirale Wirksamkeit durch Reduzieren der Transkription und daher der Virus-Produktion bei HIV-Infektionen bewirken kann.
Die virale Replikation von AIDS bei latenter HIV in T-Zellen und Makrophagenlinien kann durch TNF_α induziert werden (Folks et al., PNAS 86, 2365–2368 (1989)). Es wird ein molekularer Mechanismus für die durch den Virus induzierte Aktivität nahe gelegt durch die Fähigkeit von TNF_α ein Genregulierendes Protein (NFkB) zu aktivieren, das im Zytoplasma der Zellen gefunden wird, welches die HIV-Replikation durch Bindung an eine viral regulierende Gensequenz (LTR) fördert (Osborn et al., PNAS 86, 2336–2340 (1989)). Es wird TNF_α bei AIDS verbunden mit Kachexia nahe gelegt durch erhöhte Serumspiegel an TNF_α und hohen Spiegeln an spontaner TNF_α-Produktion in peripheren Blutmonozyten aus Patienten (Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99–104 (1988); Eur. J. Gastroen. Hepat. 6(9), 821–829 (1994)).
Aus ähnlichen Gründen wie den bereits festgestellten, wurde TNF_α auch bereits mit verschiedenen Funktionen bei anderen viralen Infektionen in Verbindung gebracht, beispielsweise mit dem Cytomegalie-Virus (CMV), dem Grippevirus, dem Adenovirus und der Herpes-Familie von Viren.
Daher wird vorhergesagt, dass das Verhüten oder das Inhibieren der Produktion oder der Wirkung von TNF_α eine potente therapeutische Strategie für viele inflammatorische, infektiöse, immunologische oder maligne Erkrankungen ist. Diese beinhalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, den septischen Schock, Sepsis, den endotoxischen Schock, den hämodynamischen Schock und Sepsissyndrome, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestives Herzversagen, fibrotische Krankheiten, Kachexia, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunkrankheiten, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Crohns-Krankheit, ulcerative Colitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythrematosis, ENL bei Lepra, Beschädigung durch Strahlung und Hyperoxie durch alveolare Verletzung. Anstrengungen, die auf die Unterdrückung der Wirkungen von TNF_α gerichtet waren, reichten von der Verwendung von Steroiden wie beispielsweise Dexamethason und Prednisolon bis zur Verwendung sowohl von polyklonalen und monoklonalen Antikörpern (Beutler et al., Science 234, 470–474 (1985); WO 92/11383; Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173–5175; PNAS 1992, 89, 9784–88; Annals of the Rheumatic Diseases 1990, 49, 480–486).
Der Zellkernfaktor kB (NFkB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227–29). NFkB ist bereits als Transkriptionsaktivator mit einer Vielzahl von Erkrankungen und inflammatorischen Zuständen in Verbindung gebracht worden, und von ihm wird geglaubt, dass er die Cytokin-Spiegel reguliert, einschließlich, aber nicht begrenzt auf TNF_α, und dass er gleichfalls ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762–66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974–78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709–12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778–786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277–83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709–15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693–700; Shakov et al., 1990, 171, 35–47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943–47). Daher kann die Inhibierung der NFkB-Bindung die Transkription des Cytokin-Gens oder der Cytokin-Gene regulieren, und dadurch können die Modulation und andere Mechanismen bei der Inhibierung einer Vielzahl von krankhaften Zuständen verwendbar sein. Die Verbindungen, welche in diesem Patent beansprucht werden, können die Wirkung von NFkB im Zellkern inhibieren und sind daher bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten verwendbar, einschließlich, aber nicht begrenzt auf rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, den septischen Schock, Sepsis, den endotoxischen Schock, Transplantat-Wirt-Krankheiten, Kräfteschwund, Crohnsche Krankheit, ulcerative Colitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythrematosis, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistische Infektionen bei AIDS.
TNF_α- und NFkB-Spiegel werden durch eine reziproke Rückkopplungsschleife beeinflusst. Wie oben angemerkt, beeinträchtigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel sowohl von TNF_α wie auch von NFkB. Jedoch ist es zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel von TNF_α, NFkB, oder von beiden regulieren.
K. Sasaki et al., Biological and Pharmaceutical Bulletin (of Japan), Band 17, Nummer 9, September 1994, Utical Society of Japan, JP, Seiten 1313–1315, haben die Steigerung der Produktion des Tumorfaktors alpha, die durch 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetats induziert wird, durch Phenethylphthalimid-Analoga beschrieben. Sasaki offenbart (i) Glutarimidverbindungen wie beispielsweise die Strukturen 1 und 2 von Sasaki et al., (ii) N-Phenylalkylverbindungen wie beispielsweise die Strukturen 3, 4, 5 und 6, (iii) Phenylpropylverbindungen wie beispielsweise die Strukturen 7 und 8, und (iv) Styrolderivate wie beispielsweise die Strukturen 9 und 10.
Detaillierte Beschreibung
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass eine Klasse von nichtpolypeptidischen Imiden, die nachfolgend hier vollständiger beschrieben wird, anscheinend die Wirkung von TNF_α inhibiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen wie sie in Anspruch 1 beansprucht werden.
Die Verbindungen können hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die im Allgemeinen für die Herstellung von Imiden bekannt sind. Allgemeine Reaktionsschemata enthalten die Reaktion substituierter Amine entweder mit Phthalsäureanhydrid, N-Carbethoxyphthalimid oder 1,2-Benzoldicarbaldehyd.
Die Verbindungen können unter der Aufsicht von qualifizierten Experten dazu verwendet werden, die unerwünschten Wirkungen von TNF_α zu inhibieren. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral einem Säuger, der eine Behandlung benötigt, verabreicht werden, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, einschließlich von Antibiotika, Steroiden, etc. Die oralen Dosierungsformen beinhalten Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte komprimierte pharmazeutische Formen. Isotonische Salzlösungen, welche 20–100 mg/ml enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden, welche intramuskuläre, intrathecale, intravenöse und intraarterielle Wege der Verabreichung beinhalten. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen ausgeführt werden, die aus konventionellen Trägern wie beispielsweise Kakaobutter formuliert sind.
Dosierungspläne müssen allmählich der speziellen Indikation angepasst werden, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten sowie dem gewünschten Ansprechverhalten, aber allgemeine Dosierungen werden ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg/Tag betragen, wie sie bei einer einzigen oder mehrfachen täglichen Verabreichung benötigt werden. Im Allgemeinen kann ein anfänglicher Behandlungsplan von dem kopiert werden, von dem bekannt ist, dass er mit der TNF_α Wirkung für andere krankhafte Zustände, die durch TNF_α vermittelt werden, durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam ist. Behandelte Individuen werden regulär auf die Anzahl der T-Zellen überprüft und auf die T4/T8-Verhältnisse und/oder Messungen der Virämie, beispielsweise als Spiegel der reversen Transkriptase oder viraler Proteine, und/oder auf Progression einer Krankheit, die durch Cytokin vermittelt wird und damit verbundenen Problemen wie beispielsweise Kachexia oder Muskeldegeneration. Falls dem normalen Behandlungsplan keine Wirkung folgt, wird die Menge des die Cytokinaktivität überlagernden Wirkstoffs, der verabreicht wird, erhöht, beispielsweise um 50 % in der Woche.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können jeweils auch topisch bei der Behandlung oder der Prophylaxe topischer krankhafter Zustände verwendet werden, welche durch eine übermäßige TNF_α Produktion vermittelt oder erschwert werden, beispielsweise bei viralen Infektionen, wie jene, die durch Herpesviren verursacht werden, oder bei viraler Konjunktivitis, etc.
Die Verbindungen können auch in der tierärztlichen Behandlung von Säugern verwendet werden, die vom Menschen verschieden sind, welche eine Verhütung oder Inhibierung der TNFα Produktion benötigen. Die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Krankheiten, die durch TNF_α vermittelt werden, beinhalten bei Tieren krankhafte Zustände, wie jene, die oben erwähnt sind, insbesondere aber virale Infektionen. Beispiele beinhalten den Hudson-Immundefekt-Virus, den Virus der infektiösen Pferdeanämie, den Virus der Ziegenarthritis, den Visna-Virus und das Maedi-Virus sowie andere Lentiviren.
Bestimmte dieser Verbindungen besitzen Chiralitätszentren und können als optische Isomere auftreten. Sowohl die Racemate dieser Isomere wie auch die individuellen Isomere selbst sowie ihre Diasteromere, falls es zwei Chiralitätszentren gibt, werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Racemate können als solche verwendet werden oder können in ihre individuellen Isomere mechanisch durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens getrennt werden. Alternativ dazu können die individuellen Isomere in chiraler Form hergestellt oder können chemisch aus einer Mischung durch Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure abgetrennt werden, beispielsweise mit den individuellen Enantiomeren der 10-Kampfersulfonsäure, der Kampfersäure, α-Bromkampfersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und ähnliche Säuren; dann können eine oder beide der zerlegten Basen freigesetzt werden, gegebenenfalls nach Wiederholen des Prozesses, so dass entweder ein oder beide Enantiomere im Wesentlichen frei vom anderen erhalten werden, das heißt in einer Form, die eine optische Reinheit von mehr als 95 % aufweist.
Die Verhütung oder Inhibierung der TNF_α Produktion durch diese Verbindungen kann bequem überprüft werden durch Verwendung von Anti-TNF_α-Antikörpern. Beispielsweise werden Platten (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) mit 5 μg/ml gereinigtem Kaninchen-Anti-TNF_α Antikörpern bei 4 °C 12 bis 14 Stunden lang behandelt. Die Platten werden dann 2 Stunden lang bei 25 °C mit PBS/0,05 % Tween enthaltendem 5 mg/ml BSA blockiert. Nach dem Waschen werden 100 μl unbekannter Substanzen sowie die Kontrollsubstanzen appliziert und die Platten bei 4 °C 12 bis 14 Stunden lang inkubiert. Die Platten werden gewaschen und mit einem Konjugat aus Peroxidase (Meerrettich) und monoklonalen Mäuse-Anti-TNF_α-Antikörpern überprüft, die Farbe mit ortho-Phenylendiamin in Phosphat-Citrat-Puffer, welcher 0,012 % Wasserstoffperoxid enthält, entwickelt, und bei einer Wellenlänge von 492 nm abgetastet.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung weiter zu erläutern, sollen aber nicht so verstanden werden, dass sie den Umfang begrenzen, der alleine durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.
Beispiel 1
1-Phthalimido-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propan
Zu einer gerührten Lösung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-aminopropan (1,95 g, 10,0 mmol) und Natriumcarbonat (1,06 g, 10,0 mmol) in 50 ml Wasser wurde N-Carbethoxyphthalimid (2,19 g, 10 mmol) hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Acetonitril verdünnt und die Mischung 40 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde teilweise im Vakuum aufkonzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Die resultierende Mischung eines Öls und einer wässrigen Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert (25 ml). Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, wobei 1,73 g (53 %) des Produkts als ein dickes Öl erhalten wurden, welches sich langsam zu einem weißen Wachs verfestigte. ¹H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz)δ 7,7 (m, 4H, Ar), 6,7 (m, 3H, Ar), 4,63 (m, 1H, CH), 3,79 (s, 3H, O-Methyl), 3,73 (s, 3H, O-Methyl), 3,28 (dd, 1H, J = 13,8, 9,8 Hz), 3,03 (dd, J = 13,8, 6,5 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 168,4, 148,6, 147,4, 133,7, 131,8, 130,9, 122,9, 120,9, 111,1, 55,7, 55,6, 48,6, 39,3, 18,3. Analyse berechnet für C₁₉H₁₉NO₂; Theorie: C 70,14; H 5,89; N 4,30. Gefunden: C 70,08; H 5,83; N 4.30.
Beispiel 2
1-Pththalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)ethan
a) 3',4'-Dimethoxyacetophenonoxim
Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (3,33 g, 48 mmol) und Natriumacetat (4,92 g, 60 mmol) in 20 ml Wasser wurden zu einer gerührten Lösung von 3',4'-Dimethoxyacetophenon (5,41 g, 30,0 mmol) in einer Mischung aus Wasser (30 ml) und Ethanol (30 ml) hinzugefügt, wobei die Lösung über Nacht gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum getrocknet (60 °C, < 1 mm), wobei 4,68 g (80 %) des Produkts als ein gelber Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 137–138 °C; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,34–7,08 (m, 2H), 6,94–6,80 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 155,6, 150,1, 148,8, 129,2, 119,2, 110,6, 108,6, 55,8.
b) 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)ethylamin
3',4'-Dimethoxyacetophenonoxim (1 g, 5,1 mmol) wurde in 10 ml Eisessig gelöst, die Lösung mit Stickstoff gespült und Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g, 5 %) hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Wasserstoff bei 60 psi in einem Parr Type Shaker 24 Stunden lang behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das in Wasser aufgenommen, mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,97 g (82 %) des Produkts als gelbes Öl zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,02–6,75 (m, 3H), 4,08 (q, J₁ = 6,6 Hz, J₂ = 13,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
c) 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)ethan
Zu einer gerührten Lösung von 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)ethylamin (1,81 g, 10,0 mmol) und Natriumcarbonat (1,14 g, 10,8 mmol) in einer Mischung aus Wasser (80 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde N-Carbethoxyphthalimid (2,19 g, 10 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, wobei 1,24 g (40 %) des Rohprodukts als ein weißes Pulver erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert und im Vakuum (60 °C, < 1 mm) getrocknet, um 0,85 g (27 %) des Produkts als weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 124–125 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 7,96–7,78 (m, 4H), 7,09–6,81 (m, 3H), 5,40 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 167,6, 148,4, 148,0, 134,4, 132,9, 131,3, 122,9, 118,8, 111,5, 110,8, 55,4, 48,6, 17,7. Analyse berechnet für C₁₈H₁₇NO₄; Theorie: C 69,44; H 5,50; N 4,50. Gefunden: C 69,63; H 5,45; N 4,42. HPLC 100%.
Beispiel 3
1-Phthalimido-1-(4'-methoxyphenyl)propan
a) 4'-Methoxypropiophenonoxim
Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (3,33 g, 48 mmol) und Natriumacetat (4,92 g, 60 mmol) in 20 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxypropiophenon (5,26 g, 30,0 mmol) in einer Mischung von Wasser (30 ml) und Ethanol (30 ml) hinzugefügt; weitere 20 ml Ethanol wurden hinzugefügt, um eine homogene Lösung zu erhalten, welche über Nacht gerührt wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, das Filtrat wurde teilweise aufkonzentriert, wobei Ethanol entfernt wurde und ein weißer Feststoff ausfiel. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum (25 °C, < 1 mm) getrocknet, wobei 5,26 g (98 %) des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,64–7,42 (m, 2H), 7,04–6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) 1-(4'-Methoxyphenyl)propylamin
Zu einer Lösung von 4'-Methoxypropiophenonoxim (4 g, 22,3 mmol) in Eisessig (40 ml), die mit Stickstoff gespült wurde, wurden 0,8 g 5 %iges Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Wasserstoff bei 60 psi 23 Stunden lang in einem Parr Type Shaker behandelt. Der Katalysator wurde über Celit abfiltriert und das Filtrat konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Wasser aufgenommen, der pH-Wert auf 12 unter Verwendung einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 3,04 g (83 %) des Produkts als ein gelbes Öl erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,32–7,20 (m, 2H), 6,94–6,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,88–1,54 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
c) 1-Phthalimido-1-(4'-methoxyphenyl)propan
Zu einer gerührten Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)propylamin (2,5 g, 15,2 mmol) und Natriumcarbonat (1,74 g, 16,4 mmol) in einer Mischung von Wasser (50 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde N-Carbethoxyphthalimid (3,34 g, 15,2 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Acetonitril im Vakuum entfernt, wobei sich ein Feststoff bildete. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 1,73 g (39 %) des Rohprodukts als ein weißes Pulver erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert und im Vakuum getrocknet (60 °C, < 1 mm), wobei 1,71 g (38 %) des Produkts als weiße Kristalle erhalten wurden. Schmelzpunkt: 85–86 °C; ¹HNMR(DMSO-d₆)δ 7,92–7,79 (m, 4H), 7,46–7,28 (m, 2H), 6,97–6,83 (m, 2H), 5,19–5,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,56–2,13 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 167,8, 1,5, 134,6, 131,7, 131,0, 128,6, 123,1, 113,7, 55,2, 54,9, 23,8, 11,3. Analyse berechnet für C₁₈H₁₇NO₃; Theorie: C 73,20; H 5,80; N 4,74; Gefunden: C 73,24; H 5,74; N 4,86. HPLC 100 %.
Beispiel 4 Vergleichsbeispiel)
1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)methan
Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxybenzylamin (0,836 g, 5,00 mmol) und N-Carbethoxyphthalimid (1,10 g, 5,00 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Tropfen Triethylamin hinzugefügt und die Mischung über Nacht gerührt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, und dann ohne zu Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Abkühlen bildeten sich Kristalle. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum getrocknet, wobei 0,89 g (60 %) 1-Phthalimido-1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)methan als kleine weiße Nadeln erhalten wurden. Schmelzpunkt: 160–161 °C; ¹H NMR (CDCl₃/TMS)δ 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,84 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃/TMS)δ 168,0, 148,9, 148,7, 133,9, 132,1, 129,0, 123,3, 121,3, 112,1, 111,1, 55,9, 41,4.
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅NO₄; Theorie: C 68,68; H 5,09; N 4,71; Gefunden: C 68,49; H 4,99; N 4,67.
Beispiel 5
a) 1-Phenyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methylamin
Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxybenzonitril (1,63 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Phenylmagnesiumbromid (3,7 ml, 3 molar, 11,0 mmol) hinzugefügt und die resultierende Lösung 40 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (30 % Ethylacetat/Methylenchlorid, UV), wobei nach 40 Minuten die Reaktion beendet war. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und langsam Methanol (25 ml) hinzugefügt. Nachdem das Sprudeln aufgehört hatte, wurde Natriumborhydrid (0,40 g, 10,5 mmol) langsam hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende dunkelviolette Mischung wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte in wässrige 3N Salzsäure (150 ml) rückextrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde dann auf 14 unter Verwendung von Natriumhydroxid (5 molar) eingestellt und die Mischung mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei 1,76 g (72 %) des Produkts als ein orangefarbenes Öl erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,43–7,16 (m, 5H), 6,95–6,74 (m, 3H), 5,17 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,78 (s, 2H).
b) 1-Phenyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methylamin
Eine Mischung von 1-Phenyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methylamin (0,73 g, 3 mmol) und Phthalsäureanhydrid (0,44 g, 3 mmol) wurden zusammengeschmolzen und 5 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen hatte sich 1 g Rohprodukt als ein gelb/orangefarbener glasartiger Feststoff gebildet. Das Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet (60 °C, < 1 mm), wobei 0,36 g (33 %) des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 12,96 (s, 1H), 9,31–9,17 (m, 1H), 7,85–6,73 (m, 12H), 6,42–6,22 (m, 1H), 3,72 (s, 6H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 167,7, 167,6, 148,5, 147,6, 142,7, 138,5, 134,8, 131,2, 130,5, 129,1, 128,9, 128,1, 127,8, 127,3, 126,6, 119,6, 111,5, 111,4, 55,7, 55,4, 55,4.
c) 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)methylbenzol
Eine Lösung des Produkts aus obigem Schritt b) (0,25 g, 0,68 mmol) und Natriumacetat (0,03 g, 0,34 mmol) in Eisessig (6 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überprüft (2 % Ethylacetat/Methylenchlorid, UV), wobei die Vervollständigung der Reaktion nach 30 Minuten erreicht wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser (20 ml) gegossen und 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert und nacheinander gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml), Salzwasser (10 ml), Natriumbicarbonat (15 ml) und Salzwasser (10 ml). Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 0,19 g des Rohprodukts als ein orangefarbenes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10 % Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt und im Vakuum getrocknet (25 °C, < 1 mm), wobei 0,15 g (63 %) des Produkts als ein leicht grün gefärbter Feststoff erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,90–7,64 (m, 4H), 7,39–7,22 (m, 5H), 7,07–6,91 (m, 2H), 6,88–6,76 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 167,9, 148,8, 148,6, 138,3, 134,1, 131,9, 130,8, 128,3, 128,1, 127,5, 123,4, 121,6, 112,5, 110,7, 57,6, 55,9, 55,8.
Beispiel 6
1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)pentan
a) 3',4'-Dimethoxyvalerophenon
3',4'-Dimethoxyacetophenon (9,91 g, 55 mmol) wurde während 20 Minuten zu einer gekühlten (0 °C) gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (28,9 ml, 2 molar, 57,8 mmol) hinzugegeben. Nach zusätzlichen 5 Minuten wurde die Lösung auf –78 °C abgekühlt und 1-Iodpropan (10,73 ml, 110 mmol) schnell hinzugefügt. Es wurde der Lösung erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, wobei das Rühren 3 Tage lang fortgesetzt wurde. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt (30 %, Ethylacetat/Hexan, UV), wobei nach 3 Tagen ein Gleichgewicht zwischen dem Ausgangsmaterial (R_f = 0,15), monoalkyliertem Produkt (R_f = 0,32) und dialkyliertem Produkt (Rf = 0,42) erreicht wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (60 ml), Ethylacetat (100 ml) und einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 5 %iger Salzsäure (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei 15,17 g des Rohprodukts als eine orangefarbene ölige Flüssigkeit erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 20 % Ethylacetat/Hexan), wobei 3,68 g (25 %) des dialkylierten Produkts (3',4'-Dimethoxy-2-propylvalerophenon) als ein gelber Feststoff und 1,01 g (8 %) des monoalkylierten Produkts (3',4'-Dimethoxyvalerophenon) als eine gelbe ölige Flüssigkeit erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,65–7,50 (m, 2H), 6,95–6,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,99–2,88 (m, 2H), 1,81–1,64 (m, 2H), 1,52–1,34 (m, 2H), 1,04–0,91 (m, 3H). ¹³C NMR (CDCl₃)δ 199,1, 152,9, 148,8, 130,2, 122,5, 110,0, 109,8, 55,9, 55,8, 37,7, 26,7, 22,4, 13,8.
b) 3',4'-Dimethoxyvalerophenonoxim
Zu einer gerührten Lösung von 3',4'-Dimethoxyvalerophenon (0,08 g, 3,60 mmol) in einer Mischung von Ethanol (25 ml) und Wasser (5 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (0,40 g, 5,76 mmol) und Natriumacetat (0,59 g, 7,20 mmol) in Wasser (5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überprüft (20 %, Ethylacetat/Hexan, UV) und war nach 2 Tagen vervollständigt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Ethanol im Vakuum entfernt, wobei eine ölige wässrige Mischung erhalten wurde. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, wobei 0,93 g des Rohprodukts als ein gelbes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 20 %, Ethylacetat/Hexan), wobei 0,56 g des Produkts als ein gelbes Öl erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 8,23–8,01 (br s, 1H), 7,30–7,05 (m, 2H), 6,93–6,81 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,84–2,70 (m, 2H), 1,74–1,31 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 159,6, 150,1, 148,9, 128,5, 119,3, 110,6, 108,9, 55,9, 28,7, 25,6, 22,9, 13,8.
c) 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)pentylamin
Zu einer Lösung von 3',4'-Dimethoxyvalerophenonoxim (0,5 g, 2,1 mmol) in Eisessig (10 ml), welche mit Stickstoff gespült wurde, wurden 0,1 g 5 % Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Wasserstoff bei 60 psi 24 Stunden lang in einem Parr Type Shaker behandelt. Der Katalysator wurde über Celit abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit Wasser aufgenommen, der pH-Wert auf 12 unter Verwendung einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 0,41 g (87 %) des Produkts als ein gelbes Öl erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 6,91–6,76 (m, 3H), 3,98–3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,94–0,78 (m, 11H).
d) 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)pentan
Zu einer gerührten Lösung von 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)pentylamin (0,3 g, 1,34 mmol) und Natriumcarbonat (0,15 g, 1,45 mmol) in einer Mischung aus Wasser (10 ml) und Acetonitril (10 ml) wurde N-Carbethoxyphthalimid (0,29 g, 1,34 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Acetonitril verdampft, wobei ein Zweiphasengemisch resultierte. Die organische Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 0,41 g des Rohprodukts als Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 30 % Ethylacetat/Hexan), wobei 0,18 g (38 %) des Produkts als Öl erhalten wurden. ¹HNMR (CDCl₃)δ 7,88–7,63 (m, 4H), 7,20–7,07 (m, 2H), 6,82–6,76 (m, 1H), 5,34–5,18 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,66–2,43 (m, 1H), 2,40–2,17 (m, 1H), 1,50–1,20 (m, 2H), 0,96–0,81 (m, 3H). ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168,5, 148,8, 148,5, 133,8, 132,5, 131,9, 123,1, 120,6, 111,6, 110,8, 55,9, 55,8, 55,0, 30,9, 29,2, 22,3, 13,9.
Beispiel 7
1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan
a) 3',4'-Dimethoxy-2-propylvalerophenon
3',4'-Dimethoxyacetophenon (9,91 g, 55 mmol) wurden über 20 Minuten zu einer gekühlten gerührten Lösung (0 °C) von Lithiumdiisopropylamid (28,9 ml, 2 molar, 57,8 mmol) hinzugefügt. Nach zusätzlichen 5 Minuten wurde die Lösung auf –78 °C abgekühlt und schnell 1-Iodpropan (10,73 ml, 110 mmol) hinzugefügt. Es wurde der Lösung erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, wobei das Rühren 3 Tage lang fortgesetzt wurde. Der Reaktionsfortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie überprüft (30 %, Ethylacetat/Hexan, UV), wobei nach 3 Tagen ein Gleichgewicht zwischen dem Ausgangsmaterial (Rf = 0,15), monoalkyliertem Produkt (R_f= 0,32) und dialkyliertem Produkt (R_f= 0,42) erreicht wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (60 ml), Ethylacetat (100 ml) und einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 5 %iger Salzsäure (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 15,17 g des Rohprodukts als eine orangefarbene ölige Flüssigkeit erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 20 % Ethylacetat/Hexan), wobei 3,68 g (25 %) des dialkylierten Produkts (3',4'-Dimethoxy-2-propylvalerophenon) als ein gelber Feststoff und 1,01 g (8 %) des monoalkylierten Produkts (3',4'-Dimethoxyvalerophenon) als eine gelbe ölige Flüssigkeit erhalten wurden. Schmelzpunkt 55,5–56,5 °C; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,67–7,54 (m, 2H), 6,96–6,86 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,52–3,36 (m, 1H), 1,86–1,17 (m, 8H), 0,96–0,80 (m, 6H). ¹³C NMR (CDCl₃)δ 203,4, 143,1, 149,1, 131,0, 122,6, 110,3, 109,9, 56,0, 55,9, 45,1, 35,1, 20,9, 14,3.
b) 3',4'-Dimethoxy-2-propyl-valerophenonoxim
Zu einer gerührten Lösung von 3',4'-Dimethoxy-2-propylvalerophenon (2,64 g, 10 mmol) in einer Mischung aus Ethanol (45 ml) und Wasser (10 ml) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (1,11 g, 16 mmol) und Natriumacetat (1,64 g, 20 mmol) in Wasser (10 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde 1 Woche lang unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsfortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht (30 %, Ethylacetat/Hexan, UV), wobei die Reaktion nach einer Woche ein Gleichgewicht erreicht hatte. Es wurde der Reaktionsmischung erlaubt, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, wobei das Ethanol dann im Vakuum entfernt wurde, wobei eine ölige/wässrige Mischung erhalten wurde, die mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert wurde, wobei 2,93 g des Rohprodukts als ein gelbes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 30 %, Ethylacetat/Hexan), wobei 1,28 g (46 %) des Produkts als ein gelbes Öl erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,10–6,75 (m, 3H), 3,78–3,96 (m, 6H), 3,49–3,31 (m, 0,5H), 2,65–2,50 (m, 0,5H), 1,91–1,19 (m, 8H), 1,01–0,81 (m, 6H). ¹³C NMR (CDCl₃)δ 162,5, 161,5, 149,5, 149,0, 148,6, 129,4, 125,9, 120,2, 111,2, 110,6, 110,5, 55,9, 55,8, 45,1, 38,9, 34,8, 21,3, 20,5, 14,2.
c) 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-propylpentylamin
Zu einer Lösung von 3',4'-Dimethoxy-2-propyl-valerophenon (1,0 g, 3,6 mmol) in Eisessig (20 ml), die mit Stickstoff gespült wurde, wurden 0,2 g 5 % Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Wasserstoff bei 60 psi in einem Parr Type Shaker 24 Stunden lang behandelt. Der Reaktionsfortgang wurde durch Dünnschichtchromatographie (30 % Ethylacetat/Hexan, UV) überprüft, wobei einiges Ausgangsmaterial nach 24 Stunden noch übrig blieb. Weitere 0,4 g 10 % Pd/C wurden hinzugefügt und die Mischung mit Wasserstoff bei 60 psi 24 Stunden lang in einem Parr Type Shaker behandelt. Der Katalysator wurde über Celit abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Wasser aufgenommen, der pH-Wert auf 12 unter Verwendung einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 0,51 g (57 %) des Produkts als ein gelbes Öl erhalten wurden. ¹HNMR (CDCl₃)δ 6,91–6,74 (m, 3H), 3,95–3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,67–0,75 (m, 17H).
d) 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan
Zu einer gerührten Lösung von 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-propylpentylamin (0,40 g, 1,60 mmol) und Natriumcarbonat (0,18 g, 1,72 mmol) in einer Mischung aus Wasser (5 ml) und Acetonitril (10 ml) wurde N-Carbethoxyphthalimid (0,35 g, 1,60 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Acetonitril verdampft, wobei ein Zweiphasengemisch resultierte. Die organische Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 0,6 g des Rohprodukts als ein Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 25 % Ethylacetat/Hexan), wobei 0,25 g des Produkts als ein Öl erhalten wurden, welches nach einigen Tagen fest wurde. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet (60 °C, < 1 mm), wobei 0,24 g des reinen Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 100–101 °C; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7,84–7,59 (m, 4H), 7,27–7,02 (m, 2H), 6,81–6,68 (m, 1H), 5,01 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,17–2,98 (m, 1H), 1,49–0,66 (m, 14H). ¹³C NMR (CDCl₃)δ 168,5, 148,7, 148,4, 133,8, 131,9, 131,8, 123,1, 121,6, 112,0, 110,7, 58,9, 55,9, 55,7, 36,2, 31,9, 31,8, 18,7, 18,1, 14,6, 14,3. Analyse berechnet für C₂₄H₂₉NO₄; Theorie: C 72,87; H 7,40; N 3,54; Gefunden: C 72,70; H 7,40; N 3,51.
Beispiel 8
Es können Tabletten, welche jeweils 50 mg des wirksamen Bestandteils enthalten, nach der folgenden Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Bestandteil 50,0 g

Laktose 50,7 g

Weizenstärke 7,5 g

Polyethylenglykol 6000 5,0 g

Talk 5,0 g

Magnesiumstearat 1,8 g

Entsalztes Wasser q. s.
Die festen Bestandteile wurden zuerst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm passiert. Der wirksame Bestandteil, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird dann den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt und die Mischung granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite passiert und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser gebildet werden, die auf beiden Seiten konkav sind.
Beispiel 9
Tabletten, welche jeweils 100 mg des wirksamen Bestandteils enthalten, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Bestandteil 100,0 g

Laktose 100,0 g

Weizenstärke 47,0 g

Magnesiumstearat 3,0 g
All die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm passiert. Der wirksame Bestandteil, die Laktose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu 100 ml kochendem Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird dann den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt und die Mischung granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite passiert und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser gebildet werden, die auf beiden Seiten konkav sind.
Beispiel 10
Kautabletten, welche jeweils 75 mg des wirksamen Bestandteils enthalten, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Bestandteil 75,0 g

Mannit 320,0 g

Laktose 150,0 g

Talk 21,0 g

Glycin 12,5 g

Stearinsäure 10,0 g

Saccharin 1,5 g

5 % Gelatinelösung q. s.
All die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert. Das Mannit und die Laktose werden dann gemischt, unter Zusatz der Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm passiert, bei 50 °C getrocknet und wiederum durch ein Sieb der Maschenweite 1,7 mm passiert. Der wirksame Bestandteil, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, Mannit, Laktosegranulat, die Stearinsäure und der Talk dann hinzugefügt und das Ganze sorgfältig gemischt und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 10 mm Durchmesser gebildet werden, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der oberen Seite besitzen.
Beispiel 11
Tabletten, von denen jede 10 mg des wirksamen Bestandteils enthält, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Bestandteil 10,0 g

Laktose 328,5 g

Maisstärke 17,5 g

Polyethylenglykol 6000 5,0 g

Talk 25,0 g

Magnesiumstearat 4,0 g

Entsalztes Wasser q. s.
Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm passiert. Dann werden der wirksame Bestandteil, Laktose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, und das Ganze gemischt und granuliert, falls notwendig unter Addition von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm passiert und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 10 mm im Durchmesser gebildet werden, die auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der oberen Seite besitzen.
Beispiel 12
Mit trockener Gelatine gefüllte Kapseln, von denen jede 100 mg des wirksamen Bestandteils enthält, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

Wirksamer Bestandteil 100,0 g

Mikrokristalline Cellulose 30,0 g

Natriumlaurylsulfat 2,0 g

Magnesiumstearat 8,0 g
Das Natriumlaurylsulfat wird in den wirksamen Bestandteil durch ein Sieb der Maschenweite 0,2 mm gesiebt, wobei die zwei Komponenten 10 Minuten lang innig gemischt werden. Dann wird die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb der Maschenweite 0,9 mm hinzu gegeben, und das Ganze wieder 10 Minuten lang innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm hinzu gegeben, und, nachdem weitere drei Minuten lang gemischt wird, wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in die mit trockener Gelatine gefüllten Kapseln der Größe 0 (gestreckt) gegeben.
Beispiel 13
Eine 0,2 %-ige Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise in der folgenden Weise hergestellt werden:

Wirksamer Bestandteil 5,0 g

Natriumchlorid 22,5 g

Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 300,0 g

Entsalztes Wasser bis 2500,0 ml
Der wirksame Bestandteil wird in 1000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird hinzu gegeben und das Ganze bis auf 2500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosisformen herzustellen, werden Portionen von 1,0 oder 2,5 ml jeweils in Glasampullen eingefüllt (jede enthält jeweils 2,0 oder 5,0 mg des wirksamen Bestandteils).

Claims

Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-Phthalimido-1-(3',4'-diethoxyphenyl)ethan 1-Phthalimido-1-(3',4'-diethoxyphenyl)propan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-diethoxyphenyl)butan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-diethoxyphenyl)-2-phenylethan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-diethoxyphenyl)-3-methylbutan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-diethoxyphenyl)-3-phenylpropan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)ethan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)pentan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan, 1-Phthalimido-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)methylbenzol, 2-Phthalimido-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propan, 1-(1'-Oxoisoindolinyl)-1-(3',4'-diethoxyphenyl)ethan, 1-(1'-Oxoisoindolinyl)-1-(3',4'-diethoxyphenyl)propan, 1-(1'-Oxoisoindolinyl)-1-(3',4'-diethoxyphenyl)butan, 1-(1'-Oxoisoindolinyl)-1-(3',4'-diethoxyphenyl)-2-phenylethan, 1-(1'-Oxoisoindolinyl)-1-(3',4'-diethoxyphenyl)-3-methylbutan, 1-(1'-Oxoisoindolinyl)-1-(3',4'-diethoxyphenyl)-3-phenylpropan, 1-Phthalimido-1-(4'-methoxyphenyl)propan.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Phthalimido-1-(4'-methoxyphenyl)propan ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, welche in einer Einzeldosierung oder Mehr fachdosierung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger wirksam ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung von TNF_α.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments für die Reduzierung von TNF_α-Spiegeln in Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung der TNF_α-induzierten Replikation von Retroviren in einem Säuger.