DE69534080T2 - Kontrollierte, lokale verabreichung von chemotherapeutischen wirkstoffen zur behandlung von festen tumoren - Google Patents
Kontrollierte, lokale verabreichung von chemotherapeutischen wirkstoffen zur behandlung von festen tumoren Download PDFInfo
- Publication number
- DE69534080T2 DE69534080T2 DE69534080T DE69534080T DE69534080T2 DE 69534080 T2 DE69534080 T2 DE 69534080T2 DE 69534080 T DE69534080 T DE 69534080T DE 69534080 T DE69534080 T DE 69534080T DE 69534080 T2 DE69534080 T2 DE 69534080T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- paclitaxel
- polymer
- tumor
- chemotherapeutic agent
- agents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Revoked
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 120
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 155
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 153
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 152
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 72
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 50
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 49
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 182
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 43
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 33
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 18
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 claims description 4
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 claims description 4
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 claims description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 claims 2
- 239000000604 anti-edema agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 abstract description 17
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 abstract description 17
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 15
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract description 15
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 82
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 57
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 52
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 48
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 40
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 39
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 32
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 24
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 24
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- -1 aliphatic dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 5
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920005578 aromatic polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 2
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UYKWDAPDQOLFRV-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxirane;molecular iodine;oxirane Chemical compound II.C1CO1.CC1CO1 UYKWDAPDQOLFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPLRGMCQXEYDO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1OC(CC)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LFPLRGMCQXEYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKOPZMDOFGFAK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroperoxycyclophosphamide Chemical compound OOC1=NP(O)(N(CCCl)CCCl)OCC1 WVKOPZMDOFGFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000272875 Ardeidae Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000050051 Chelone glabra Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920005576 aliphatic polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004623 biodegradable polyanhydride Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002895 hyperchromatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229940045057 prepodyne Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000004176 reticulum cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 231100000873 signs of neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Hintergrund der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der lokalisierten Abgabe chemotherapeutischer Mittel an solide Tumore.
- Die US-Regierung besitzt Rechte an dieser Erfindung aufgrund eines Stipendiums des National Cancer Institute, Cooperative Agreement Nummer U01 CA 52857 und der N.I.H.-Stipendien U01 CA52857 für Henry Brem und Robert S. Langer und T32 CA09574.
- Ein Drittel aller Individuen allein in den Vereinigten Staaten entwickelt Krebs. Obwohl die Fünfjahresüberlebensrate in Folge des Fortschritts einer frühzeitigen Diagnose und der Therapie dramatisch auf nahezu 50% gestiegen ist, steht Krebs nur Herzkrankheiten als Todesursache in den Vereinigten Staaten nach. Zwanzig Prozent der Amerikaner sterben an Krebs, die Hälfte aufgrund von Lungen-, Brust- und kolorektalem Krebs.
- Die Gestaltung wirksamer Behandlungen für Patienten mit Krebs stellt eine große Herausforderung dar. Das derzeitige Protokoll mit chirurgischer Resektion, Strahlentherapie mit externer Strahlung und/oder systemischer Chemotherapie war bei einigen Malignomarten teilweise erfolgreich, ergab jedoch bei anderen keine zufriedenstellenden Ergebnisse. Bei einigen Malignomen, wie Hirnmalignomen, ergibt dieses Protokoll ein mittleres Überleben von weniger als einem Jahr.
- Beispielsweise kehren 90% von resezierten malignen Gliomen innerhalb von zwei Zentimetern der ursprünglichen Tumorstelle innerhalb einem Jahr zurück.
- Obwohl dies bei einigen Krebsarten wirksam war, hatte die Verwendung einer systemischen Chemotherapie bei der Behandlung von Krebs von Kolorektum, Ösophagus, Leber, Pankreas und Niere und Melanom geringen Erfolg. Ein Hauptproblem bei einer systemischen Chemotherapie zur Behandlung dieser Krebsarten besteht darin, dass die zum Erreichen einer Kontrolle des Tumorwachstums erforderlichen systemischen Dosen häufig zu einer inakzeptablen systemischen Toxizität führen. Die Bemühungen um eine Verbesserung der Abgabe chemotherapeutischer Mittel am Tumorort führten zu Fortschritten einer organgerichteten Chemotherapie, beispielsweise durch kontinuierliche systemische Infusion. Jedoch zeigten kontinuierliche Infusionen von Antikrebsarzneimitteln allgemein keinen klaren Vorteil gegenüber Puls- oder Kurzzeitinfusionen. Implantierbare Elastomerzugangsanschlüsse mit selbstschließenden Silicondiaphragmen wurden ebenfalls für eine kontinuierliche Infusion versucht, doch bleibt Extravasation ein Problem. Tragbare Infusionspumpen sind nun als Abgabevorrichtungen verfügbar und werden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bewertet (siehe Harrison's Principles of Internal Medicine 431–446, E. Braunwald et al., Hrsg., McGraw-Hill Book Co. (1987) für eine allgemeine Übersicht).
- Im Hirn werden Gestaltung und Entwicklung wirksamer Antitumormittel zur Behandlung von Patienten mit malignen Neoplasmen des Zentralnervensystems durch zwei Hauptfaktoren beeinflusst: 1) die Blut-Hirn-Schranke bildet eine anatomische Blockade, die den Zugang von Arzneimitteln zu diesen Tumoren beschränkt; und 2) die Arzneimittel, die in hohen systemischen Konzentrationen gegeben werden, sind allgemein cytotoxisch. Bemühungen um eine Verbesserung der Arzneimit telabgabe an das Tumorbett in Hirn umfassten ein transientes osmotisches Brechen der Blut-Hirn-Schranke, eine Hirnflüssigkeitsperfusion und eine direkte Infusion in einen Hirntumor unter Verwendung von Kathetern. Jede Technik hat signifikante Beschränkungen. Das Brechen der Blut-Hirn-Schranke erhöhte die Aufnahme hydrophiler Substanzen in normales Hirn, erhöhte jedoch den Substanztransport in den Tumor nicht signifikant. Nur kleine Bruchteile von der Hirnflüssigkeit verabreichten Mitteln drangen tatsächlich in das Hirnparenchym ein. Arzneimittel, die zur Behandlung von Tumoren durch eine Infusion verwendet wurden, waren unzureichend, diffundierten nicht über eine ausreichende Strecke vom Infusionsort oder konnten nicht bei einer ausreichenden Konzentration gehalten werden, um einen nachhaltigen Diffusionsgradienten zu ermöglichen. Die Verwendung von Kathetern wurde durch hohe Raten einer Infektion, Obstruktion und Dysfunktion aufgrund von Verstopfung kompliziert. Siehe T. Tomita, "Interstitial chemotherapy for brain tumors: review" J. Neuro-Oncology 10: 57–74 (1991).
- Biologisch kompatible Polymere mit gesteuerter Freisetzung zur lokalen Arzneimittel Abgabe wurden zur Kontrazeption, Insulintherapie, Glaukombehandlung, Asthmatherapie, Prävention von Zahnkaries und bestimmten Arten der Krebschemotherapie genutzt (R. Langer und D. Wise, Hrsg., Medical Applications of Controlled Release, Band I und II, Boca Raton, CRC Press (1986)). Hirntumore sind einer Chemotherapie gegenüber besonders widerstandsfähig. Einer der Hauptgründe ist die durch die Blut-Hirn-Schranke auferlegte Beschränkung. Mittel, die in vitro gegenüber bestimmten Hirntumoren, wie Gliomen, wirksam erscheinen, können in klinischen Versuchen versagen, da unzureichendes Arzneimittel in den Tumor eindringt. Obwohl die Blut-Hirn-Schranke im Kern eines Tumors gebrochen ist, ist sie an der Peripherie, an der aktiv an der Invasion beteiligte Zellen lokalisiert sind, größtenteils intakt. Experimentelle intratumorale Protokolle umfassen die Infusion oder Implantation therapeutischer Mittel in dem Tumorbett nach einer chirurgischen Resektion gemäß der Beschreibung bei T. Tamita, J. Neuro-Oncol. 10: 57–74 (1991).
- Die Verabreichung eines lipidlöslichen Chemotherapeutikums mit niedrigem Molekulargewicht, 1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff (BCNU), in einer Polymermatrix, das Hirntumoren direkt benachbart implantiert wurde, hat eine gewisse Wirksamkeit nach dem Bericht von Brem et al., J. Neurosurg. 74: 441–446 (1991); Brem et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 39 (1): 2–7 (1993); und Brem et al., "Intraoperative Chemotherapy using biodegradable polymers: Safety and Effectiveness for Recurrent Glioma Evaluated by a Prospective, Multi-Institutional Placebo-Controlled Clinical Trial" Proc. Amer. Soc. Clin. Oncology, 17. Mai 1994. Die polymervermittelte Verabreichung von BCNU war einer systemischen Verabreichung im Hinblick auf eine Verlängerung des Überlebens von Tieren mit intrakranialem 9L-Gliosarkom überlegen und zeigte gewisse Wirksamkeitsergebnisse bei klinischen Versuchen. Jedoch ist BCNU ein Arzneimittel mit niedrigem Molekulargewicht, es durchquert die Blutschranke und es wurde bereits gezeigt, dass es bei systemischer Verabreichung gewisse Wirksamkeit hat.
- Unglücklicherweise bleibt die Vorhersagbarkeit der Wirksamkeit von Chemotherapeutika gering. Arzneimittel, die bei systemischer Verabreichung an Tiere wirksam erscheinen, können bei systemischer Verabreichung an Menschen aufgrund von physiologischen Unterschieden und Problemen der biologischen Verfügbarkeit nicht wirksam sein, und Arzneimittel, die systemisch wirksam sind, können bei lokaler Verabreichung nicht wirksam sein.
- Beispielsweise wurde für ein vielversprechendes Chemotherapeutikum, Camptothecin, ein natürlich vorkommendes Alkaloidisolat aus Camptotheca acuminata, einem in China heimischen Baum, das seine pharmakologischen Wirkungen durch irreversible Hemmung von Topoisomerase I, einem an der DNA-Replikation stark beteiligten Enzym, ausübt, gezeigt, dass es in vitro eine starke cytotoxische Antitumoraktivität gegen eine Vielzahl experimenteller Tumore, wie das L1210- und Ratten-Walker-256-Karzinosarkom, aufweist (J. M. Venditti und B. J. Abbott, Lloydia 30: 332–348 (1967); C. G. Moertel et al., Cancer Chemother. Rep. 56 (1): 95–101 (1972)). Klinische Untersuchungen der Phase I und II von Camptothecin an humanen Patienten mit Melanom und fortgeschrittenem gastrointestinalem Karzinom zeigten jedoch unerwarteterweise schwere systemische Toxizität mit geringem Tumoransprechen und die klinische Untersuchung wurde daher gestoppt (J. A. Gottlieb und J. K. Luce, Cancer Chemother. Rep. 56 (1): 103–105 (1972); C. G. Moertel et al., Cancer Chemother. Rep. 56 (1): 95–101 (1972); F. M. Muggia et al., Cancer Chemother. Rep. 56 (4): 515–521 (1972)). Ferner zeigte die pharmakologische Bewertung durch Gottlieb et al., Cancer Chemother. Rep. 54 (6): 461–470 (1970) und Slichenmyer et al., J. Clin. Pharmacol. 30: 770–788 (1990), dass die Natriumsalzformulierung von Camptothecin stark proteingebunden war und zur Wirksamkeit die Umwandlung in eine Lactonstruktur erforderte. Das Alkaloid, ein 4-Ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion, mit einem Molekulargewicht von 348, ist nicht nur wasserunlöslich, sondern kristallisiert auch aus Acetonitril-Methanol aus und bildet mit Säuren keine stabilen Salze. Die schlechte biologische Verfügbarkeit kann das Fehlen einer In-vivo-Wirksamkeit erklären.
- Viele andere Chemotherapeutika, die bei systemischer Verabreichung wirksam sind, müssen aufgrund schlechter biologi scher Verfügbarkeit in sehr hohen Dosierungen abgegeben werden, um Toxizität zu vermeiden. Beispielsweise wurde Paclitaxel (Taxol) systemisch mit Wirksamkeit bei der Behandlung mehrerer humaner Tumore, die Eierstock-, Brust- und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs umfassen, verwendet. Jedoch war das Aufrechterhalten ausreichender systemischer Konzentrationen des Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren mit schwerer, in einigen Fällen "lebensbedrohender" Toxizität, nach dem Bericht von Sarosy und Reed, J. Nat. Med. Assoc. 85 (6): 427–431 (1993) verbunden. Paclitaxel ist ein stark lipophiles Diterpenoid mit hohem Molekulargewicht (854), das aus der Pazifischen Eibe, Taxus brevifolia, isoliert wurde, das in Wasser unlöslich ist. Es wird normalerweise mittels einer Verdünnung des in polyoxethyliertem Rizinusöl gelösten oder suspendierten Arzneimittels in Kochsalzlösung intravenös verabreicht. Es wurde berichtet, dass dieser Träger in einer Zahl von Patienten eine anaphylaktische Reaktion induziert (Sarosy und Reed (1993)), so dass alternative Träger, beispielsweise ein Micellenformulierungsgemisch zur parenteralen Verabreichung gemäß der Beschreibung von Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 11 (2), 206–212 (1994), vorgeschlagen wurden. Es besteht auch eine starke nichtrenale Clearance mit Anzeichen, dass das Arzneimittel entfernt und peripher gespeichert wird. Pharmakokinetische Belege aus klinischen Untersuchungen (E. K. Rowinsky et al., Cancer Res. 49: 4640–4647 (1989)) und Tieruntersuchungen (R. W. Klecker, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 43: 381 (1993)) zeigen, dass Paclitaxel die intakte Blut-Hirn-Schranke schlecht, falls überhaupt, durchdringt und dass kein verstärktes Überleben aufgrund systemischer intraperitonealer Injektionen von Paclitaxel in Ratten mit intrakranialen Gliomen besteht. Paclitaxel wurde in einer polymeren Matrix zur Hemmung von Narbenbildung im Auge nach dem Bericht von Jampel et al., Ophthalmic Surg. 22, 676–680 (1991) verabreicht, wurde jedoch nicht lokal zur Hemmung von Tumorwachstum verabreicht.
- Walter et al. (1994) Cancer Research 54, 2207–2212, untersucht interstitielles Paclitaxel, das von einem biologisch abbaubaren Polymerimplantant zugeführt wurde, gegen ein experimentelles malignes Gliom.
- Kaetsu et al. (1987) J Controlled Release 6, 249–263, beschreibt biologisch abbaubare Implantatverbundstoffe für eine lokale Therapie. Straw et al. (1993) Front Osteosarcoma Res. 121–123, und Auerbach et al. (1992) Polym Adv Technol 3 (6), 323–329, beschreiben eine Polymerverabreichung von Cisplatin und BCNU.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer chemotherapeutischen Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Verwendung derselben, das eine wirksame langzeitige Freisetzung von Chemotherapeutika, die in wässrigen Lösungen nicht stabil oder löslich sind oder die in vivo eine beschränkt biologische Verfügbarkeit aufweisen, zur Behandlung solider Tumore ergibt.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Verwendung zur Behandlung solider Tumore mit chemotherapeutischen Mitteln, das hohe systemische Konzentrationen des Mittels und die damit verbundenen Toxizitäten vermeidet.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Ein Verfahren und Vorrichtungen zur lokalisierten Verabreichung eines Chemotherapeutikums an solide Tumore werden beschrieben, wobei das Mittel die Blut-Hirn-Schranke nicht durchquert und durch eine schlechte biologische Verfügbar keit und/oder kurze Halbwertszeit in vivo gekennzeichnet ist. Die Vorrichtungen bestehen aus Reservoiren, die Arzneimittel über einen längeren Zeitraum freisetzen, während gleichzeitig die biologische Aktivität und biologische Verfügbarkeit des Mittels erhalten bleibt. In der bevorzugten Ausführungsform besteht die Vorrichtung aus biologisch abbaubaren polymeren Matrizes, obwohl Reservoire auch aus nicht-biologisch-abbaubaren Polymeren formuliert werden können. Die Vorrichtungen werden in die zu behandelnden Tumore oder diesen unmittelbar benachbart oder an der Stelle, wo sie chirurgisch entfernt wurden, implantiert.
- Die Beispiele belegen die Wirksamkeit von Paclitaxel, Camptothecin und Cisplatin, die in Polymerimplantaten, die durch Formpressen biologisch abbaubarer und nicht-biologisch-abbaubarer Polymere jeweils hergestellt wurden, verabreicht wurden, gegenüber einer Zahl humaner Tumorzelllinien sowohl in vitro als auch in vivo. Die Ergebnisse sind statistisch hoch signifikant.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 ist ein Diagramm, das die Zellabtötung von Paclitaxel zeigt, die durch einen Klonogentest gegenüber der humanen Gliom-U373-Zelllinie mit einem Einwirken des Arzneimittels von 1 h (LD90 = 280 nM, leere Quadrate), 24 h (LD90 = 29 nM, volle Kreise) und einem kontinuierlichen Einwirken von 6 bis 8 Tagen (LD90 = 7,2 nM, leerer Kreis) bestimmt wurde, die als Kolonienzahl (% der Kontrolle)/log Konzentration von Paclitaxel in nM angegeben ist. -
2 ist ein Diagramm der kumulativen prozentualen Freisetzung über die Zeit (Stunden) für PCPP-SA (20:80)-Polymerscheiben (10 mg), die mit 20 Gew.-% (Raute), 30 Gew.-% (Dreieck) oder 40 Gew.-% (Quadrat) Paclitaxel beladen sind. -
3 ist ein Diagramm des prozentualen Überlebens über die Zeit in Tagen (Kaplan-Meier-Überlebenskurven) bei Ratten, die am Tag 0 ein intrakraniales 9L-Gliosarkom-Tumorimplantat erhielten und am Tag 5 mit einem intratumoralen Implantat, das aus einer 10-mg-Scheibe von PCPP-SA (20:80), die mit 20, 30 oder 40 Gew.-% Paclitaxel beladen war, bestand, behandelt wurden. Ein Kontrolltier erhielt ein 10-mg-PCPP-SA (20:80)-Implantat ohne Arzneimittelbeladung. -
4 ist ein Diagramm der kumulativen prozentualen Invitro-Freisetzung über die Zeit in Tagen von 10-mg-Ethylenvinylacetat (EVAc)-Polymerimplantaten, die mit 20 Gew.-% (Dreieck), 40 Gew.-% (Quadrat) und 50 Gew.-% (Kreis) Camptothecin formuliert wurden. Jeder Punkt stellt den Mittelwert von drei Messungen dar. -
5 ist ein Diagramm des prozentualen Überlebens über die Zeit in Tagen (Kaplan-Meier-Überlebenskurven), wobei eine systemische Verabreichung von Camptothecin mit einer lokalen Verabreichung ausgehend von EVAc-Polymeren verglichen wird. Ratten erhielten am Tag 0 ein intrakraniales 9L-Gliosarkomimplantat und die Behandlung wurde am Tag 5 begonnen. Kontrolltiere und diejenigen, die mit Camptothecin i.p. behandelt wurden, erhielten ein 9,0-mg-EVAc-Polymerimplantat ohne Arzneimittelbeladung. Systemisches Camptothecin mit 20 oder 40 mg/kg/Tag wurde über vier Tage i.p. verabreicht, wobei am Tag 5 begonnen wurde. Die Camptothecin-Polymergruppe erhielt ein intratumorales 9,2-mg-Implantat von EVAc, das mit 50 Gew.-% Camptothecin beladen war. - Detallierte Beschreibung der Erfindung
- Ein Verfahren zur Verlängerung der Dauer des Einwirkens eines Arzneimittels auf einen Tumor ist eine interstitielle Verabreichung des Arzneimittels an den Tumor. Gesteuerte Infusionspumpen und biologisch abbaubare Polymervorrichtungen werden derzeit entwickelt, um Arzneimittel in einer derartigen nachhaltigen Weise an Tumore des Zentralnervensystems zu verabreichen. Eine interstitielle Verabreichung minimiert die systemischen Arzneimittelkonzentrationen und Nebenwirkungen eines Mittels. Die lokale Verabreichung von Chemotherapeutika an einen Tumor ist ein wirksames Verfahren zur Verlängerung des Einwirkens des Arzneimittels auf den Tumor, während die die Arzneimitteldosis beschränkenden systemischen Nebenwirkungen, wie Neutropenie, minimiert werden.
- Eine interstitielle Arzneimittelverabreichung umgeht auch die Beschränkungen der Blut-Hirn-Schranke. Derzeit ist unklar, wie gut einige Arzneimittel, wie Paclitaxel, die Blut-Hirn-Schranke durchqueren.
- Gemäß der vorliegenden Beschreibung wird eine Zusammensetzung eines Chemotherapeutikums, das nicht wasserlöslich ist und in vivo schlechte biologische Verfügbarkeit aufweist, das in eine biologisch kompatible polymere Matrix, vorzugsweise eine biologisch abbaubare, verkapselt ist, zur Verwendung bei der Behandlung solider Tumore formuliert. Das Mittel wird durch Diffusion und/oder Abbau über einen therapeutisch wirksamen Zeitraum, üblicherweise acht Jahre bis fünf Jahre, vorzugsweise eine Woche bis ein Jahr, freigesetzt.
- Gegenstand eines ersten Aspekts der Erfindung ist eine chemotherapeutische Zusammensetzung, umfassend eine biologisch kompatible synthetische Polymermatrix in Form eines Films, Röhrchens oder Mikroimplantats, wie ein Mikropartikel, eine Mikrokapsel oder ein Mikrokügelchen, die eine bei einer In-vivo-Freisetzung an der Stelle eines Tumors zur Hemmung des Tumorwachstums wirksame Menge eines wasserunlöslichen, relativ lipidunlöslichen chemotherapeutischen Mittels (im Vergleich zu BCNU (1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff)) enthält, wobei das chemotherapeutische Mittel in die synthetische Polymermatrix eingebaut ist und aus dieser durch Abbau der Polymermatrix oder Diffusion des Mittels aus der Matrix über einen Zeitraum von mindestens acht Stunden freigesetzt wird.
- Gegenstand eines zweiten Aspekts der Erfindung ist die Verwendung eines wasserunlöslichen, relativ lipidunlöslichen chemotherapeutischen Mittels (im Vergleich zu BCNU) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit einem Tumor, wobei das chemotherapeutische Mittel in einer zur Hemmung des Wachstums eines soliden Tumors wirksamen Menge lokal nahe dem oder in den Tumor verabreicht wird, wobei die systemische Verabreichung der gleichen Dosierung des chemotherapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumoren nicht wirksam ist oder vom Patienten nicht gut toleriert wird, und wobei das chemotherapeutische Mittel in eine synthetische Polymermatrix eingebaut ist und aus dieser durch Abbau der Polymermatrix oder Diffusion des Mittels aus der Matrix über einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden freigesetzt wird und die Zusammensetzung in der Form eines Films oder Röhrchens oder in der Form von Mikroimplantaten vorliegt und durch Injektion oder Infusion verabreicht wird.
- Polymerformulierungen
- Die ideale polymere Matrix vereinigt die Eigenschaften Hydrophobie, Stabilität, organische Löslichkeit, niedriger Schmelzpunkt und passendes Abbauprofil. Das Polymer muss hydrophob sein, so dass es dessen Integrität bei Platzieren in einer wässrigen Umgebung, wie dem Körper, über einen geeigneten Zeitraum beibehält, und so ausreichend stabil sein, dass es vor der Verwendung über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann. Das ideale Polymer muss auch fest und dennoch ausreichend flexibel sein, so dass es während der Verwendung nicht krümelt oder bricht.
- Biologisch kompatible Polymere können als biologisch abbaubar und nicht-biologisch-abbaubar kategorisiert werden. Biologisch abbaubare Polymere werden in vivo als Funktion der chemischen Zusammensetzung, des Herstellungsverfahrens und der Implantatstruktur abgebaut. Synthetische und natürliche Polymere können verwendet werden, obwohl synthetische Polymere aufgrund eines stärker gleichförmigen und reproduzierbaren Abbaus und anderer physikalischer Eigenschaften bevorzugt sind. Beispiele für synthetische Polymere umfassen Polyanhydride, Polyhydroxysäuren, wie Polymilchsäure, Polyglykolsäuren und Copolymere derselben, Polyester, Polyamide, Polyorthoester und einige Polyphosphazene. Beispiele für natürlich vorkommende Polymere umfassen Proteine und Polysaccharide, wie Kollagen, Hyaluronsäure, Albumin und Gelatine. Arzneimittel können in dem Implantat, durchgängig durch das Implantat und/oder auf der Oberfläche des Implantats eingekapselt werden. Das Arzneimittel wird durch Diffusion, Abbau des Polymers oder eine Kombination derselben freigesetzt. Es gibt zwei allgemeine Klassen biologisch abbaubarer Polymere: diejenigen, die durch Massenerosion abgebaut werden, und diejenigen, die durch Oberflächenerosion abgebaut werden. Die letzteren Polymere sind bevorzugt, wenn eine stärker lineare Freisetzung erforderlich ist. Die Freisetzungsdauer kann durch Veränderung der chemischen Zusammensetzung, beispielsweise durch Erhöhen der Menge eines aromatischen Monomers, wie p-Carboxyphenoxypro pan (CPP), das mit einem Monomer wie Sebacinsäure (SA) copolymerisiert ist, manipuliert werden. Ein besonders bevorzugtes Polymer ist CPP-SA (20:80).
- Die Verwendung von Polyanhydriden bei Vorrichtungen mit gesteuerter Verabreichung wurde von Leong et al., J. Med. Biomed. Mater. Res. 19, 941 (1985); J. Med. Biomed. Mater. Res. 20, 51 (1986); und Rosen et al., Biomaterials 4, 131 (1983) berichtet. Die Freisetzung und die zur Verarbeitung zu Implantaten erforderlichen physikalischen Eigenschaften werden größtenteils durch die Hydrophobie und das Molekulargewicht bestimmt, wobei Polymere mit höherem Molekulargewicht günstigere physikalische Eigenschaften aufweisen. Aromatische Polyanhydride zeigen eine Erosion und Freisetzungskinetik nahezu nullter Ordnung (linear), jedoch sehr niedrige Abbauraten. Beispielsweise wurde abgeschätzt, dass eine aus p-CPP hergestellte Verabreichungsvorrichtung für einen vollständigen Abbau in vivo mehr als drei Jahre brauchen würde. Aus linearen aliphatischen Disäuren hergestellte Polymere sind hydrophile Feststoffe, die durch Masseerosion abgebaut werden, was zu einer raschen Freisetzung des Arzneimittels aus der polymeren Matrix führt. Ferner sind Anhydridhomopolymere auf der Basis aromatischer oder linearer aliphatischer Dicarbonsäuren hochkristallin und sie zeigen schlechte Filmbildungseigenschaften. Aromatische Polyanhydride besitzen auch hohe Schmelzpunkte und geringe Löslichkeit in organischen Lösemitteln. Eine Copolymerisation der linearen aliphatischen Disäuren mit aromatischen Disäuren zur Bildung von beispielsweise dem Copolymer von Poly-1,3-(bis(p-carbophenoxy)propananhydrid (p-CPP) (ein aromatisches Polyanhydrid) mit Sebacinsäure (ein Copolymer einer aromatischen Disäure und einer aliphatischen Disäure) kann zur Gewinnung von Polymeren mit passenden Abbauzeiten verwendet werden. Gemäß der Beschreibung in US-Patent 4 757 128 von Domb und Langer sind Copolymere mit hohem Moleku largewicht von aliphatischen Dicarbonsäuren mit aromatischen Disäuren weniger kristallin als aromatische oder lineare aliphatische Polyanhydride, und sie bilden flexible Filme. US-Patente, die die Verwendung von Polyanhydriden zur gesteuerten Verabreichung von Substanzen beschreiben, umfassen das US-Patent 4 857 311 von Domb und Langer, das US-Patent 4 888 176 von Langer et al. und das US-Patent 4 789 724 von Domb und Langer.
- Andere Polymere, wie Polymilchsäure, Polyglykolsäure, und Copolymere derselben sind als Nahtmaterialien seit einer Zahl von Jahren im Handel erhältlich und können ohne weiteres zu Vorrichtungen zur Arzneimittelverabreichung geformt werden.
- Nicht-biologisch-abbaubare Polymere bleiben in vivo über längere Zeiträume (Jahre) intakt. In die nicht-biologisch-abbaubare Polymermatrix geladenes Arzneimittel wird durch Diffusion über das Polymermikroporengitter in nachhaltiger und vorhersagbarer Weise freigesetzt, wobei diese durch Änderung der prozentualen Arzneimittelbeladung, Porosität der Matrix und Implantatstruktur maßgeschneidert werden kann, um eine schnelle oder langsamerere Freisetzungsrate zu erhalten. Ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVAc) ist ein Beispiel für ein nicht-biologisch-abbaubares Polymer, das als lokales Verabreichungssystem für Proteine und andere Makromoleküle nach dem Bericht von R. Langer und J. Folkman, Nature (London) 263: 797–799 (1976), verwendet wurde. Andere umfassen Polyurethane, Polyacrylnitrile und einige Polyphosphazene.
- Einzukapselnde Verbindungen
- Chemotherapeutische Mittel
- Eine Vielzahl unterschiedlicher Chemotherapeutika kann in die polymere Matrix eingebaut werden. Allgemein werden Arzneimittel zu zwischen 10 und 50% (Gew/Gew) zugesetzt, obwohl das Optimum in Abhängigkeit vom Arzneimittel in breitem Umfang von 1% bis 90% variieren kann.
- Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung von Untersuchungen einer intrakranialen lokalen Arzneimittelverabreichung in Rattengliommodellen, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind.
- Die bevorzugten Chemotherapeutika sind Camptothecin und Taclitaxel, die in Wasser unlöslich sind, in Lipid (im Vergleich zu beispielsweise BCNU) relativ unlöslich sind, hohes Molekulargewicht besitzen (d.h. ein Molekulargewicht, wobei normalerweise die Blut-Hirn-Schranke nicht durchquert wird), rasche nichtrenale Clearance in vivo zeigen und eine wesentliche systemische Toxizität aufweisen, und deren funktional wirksamen Derivate. Wenn sie hier verwendet werden, bezeichnen Paclitaxel Paclitaxel und funktional äquivalente Derivate desselben und Camptothecin Camptothecin und funktional äquivalente Derivate desselben. Andere Chemotherapeutika, die verwendbar sein können, umfassen die Chemotherapeutika auf Platinbasis Carboplatin und Cisplatin allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.
- Der bevorzugte Gewichtsprozentbereich des Arzneimittels in Polymer beträgt 1 bis 90% und die bevorzugte Abbauzeit beträgt zwischen einer Woche und einem Jahr für sowohl Paclitaxel als auch Camptothecin. Die Dosierungen müssen in Abhängigkeit von der Größe des Implantats, dem Ort und der Größe des zu behandelnden Tumors und dem Zeitraum, über den Arzneimittel zu verabreichen ist, optimiert werden. Diese Berechnungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Verabreichung einer Chemotherapie an Tumorpatienten Routine. Allgemein ist die wirksame Dosierung eines Chemotherapeutikums, das lokal durch längere Freisetzung verabreicht wird, signifikant geringer als die Dosierung für das gleiche Arzneimittel, das über kürzere Zeiträume verabreicht wird. Beispielsweise beträgt, wie in
1 gezeigt und in Beispiel 1 und Tabelle 3 beschrieben ist, der LD90-Wert für Paclitaxel bei Verabreichung durch einstündige Infusion 280 nM, für Paclitaxel bei einer Infusion von 24 h 29 nM, bei kontinuierlicher längerer Freisetzung 7,2 nM. - Adriamycin (Doxorubicin) ist ein weiteres Chemotherapeutikum, das verwendet werden kann. Gliome sind in vitro gegenüber diesem Arzneimittel sehr hoch empfindlich, es besteht eine signifikante dosisabhängige Herztoxizität, und es besteht Synergie mit Tumorvakzinen und einer Therapie auf Immunbasis. Zum Einbau in Polymere ist das Arzneimittel in Wasser, Methanol und wässrigen Alkoholen löslich. Es ist in Aceton, Benzol, Chloroform, Ethylether und Petrolether unlöslich. Ein ideales Freisetzungsprofil würde eine längere Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens einem Monat aufweisen. Die Dosierung auf der Basis des LD90-Werts für Gliomlinien liegt im Bereich von 10 bis 100 ng/ml.
- Kombinationen mit anderen biologisch aktiven Verbindungen
- Diese Chemotherapeutika können auch in Kombination miteinander oder anderen Chemotherapeutika einschließlich einer Strahlentherapie verabreicht werden. Beispiele für andere Chemotherapeutika umfassen cytotoxische Mittel, wie Ternozolamid, Platinarzneimittel, wie Cisplatin, Differenzierungsmittel, wie Butyratderivate, transformierender Wachstumsfaktor, wie Faktor-alpha-Pseudomonas-Exotoxin-Fusionsprotein, und Antikörper für Tumorantigene, insbesondere Gliomantigene, wie der monoklonale Antikörper 81C6.
- Therapeutische Immunreaktionen können durch Erzeugen und Verstärken einer gegen einen Tumor gerichteten systemischen entzündlichen Reaktion und die Verstärkung einer lokalen entzündlichen Reaktion auf den Tumor modifiziert werden. Granulocyte-Makrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) ist ein Beispiel für ein Cytokin, das cytotoxische T-Lymphocyten (CTL) systemisch aktiviert, wobei gezeigt wurde, dass dies zur Eliminierung von Tumorzellen in wirksamer und spezifischer Weise führt, indem das Wachstum und die Aktivität mehrerer Knochenmarkzellen stimuliert wird und dies eine kritische Rolle bei der Migration und Entwicklung professioneller antigenpräsentierender Zellen, wie dendritischer Reticulumzellen, spielt. Eine tumorspezifische CTL-Induktion und ein systemischer Schutz vor einem Tumorbefall kann durch die subkutane Injektion von bestrahlten Tumorzellen, die gentechnisch so modifiziert wurden, dass sie den Cytokin Granulycate-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) produzieren, erzeugt werden. In einer Ausführungsform werden abgetötete Tumorzellen mit dem Gen mit Codierung für GM-CSF transduziert und als Impfstoff zur Stimulierung der CTL-Aktivierung verabreicht. Dies kann vor oder in Kombination mit einer Implantation oder lokalen Verabreichung der Chemotherapeutika erfolgen. Andere Cytokine, wie Interleukin 2 (IL-2), Tumornekrosefaktor (TNF) und IL-4 sowie IL-5, IL-6 und gamma-Interferon (wenngleich nicht so gut), wirken lokal unter Stimulierung von Tumorreaktionen. IL-2 induziert eine lokale entzündliche Reaktion, die zur Aktivierung von sowohl Helferzellen als auch cytotoxischen Unterklassen von T-Zellen führt. IL-4 hat breite immunregulatorische Eigenschaften. TNF-α besitzt einen breit gestreuten Bereich biologischer Eigenschaften einschließlich der Erzeugung einer Zahl von Cytokinen, wie IL-6, IL-8, GM-CSF und G-CSF, sowie der Erzeugung hämorrhagischer Nekrose in etablierten Tumoren. Diese sind hochwirksam, wenn sie in der polymeren Matrix mit dem Chemotherapeutikum oder in der Form transduzierter Zellen, die IL-2 exprimieren, die gleichzeitig an das Tier verabreicht werden, verabreicht werden. Andere Impfstoffe und Immuntoxine sind dem Fachmann ebenfalls geläufig.
- Beispiele für bevorzugte Kombinationen umfassen Kombinationen von cytotoxischen Mitteln oder von einem cytotoxischen Mittel und Inhibitoren 4-HC und Topoisomeraseinhibitoren, wie Camptothecin, 4-HC und BCNU, BCNU und O6-BG, 4-HC und Novobiocin, 4-HC und Novobiocin, und 4-HC und BSO; Kombinationen von cytotoxischen Mitteln und anderen Mitteln, wie Alkylierungsmitteln und Differenzierungsmitteln (4HC und Phenylbutyrat) und cytotoxischen Mitteln und biologischen Mitteln (Antikörper, Immuntoxine oder mit Wachstumsfaktor verknüpfte Toxine), und Kombinationen von einem Chemotherapeutikum, Cytokin (Interleukin) und Fumagillin. Andere Mittel, die eingearbeitet werden können, umfassen Antiangiogenesemittel und für Strahlung empfindlich machende Mittel, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise ist von Paclitaxel bekannt, dass es als ein für Strahlung empfindlich machendes Mittel wirksam ist.
- Die gleichen Verfahren, die in der Literatur mit Bezug auf den Einbau von BNCU und hier mit Bezug auf den Einbau von Camptothecin und Paclitaxel beschrieben sind, können zum Einbau dieser Verbindungen in polymere Matrizes verwendet werden. Beispielsweise berichtete Domb et al., Polym. Prepr. 32 (2): 219–220 (1991), das Einarbeiten der wasserlöslichen Chemotherapeutika Carboplatin, einem Analogon von Cisplatin, und 4-Hydroperoxycyclophosphamid in eine biologisch abbaubare polymere Matrix zur Behandlung von Tumoren mit vielversprechenden Ergebnissen bei Tieren.
- In Variationen dieser Ausführungsformen kann es günstig sein, andere pharmazeutisch aktive Verbindungen, wie entzündungshemmende Verbindungen oder Steroide, die zur Verringerung eines Anschwellens verwendet werden, Antibiotika, antivirale Mittel oder Antikörper, einzuarbeiten. Beispielsweise wurde Dexamethason, ein synthetisches Corticosteroid, das systemisch zur Bekämpfung eines Hirnödems verwendet wird, in eine nicht-biologisch-abbaubare polymere Matrix eingearbeitet und in Rattenhirn in vitro und in vivo auf die Wirksamkeit zur Aufhebung eines Hirnödems getestet. Andere Verbindungen, die eingearbeitet werden können, sind Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und Füllstoffe, Überzüge oder Massemittel, die auch zur Änderung von Polymerfreisetzungsraten verwendet werden können.
- Additive, die zur Änderung von Eigenschaften der Polymerzusammensetzung verwendet werden
- In der bevorzugten Ausführungsform werden nur Polymer und freizusetzende Arzneimittel in die Verabreichungsvorrichtung eingearbeitet, obwohl andere biologisch kompatible, vorzugsweise biologisch abbaubare oder metabolisierbare Materialien für Verarbeitungszwecke eingearbeitet werden können.
- Puffer, Säuren und Basen werden zur Einstellung des pH-Werts der Zusammensetzung verwendet. Mittel zur Erhöhung der Diffusionsstrecke von aus dem implantierten Polymer freigesetzten Mitteln können ebenfalls eingearbeitet werden.
- Füllstoffe sind wasserlösliche oder -unlösliche Materialien, die in die Formulierung zum Hinzufügen von Masse eingearbeitet werden. Füllstoffarten umfassen Zucker, Stärken und Cellulosen. Die Füllstoffmenge in der Formulierung liegt typischerweise im Bereich von zwischen etwa 1 und etwa 90 Gew.-%.
- Sphäronisierungsverstärker ermöglichen die Herstellung sphärischer Implantate. Substanzen, wie Zein, mikrokristalline Cellulose oder mit Natriumcarboxymethylcellulose gemeinsam verarbeitete mikrokristalline Cellulose, verleihen der Formulierung Plastizität sowie Implantatfestigkeit und -Integrität. Während der Sphäronisierung führen Extrudate, die steif, jedoch nicht plastisch sind, zur Bildung von hantelförmigen Implantaten und/oder einem hohen Feinanteil. Extrudate, die plastisch, jedoch nicht steif sind, tendieren zur Agglomeration und bilden übermäßig große Implantate. Eine Balance zwischen Steifigkeit und Plastizität muss aufrechterhalten werden. Der Prozentanteil eines Sphäronisierungsverstärkers in einer Formulierung hängt von den sonstigen Streckmitteleigenschaften ab und er liegt typischerweise im Bereich von 10–90% (Gew/Gew).
- Disintegrationsmittel sind Substanzen, die in Gegenwart einer Flüssigkeit das Aufbrechen der Implantate fördern. Die Funktion des Disintegrationsmittels besteht darin, der Wirkung etwaiger in der Formulierung verwendeter Bindematerialien entgegenzuwirken oder diese zu neutralisieren. Der Disintegrationsmechanismus umfasst zu einem großen Teil die Absorption von Feuchtigkeit und Aufquellen durch ein unlösliches Material. Beispiele für Disintegrationsmittel umfassen Croscarmellosenatrium und Crospovidon, die in Implantate typischerweise im Bereich von 1–20% des gesamten Implantatgewichts eingearbeitet werden. In vielen Fällen können lösliche Füllstoffe, wie Zucker (Mannit und Lactose), ebenfalls zur Erleichterung der Disintegration der Implantate zugesetzt werden.
- Grenzflächenaktive Mittel können bei Implantatformulierungen zur Verstärkung der Benetzbarkeit von schlecht löslichen oder hydrophoben Materialien notwendig sein. Grenzflächenaktive Mittel, wie Polysorbate oder Natriumlaurylsulfat, werden, falls nötig, in niedrigen Konzentrationen, allgemein weniger als 5%, verwendet.
- Bindemittel sind Klebematerialien, die in Implantatformulierungen zum Binden von Pulvern und Aufrechterhalten der Implantatintegrität eingearbeitet werden. Bindemittel können als trockenes Pulver oder als Lösung zugesetzt werden. Zucker und natürliche und synthetische Polymere können als Bindemittel fungieren. Materialien, die spezifisch als Bindemittel zugesetzt werden, werden allgemein im Bereich von etwa 0,5–15% (Gew/Gew) der Implantatformulierung eingearbeitet. Bestimmte Materialien, wie mikrokristalline Cellulose, die auch als Sphäronisierungsverstärker verwendet werden, besitzen ebenfalls zusätzliche Bindungseigenschaften.
- Verschiedene Beschichtungen können zur Modifizierung der Eigenschaften der Implantate appliziert werden. Drei Arten von Beschichtungen sind eine Versiegelungsbeschichtung, Glanzbeschichtung und enterische Beschichtung. Die Versiegelungsbeschichtung verhindert eine übermäßige Feuchtig keitsaufnahme durch die Implantate während der Applikation enterischer Beschichtungen auf Wasserbasis. Die Glanzbeschichtung verbessert die Handhabung des fertigen Produkts. Wasserlösliche Materialien, wie Hydroxypropylcellulose, können zur Versiegelungsbeschichtung und Glanzbeschichtung von Implantaten verwendet werden. Die Versiegelungsbeschichtung und Glanzbeschichtung werden allgemein auf die Implantate gesprüht, bis eine Gewichtszunahme zwischen etwa 0,5 und etwa 5%, vorzugsweise etwa 1% für eine Versiegelungsbeschichtung und etwa 3% für eine Glanzbeschichtung, erhalten wurde.
- Enterische Beschichtungen bestehen aus Polymeren, die bei dem niedrigen pH-Wert (weniger als 3,0) des Magens unlöslich sind, jedoch bei dem erhöhten pH-Wert (größer als 4,0) des Dünndarms löslich sind. Polymere wie Eudragit®, RohmTech, Inc., Malden, MA, und Aquateric®, FMC Corp., Philadelphia, PA, können verwendet werden und werden aus einer wässrigen Lösung oder Suspension als dünne Membranen auf die Implantate als Schicht aufgetragen. Die enterische Beschichtung wird allgemein bis zu einer Gewichtszunahme von etwa 1 bis etwa 30%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 15%, aufgesprüht und sie kann Beschichtungshilfsstoffe, wie Weichmacher, grenzflächenaktive Mittel, Trennmittel, die die Klebrigkeit der Implantate während der Beschichtung verringern, und Mittel zur Einstellung der Beschichtungsunpermeabilität, enthalten. Andere Beschichtungsarten mit verschiedenen Auflösungs- oder Erosionseigenschaften können zur weiteren Modifizierung des Implantatverhaltens verwendet werden. Derartige Beschichtungen sind einem Fachmann üblicher Erfahrung ohne weiteres bekannt.
- Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Zusammensetzungen
- Vorrichtungen mit gesteuerter Freisetzung werden typischer weise auf eine von mehreren Weisen hergestellt. Beispielsweise kann das Polymer geschmolzen, mit der zu verabreichenden Substanz gemischt und dann durch Kühlen verfestigt werden. Derartige Schmelzfertigungsverfahren erfordern Polymere mit einem Schmelzpunkt, der unter der Temperatur liegt, bei der die zu verabreichende Substanz und das Polymer abgebaut werden oder reaktiv werden. Alternativ kann die Vorrichtung durch Lösemittelguss hergestellt werden, wobei das Polymer in einem Lösemittel gelöst wird und die zu verabreichende Substanz in der Polymerlösung gelöst oder dispergiert wird. Das Lösemittel wird dann abgedampft, wobei die Substanz in der polymeren Matrix zurückbleibt. Lösemittelguss erfordert, dass das Polymer in organischen Lösemitteln löslich ist und dass das einzukapselnde Arzneimittel in dem Lösemittel löslich oder dispergierbar ist. Ähnliche Vorrichtungen können durch Phasentrennungs- oder Emulgier- oder auch Sprühtrocknungstechniken hergestellt werden. Bei noch anderen Verfahren wird ein Pulver des Polymers mit dem Arzneimittel gemischt und dann komprimiert, wobei ein Implantat gebildet wird.
- Verfahren zur Herstellung von Implantaten umfassen auch Granulation, Extrusion und Sphäronisierung. Ein trockenes Pulvergemisch wird hergestellt, das die gewünschten Streckmittel und Mikrokügelchen umfasst. Das trockene Pulver wird mit Wasser oder anderen Nichtlösemitteln für Mikrokügelchen, wie Ölen, granuliert und durch einen Extruder geschickt, wobei "Streifen" oder "Fasern" eines feuchten zusammengeballten Materials gebildet werden, wenn es das Extrudersieb durchläuft. Die Extrudatstreifen werden in eine Sphäronisiervorrichtung gegeben, die durch Brechen der Streifen und wiederholten Kontakt zwischen den Teilchen, den Sphäronisiervorrichtungswänden und der rotierenden Grundplatte der Sphäronisiervorrichtung sphärische Teilchen bildet. Die Implantate werden getrocknet und gesiebt, um Aggregate und Feinmaterial zu entfernen.
- Diese Verfahren können zur Herstellung von Mikroimplantaten (Mikroteilchen, Mikrokügelchen und Mikrokapseln, die freizusetzendes Arzneimittel einkapseln), Blöcken oder Lagen, Filmen, Röhrchen und anderen Strukturen verwendet werden. Eine bevorzugte Form zur Infusion oder Injektion sind Mikroimplantate.
- Verabreichung an Patienten
- Die hier beschriebenen Chemotherapeutika oder deren funktional äquivalente Derivate können allein oder in Kombination mit einer entweder vorherigen, gleichzeitigen oder anschließenden Behandlung unter Verwendung eines anderen Chemotherapeutikums oder einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs verabreicht werden. Eine Option ist eine lokale Verabreichung durch Implantation einer biologisch kompatiblen Polymermatrix, die mit dem Chemotherapeutikum beladen ist, oder eine Injektion/Infusion von Mikroimplantaten unter Verwendung von Dosierungen, die wie hier beschrieben bestimmt werden. Die Dosierungen für funktional äquivalente Derivate können aus den In-vitro- und In-vivo-Daten extrapoliert werden.
- Die Zusammensetzung kann auch lokal unter Verwendung einer Infusionspumpe, beispielsweise des zur Zufuhr von Insulin oder anderen Chemotherapeutika zu spezifischen Organen oder Tumoren verwendeten Typs, verabreicht werden, obwohl die Polymervorrichtungen gegenüber der Verwendung einer Pumpe, selbst einer implantierten Pumpe mit einem wiederauffüllbaren Reservoir, insbesondere im Hinblick auf die wirksamen Dosierungsbereiche, die so signifikant geringer als die für eine systemische Verabreichung sind, klare Vorteile hat.
- Die Polymerimplantate können am Ort eines Tumors entweder nach einer chirurgischen Entfernung oder Resektion oder durch Injektion unter Verwendung von Mikropartikeln eines Durchmessers von weniger als etwa 100 bis 200 μm, die mittels eines Katheters oder einer Spritze injiziert wurden, implantiert werden. Wenn biologisch abbaubare Polymere verwendet werden, ist es nicht notwendig, das Implantat nach der Freisetzung des Chemotherapeutikums zu entfernen.
- Die Polymerimplantate können auch mit anderen therapeutischen Modalitäten, die eine Strahlentherapie, andere Chemotherapeutika, die systemisch oder lokal verabreicht werden, und eine Immuntherapie umfassen, kombiniert werden.
- Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden nicht beschränkenden Vergleichsbeispiele weiter verständlich.
- Beispiel 1: Wirksamkeit von Paclitaxel in vitro
- Zellkultur. Die Tumorempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel wurde durch den Klonogentest gemäß der Beschreibung bei Rosenblum et al., Cander 41: 2305–2314 (1978) und Salcman et al., Neurosurgery 29: 526–531 (1991) mit Rattengliom (9L, F98)-, humanen Gliom (H80, U87, U373)- und humanen Medulloblastom (D324)-Zelllinien ermittelt. Die Zellen wurden in Minimum Essential Medium (MEM), das mit 10% fetalem Rinderserum, L-Glutamin, Penicillin und Streptomycin ergänzt war, gezüchtet und vermehrt und bei 37°C in einer 5 CO2 enthaltenden Atmosphäre inkubiert. Zu Beginn jedes Tests wurden 600 Tumorzellen in 2 ml Medium auf Falcon 6-Vertiefungen-Gewebekulturplatten (Becton-Dickenson, Lincoln Park, N. J.) ausplattiert. Nach Inkubation während 24 h wurde das Medium von den Platten entfernt und durch 2 ml Medium, das Paclitaxel und 0,1% Dimethylsulfoxid (DMSO) enthielt, ersetzt. Die Behandlungslösungen wurden gemäß der Beschreibung bei Roytta et al., Prostate 11: 95–106 (1987) hergestellt. Die Paclitaxel-Behandlungslösung wurde dann entweder durch frisches paclitaxelfreies Medium, das 0,1 DMSO enthielt, nach 1 oder 24 h ersetzt oder während eines Inkubationszeitraums von 6 bis 8 Tagen an Ort und Stelle belassen. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden die Platten mit einer Lösung, die 0,63 g Coomassieblau (Sigma), 125 ml Methanol, 87 ml H2O und 38 ml Essigsäure enthielt, angefärbt. Die Kolonien auf jeder Platte wurden gezählt und das Ergebnis wurde als Prozentsatz der Kolonien, die auf Kontrollplatten ohne Einwirken von Paclitaxel gebildet wurden, ausgedrückt. Die Plattierungseffizienz für Kontrollplatten lag im Bereich von 20 bis 25%. Ein Bereich von Arzneimittelkonzentrationen wurde auf jeden Satz der Zellen appliziert. Der Prozentsatz der Zellabtötungswerte für die Paclitaxel-Behandlungen wurde als Funktion der verwendeten Arzneimittelkonzentration aufgetragen. Die Arzneimittelkonzentration, die notwendig war, um 1 log Zellabtötung (LD90) hervorzurufen, wurde aus dem Diagramm interpoliert. Die Digramme wurden unter Verwendung von Cricket Graph V. 1.3.2 (Cricket Software, Malvern, PA) hergestellt und analysiert. Jede Bestimmung wurde dreifach durchgeführt.
- Chemikalien. Paclitaxel für diese Experimente, das durch das NCI geliefert wurde (NSC 125973/44), wurde ohne weitere Reinigung verwendet und bei 4°C als feste Masse aufbewahrt. Eine 1 mM Stammlösung von Paclitaxel in DMSO wurde hergestellt und bei –20°C aufbewahrt, bis es zur Verwendung aufgetaut wurde. F98-Gliomzellen, die fünf Jahre übertragen wurden, wurden ursprünglich von Dr. Joseph Goodman, Department of Neurosurgery, Ohio State University, Columbus, Ohio, bereitgestellt. 9L-Gliomzellen, die acht Jahre übertragen wurden, wurden ursprünglich von Dr. Marvin Barker von der University of California, San Francisco, California, erhalten. D324 (DAOY), beschrieben von Jacobsen et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 44: 472–485 (1985), wurde von Dr. Henry Friedman, Division of Pediatric Hematology and Oncology, Department of Pediatrics, Duke University, Durham, North Carolina, bereitgestellt. U373, U87 (beschrieben von Beckman et al., Hum. Hered. 21: 238–241 (1971)) und H80 (U251) (Bullard et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 40: 410–427 (1981)) wurden von der American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, erhalten.
- Ergebnisse
- Die Wirkungen von Paclitaxel auf die Koloniebildung in vitro in den Rattengliom (9Lm F98)-, humanen Gliom (U87, U373, H80)- und humanen Medulloblastom (D324)-Tumorlinien sind in Tabelle 3 angegeben. Alle Zellen waren für das Arzneimittel empfindlich, wenn Paclitaxel 6–8 Tage kontinuierlich einwirken gelassen wurde. Log-Zellabtötung (LD90) erfolgte bei Werten im Bereich zwischen 3,9 (D324) und 4 nM (9L). Die humanen Tumorlinien waren gegenüber Paclitaxel gleichmäßig stärker empfindlich als die Rattenlinien. Log-Zellabtötung erfolgte bei nanomolaren Paclitaxelkonzentrationen für drei (U87, U373, H80) der vier untersuchten humanen Linien, während für die Rattenlinien (9L, F98) die vier- bis zehnfachen dieser Mengen erforderlich waren.
- Die Einwirkungsdauer des Arzneimittels beeinflusste die Wirksamkeit von Paclitaxel in vitro signifikant. Nach dem Einwirken von Paclitaxel auf Zellen während nur 1 h nahm der LD90-Wert im Vergleich mit den für das kontinuierliche Einwirken (6 bis 8 Tage) aufgezeichneten Werten um Faktoren von mehr als 20 für die 9L-Linie und 40 für die U373-Linie zu. Zellen, auf die Paclitaxel 24 h einwirkte, ergaben LD90-Werte zwischen den für ein Einwirken von 1 h und kontinuierliches Einwirken erhaltenen. Beispielsweise zeigt für die humane U373-Linie
1 , dass der LD90-Wert für ein Einwirken von 1 h 280 nM, der für ein Einwirken von 24 h 29 nM und der für ein kontinuierliches Einwirken 7,2 nM für die humane U373-Linie betrug. - Für Paclitaxel wurde früher gezeigt, dass es in Zellkulturmedium stabil ist, siehe Ringel et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 242: 692–698 (1987). Es liegt im Gleichgewicht mit dessen gleich wirksamem Epimer, 7-Epitaxol, vor, erfährt jedoch eine signifikante (weniger als 10%) Hydrolyse zu inaktiven Verbindungen. Die Wirksamkeit der Paclitaxellösungen sollte sich daher während des Verlaufs der 6- bis 8-tägigen Inkubation nicht verringert haben.
- Diese Ergebnisse belegen, dass Paclitaxel in vitro gegenüber den untersuchten Ratten- und humanen Hirntumorzelllinien hochwirksam ist. Log-Zellabtötung erfolgte bei nanomolaren Konzentrationen des Arzneimittels, was mit den Berichten von Aktivitäten von Paclitaxel gegenüber anderen Malignomen in vitro konsistent ist. Beispielsweise wurde ermittelt, dass nanomolare Konzentrationen von Paclitaxel in vitro gegenüber Eierstock-, Brust-, Lungen- und Prostatakrebs und Melanom cytotoxisch ist, siehe die Berichte von Hanauske et al., Anticancer Drugs 3: 121–124 (1992); Rowinsky et al., Cancer Res. 4093–4100 (1988); Roytta et al., Prostate 11: 95–106 (1987). Ferner zeigte Paclitaxel nach den Berichten von Roth et al., Pr. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 11: A598 (1992); Rowinsky et al., (1990), gegenüber jedem dieser Tumore in klinischen Untersuchungen Wirksamkeit. Hirntumore scheinen daher in vitro gegenüber Paclitaxel so empfindlich zu sein wie andere Tumorzelllinien, die derzeit mit Paclitaxel in klinischen Untersuchungen behandelt werden. Ferner nahm die Zellempfindlichkeit gegenüber einer Paclitaxelkonzentration mit zunehmender Dauer des Einwirkens des Arzneimittels (von 1 h bis 1 Woche) in vitro signifikant zu. Diese Erkenntnis ist mit früheren Forscherberichten über die Wirkung von Paclitaxel in vitro gegenüber anderen Malignomen konsistent. Paclitaxel stoppt den Zellzyklus während der späten G2- oder M-Phase, verlangsamt jedoch das Fortschreiten der Zelle durch die vorherigen Stufen der Zellreplikation gemäß der Beschreibung von Horwitz et al., Ann. NY Acad. Sci. 466: 733–744 (1986), nicht. Das Erhöhen der Einwirkdauer von Paclitaxel ermöglicht das Eintreten von mehr Zellen in einer gegebenen Probe in die Zellzyklusphasen, während derer Paclitaxel aktiv ist. Bei kürzeren Einwirkzeiträumen des Arzneimittels ist ein größerer Anteil der Zellen vollständig außerhalb der Paclitaxel-empfindlichen G2- und M-Phasen während des Behandlungsintervalls vorhanden.
- Zur Maximierung der klinischen Wirksamkeit von Paclitaxel ist daher ein Arzneimittelverabreichungsprotokoll günstig, das eine erhöhte Arzneimittelkonzentration über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten kann. Bisher umfassten die in Untersuchungen der klinischen Phase I entwickelten Protokolle allgemein eine einzige Infusion von 1 bis 24 h, die alle 2–3 Wochen wiederholt wurde, oder eine Infusion von 1 bis 6 h, die während 5 Tagen einmal täglich gegeben wurde. Die in diesen Untersuchungen bestimmten Eliminierungshalbwertszeiten zeigen, dass Paclitaxel relativ rasch mit einer Eliminierungshalbwertszeit t1/2β zwischen 1,3 und 1,8 h abgebaut bzw. ausgeschieden wird (Rowinsky et al. (1988)). Da 93,5% eines Arzneimittels nach vier Halbwertszeiten eliminiert sind, ist der größte Teil des Paclitaxel bei diesen Protokollen zwischen 5 und 26 h nach dessen Verabreichung verschwunden. Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen jedoch, dass die Wirksamkeit von Paclitaxel in vitro um einen Faktor des Zwei- bis Vierfachen zunimmt, wenn Paclitaxel mehr als 24 h auf Zellen einwirkt.
- Beispiel 2: Herstellung eines Paclitaxelimplantats
- Festes Paclitaxel, das von Napro Biotherapeutics (Boulder, CO) oder von National Cancer Institute (Bethesda, MD) erhalten wurde, wurde mit Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propansebacinsäure]-Copolymer (PCPP-SA) (20:80), das gemäß dem Verfahren von A. J. Domb und R. Langer (J. Polym. Sci. 25: 3373–3386 (1987)), dessen Lehren hier als Bezug aufgenommen sind, synthetisiert wurde, gemischt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das 0, 20, 30 oder 40 Gew.-% Paclitaxel enthielt. Das Paclitaxel-Polymer-Gemisch wurde in Methylenchlorid (Fluka, Switzerland) gelöst, wobei eine 10%-ige Lösung (Gew/V) erhalten wurde. Das Lösemittel wurde mit einem Stickstoffstrom abgedampft, wobei ein trockenes Pulver erhalten wurde. Paclitaxel-Polymer-Scheiben (10 mg Endgewicht) wurden durch Formpressen von 11 mg des Paclitaxel-Polymer-Pulvers mit einem Formwerkzeug aus nichtrostendem Stahl (Innendurchmesser 2,5 mm) unter leichtem Druck einer Carver Press mit 200 psi hergestellt. Die Scheiben wurden 45 min unter W-Licht sterilisiert.
- Beispiel 3: Demonstration der Abgabe von Paclitaxel aus einer biologisch abbaubaren Matrix in das umgebende Medium in vitro
- Die Wirksamkeit der Abgabe von in ein biologisch abbaubares Polymer eingearbeitetem Paclitaxel in das umgebende Medium wurde in vitro wie folgt getestet.
- Herstellung von Polymerscheiben. Polymerscheiben wurden wie oben beschrieben hergestellt, wobei jedoch 3H-markiertes Paclitaxel (Atomic Energy Commission, Nuclear Research Center, Beer Sheva, Israel) bei der Polymerherstellung verwendet wurde. Das 3H-markierte Paclitaxel wies eine letztendliche spezifische Aktivität von 0,019 μCi/mg auf und wurde durch Mischen von 3H-markiertem Paclitaxel mit 6,2 Ci/mmol mit 100 mg unmarkiertem Paclitaxel (Napro Biotherapeutics, Boulder, CO; oder National Cancer Institute, Bethesda, MD) in Methanol und anschließendes Abdampfen des Lösemittels erhalten.
- Protokoll. Die Paclitaxel-beladenen Polymerscheiben wurden in eine Probenkapsel aus mikroporösem Polyethylen (8 × 8 mm Innendurchmesser und Höhe) gegeben, die in 7 ml 0,1 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, eingetaucht wurde. Die Vorrichtung wurde in einen Inkubator von 37°C gesetzt. Das Freisetzungsmedium wurde zu spezifizierten Zeitpunkten während des Inkubationszeitraums von 45 Tagen (1000 Stunden) ersetzt, und die gewonnenen Lösungen wurden durch Szintillationszählung und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) analysiert. Die HPLC-Analyse zur Feststellung der Freisetzung von intaktem Paclitaxel wurde durch Extraktion von 2 ml der Lösung in Methylenchlorid und Eindampfen zur Trockne durchgeführt. Das Produkt wurde dann erneut in Methanol gelöst und auf eine C1a-HPLC-Säule (Licosphere-100RP-18, 5 mm; E. Merck, Darmstadt, Deutschland) als Teil eines Merck-Hitachi-Systems, bestehend aus einem L-4200 W-Vis-Detektor, einer intelligenten Pumpe L-6200 und einem D-2500 Chromato Integrator, injiziert. Die mobile Phase bestand aus Methanol:Wasser (70:30) und die Detektion erfolgte bei 230 nm. Kontrolllösungen, die 100 mM Paclitaxel in Methanol enthielten, wurden zur Bestimmung der Retentionszeit von Paclitaxel unter diesen Bedingungen verwendet (6,73 bis 9,04 min). Die radioaktive Analyse zur quantitativen Bestimmung der Menge der Paclitaxelfreisetzung erfolgte durch Mischen von 200 μl der Freisetzungspufferlösung mit 4 ml eines Szintillationsgemischs, das aus Toluol und einem Lumax (Landgraat, Niederlande)-Szintillationsgemisch in einem 2:1-Volumenverhältnis bestand. Diese Lösung wurde auf einen 1211 Rack β-Liquid Scintillation Counter (LKB-Wallac OY, Finnland) gezählt. Jede Messung stellt den Mittelwert. von 3 unabhängigen Zählungen dar. Am Ende des Freisetzungszeitraums wurde die in der Scheibe verbleibende Arzneimittelmenge durch Auflösen des Polymerrests in Methylenchlorid und Zählen der Lösung durch die obige Technik quantitativ bestimmt. Die Freisetzung wurde von Scheiben, die 20, 30 und 40 Gew.-% Paclitaxel enthielten, über die Zeit gemessen.
- Ergebnisse. Die Ergebnisse der In-vitro-Arzneimittelfreisetzungsuntersuchung sind in
2 gezeigt, die erläutert, dass die Abgabe von Paclitaxel aus der biologisch abbaubaren Matrix in das umgebende physiologische Medium effizient war. HPLC bestätigte, dass das in Puffer freigesetzte Paclitaxel intaktem Paclitaxel entsprach. Für jede der Polymerladungen folgte auf einen Ausbruch der Arzneimittelfreisetzung während der ersten wenigen Stunden in Lösung eine Freisetzung einer Kinetik von im wesentlichen nullter Ordnung bis zum Ende des Experiments. Die effizienteste Freisetzung wurde von der 20% beladenen Scheibe erhalten, die 80% des geladenen Paclitaxel innerhalb des Versuchszeitraums von 1000 h freisetzte. Die Gesamtmenge des aus jeder Scheibe freigesetzten Paclitaxel betrug etwa die gleiche Menge, jedoch 1,6 mg für die 20%-Scheibe, 1,8 mg für die 30%-Scheibe und 2,0 mg für die 40%-Scheiben. - Diese Ergebnisse zeigen, dass Paclitaxel aus dem Polymer in zwei Phasen freigesetzt wird, mit einer Ausbruchphase am Anfang und einer anschließenden Phase mit langsamerer konstanter Freisetzung. Es ist wahrscheinlich, dass die Ausbruchphase der raschen Freisetzung von in der Matrixoberfläche eingebetteten Paclitaxelteilchen entspricht, während die längere Freisetzung eine langsamerere Freisetzung von Paclitaxel aus der Matrixmitte darstellt.
- Die Beladung des Polymers scheint nicht direkt mit der während des Versuchszeitraums freigesetzten Paclitaxelmenge zu korrelieren. Obwohl das mit 40% beladene Polymer die zweifache Menge Paclitaxel wie die mit 20% beladene Scheibe enthielt, setzte die mit 40% beladene Scheibe nur die 1,25-fache Paclitaxelmenge gegenüber der mit 20% beladenen Scheibe nach 800 h in einem Kochsalzlösungsbad frei. Wenn der Polymerabbau der einzige bestimmende Faktor der Paclitaxelfreisetzung wäre, würde man eine direkte Korrelation der Beladung mit dem gesamten freigesetzten Arzneimittel erwarten. Da die Korrelation geschwächt zu sein scheint, muss ein anderer Faktor zumindest partiell die Paclitaxelfreisetzung aus der Scheibe kontrollieren. Sehr wahrscheinlich beschränkt die niedrige Wasserlöslichkeit von Paclitaxel dessen Aufnahme in Medien trotz des Abbaus der Matrix. Alternativ kann die Hydrophobie von Paclitaxel eine Hydrolyse der Polyanhydridmatrix hemmen. Zwar schlieißen derartige Wechselwirkungen die klinische Verwendung dieser Formulierung nicht aus, doch machen sie bei einer Implantation in vivo im Vergleich zu einer topischen Applikation oder systemischen Verabreichung die Pharmakokinetik der Zubereitung komplexer und die Ergebnisse weniger vorhersagbar.
- Beispiel 4: Demonstration der intrazerebralen Paclitaxelabgabe aus der Polymermatrix in vivo
- Die Wirksamkeit der Abgabe von Paclitaxel aus der Polymermatrix in umgebendes Hirngewebe und die Konzentration von aktivem Paclitaxel im Hirn, die bis zu einem Monat nach der chirurgischen Implantation ermittelt wurde, wurden wie folgt getestet.
- Tiere. Männliche Fischer-344-Ratten eines Gewichts von 200–225 g wurden von Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Indianapolis, IN) erhalten, mit 4 Ratten/Käfig in Standardtiereinrichtungen gehalten und mit freiem Zugang zu Certified Rodent Chow Nr. 5002 (Ralston Purina Co., St. Louis, MO) und städtischem Wasser von Baltimore ausgestattet.
- Anästhesie. Die Ratten wurden mit einer intraperitonealen Injektion von 2–4 ml/kg einer Stammlösung, die Ketaminhydrochlorid (25 mg/ml), Xylazin (2,5 mg/ml) und 14,25 Ethylalkohol in normaler Kochsalzlösung enthielt, anästhesiert. Sie wurden sich nach allen chirurgischen Verfahrensmaßnahmen in ihren Käfigen erholen gelassen.
- Euthanasie. Vor der Euthanasie wurden die Ratten wie oben anästhesiert. Die Euthanasie wurde mit einer intrakardialen Injektion von 0,3 ml Euthanasia-6 Solution CIITM (Veterinary Laboratories, Inc., Lenexa, KS) durchgeführt.
- Herstellung des Paclitaxel-beladenen Polymers. Polymerscheiben, die markiertes Paclitaxel enthielten, wurden wie oben hergestellt, wobei jedoch eine kleine Menge von 3Hmarkiertem Paclitaxel (spezifische Aktivität 19,3 Ci/mmol; National Cancer Institute) in Toluol zu der ursprünglichen Lösung von Polymer und Paclitaxel in Methylenchlorid gegeben wurde. Das Polymer-Paclitaxel-Gemisch wurde dann in einem Vakuumexsikkator getrocknet und unter Verwendung eines Tischschraubstocks, der so kalibriert war, dass ein Pellet gebildet wurde, zu Scheiben gepresst.
- Paclitaxel-Polymer-Implantation. Das Verfahren zur Polymer-implantation in der Ratte wurde von R. J. Tamargo et al. beschrieben (Cancer Res. 53: 329–333 (1993)), dessen Lehren hier als Bezug aufgenommen sind. Kurz gesagt, wurden die Köpfe von anästhesierten Ratten rasiert und aseptisch vorbereitet. Der Schädel wurde mit einem Mittellinienschnitt geöffnet und ein 3-mm-Bohrerloch wurde durch die Schädeldecke 5 mm posterior und 3 mm lateral zum Bregma gebohrt. Die Dura wurde mit einem mikrochirurgischen Messer (Edward Weck und Co., Inc., Research Triangle Park, NC) eingeschnitten und die Polymerscheibe wurde in das Hirnparenchym eingefügt. Die Wunde wurde ausgewaschen und mit chirurgischen Klammern (Clay Adams, Parsippany, NJ) geschlossen.
- Protokoll zur intrazerebralen Arzneimittelverteilung. Zwölf Ratten erhielten Implantate von 10-mg-Scheiben, die 40 Gew.-% Paclitaxel und 0,60 μCi/mg Scheibengewicht enthielten. 3, 9, 17 und 30 Tage nach der Implantation wurden Gruppen von jeweils 3 Ratten euthanasiert. Der Schädel wurde geöffnet und das Hirn freigelegt. Die Polymerscheibe wurde in situ aus dem Hirn entfernt. Das Hirn wurde dann aus dem Schädel entfernt und über Trockeneis in Heptan schockgefroren. Das Hirn wurde in der Mittellinie in Implantat und kontralaterale Hemisphären zerteilt. Jede Hemisphäre wurde koronal in 2-mm-Abständen unter Verwendung eines Gewebeklingengitters, das aus individuellen Gewebeklingen, die parallel durch 2-mm-Metallabstandshalter getrennt angeordnet waren, bestand, zerschnitten. Jeder Schnitt wurde gewogen, in 15 ml Solvable Homogenisierungslösung (New England Nuclear Dupont, Boston, MA) gelöst und mit 15 ml AtomlightTM-Szintillationsgemisch (New England Nuclear Dupont) kombiniert. Die Hirnproben wurden auf einem Flüssigszintillationszähler von Beckman gezählt. Die Roh zählraten wurden bezüglich Quenchen korrigiert und unter Verwendung einer linearen Regression auf der Basis einer Reihe gequenchter Standards in dpm umgewandelt.
- Zur Umwandlung von dpm/mg Gewebe in die Paclitaxelkonzentration wurde ein zweites Experiment durchgeführt. Vier Ratten erhielten Implantate von mit 40% beladenen Polymerscheiben mit 0,39 μCi/mg. Jeweils eine Ratte wurde nach 3, 9, 17 und 30 Tagen getötet. Das Hirn wurde wie oben entfernt und eingefroren. Ein koronaler 2-mm-Schnitt wurde über die Position des Polymerimplantats genommen. Der Schnitt wurde zerkleinert und mit Ethanol extrahiert. Die Ethanolfraktion wurde in zwei geteilt. Die erste Hälfte wurde in einem Vakuumexsikkator getrocknet und dann in 100 μl Ethanol resuspendiert. Proben dieser Lösung wurden auf Silica-Dünnschichtchromatographieplatten (Sigma, St. Louis, MO) getüpfelt. Eine Lösung von nicht-radioaktivem Paclitaxel in Ethanol wurde ebenfalls auf die Platten über dem Ethanolextrakt appliziert. Die Platte wurde mit Methylenchlorid:Methanol (95:5) entwickelt und in einer Iodkammer exponiert. Der Rf-Wert für das Paclitaxel wurde bestimmt und jede Spur wurde in 4 Abschnitte zerschnitten: A, Ursprung; B, Ursprung bis Paclitaxelfleck; C, Paclitaxelfleck; und D, Paclitaxelfleck bis Lösemittelfront. Die Chromatographiestreifen wurden mit AtomlightTM-Gemisch kombiniert und in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Die Verteilung von markierten Paclitaxel über die Chromatographieplatte ermöglichte die Bestimmung eines intaktem Arzneimittel entsprechenden Signals. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Extraktion wurde die verbliebene Hälfte des ursprünglichen Extrakts mit Gemisch kombiniert und gezählt, und das übrige Hirngewebe wurde wie oben homogenisiert und gezählt. Die Paclitaxelkonzentration in ng/mg Hirngewebe wurde durch Multiplikation des Prozentsatzes von intaktem Paclitaxel mit dem dpm/mg Hirn und Division durch die spe zifische Aktivität von in der Polymerscheibe vorhandenem Paclitaxel berechnet.
- Ergebnisse. Die Ergebnisse der Untersuchungen der intrazerebralen Verteilung zeigen, dass das Implantat erhöhte Hirnkonzentrationen von Paclitaxel im gesamten Rattenhirn hervorrufen kann. Diese Ergebnisse zeigen, dass Paclitaxel das Hirnparenchym in Konzentration, die theoretisch in vitro tumorizid sind, durchdringt und dass die Paclitaxelkonzentration über eine längere Zeitdauer intrakranial erhöht bleibt, was den therapeutischen Zeitraum verlängert.
- Paclitaxel aus dem Implantat war im gesamten Rattenhirn weit verbreitet. Die Konzentrationen betrugen 100 bis 1000 ng/mg Hirngewebe innerhalb von 2 bis 3 mm des Implantats, jedoch nur 1 bis 10 ng/mg in Hirngewebe in einer Entfernung von mehr als 4 mm von dem Implantat und in der gesamten kontralateralen Hemisphäre. Die Paclitaxelkonzentrationen nahmen während der 30 Tage leicht zu, was mit zusätzlichem, aus der Polymerscheibe freigesetztem Arzneimittel korreliert. Der intaktem Paclitaxel entsprechende Prozentsatz an Radioaktivität in jedem Schnitt, was durch Dünnschichtchromatographie ermittelt wurde, änderte sich während des Verlaufs des Experiments nicht deutlich. An jedem Zeitpunkt stellten etwa 56 ± 3% (Standardfehler des Mittelwerts) der Rohzählraten Stammarzneimittel dar. Dreizehn ± 2% stellten polare Metaboliten dar und 31 ± 3% waren gewebegebunden. Die Nachweisgrenze für den Gesamttest betrug 0,2 ng/mg Hirngewebe.
- Obwohl die Paclitaxelkonzentration innerhalb von 1 bis 3 mm des Implantats scharf von 100 bis 1000 ng/mg (μM) Hirngewebe in der Implantathemisphäre auf 1 bis 10 ng/mg (μM) Hirngewebe an der Peripherie des Rattenhirns (7 mm) und in der gesamten kontralateralen Hemisphäre fiel, waren selbst diese niedrigeren Konzentrationen 2 bis 3 Größenordnungen höher als die 90%-Letaldosis-Konzentrationen von Paclitaxel für mehrere humane (U87, U373, H80, D324) und Ratten (9L, F98)-Gliomlinien in vitro. Unter Berücksichtigung der Hydrophobie von Paclitaxel wird angenommen, dass diese Konzentrationen den Sättigungspunkt von Paclitaxel im interstitiellen Milieu darstellen.
- Es ist anzumerken, dass die Paclitaxelkonzentration mindestens einen Monat nach der Implantation im Rattenhirn erhöht blieb. Auf der Basis von In-vitro-Daten verringert eine Verlängerung des Einwirkens von Paclitaxel die Konzentration von Paclitaxel, die zum Erreichen von Log-Zellabtötung für sowohl Glia- als auch andere Tumore notwendig ist, signifikant (E. K. Rowinsky et al., Cancer Res. 48: 4093–4100 (1988)). Daher scheint das Polymerimplantat den Antitumornutzen von Paclitaxel zu maximieren. Pharmakokinetische Untersuchungen von Untersuchungen der Phase I zeigen, dass Paclitaxel aus dem Kreislauf relativ schnell mit einer β-Halbwertszeit zwischen 1,3 und 8,6 h entfernt wird (E. K. Rowinsky et al., J. Matl. Cancer Inst. 82: 1247–1259 (1990)). Da 93,5% eines Arzneimittels nach vier Halbwertszeiten entfernt sind, ist es unwahrscheinlich, dass eine systemische Verabreichung derart hohe intrakraniale Paclitaxelkonzentrationen über längere Zeiträume aufrechterhalten kann, insbesondere da die Blut-Hirn-Schranke eine Aufnahme des Arzneimittels beschränkt.
- Im Vergleich dazu zeigten Untersuchungen, die die intrazerebrale Verteilung des Nitrosoharnstoffs BCNU, der von dem PCPP-SA (20:80)-Polymer geliefert wurde, in Kaninchenhirn untersuchten, dass BCNU anfangs in breitem Umfang aus dem Polymer bis zu 12 mm von der Implantatposition mit einer durchschnittlichen Konzentration von 8 mM verteilt wurde (S. Grossman et al., J. Neurosurg. 76: 640–647 (1992)).
- Voruntersuchungen zeigten, dass diese Konzentration zwei Größenordnungen höher als die 90%-Letaldosis für BCNU gegenüber Rattengliomzellen auf der Basis von In-vitro-Messungen ist. Die Hirnmenge, auf die BCNU einwirkt, beginnt nach drei Tagen abzunehmen. Jedoch ist BCNU am Tag 7 nach der Implantation nur innerhalb eines Radius von 40 mm ausgehend von dem Implantat und 21 Tage nach der Implantation nur innerhalb eines Radius von 3 mm detektierbar. Im Gegensatz dazu und überraschenderweise ist die Paclitaxelkonzentration 30 Tage nach der Implantation im gesamten Rattenhirn noch konstant oder steigend. Daher scheint Paclitaxel ein besserer Kandidat als BCNU für eine nachhaltige interstitielle Chemotherapie auf pharmakokinetischer Basis zu sein.
- Beispiel 5: Demonstration der Menge der Implantattoxizität
- Die Toxizitätsmenge, die mit dem mit Paclitaxel beladenen Polymerimplantat im Hirn verbunden ist, wurde wie folgt bestimmt.
- Protokoll. Tiere wurden wie oben beschrieben erhalten, im Käfig gehalten, anästhesiert und getötet. PCPP-SA (20:80)-Scheiben (10 mg), die 20, 30 und 40 Gew.-% Paclitaxel enthielten, wurden mittels der oben beschriebenen Technik intrakranial Ratten implantiert. Eine Gruppe von Kontrollratten erhielt Implantate von Leerwert-PCPP-SA-Scheiben, die kein Paclitaxel enthielten. Die Ratten wurden zweimal täglich auf Zeichen von Neurotoxizität im Hinblick auf Pflege, Reaktion auf einen Schreckreiz und Haltung überprüft. Nach 60 Tagen wurden alle überlebenden Ratten getötet und deren Hirne entfernt und in Formalin fixiert. Ein durch das Polymerimplantat zentrierter koronaler Hirnschnitt wurde für jede Ratte genommen und mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt.
-
- * klinische Toxizität oder Tod nicht beobachtet.
- Wie in Tabelle 4 gezeigt, bestand keine offensichtliche akute chemische Toxizität aufgrund des Implantats. Alle Ratten erholten sich von dem Implantationseingriff und waren im Hinblick auf motorische Aktivität, Reaktion auf einen Reiz und Pflege von Kontrollen nicht unterscheidbar. Zwei Ratten entwickelten später Ataxie und anschließend eine zum Implantat kontralaterale Hemiplegie, Gewichtsabnahme und Tod. Eine Ratte starb spontan ohne ein Vorzeichen. Alle anderen Ratten blieben während des Experiments neurologisch intakt. Die histologische Untersuchung von Hirngewebeschnitten durch die Paclitaxel-Polymerimplantatposition zeigte verstreute Herde karyorrhektischer Kerne zwischen Bereichen von normalem Hirn verteilt. Zusätzlich gab es verstreute zytologisch atypische Zellen mit großen hyperchromatischen, manchmal bilobären Kernen. Diese atypi schen Zellen waren rings um die Implantatposition zahlreicher, wurden jedoch bilateral beobachtet. Die Veränderungen waren in variierenden Graden in den Hirnen aller Ratten, die das Paclitaxel-Polymerimplantat erhielten, vorhanden, waren jedoch in Ratten, die die Leerwert-PCPP-SA-Scheibe erhielten, nicht vorhanden, was anzeigt, dass die zytologischen Veränderungen ein Ergebnis der Paclitaxeleinwirkung waren. Es gab keinen quantitativen oder qualitativen Unterschied der sichtbaren zytologischen Veränderungen, die bei Tieren mit Paclitaxelimplantaten auftraten, entweder zwischen Gruppen mit Implantaten einer unterschiedlichen Paclitaxelkonzentration oder zwischen Tieren, die starke Neuroverhaltenstoxizität zeigten, und solchen, die dies nicht taten. Der Grad an zytologischer Pathologie war daher gleichmäßig unter den verschiedenen Paclitaxel-Polymer-Zubereitungen verteilt.
- Eine minimale Menge klinischer und histologischer Toxizität war mit dem Paclitaxel-Polymerimplantat im Rattenhirn verbunden. Drei der 12 Ratten, die das Implantat (mit 20 beladenes Polymer) ohne Tumor erhielten, starben während des Versuchszeitraums von 60 Tagen, während die anderen Raten die Behandlung ohne offensichtliche klinische Symptome tolerierten. Zwei Ratten, die Paclitaxel (mit 20 und 30% beladene Polymere) nach einer Tumorimplantation erhielten, starben ebenfalls ohne einen sichtbaren Tumor, jedoch mit der Atypie, die bei allen Ratten, die das Paclitaxelimplantat erhielten, gefunden wurde. Diese atypischen Veränderungen waren mit ähnlichen zytologischen Veränderungen, die durch eine breite Vielzahl von Chemotherapeutika hervorgerufen werden, konsistent. Die Symptome einer offenkundigen Toxizität erschienen spät im Experiment, 30 Tage oder mehr nach der Implantation, was anzeigt, dass eine akute Toxizität kein primärer Faktor ist. Interessanterweise waren bei allen Ratten, die das Paclitaxel- Implantat erhielten, bei mikroskopischer Untersuchung zytologische Anomalitäten sichtbar, und es bestand keine Korrelation zwischen dem Grad der Atypie und dem Vorhandensein oder der Schwere einer klinischen Toxizität. Aus den pharmakokinetischen Messungen der intrazerebralen Arzneimittelverteilung nach einer Implantation ist offensichtlich, dass diese Vorrichtungen hohe Arzneimittelkonzentrationen im gesamten Rattenhirn verteilt hervorriefen. Diese Konzentrationen blieben mindestens einen Monat nach der Implantation intrakranial erhalten. Es ist daher nicht überraschend, dass das Hirn selbst nach einem längeren Einwirken derart hoher Paclitaxelkonzentrationen beeinflusst wurde. Dennoch lebten mehrere Ratten aus den Tumor-Polymeruntersuchungen nach der Implantation 120 Tage oder mehr, und zwei lebten ein Jahr.
- Geringere Paclitaxeldosen könnten bei Patienten entweder aufgrund einer proportional kleineren Polymerscheibe oder aufgrund einer Scheibe mit einer geringeren Prozentbeladung von Paclitaxel verwendet werden. Diese Dosen könnten für eine langanhaltende Therapie klinisch besser toleriert werden. Von anderen Mitteln, die interstitiell an das Hirn verabreicht wurden, wurde berichtet, dass sie ohne messbare Toxizität bei klinischen Untersuchungen bei Tiermodellen Toxizität zeigten. Passende Dosierungen zur Behandlung von Patienten können unter Verwendung von Standard- und Routineverfahren bestimmt werden.
- Beispiel 6: Demonstration der Wirksamkeit des Paclitaxelbeladenen Polymerimplantats bei der Verlängerung des Überlebens bei Ratten, die ein intrakraniales 9L-Gliosarkom tragen
- Die Wirksamkeit des Paclitaxel-beladenen Polymerimplantats bei der Verlängerung des Überlebens bei Ratten, die ein intrakraniales 9L-Gliosarkom tragen, wurde wie folgt ermittelt.
- Tumor. Das 9L-Gliosarkom wurde 1985 von Marvin Barker, Brain Tumor Research Center, University of California, San Francisco, CA, erhalten und subkutan in der Flanke von männlichen Fischer-344-Ratten gehalten. Der Tumor wurde alle 2 bis 3 Wochen übertragen. Zum Ernten von Tumor für Übertragungs- und intrakraniale Untersuchungen wurde die Flanke einer Ratte, die das 9L-Gliosarkom trug, rasiert und mit 70% Ethanol und Polyvidon-Iod vorbereitet. Ein Einschnitt erfolgte in der Flanke und der Tumor wurde als Ganzes entfernt und in 1-mm3-Stücke geschnitten, die während des Implantationseingriffs in Kochsalzlösung über Eis gehalten wurden (4 Stunden).
- Protokoll für die Untersuchung der intrakranialen Wirksamkeit. Zwei getrennte Experimente zur Untersuchung der Wirksamkeit des Paclitaxel-Polymerimplantats gegenüber dem intrakranialen 9L-Gliom wurden durchgeführt. Auf der Basis von In-vitro-Clonogentests scheint das 9L-Gliom im Vergleich zu humanen Gliomzellen gegenüber Paclitaxel relativ beständig zu sein. Die intrakraniale Tumorimplantation in der Ratte wurde gemäß der von Tamargo et al. (1993), dessen Lehren hier aufgenommen sind, beschriebenen Technik durchgeführt. Kurz gesagt, wurde wie oben beschrieben ein Bohrerloch in die eingeschnittene Dura gebohrt. Der Kortex und weiße Substanz wurden unter Absaugen reseziert, bis der obere Teil des Hirnstamms sichtbar war. Die Wunde wurde 10 min mit steriler Gaze verpackt, um eine Blutung zu bekämpfen. Die Gaze wurde dann entfernt und ein 1-mm3-Stück des 9L-Gliosarkoms wurde in den kranialen Defekt eingeführt und auf dem Hirnstamm platziert. Die Wunde wurde gespült und mit Wundklammern geschlossen. Ein Eingriff zur Implantation der Polymer-Chemotherapievorrichtung wurde fünf Tage später durchgeführt. Die Ratten wurden randomisiert auf eine der Behandlungs- oder Kontrollgruppen verteilt und gewogen. Der ursprüngliche Schnitt wurde aseptisch erneut geöffnet und die Position des Tumors wurde festgestellt. Ein kreuzförmiger Einschnitt wurde in der Oberfläche des Tumors gemacht und die Polymerscheibe wurde in den Tumor gesetzt. Behandlungsratten erhielten 10-mg-PCPP-SA-Scheiben, die 20, 30 oder 40 Gew.-% Paclitaxel enthielten, während Kontrollratten leere 10-ml-PCPP-SA-Scheiben, die kein Paclitaxel enthielten, erhielten. Tamargo et al. zeigten, dass kein Überlebensunterschied zwischen Ratten mit intrakranialen 9L-Gliomen, die mit den leeren PCPP-SA-Scheiben behandelt wurden, und Ratten, die eine "Schein"-Operation ohne ein Implantat erhielten, bestand. Eine Blutung wurde spontan abklingen gelassen und die Wunde wurde mit 0,9%-iger Kochsalzlösung gespült und mit chirurgischen Klammern geschlossen. Die Ratten wurden zweimal täglich überprüft und die Zeit bis zum Tod wurde aufgezeichnet. Langzeitüberlebende wurden entweder 120 Tage (Experiment 1) oder 1 Jahr (Experiment 2) nach der Implantation getötet. Nach dem Tod wurde das Hirn entfernt und in Formalin fixiert. Ein koronaler Schnitt wurde durch die Polymerimplantatposition entnommen und mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt. Der Schnitt wurde untersucht, um das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Tumorwachstum festzustellen. Das Überleben wurde auf einer Kaplan-Meier-Überlebenskurve aufgetragen und die statistische Signifikanz wurde durch eine nichtparametrische Kruskal-Wallis-Varianzanalyse und einen anschließenden nichtparametrischen Student-Newman-Keuls-Test für mehrfache Vergleiche gemäß der Beschreibung bei J. M. Zar, Biostatistical Analysis, Prentice Hall, Inc., Englewood Cliffs, N. J. (1984), dessen Lehren hier als Bezug aufgenommen sind, bestimmt. Die Ergebnisse der Untersuchungen der intrakranialen Wirksamkeit sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5. Wirksamkeit von intrakranialen Paclitaxelimplantaten gegenüber einem Ratten-9L-Gliosarkom
- *Langzeitüberlebende waren 120 Tage nach der Implantation lebend.
- Ergebnisse eines nichtparametrischen Newman-Keuls-Tests, der Behandlungsgruppen mit einer Kontrolle vergleicht. Der Freiname für TaxolTM ist Paclitaxel.
- Wie in Tabelle 5 gezeigt, ermittelten zwei getrennte Experimente, dass das Paclitaxel-Polymerimplantat das Überleben bei Ratten, die das intrakraniale 9L-Gliosarkom trugen, im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant verlängerte. Das Überleben wurde auf das 1,5- bis 3,2-fache verlängert (P-Werte von < 0,05 bis jeweils < 0,001, nichtparametrischer Newman-Keuls-Test). Jede Polymerzubereitung ergab mehrere Langzeitüberlebende (120 Tage oder länger ab der Tumorimplantation). Die zwei Langzeitüberlebenden von Experiment 2 wurden vor der Tötung ein Jahr leben gelassen. Keines der überlebenden Tiere hatte bei einer Autopsie entweder im Großen oder mikroskopisch in Hämatoxylin- und Eosin-gefärbten Schnitten einen sichtbaren Tumor. Im Gegensatz dazu starben alle Tiere in den Kontrollgruppen mit großen intrakranialen Tumoren. Es gab keinen signifikanten Überlebensunterschied unter den Behandlungsdosen der einzelnen Experimente (P > 0,05, nichtparametrischer Newman-Keuls-Test).
- Ferner starben zwei Tiere (mit 20% und 30% beladene Polymergruppen) in Experiment 1 während des Versuchszeitraums ohne makro- oder mikroskopische Anzeichen von Tumorwachstum. Verstreute Herde von atypischen und karyorrhektischen Zellen ähnlich den bei den Ratten, die das Paclitaxelimplantat ohne Tumor erhielten, beobachteten waren in diesen Hirnen sowie in den Hirnen von Ratten, die bis zum Ende des Versuchszeitraums überlebten, vorhanden. Die Kaplan-Meier-Kurve für Experiment 1 ist in
3 gezeigt. - Daher verlängerten die Paclitaxel-Polymervorrichtungen das mittlere Überleben von Ratten, die intrakraniale Tumore trugen, im Vergleich zu Kontrollen auf das 1,5- bis 3,0-fache (P < 0,05 bis < 0,001).
- Beispiel 7: Demonstration der Freisetzungskinetiken von Camptothecin aus einem biologisch kompatiblen Polymer
- Polymerherstellung. EVAc (40 Gew.-% Vinylacetat; Elvax 40P) wurde von Dupont (Wilmington, DE) erhalten. Das EVAc wurde in absolutem Ethylalkohol zur Extraktion des entzündlich wirkenden Antioxidationsmittels Butylhydroxytoluol gemäß der Beschreibung bei R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 267–277 (1981), dessen Lehren hier als Bezug aufgenommen sind, gewaschen. Natriumcamptothecin, das vom National Cancer Institute erhalten wurde, wurde in die Polymermatrix durch eine Modifikation des Verfahrens gemäß der Beschreibung von W. D. Rhine et al., J. Pharm. Sci. 69: 265–270 (1980), dessen Lehren hier als Bezug aufgenommen sind, eingearbeitet. Camptothecin und EVAc wurden so kombiniert, dass zu 20 Gew.-%, 40 Gew.-% oder 50 Gew.-% beladene Polymere erhalten wurden. Methylenchlorid wurde zu dem Ge misch gegeben, wobei eine 10%-ige Lösung von EVAc und Methylenchlorid erhalten wurde, und es wurde bis zur vollständigen Auflösung auf einem Vortex-Mischer gerührt. Die Camptothecin-EVAc-Methylenchloridlösung wurde dann bei –70°C in eine Glasform gegossen. Nach 20 min wurden die verfestigten Polymere 4 Tage in eine Gefriervorrichtung von –30°C überführt. Die Polymere wurden dann 4 Tage in einen Vakuumexsikkator bei Raumtemperatur gegeben, um eine Verdampfung von Methylenchlorid zu ermöglichen, wonach sie bei 4°C aufbewahrt wurden.
- Protokoll. Mit Camptothecin beladene EVAc-Polymere wurden in 3,0 ml 0,9%-iger NaCl in einen Inkubator von 37°C gegeben. Die Lösung wurde zu verschiedenen Zeitpunkten entfernt und durch frisches 0,9%-iges NaCl ersetzt, wodurch die Konzentration von Camptothecin in dem Freisetzungsmedium bei Bedingungen einer unendlichen Senke gehalten wurde. Die in die Lösung freigesetzte Camptothecinmenge wurde wie im folgenden beschrieben mittels HPLC ermittelt. Die kumulative freigesetzte Dosis wurde durch Kombination der Freisetzungswerte an jedem Zeitpunkt bestimmt.
- HPLC-Verfahren zur Messung von Camptothecin. Die quantitative Analyse wurde auf einem chromatographischen System von Beckman, das mit einem 507 Autosampler, 126AA-Lösemittelmodul, 166-Detektor und einem System Gold-Datensystem ausgestattet war, durchgeführt. Die Säule war eine Reverse-Phase Microbondpak C18 Waters-Säule (Teilchengröße 10 μm, 3,9 × 300 mm), die durch eine Uptight Precolumn (Upchurch Scientific, Inc.) geschützt war. Das HPLC-System wurde isokratisch mit Methanol:Wasser (63:37; V/V) bei Raumtemperatur eluiert. Die Durchflussrate der mobilen Phase betrug 1,0 ml/min und Proben wurden bei einer Wellenlänge von 254 nm gemessen. Eine Standardkurve wurde durch Auftragung der Peakfläche gegen die Konzentration konstruiert.
- Ergebnisse. EVAc-Polymere wurden mit Beladungen von 20, 40 und 50 Gew.-% Camptothecin hergestellt. Das durchschnittliche Polymergewicht betrug 10 mg. Daher betrugen die Gesamtarzneimittelbeladungen etwa 2 mg, 4 mg bzw. 5 mg. Die Ergebnisse der Freisetzungskinetikuntersuchungen sind in
4 gezeigt. Bei einer Beladung von 50% wurde ein Anfangsausbruch von Camptothecin aus dem Polymer freigesetzt und nach 3 Tagen eine Gleichgewichtszustandsfreisetzung erreicht, die mindestens 21 Tage dauerte. Die 20%- und 40%-Beladungen ergaben an jedem Zeitpunkt weniger Camptothecin. Das zu 50% beladene Polymer wurde daher zur Bewertung der Wirksamkeit in vivo auf der Basis dieser Eigenschaften gewählt. - Beispiel 8: Demonstration der Wirksamkeit von Camptothecin bei der Behandlung von Gliosarkomzellen in vitro
- Tumorzelllinien. Die 9L-Gliosarkomzellen wurden 1985 von Dr. Marvin Barker von der University of California, San Francisco, California, erhalten. Die F98-Gliomzellen wurden von Dr. Joseph Goodman, Department of Neurosurgery, Ohio State University, Columbus, Ohio, bereitgestellt. Die humanen Gliomzelllinien U87 und U373 wurden von Dr. O. Michael Colvin, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, bereitgestellt. JH1 ist eine Zelllinie, die aus einer Biopsieprobe von einem Patienten mit einer pathologisch festgestellten Glioblastommultiform erhalten wurde.
- Zellkultur von frisch durch eine Biopsie erhaltenen Gliomen. Biopsieproben wurden aus dem Operationsraum erhalten und in sterilen Probenbehältern transportiert. Proben wurden über ein Sammelsieb von 230 μm mesh (Bellco Glass, Inc., Vineland, NJ) unter Verwendung eines Glaspistills filtriert. Die Probe wurde dann 10 min mit 1000 rpm zentrifugiert. Die Überstandsfraktion wurde verworfen und das Zellpellet wurde in 1 ml Minimum Essential Medium (Gibco BRL, Grand Island, NY) mit 10% fetalem Rinderserum, 0,5 L-Glutamin, Penicillin (Base, 80,5 Einheiten/ml) und Streptomycin (80,5 μg/ml) resuspendiert. Die Suspension wurde durch fortschreitend kleinere Nadeln geschickt, bis sie leicht durch eine 25er Nadel lief, wonach sie erneut 5 min mit 1000 rpm zentrifugiert wurde. Die Überstandsfraktion wurde verworfen und das Pellet wurde in 5 ml Medium resuspendiert. Diese Suspension wurde auf T75-Kulturkolben mit verschiedenen Verdünnungen ausplattiert und bei 37°C inkubiert. Das Medium wurde etwa alle 3 Tage gewechselt. Wenn die Anfangskultur Konfluenz erreichte, wurden die Zellen trypsinisiert und passiert. Die Empfindlichkeit wurde durch den im folgenden angegebenen Clonogentest getestet, wobei mit dem zweiten Durchgang begonnen wurde.
- Clonogentest. Die Empfindlichkeit der einzelnen Gliomzelllinien wurde in einem Clonogentest getestet. Bei Konfluenz wurden die Zellen trypsinisiert und mit 400 Zellen pro 60-mm-Vertiefung ausplattiert. Nach 24 h wurde frisches Medium, das Camptothecin mit verschiedenen Konzentrationen enthielt, zugesetzt. Für Kurzeinwirkungsexperimente wurde das Camptothecin nach 1 h entfernt und durch frisches Medium ersetzt; für kontinuierliches Einwirken wurde das Medium 7 Tage an Ort und Stelle belassen. Nach 7 Tagen wurden alle Platten fixiert und mit Coomassie Brilliant Blue (Bio Rad, Richmond, CA) angefärbt. Kolonien, die mehr als 50 Zellen enthielten, wurden identifiziert und gezählt. Die Behandlungen wurden dreifach durchgeführt. Das Überleben wurde als die Zahl der Kolonien, die sich durch die behandelten Zellen bildeten, bezogen auf die Zahl der Kolonien, die durch die unbehandelten Zellen gebildet wurden, berechnet.
-
- aF98 und 9L sind Rattengliomlinien. U87 und U373 sind bekannte humane Gliomlinien. JH1 ist eine Glioblastomlinie, die am Johns Hopkins Hospital direkt aus einer Biopsieprobe entwickelt wurde. Alle wurden in einem Clonogentest auf Empfindlichkeit gegenüber Camptothecin getestet.
- Das Experiment wurde so gestaltet, dass die Empfindlichkeit von Gliomen in vitro bei einem kurzen (1 h) Einwirken und einem kontinuierlichen (7 Tage) Einwirken getestet wurde. Bei Einwirken während 1 h lag der LD90-Wert im Bereich von 1,4 μM für 9L, F98 und U87 bis 0,3 μM für U373-Zellen. Für alle Zelllinien verringerte ein kontinuierliches Einwirken während 7 Tagen den LD90-Wert um das 10- bis 100-fache. Für die Ratten- und bekannten humanen Zelllinien betrug der LD90-Wert nach kontinuierlichem Einwirken etwa 0,1 μM oder weniger. Die humane Gliomlinie JH1, die direkt aus einem Tumor, der im Operationsraum erhalten wurde, entwickelt wurde, zeigte bei beiden Einwirkzeiten die höchste Empfindlichkeit gegenüber Camptothecin. Die Abtötung aller Zellen für JH1 wurde bei einer Konzentration von 0,14 μM nach einem Einwirken während 1 h und von 0,03 μM nach kontinuierlichem Einwirken erreicht.
- Beispiel 9: Demonstration der Wirksamkeit von Camptothecin bei der Behandlung eines Gliosarkoms in vivo
- Tiere. Männliche Fischer-344-Ratten eines Gewichts von 200–250 g wurden von Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, IN) erhalten. Die Tiere wurden in Standardtiereinrichtungen gehalten und erhielten freien Zugang zu Certified Rodent Chow Nr. 5002 (Ralston Purina Co., St. Louis, MO) und städtischem Wasser von Baltimore.
- Intrakraniales Gliosarkom-9L-Modell. Das 9L-Gliosarkom wurde in den Flanken von männlichen Fischer-344-Ratten gehalten. Zur intrakranialen Implantation wurde der Tumor aus dem Trägertier chirurgisch herausseziert und in Stücke von 1 × 2 × 2 mm geschnitten. Die Stücke wurden während des Implantationsverfahrens in steriler 0,9%-iger NaCl auf Eis gehalten.
- Männliche Fischer-344-Ratten wurden mit einer intraperitonealen Injektion von 3–5 ml/kg einer Stammlösung, die 2,5 mg/ml Ketaminhydrochlorid, 2,5 mg/ml Xylazin und 14,25 Ethylalkohol in 0,9% NaCl enthielt, anästhesiert. Die Operationsstelle wurde rasiert und mit 70% Ethylalkohol und PrepodyneTM-Lösung vorbereitet. Nach einem Mittellinieneinschnitt wurde ein Bohrerloch von 3 mm, das 5 mm posterior der koronalen Naht und 3 mm lateral zur sagittalen Naht zentriert war, gebildet. Die Dura wurde geöffnet und der Kortex und weiße Substanz wurden unter Verwendung von leichtem Absaugen reseziert, bis der Hirnstamm sichtbar war. Die Operationsstelle wurde mit steriler 0,9%-iger NaCl gespült, bis sie klar war. Ein einziges Tumorstück wurde in den Tiefen der Kortexresektion platziert. Die Haut wurde mit chirurgischen Klammern geschlossen.
- Protokolle zur systemischen und lokalen Verabreichung von Camptothecin. Die Tiere wurden in vier Behandlungsgruppen geteilt und erhielten Camptothecin durch entweder intraperitoneale Injektion oder polymervermittelte lokale Verabreichung. Intraperitoneale Injektionen von Camptothecin wurden an den Tagen 5, 6, 7 und 8 nach der Tumorimplantation mit Dosen von 4, 10, 20 und 40 mg/kg/Tag gegeben. Zur lokalen Verabreichung durch ein Polymer wurde Camptothecin in EVAc mit einer Dosis von 50 Gew.-% eingearbeitet. Polymerzylinder der Abmessung 1 × 3 mm wurden gestaltet und 1 bis 2 h vor der Implantation zur Sterilisation unter W-Licht gesetzt. Die Polymere wogen durchschnittlich 9,2 mg und daher enthielt jedes 4,6 mg Camptothecin. Die Polymere wurden 5 Tage nach der Tumorimplantation durch das ursprüngliche Bohrerloch direkt in den Tumor platziert. Kontrolltiere und diejenigen, die systemisches Camptothecin erhielten, erhielten am Tag 5 leere intratumorale EVAc-Polymere einer ähnlichen Größe und eines ähnlichen Gewichts. Die Tiere wurden täglich auf Zeichen von Toxizität, insbesondere neurologische und Verhaltensänderungen, getestet. Todesfälle wurden täglich quantitativ bestimmt. Zum Zeitpunkt des Todes wurde das Hirn entfernt und mindestens eine Woche in 10% Formalin gegeben. Die Hirne wurden zur Hämatoxylin- und Eosinfärbung präpariert. Schnitte durch den Tumor wurden zur Verifizierung des Vorhandenseins eines Tumors angefärbt.
- Statistiken. Für die Tierwirksamkeitsuntersuchungen wurden das Überleben auf einer Kaplan-Meier-Überlebenskurve aufgetragen und die statistische Signifikanz durch die nichtparametrische Kruskal-Wallis-Varianzanalyse und das anschließende nichtparametrische Analogon des mehrfachen Ver gleichstests nach Newman-Keuls bestimmt.
- Ergebnisse. Camptothecin wurde auf dessen Potential zur Verlängerung des Überlebens bei dem intrakranialen Ratten-9L-Modell bei entweder systemischer Verabreichung oder lokaler polymervermittelter Verabreichung bewertet. Die Tabelle 7 zeigt die Überlebensdaten für die verschiedenen Behandlungsgruppen. Tabelle 7: Wirksamkeit von Camptothecin gegenüber einem intrakranialen 9L-Gliosarkom bei Fischer-344-Ratten
- * Bezeichnet Behandlungsgruppen, die leere intratumorale EVAc-Scheiben erhielten.
- a Langzeitüberlebende lebten länger als 120 Tage.
- b Ergebnisse eines nichtparametrischen Newman-Keuls-Tests, der Behandlungsgruppen mit einer Kontrolle vergleicht.
- c NS, nicht signifikant.
- Camptothecin, das mittels des Polymers abgegeben wurde, verlängerte das Überleben im Vergleich zu Kontrollen signifikant, wobei 59% der Tiere langzeitig überlebten (länger als 120 Tage, P < 0,001). Die systemische Verabreichung von Camptothecin erhöhte das Überleben in Bezug auf Kontrollen nicht. Statt dessen starben bei der höchsten getesteten Dosis, 40 mg/kg/Tag während 4 Tagen, die Tiere vor den Kontrollen, obwohl dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant war. Kaplan-Meier-Überlebenskurven sind in
5 gezeigt. Es gab keine Zeichen von neurologischen oder Verhaltensanomalitäten, die bei einem der Tiere festgestellt wurden. - Diese Daten zeigen, dass Camptothecin wirksam durch lokale Verabreichung mit einem Polymer mit gesteuerter Freisetzung zur Verlängerung des Überlebens bei Ratten, die intrakranial ein 9L-Gliosarkom implantiert erhielten, genutzt werden kann. Ferner zeigen die Daten, dass eine lokal gesteuerte Arzneimittelverabreichung die klinische Verwendung dieses hochwirksamen Arzneimittels ermöglicht, das wegen dessen Toxizität und engem therapeutischen Fenster systemisch nicht verwendet werden könnte.
- Beispiel 10: Toxizität und Wirksamkeit von Carboplatin, das aus Polymeren mit nachhaltiger Freisetzung abgegeben wird
- Carboplatin (CBDCA) war als antineoplastisches Mittel gegenüber sowohl primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) als auch mehreren soliden Tumoren, die häufig in das Hirn metastasieren, vielversprechend. Unglücklicherweise ist CBDCA in seiner Verwendung für Tumore im ZNS durch systemische Toxizität und schlechtes Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke beschränkt. Diese Untersuchung testete die Toxizität und Wirksamkeit von Carboplatin, das von Polymeren mit nachhaltiger Freisetzung abgegeben wird, bei der Behandlung experimenteller Gliome bei Nagetieren.
- MATERIALIEN UND VERFAHREN
- Polymerherstellung. Zwei getrennte Polyanhydridpolymersysteme, FAD:SA und pCPP:SA, wurden in dieser Untersuchung unabhängig voneinander getestet. FAD:SA-Polymerscheiben wurden von Scios Nova Inc. (Baltimore, MD) erhalten und wie bei Domb et al., Polymer Preprints 32, 219 (1991) beschrieben hergestellt. Die pCPP-SA-Polymere, die in einem 20:80-Verhältnis formuliert wurden, wurden gemäß der Beschreibung bei Chasin et al., Biopharm. Manufact. 1, 33 (1988) hergestellt. CBDCA wurde von Bristol Meyers Pharmaceutical Company (Syracuse, New York) erhalten. Es wurde durch Mischungsschmelzen in pCPP:SA-Polymer eingearbeitet.
- Tiere. Männliche Fischer-344-Ratten eines Gewichts von 200–250 g wurden von Harlan Sprague-Dawley (Indianapolis, IN) erhalten und gemäß den Vorschriften des Johns Hopkins School of Medicine Animal Care and Use Committee gehalten.
- F-98-Gliominokulationen. 10000 F98-Gliomzellen wurden stereotaktisch in den linken Parietallappen von Ratten gemäß der Beschreibung von Judy et al., J. Neurosurg. 82, 103 (1995), injiziert.
- Polymerimplantation. Polymere von 3 × 1 mm wurden in das Hirn gemäß der Beschreibung von Judy et al. (1995) platziert. Bei Toxizitätsuntersuchungen wurde Polymer am ersten Tag der Untersuchung implantiert. Bei Wirksamkeitsversuchen wurden Polymere fünf Tage nach der Injektion in die Tumorbetten implantiert.
- Versuchsgestaltung. Drei Experimente wurden durchgeführt. Das erste ermittelte die Toxizität von aus dem FAD-Polymer abgegebenem Carboplatin. Das zweite testete die Wirksamkeit der höchsten nichttoxischen Polymerdosen unter Verwendung von FAD:SA-Polymer und drei systemischen Dosen gegenüber dem intrakranialen F98-Gliom. Das dritte verglich drei Dosen von aus dem pCCP:SA-Polymer freigesetztem CBDCA. Bei allen drei Untersuchungen wurden die Tiere täglich auf Zeichen von neurologischer oder systemischer Toxizität und auf Überleben beobachtet. Beim Tod eines Tieres wurde das Hirn unmittelbar entnommen und mindestens fünf Tage in gepuffertes Formalin gegeben. Die Probe wurde in Paraffin eingebettet, geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin zur histologischen Untersuchung angefärbt.
- Zum Testen der Toxizität erhielten fünf Tiere pro Gruppe intrakraniale FAD:SA-Polymere, die 0%-, 3%-, 5%-, 7%- und 10%-Beladungsdosen von Carboplatin enthielten, gemäß der obigen Beschreibung.
- Zum Testen der Wirksamkeit unter Verwendung von FAD:SA-Polymer erhielten Tiere intrakraniales F98-Gliom. Am fünften Tag nach der Operation erhielten Tiere im Polymerzweig des Protokolls FAD:SA-Polymere, die mit 0%, 1%, 2% oder 5% Carboplatin beladen waren. Tiere in dem Zweig einer systemischen Chemotherapie erhielten intrakranial leeres Polymer zusätzlich zu intraperitonealen Injektionen von Carboplatin einmal pro Woche während 3 Wochen, beginnend fünf Tage nach der Tumorinokulation. Die drei systemischen Dosen betrugen 10, 30 und 50 mg/kg/Woche. Die Zahl der Tiere in jeder Gruppe ist in Tabelle 8 aufgelistet.
- Zum Testen der Wirksamkeit aufgrund von pCCP:SA-Polymer erhielten 32 Tiere eine intrakraniale Injektion eines F98-Tumors. Fünf Tage später wurden die Tiere in vier Truppen von acht Tieren randomisiert verteilt. Die Gruppe 1 erhielt leeres pCCP:SA-Polymer. Die Gruppen 2, 3 und 4 erhielten eine intrakraniale Platzierung von pCCP:SA-Polymer, das mit 2%, 5% bzw. 10% CBDCA beladen war.
- Eine statistische Analyse wurde unter Verwendung von EGRET- und SAS-Software durchgeführt. Kaplan-Meier-Überlebenskurven wurden bestimmt. Vergleiche zwischen Gruppen innerhalb eines Experiments wurden mittels Zufalls/rationaler Analyse durchgeführt.
- ERGEBNISSE
- Toxizität. Die Toxizität von lokal freigesetztem Carboplatin aus FAD:SA-Polymer wurde intrakranial bei der Ratte getestet (Tabelle 9). Das FAD:SA-Polymer allein zeigte keine Toxizität. Die 3%- und 5%-Beladungen von Carboplatin riefen jeweils einen einzigen Todesfall 4 Tage nach der Implantation hervor. Überlebende Tiere waren neurologisch normal und erscheinen systemisch wohlbefindlich. Die Histologie zeigte Fibrose und Gliose am Ort der Polymerplatzierung. Der darunterliegende Thalamus zeigte auf der Polymerseite einige Degenerationsbereiche, jedoch nicht im kontralateralen Thalamus. Vier von fünf Tieren, die 7% erhielten, und alle 5 der Tiere, die mit 10% beladenes Polymer erhielten, starben in den ersten 5 Tagen nach einer Polymerplatzierung. Das mit 5% beladene Polymer war die höchste tolerierte Beladungsdosis (80% Langzeitüberleben) und aus diesem Grund wurde die 5%-Beladung von CBDCA in FAD:SA als die höchste Dosis für die Wirksamkeitsuntersuchungen gewählt.
- Wirksamkeit von aus FAD:SA-Polymer freigesetztem Carboplatin oder systemischem Carboplatin zur Behandlung von experimentellem F98-Gliom.
- Das intrakraniale F98-Gliom war für unbehandelte Tiere bei einem Medianwert von 16 Tagen gleichförmig tödlich, wobei alle Tiere bis zum Tag 19 starben. Von den drei Beladungsdosen von CBDCA (1%, 2% und 5% ), die als lokale Therapie für intrakraniale F98-Gliome versucht wurden, war die 5%-Beladung von Carboplatin die wirksamste zur Verlängerung des Überlebens (Tabelle 8). (Medianwert des Überlebens = 53 Tage). Es bestand eine frühe Toxizität, da ein Tier (von 15) jeweils am Tag 9 und Tag 10 starb. Die 5%-Beladung war statistisch besser als die Kontrolle (p < 0,001) und sie war auch besser als geringere Beladungsdosen zur Verlängerung des Überlebens (p = 0,007). Ein Prozent- und zwei Prozent-Beladungen von FAD:SA verlängerten ebenfalls das Überleben signifikant ohne Zeichen von früher Toxizität.
- Von den drei getesteten systemischen Dosen war die mittlere Dosis (30 mg/kg) die wirksamste (Medianwert des Überlebens = 36,5 Tage, p < 0,001 gegenüber Kontrolle). Das mit 5 beladene Polymer war zur Verlängerung des Überlebens bei Ratten mit F98-Gliom signifikant besser als die beste systemische Dosis (p = 0,027).
- Die histologische Untersuchung zeigte, dass Tiere, die leeres Polymer oder ineffektive Dosen einer systemischen Chemotherapie erhielten, an der Injektionsstelle große infiltrierende Tumore aufwiesen. Viele Tiere, die die wirksamste Behandlung, mit 5% beladenes FAD:SA-Polymer, erhielten, hatten an der Injektionsstelle einen kleinen oder keinen Tumor. Mehrere Langzeitüberlebende in der lokalen 5%-Gruppe waren zum Zeitpunkt des Todes frei von einem Tumor im Hirn. Jedoch wurden bei diesen Tieren gelegentlich große infiltrative Tumore des Subarachnoidalraums des Rückenmarks mit Markinvasion beobachtet.
- Wirksamkeit von aus pCCP:SA-Polymer freigesetztem CBDCA gegenüber F98-Gliom
- Das mittlere Überleben für Tiere, die leeres pCCP:SA-Polymer erhielten, (Tabelle 10) betrug 23 Tage. Tiere, die mit 2% oder 5% beladenes pCCP:SA-Polymer erhielten, wiesen ein signifikant längeres Überleben von 46,5 bzw. 86,5 Tagen auf. Tiere, die mit 10% beladenes Polymer erhielten, wiesen ein mittleres Überleben von 8 Tagen mit fünf von acht Tieren am Tag 8 auf. Dies legt Toxizität nahe. Zwei von acht Tieren, die mit 5% beladenes Polymer erhielten, starben frühzeitig (eines jeweils am Tag 9 und Tag 10). Es gab keine frühzeitigen Todesfälle in der 2%-Polymergruppe. Mit Ausnahme von diesen frühen Todesfällen zeigten Autopsien, dass die Tiere an der Injektionsstelle von F98 an großen intrakranialen Tumoren starben.
- Neurotoxizität wurde bei Tieren, die hohe Dosen einer interstitiellen Chemotherapie von CBDCA erhielten, bei beiden Polymersystemen beobachtet. Eine klare Dosis-Ansprechen-Kurve wurde mit einer zunehmenden Zahl vorzeitiger Todesfälle bei steigenden Dosen einer lokalen Chemotherapie beobachtet. Bei beiden Polymersystemen starben Tiere, die mit 10% beladenes Polymer erhielten, bald nach der Implantation; mit 5% beladenes Polymer zeigte eine gewisse frühzeitige Toxizität, jedoch scheinbar nahe der maximal tolerierbaren Dosierung. Niedrigere Dosen zeigten keine früh zeitige Toxizität, waren jedoch mit einer niedrigeren Wirksamkeit verbunden.
- Bei dieser Untersuchung war eine 5%-Beladung von CBDCA in jedem der beiden Polyanhydridpolymere zur Verlängerung des Überlebens bei Ratten mit F98-Gliom klar wirksam. In mehreren klinischen Untersuchungen zeigten humane Gliome einen unterschiedlichen Grad des Ansprechens auf eine systemische Carboplatintherapie. Dieser Unterschied der Wirksamkeit zwischen In-vitro- und In-vivo-Beobachtungen kann durch mehrere Gründe erklärt werden, die Fehler bei der adäquaten Platzierung des Arzneimittels über die Blut-Hirn-Schranke in den Tumor, eine systemische Toxizität, die die Dosis unter eine therapeutische Konzentration beschränkt, und Tumorzellbeständigkeit umfassen.
- Eine interstitielle Chemotherapie über biologisch abbaubare Polymere kann die Wirksamkeit durch Ansprechen von allen dreien dieser Mechanismen erhöhen. Zunächst umgeht eine lokale Verabreichung von Platinarzneimitteln die Blut-Hirn-Schranke durch Verabreichung der Chemotherapie direkt in den Tumor. Wasserlösliche Verbindungen, wie die Platinarzneimittel, weisen ein relativ schlechtes Eindringen in das ZNS auf. Infolgedessen kann deren Wirksamkeit schwer beschränkt sein, wenn sie systemisch verabreicht werden. Zweitens kann eine lokale Verabreichung zu einer verringerten systemischen Toxizität führen, wenn die Blut-Hirn-Schranke (BBB) umgekehrt zur Verringerung einer systemischen Verbreitung des Arzneimittels genutzt wird. Bei experimentellen Untersuchungen erhöhte sich die maximal tolererierbare Dosis (LD50) von CBDCA bei lokaler Verabreichung über Polymere im Vergleich zu systemischer Verabreichung vierfach, und die CBDCA-Spiegel im Tumor waren hoch, während systemische Spiegel niedrig blieben.
- Folgerungen. Unter Berücksichtigung dessen, dass Carboplatin in vitro für humane Gliomlinien cytotoxisch ist, Wirksamkeit gegenüber ZNS-Malignomen einschließlich eines Glioms bei klinischen Untersuchungen zeigte und in dieser Untersuchung von einem Polymer wirksam gegenüber einem intrakranialen F98-Gliom bei Ratten abgegeben wurde, sollte von einem Polyanhydridpolymer abgegebenes Carboplatin in humanen Untersuchungen der Phase I bewertet werden. Die direkte Abgabe von Carboplatin an der Hirntumorposition unter Verwendung von Polymeren mit nachhaltiger Freisetzung kann dessen therapeutischen Index verbessern und dadurch dessen Wirkung gegen Hirntumore steigern.
- Verfahren. Zwei biologisch abbaubare Polyanhydridpolymersysteme wurden mit CBDCA beladen und unabhängig voneinander getestet. Dosis-Toxizität-Untersuchungen wurden durch Platzieren von CBDCA-beladenen Polymeren in dem Hirn von Ratten durchgeführt. Die höchsten nichtletalen Dosen wurden dann in die Hirne von Ratten fünf Tage nach einer Injektion von F-98-Gliomzellen an der gleichen Position implantiert. Das Überleben von Tieren, die Polymer erhalten hatten, wurde mit dem von Tieren, die systemische CBDCA-Dosen erhielten, verglichen.
- Ergebnisse. CBDCA-Polymer wurde in Dosen bis zu einer Beladung von 5% gut toleriert. Lokal abgegebenes CBDCA war zur Verlängerung des Überlebens von Ratten mit F98-Gliomen wirksam. Maximales Überleben wurde bei einer 5%-Beladung von jedem der beiden Polymere beobachtet, wobei das mittlere Überleben auf das Zwei- bis Dreifache gegenüber der Kontrolle erhöht war (p < 0,004). Optimale Dosen von systemischem CBDCA verlängerten das Überleben signifikant. Die beste Polymerdosis war signifikant stärker wirksam als die beste systemische Dosis.
- Folgerungen: Carboplatin ist zur Verlängerung des Überlebens bei Nagetieren mit experimentellen Gliomen bei Verabreichung mittels Polyanhydridpolymeren mit nachhaltiger Freisetzung wirksam. Lokal verabreichtes Carboplatin ist zur Verlängerung des Überlebens in einem Gliommodell stärker wirksam als systemisches Carboplatin.
Claims (20)
- Chemotherapeutische Zusammensetzung, umfassend eine biologisch kompatible synthetische Polymermatrix in Form eines Films, Röhrchens oder Mikroimplantats, wie ein Mikropartikel, eine Mikrokapsel oder ein Mikrokügelchen, die eine bei einer In-vivo-Freisetzung an der Stelle eines Tumors zur Hemmung des Tumorwachstums wirksame Menge eines wasserunlöslichen, relativ lipidunlöslichen chemotherapeutischen Mittels (im Vergleich zu BCNU (1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff)) enthält, wobei das chemotherapeutische Mittel in die synthetische Polymermatrix eingebaut ist und aus dieser durch Abbau der Polymermatrix oder Diffusion des Mittels aus der Matrix über einen Zeitraum von mindestens acht Stunden freigesetzt wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das chemotherapeutische Mittel Paclitaxel oder ein funktional wirksames Derivat ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das chemotherapeutische Mittel Camptothecin oder ein funktional wirksames Derivat ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Polymermatrix biologisch abbaubar ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Polymer matrix aus einem Polymer gebildet ist, das aus der aus Polyanhydriden, Polyhydroxysäuren, Polyphosphazenen, Polyorthoestern, Polyestern, Polyamiden, Polysacchariden, Polyproteinen und Copolymeren und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Polymermatrix aus Ethylenvinylacetat gebildet ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner biologisch aktive Verbindungen umfasst, die aus der aus anderen Chemotherapeutika, Antibiotika, antiviralen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Targeting-Verbindungen, Cytokinen, Immuntoxinen, Antitumorantikörpern, Antiangiogenesemitteln, Antiödemmitteln, strahlenempfindlich machenden Mitteln und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
- Verwendung eines wasserunlöslichen, relativ lipidunlöslichen chemotherapeutischen Mittels (im Vergleich zu BCNU) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit einem Tumor, wobei das chemotherapeutische Mittel in einer zur Hemmung des Wachstums eines festen Tumors wirksamen Menge lokal nahe dem oder in den Tumor verabreicht wird, wobei die systemische Verabreichung der gleichen Dosierung des chemotherapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumoren nicht wirksam ist oder vom Patienten nicht gut toleriert wird, und wobei das chemotherapeutische Mittel in eine synthetische Polymermatrix eingebaut ist und aus dieser durch Abbau der Polymermatrix oder Diffusion des Mittels aus der Matrix über einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden freigesetzt wird und die Zusammensetzung in der Form eines Films oder Röhrchens oder in der Form von Mikroimplantaten vorliegt und durch Injektion oder Infusion verabreicht wird.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das chemotherapeutische Mittel Paclitaxel oder ein funktional wirksames Derivat ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das chemotherapeutische Mittel Camptothecin oder ein funktional wirksames Derivat ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das chemotherapeutische Mittel durch direkte Infusion an den Tumor aus einem Reservoir abgegeben wird.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das chemotherapeutische Mittel durch Implantation einer biologisch kompatiblen Polymermatrix, die das chemotherapeutische Mittel enthält, lokal abgegeben wird.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Polymermatrix biologisch abbaubar ist.
- Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Polymermatrix aus einem Polymer gebildet ist, das aus der aus Polyanhydriden, Polyhydroxysäuren, Polyphosphazenen, Polyorthoestern, Polyestern, Polyamiden, Polysacchariden, Polyproteinen und Copolymeren und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Polymermatrix aus Ethylenvinylacetat gebildet ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, die ferner das Verabreichen von Strahlung an den Patienten in Kombination mit der Zusammensetzung umfasst.
- Verwendung nach Anspruch 8, die ferner ein Verabreichen von biologisch aktiven Verbindungen, die aus der aus anderen Chemotherapeutika, Antibiotika, antiviralen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Targeting-Verbindungen, Cytokinen, Immuntoxinen, Antitumorantikörpern, Antiangiogenesemitteln, Antiödemmitteln, strahlenempfindlich machenden Mitteln und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit dem chemotherapeutischen Mittel umfasst.
- Zusammensetzung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Medizin.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 17, wobei der Patient einen Hirntumor hat.
- Chemotherapeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 17 oder 19, wobei das chemotherapeutische Mittel in der Polymermatrix zu zwischen 10 und 50 (Gew/Gew) eingebaut ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US284341 | 1994-08-02 | ||
US08/284,341 US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1994-08-02 | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
PCT/US1995/009805 WO1996003984A1 (en) | 1994-08-02 | 1995-08-02 | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69534080D1 DE69534080D1 (de) | 2005-04-21 |
DE69534080T2 true DE69534080T2 (de) | 2006-04-13 |
Family
ID=23089835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69534080T Revoked DE69534080T2 (de) | 1994-08-02 | 1995-08-02 | Kontrollierte, lokale verabreichung von chemotherapeutischen wirkstoffen zur behandlung von festen tumoren |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5626862A (de) |
EP (1) | EP0774964B1 (de) |
JP (1) | JPH10505587A (de) |
AT (1) | ATE290860T1 (de) |
CA (1) | CA2196304C (de) |
DE (1) | DE69534080T2 (de) |
ES (1) | ES2243940T3 (de) |
PT (1) | PT774964E (de) |
WO (1) | WO1996003984A1 (de) |
Families Citing this family (339)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040002647A1 (en) * | 1991-10-18 | 2004-01-01 | Ashvin Desai | Gel injection treatment of body parts |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US20030068362A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US20070116761A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6753006B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US20030203976A1 (en) | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
DK0797988T3 (da) * | 1993-07-19 | 2009-05-11 | Univ British Columbia | Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US6231600B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
US6558798B2 (en) | 1995-02-22 | 2003-05-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Hydrophilic coating and substrates coated therewith having enhanced durability and lubricity |
US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US20020034517A1 (en) * | 1995-10-04 | 2002-03-21 | Kenneth Brasel | Dendritic cell stimulatory factor |
US7361330B2 (en) * | 1995-10-04 | 2008-04-22 | Immunex Corporation | Methods of using flt3-ligand in the treatment of fibrosarcoma |
US5905027A (en) * | 1995-12-27 | 1999-05-18 | Uab Research Foundation | Method of diagnosing and treating gliomas |
US6667156B2 (en) * | 1995-12-27 | 2003-12-23 | Uab Research Foundation | Diagnosis and treatment of neuroectodermal tumors |
US5968543A (en) * | 1996-01-05 | 1999-10-19 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Polymers with controlled physical state and bioerodibility |
NZ332234A (en) * | 1996-03-12 | 2000-06-23 | Pg Txl Company Lp | Water soluble paclitaxel prodrugs formed by conjugating paclitaxel or docetaxel with a polyglutamic acid polymer and use for treating cancer |
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
US6030941A (en) * | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
US20020052309A1 (en) * | 1996-09-11 | 2002-05-02 | Athanasius A. Anagnostou | Method of treating endothelial injury |
US20070092563A1 (en) * | 1996-10-01 | 2007-04-26 | Abraxis Bioscience, Inc. | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
WO1998022605A1 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Improved methods for transducing cells |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
DE69705746T2 (de) * | 1996-12-20 | 2001-10-31 | Alza Corp | Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren |
US6248362B1 (en) * | 1997-03-26 | 2001-06-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Large intestinal delivery composite |
NZ500649A (en) | 1997-04-03 | 2001-05-25 | Guilford Pharm Inc | Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making a biosorbable suture, an orthopedic appliance or bone cement for repairing injuries to bone or connective tissue |
US5912225A (en) | 1997-04-14 | 1999-06-15 | Johns Hopkins Univ. School Of Medicine | Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same |
WO1998048859A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Biodegradable compositions comprising poly(cycloaliphatic phosphoester) compounds, articles, and methods for using the same |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
IL133672A0 (en) * | 1997-06-27 | 2001-04-30 | Vivorx Pharmaceuticals Inc | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US6165440A (en) * | 1997-07-09 | 2000-12-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Radiation and nanoparticles for enhancement of drug delivery in solid tumors |
US6977074B2 (en) | 1997-07-10 | 2005-12-20 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
US6287558B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-09-11 | Biohybrio Technologies Llc | Devices containing cells or tissue and an agent that inhibits damage by a host cell molecule |
CA2298543A1 (en) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | James Barry | Loading and release of water-insoluble drugs |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
US20020076442A1 (en) * | 1997-09-02 | 2002-06-20 | Martin Burke | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
CA2307208A1 (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-22 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of primary and metastatic neoplastic diseases using arsenic compounds |
US6485514B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ATE219693T1 (de) * | 1998-04-27 | 2002-07-15 | Surmodics Inc | Bioaktive wirkstoffe freisetzende beschichtungen |
US6730322B1 (en) | 1998-04-30 | 2004-05-04 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
US6423345B2 (en) | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
US20010051628A1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-12-13 | H.-J. Su Huang | Methods to modulate the resistance of cells to apoptosis mediated by mutant epidermal growth factor receptors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
US6159143A (en) * | 1998-06-17 | 2000-12-12 | Scimed Life Systems, Inc. | Method and device for delivery of therapeutic agents in conjunction with isotope seed placement |
US20050255039A1 (en) * | 1998-06-26 | 2005-11-17 | Pro Surg, Inc., A California Corporation | Gel injection treatment of breast, fibroids & endometrial ablation |
US6402689B1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-06-11 | Sicel Technologies, Inc. | Methods, systems, and associated implantable devices for dynamic monitoring of physiological and biological properties of tumors |
US6153212A (en) | 1998-10-02 | 2000-11-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same |
US6419709B1 (en) | 1998-10-02 | 2002-07-16 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same |
US6897200B1 (en) | 1998-10-14 | 2005-05-24 | University Of Kentucky Research Foundation | Oligonucleotide delivery systems for camptothecins |
WO2000029206A1 (en) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Sensor Technologies Inc. | Monodisperse preparations useful with implanted devices |
US20050153926A1 (en) * | 1998-12-04 | 2005-07-14 | Adams Christopher P. | Method for the immobilization of oligonucleotides |
US20020065546A1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-05-30 | Machan Lindsay S. | Stent grafts with bioactive coatings |
US20050171594A1 (en) * | 1998-12-31 | 2005-08-04 | Angiotech International Ag | Stent grafts with bioactive coatings |
US6120847A (en) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface treatment method for stent coating |
US6350464B1 (en) | 1999-01-11 | 2002-02-26 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same |
US6333347B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-12-25 | Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech | Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents |
US6419692B1 (en) | 1999-02-03 | 2002-07-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery |
US6537585B1 (en) | 1999-03-26 | 2003-03-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating solid tumors |
US6156373A (en) | 1999-05-03 | 2000-12-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device coating methods and devices |
BR0010524A (pt) * | 1999-05-14 | 2002-05-28 | Imclone Systems Inc | Tratamento de tumores humanos refratários com antagonistas de receptor de fator de crescimento epidérmico |
FR2793684B1 (fr) * | 1999-05-17 | 2001-08-10 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Utilisation de microspheres biodegradables liberant un agent anticancereux pour le traitement du glioblastome, procede de preparation de ces microspheres et suspension les contenant |
RU2271196C2 (ru) * | 1999-06-04 | 2006-03-10 | Элзэ Копэрейшн | Имплантируемая композиция (варианты) и способ ее приготовления |
EP1949890A3 (de) | 1999-06-04 | 2011-05-18 | ALZA Corporation | Implantierbare Gelzusammensetzungen und Herstellungsverfahren dafür |
US6258121B1 (en) | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US6273901B1 (en) | 1999-08-10 | 2001-08-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Thrombosis filter having a surface treatment |
KR100619612B1 (ko) | 1999-10-04 | 2006-09-01 | 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션 | 폴리머 안정화 신경펩타이드 |
CA2388844A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
US6811788B2 (en) | 2000-01-19 | 2004-11-02 | Baofa Yu | Combinations and methods for treating neoplasms |
US7927612B2 (en) | 2000-01-19 | 2011-04-19 | Baofa Yu | Combinations and methods for treating neoplasms |
US6575888B2 (en) * | 2000-01-25 | 2003-06-10 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Bioabsorbable brachytherapy device |
US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
US6478776B1 (en) | 2000-04-05 | 2002-11-12 | Biocardia, Inc. | Implant delivery catheter system and methods for its use |
AU2001253336A1 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation |
JP4361710B2 (ja) | 2000-04-19 | 2009-11-11 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 徐放製剤 |
US6376525B1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-04-23 | Qingzhong Kong | Method and composition for treating cancer using cellular organelle crystallizing agents |
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
JP2004527456A (ja) * | 2000-08-09 | 2004-09-09 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | Egf受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療 |
GB0020610D0 (en) * | 2000-08-21 | 2000-10-11 | Dytech Corp Ltd | Uses of porous carriers |
US7524872B2 (en) * | 2000-09-15 | 2009-04-28 | Qingzhong Kong | Method and composition for treating cancer using cellular organelle crystallizing agents |
US20030133972A1 (en) * | 2000-10-11 | 2003-07-17 | Targesome, Inc. | Targeted multivalent macromolecules |
US20030129223A1 (en) * | 2000-10-11 | 2003-07-10 | Targesome, Inc. | Targeted multivalent macromolecules |
US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
US20050054942A1 (en) | 2002-01-22 | 2005-03-10 | Melker Richard J. | System and method for therapeutic drug monitoring |
WO2002039112A2 (en) * | 2000-11-09 | 2002-05-16 | Sicel Technologies, Inc. | In vivo detection of biomolecule concentrations using fluorescent tags |
CA2427467C (en) | 2000-11-09 | 2010-01-12 | Neopharm, Inc. | Sn-38 lipid complexes and methods of use |
US6746661B2 (en) | 2000-11-16 | 2004-06-08 | Microspherix Llc | Brachytherapy seed |
US7776310B2 (en) | 2000-11-16 | 2010-08-17 | Microspherix Llc | Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand |
US7749539B2 (en) * | 2000-11-30 | 2010-07-06 | Efrat Biopolymers Ltd. | Polymeric formulations for drug delivery |
US7265186B2 (en) | 2001-01-19 | 2007-09-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
TWI246524B (en) | 2001-01-19 | 2006-01-01 | Shearwater Corp | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
US7008642B1 (en) * | 2001-02-12 | 2006-03-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Compositions for achieving a therapeutic effect in an anatomical structure and methods of using the same |
US7824700B2 (en) * | 2001-02-23 | 2010-11-02 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
US7011814B2 (en) * | 2001-04-23 | 2006-03-14 | Sicel Technologies, Inc. | Systems, methods and devices for in vivo monitoring of a localized response via a radiolabeled analyte in a subject |
CA2445763A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
WO2003030864A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
AU2002314861A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-09 | Targesome, Inc. | Targeted multivalent macromolecules |
US20030003074A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-02 | Macromed, Inc. | Formulations of lymphokines and method of use thereof for local or both local and systemic control of proliferative cell disorders |
US20060159657A1 (en) * | 2001-06-14 | 2006-07-20 | Macromed, Incorporated | Formulations of lymphokines and method of use thereof for local or both local and systemic control of proliferative cell disorders |
ATE386937T1 (de) * | 2001-06-19 | 2008-03-15 | Suntory Ltd | Verfahren zur analyse eines in der zelle auftretenden proteins oder einer mit dem protein wechselwirkenden substanz |
AU2002320122B2 (en) * | 2001-06-21 | 2007-07-26 | Genentech, Inc. | Sustained release formulation |
WO2003007915A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treatment of head and neck cancers, and methods of making and using the same |
US20030133903A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-07-17 | Wenbin Dang | Compositions for treatment of prostate cancers and methods of making and using the same |
US6921390B2 (en) * | 2001-07-23 | 2005-07-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Long-term indwelling medical devices containing slow-releasing antimicrobial agents and having a surfactant surface |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
KR20040058101A (ko) * | 2001-11-14 | 2004-07-03 | 알자 코포레이션 | 카테터 주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도 |
US20030170289A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-09-11 | Guohua Chen | Injectable depot compositions and uses thereof |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
US20030091647A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-15 | Lewis Jennifer A. | Controlled dispersion of colloidal suspensions via nanoparticle additions |
US7557353B2 (en) * | 2001-11-30 | 2009-07-07 | Sicel Technologies, Inc. | Single-use external dosimeters for use in radiation therapies |
AU2003202255A1 (en) * | 2002-01-09 | 2003-07-30 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treatment of central nervous system neoplasms, and methods of making and using the same |
CA2479665C (en) * | 2002-03-20 | 2011-08-30 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US7853333B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-12-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for multi-vessel renal neuromodulation |
US8150519B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-04-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation |
US8774922B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Catheter apparatuses having expandable balloons for renal neuromodulation and associated systems and methods |
US7617005B2 (en) | 2002-04-08 | 2009-11-10 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
US8145316B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-27 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
US8347891B2 (en) | 2002-04-08 | 2013-01-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for performing a non-continuous circumferential treatment of a body lumen |
US8774913B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for intravasculary-induced neuromodulation |
US7653438B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-01-26 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
US7162303B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-01-09 | Ardian, Inc. | Renal nerve stimulation method and apparatus for treatment of patients |
US9308044B2 (en) | 2002-04-08 | 2016-04-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
US20070129761A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-07 | Ardian, Inc. | Methods for treating heart arrhythmia |
US7756583B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-07-13 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for intravascularly-induced neuromodulation |
US7620451B2 (en) | 2005-12-29 | 2009-11-17 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for pulsed electric field neuromodulation via an intra-to-extravascular approach |
US20080213331A1 (en) | 2002-04-08 | 2008-09-04 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
US6978174B2 (en) * | 2002-04-08 | 2005-12-20 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
US9636174B2 (en) | 2002-04-08 | 2017-05-02 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
US9308043B2 (en) | 2002-04-08 | 2016-04-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for monopolar renal neuromodulation |
US20070135875A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
US8131371B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-06 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for monopolar renal neuromodulation |
US20140018880A1 (en) | 2002-04-08 | 2014-01-16 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for monopolar renal neuromodulation |
US8145317B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-27 | Ardian, Inc. | Methods for renal neuromodulation |
US8175711B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-05-08 | Ardian, Inc. | Methods for treating a condition or disease associated with cardio-renal function |
US20050129776A1 (en) | 2002-05-03 | 2005-06-16 | Inserm | Microparticles supporting cells and active substances |
FR2839260B1 (fr) * | 2002-05-03 | 2005-02-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Microparticules a base d'un materiau bicompatible et biodegradable, supportant des cellules et des substances biologiquement actives |
PT1509256E (pt) * | 2002-05-24 | 2009-10-15 | Angiotech Int Ag | Composições e métodos de revestimento de implantes médicos |
CA2494451A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Transmolecular, Inc. | Treatment of cell proliferative disorders with chlorotoxin |
US20060088899A1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-04-27 | Alvarez Vernon L | Combination chemotherapy with chlorotoxin |
US7736665B2 (en) * | 2002-05-31 | 2010-06-15 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
US7649023B2 (en) | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
US7097850B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
AR039729A1 (es) | 2002-06-25 | 2005-03-09 | Alza Corp | Formulaciones de deposito de corta duracion |
US20040001889A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
WO2004006889A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Alcon, Inc. | Bioerodible film for ophthalmic drug delivery |
US20040013702A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Glover Eugene G. | Implantable devices for the controlled release of cytotoxic agents |
ES2321505T3 (es) * | 2002-07-31 | 2009-06-08 | Alza Corporation | Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectables y empleo de las mismas. |
MXPA05001242A (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-08 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectable y usos de las mismas. |
US20080260834A1 (en) * | 2002-08-20 | 2008-10-23 | Martin Burke | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
KR20040017002A (ko) * | 2002-08-20 | 2004-02-26 | 한국화학연구원 | 삼투압유도제가 첨가된 국소이식형 항암제제 |
AU2003296897A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-04 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
US20040226620A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-18 | Daniel Therriault | Microcapillary networks |
CN100366249C (zh) * | 2002-09-29 | 2008-02-06 | 天津帝士力投资控股集团有限公司 | 一种替莫唑胺控释给药系统 |
BR0315304A (pt) * | 2002-11-06 | 2005-08-16 | Alza Corp | Formulações com depósito para liberação controlada |
US7053125B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-05-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Controlled dispersion of colloidal suspension by comb polymers |
US7045589B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-05-16 | A.P. Pharma, Inc. | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them |
DK1585548T3 (en) | 2002-12-09 | 2018-09-03 | Abraxis Bioscience Llc | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS |
WO2004060424A2 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Silk-containing stent graft |
US20040161466A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-08-19 | Biocompatibles Uk Limited | Chemoembolisation |
US20040197301A1 (en) * | 2003-02-18 | 2004-10-07 | Zhong Zhao | Hybrid polymers and methods of making the same |
EP1594551A2 (de) * | 2003-02-19 | 2005-11-16 | Sicel Technologies, Inc. | In vivo fluoreszenzsensoren, systeme und verwandte methoden in verbindung mit fluoreszierenden analyten |
EP1622941A2 (de) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Methode zur produktion von anti-egfr antikörpern |
NZ542548A (en) | 2003-03-31 | 2009-04-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
WO2004096082A2 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Noninvasive blood analysis by optical probing of the veins under the tongue |
CA2524271C (en) | 2003-05-02 | 2012-09-04 | Surmodics, Inc. | Controlled release bioactive agent delivery device |
US8246974B2 (en) | 2003-05-02 | 2012-08-21 | Surmodics, Inc. | Medical devices and methods for producing the same |
AU2004245022A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Alza Corporation | Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing |
US20070184084A1 (en) * | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
US7141617B2 (en) * | 2003-06-17 | 2006-11-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Directed assembly of three-dimensional structures with micron-scale features |
US7858110B2 (en) | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
CA2437639C (en) * | 2003-08-11 | 2016-07-05 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
US7226622B2 (en) | 2003-09-18 | 2007-06-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Chemoablation of tissue using biodegradable, solid salt dosage forms |
US20050074506A1 (en) * | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Brainsgate Ltd. | Targeted release of nitric oxide in the CNS circulation for modulating the BBB and treating disorders |
WO2005039537A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Lidds Ab | Composition comprising biodegradable hydrating ceramics for controlled drug delivery |
US7413690B1 (en) * | 2003-10-29 | 2008-08-19 | The University Of Mississippi | Process and apparatus for producing spherical pellets using molten solid matrices |
WO2005046747A2 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Angiotech International Ag | Intravascular devices and fibrosis-inducing agents |
US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050281879A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-12-22 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050118206A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Luk Andrew S. | Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle |
JP2007511288A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | アルザ・コーポレーシヨン | 薬製剤用パッケージ |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
ES2387809T3 (es) * | 2004-03-19 | 2012-10-02 | Imclone Llc | Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano |
WO2005099787A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Surmodics, Inc. | Coating compositions for bioactive agents |
WO2006002365A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Angiotech International Ag | Microparticles with high loadings of a bioactive agent |
JP4433918B2 (ja) * | 2004-07-15 | 2010-03-17 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 画像形成方法 |
EP2583717B1 (de) | 2004-07-28 | 2019-02-20 | Medtronic Ardian Luxembourg S.à.r.l. | Verfahren und Vorrichtungen für die Nierennervenblockade |
AU2005325213B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-10-07 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
PL2572661T3 (pl) | 2004-10-05 | 2020-06-01 | Genzyme Corporation | Stopniowana kaniula |
US20060093639A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Starkebaum Warren L | Method and device for destroying body tissue |
US7937143B2 (en) | 2004-11-02 | 2011-05-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for inducing controlled renal neuromodulation |
KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
EP2301531B1 (de) | 2005-02-18 | 2018-06-06 | Abraxis BioScience, LLC | Kombinationen und modi zur verabreichung therapeutischer mittel und kombinationstherapie |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
US20060216327A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-09-28 | Bacterin, Inc. | Multilayer coating for releasing biologically-active agents and method of making |
US8574259B2 (en) * | 2005-05-10 | 2013-11-05 | Lifescreen Sciences Llc | Intravascular filter with drug reservoir |
WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
AU2006270221B2 (en) | 2005-07-15 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
EP2412744B1 (de) | 2005-07-18 | 2014-01-22 | Nektar Therapeutics | Verfahren zur Herstellung von verzweigten funktionalisierten Polymeren mithilfe von verzweigten Polyol-Kernen |
US7736293B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-06-15 | Biocompatibles Uk Limited | Implants for use in brachytherapy and other radiation therapy that resist migration and rotation |
US8187159B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-05-29 | Biocompatibles, UK | Therapeutic member including a rail used in brachytherapy and other radiation therapy |
US9101949B2 (en) * | 2005-08-04 | 2015-08-11 | Eilaz Babaev | Ultrasonic atomization and/or seperation system |
US20070031611A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Babaev Eilaz P | Ultrasound medical stent coating method and device |
CN101287507B (zh) * | 2005-08-12 | 2012-12-05 | 刘江 | 用于淋巴靶向的方法和装置 |
US7896539B2 (en) * | 2005-08-16 | 2011-03-01 | Bacoustics, Llc | Ultrasound apparatus and methods for mixing liquids and coating stents |
US9089667B2 (en) * | 2005-08-23 | 2015-07-28 | The Regents Of The University Of California | Reflux resistant cannula and system for chronic delivery of therapeutic agents using convection-enhanced delivery |
FR2895258B1 (fr) | 2005-12-22 | 2008-03-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux |
US8060181B2 (en) * | 2006-04-07 | 2011-11-15 | Brainlab Ag | Risk assessment for planned trajectories |
EP1844725B1 (de) | 2006-04-07 | 2009-03-25 | BrainLAB AG | Risikobewertung von geplanten Trajektorien |
EP2012815A4 (de) * | 2006-04-14 | 2009-12-09 | Massachusetts Inst Technology | Identifikation und modulierung molekularer pfade zur vermittlung neuronaler plastizität |
US7922999B2 (en) | 2006-04-25 | 2011-04-12 | The Regents Of The University Of California | Administration of growth factors for the treatment of CNS disorders |
US20070259031A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for convection enhanced delivery of high molecular weight neurotherapeutics |
EP2019657B1 (de) | 2006-04-26 | 2015-05-27 | Micell Technologies, Inc. | Beschichtungen mit mehreren wirkstoffen |
WO2008063229A2 (en) * | 2006-05-12 | 2008-05-29 | Livingston James A | Enzymatic debridement therapy for abnormal cell proliferation |
US8066824B2 (en) * | 2006-07-07 | 2011-11-29 | Intezyne Technologies, Inc. | Covalent modification of metal surfaces |
CN101138634A (zh) | 2006-09-07 | 2008-03-12 | 于保法 | 用于治疗肿瘤的组合物 |
US20090169628A1 (en) | 2006-10-17 | 2009-07-02 | Armark Authentication Technologies, Llc | Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials |
US9539593B2 (en) | 2006-10-23 | 2017-01-10 | Micell Technologies, Inc. | Holder for electrically charging a substrate during coating |
US8178564B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20080142616A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bacoustics Llc | Method of Producing a Directed Spray |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
EP2111184B1 (de) * | 2007-01-08 | 2018-07-25 | Micell Technologies, Inc. | Stents mit biologisch abbaubaren schichten |
CA2743022C (en) | 2007-01-21 | 2012-10-09 | Hemoteq Ag | Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
KR20090109130A (ko) * | 2007-02-09 | 2009-10-19 | 포니아드 파마슈티칼즈, 인크. | 캡슐화된 피코플라틴 |
US7669883B2 (en) * | 2007-03-29 | 2010-03-02 | Newfrey Llc | Air bag bracket/fastener |
US7956102B2 (en) * | 2007-04-09 | 2011-06-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Sol-gel inks |
ES2557482T3 (es) * | 2007-05-17 | 2016-01-26 | Medgenesis Therapeutix Inc. | Catéter de entrega mejorada por convección con un miembro de rigidización eliminable |
CA2688314C (en) | 2007-05-25 | 2013-12-03 | Micell Technologies, Inc. | Polymer films for medical device coating |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
US7753285B2 (en) | 2007-07-13 | 2010-07-13 | Bacoustics, Llc | Echoing ultrasound atomization and/or mixing system |
US7780095B2 (en) | 2007-07-13 | 2010-08-24 | Bacoustics, Llc | Ultrasound pumping apparatus |
WO2009011861A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
WO2009036368A2 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
ES2718612T3 (es) | 2007-12-20 | 2019-07-03 | Evonik Corp | Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual |
CA2708514A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Armark Authentication Technologies, Llc | Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials |
US20110052580A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-03-03 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer |
US8858995B2 (en) | 2008-03-10 | 2014-10-14 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for controlled delivery of phytochemical agents |
EP2265126A4 (de) * | 2008-03-10 | 2011-06-29 | Univ Louisville Res Found | Verfahren und zusammensetzungen für die kontrollierte abgabe von phytochemikalien |
MX350637B (es) | 2008-04-17 | 2017-09-11 | Micell Technologies Inc | Stents que tienen capas bioabsorbibles. |
EP2300045A1 (de) | 2008-05-15 | 2011-03-30 | Transmolecular, Inc. | Behandlung von metastatischen tumoren |
WO2010009335A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8815232B2 (en) * | 2008-08-26 | 2014-08-26 | Kyon Biotech Ag | Compositions and methods for treating cancer |
WO2010037021A2 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Armark Authentication Technologies, Llc | Spinneret and method of spinning fiber |
US9078900B2 (en) * | 2008-09-30 | 2015-07-14 | Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl | Implantable device for the delivery of risperidone and methods of use thereof |
US7922939B2 (en) * | 2008-10-03 | 2011-04-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Metal nanoparticle inks |
US8187500B2 (en) * | 2008-10-17 | 2012-05-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biphasic inks |
US20100291214A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
US8834913B2 (en) | 2008-12-26 | 2014-09-16 | Battelle Memorial Institute | Medical implants and methods of making medical implants |
US8652129B2 (en) | 2008-12-31 | 2014-02-18 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Apparatus, systems, and methods for achieving intravascular, thermally-induced renal neuromodulation |
WO2010111232A2 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2010114770A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
JP2012522055A (ja) * | 2009-03-30 | 2012-09-20 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および関連する使用方法 |
WO2010114768A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
CN102481195B (zh) | 2009-04-01 | 2015-03-25 | 米歇尔技术公司 | 涂覆支架 |
CA2759015C (en) | 2009-04-17 | 2017-06-20 | James B. Mcclain | Stents having controlled elution |
EP2421571A2 (de) * | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Verwendung von arzneimittelpolymorphen zur erzielung kontrollierter arzneifreisetzung aus einem beschichteten medizinprodukt |
US20100291384A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Fiber having non-uniform composition and method for making same |
EP2944332B1 (de) | 2009-07-10 | 2016-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Verwendung von nanokristallen für einen wirkstofffreisetzungsballon |
US10080821B2 (en) * | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
WO2011081712A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cryo activated drug delivery and cutting balloons |
ES2522167T3 (es) * | 2010-01-05 | 2014-11-13 | National Dong Hwa University | Formulación anticancerosa |
EP2343046A1 (de) | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Nirvana's Tree House B.V. | Funktionalisierte Triblockcopolymere und Zusammensetzungen, die solche Polymere enthalten |
WO2011097103A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
KR101923235B1 (ko) | 2010-02-04 | 2018-11-28 | 에이자이 아이엔씨. | 클로로톡신 폴리펩티드 및 그의 접합체 및 용도 |
US8795762B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-08-05 | Battelle Memorial Institute | System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings |
KR20130028727A (ko) | 2010-03-29 | 2013-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법 |
WO2011123395A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating cancer |
EP2558154B1 (de) | 2010-04-16 | 2020-06-17 | ClearPoint Neuro, Inc. | Chirurgisches mrt-system mit mrt-kompatiblen chirurgischen kanülen zur übertragung einer substanz in den oder aus dem körper eines patienten |
WO2011133655A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
CA2799169C (en) | 2010-05-11 | 2019-07-23 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chlorotoxin variants, conjugates, and methods for their use |
US8518409B2 (en) | 2010-05-31 | 2013-08-27 | Imperium Biotechnologies, Inc. | System for selective cell treatment using ideotypically modulated pharmacoeffectors |
US8383405B2 (en) | 2010-05-31 | 2013-02-26 | Imperium Biotechnologies, Inc. | Methods of using ideotypically modulated pharmacoeffectors for selective cell treatment |
NZ604031A (en) | 2010-06-04 | 2015-05-29 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
EP2392546A1 (de) | 2010-06-07 | 2011-12-07 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Lösungen aus Kohlenstoff-Nanohörner, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
US20130172853A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-07-04 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2611476B1 (de) | 2010-09-02 | 2016-08-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Beschichtungsverfahren für wirkstofffreisetzungsballons mit wärmeinduziertem rewrap-gedächtnis |
JP6046041B2 (ja) | 2010-10-25 | 2016-12-14 | メドトロニック アーディアン ルクセンブルク ソシエテ ア レスポンサビリテ リミテ | 神経変調療法の評価及びフィードバックのためのデバイス、システム、及び方法 |
WO2012166819A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Micell Technologies, Inc. | System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating |
CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2013063082A1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Implantable rasagiline compositions and methods of treatment thereof |
WO2013124869A2 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Amrita Vishwa Vidyapeetham University | The art, method,manner process and system of fibrous bio-degradable polymeric wafers for the local delivery of therapeutic agents in combinations |
US9510777B2 (en) | 2012-03-08 | 2016-12-06 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Monitoring of neuromodulation using biomarkers |
US9750568B2 (en) | 2012-03-08 | 2017-09-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Ovarian neuromodulation and associated systems and methods |
MX351261B (es) | 2012-06-01 | 2017-10-06 | Surmodics Inc | Aparato y método para recubrir catéteres con globo. |
US9827401B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-11-28 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
US20140110296A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Packaging for Catheter Treatment Devices and Associated Devices, Systems, and Methods |
WO2014093406A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for screening |
CN110269959A (zh) | 2013-03-12 | 2019-09-24 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
US10272606B2 (en) | 2013-05-15 | 2019-04-30 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
US9891296B2 (en) | 2013-09-13 | 2018-02-13 | MRI Interventions, Inc. | Intrabody fluid transfer devices, systems and methods |
US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
EP3079668A1 (de) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmazeutisch aktive wirkstoffkomplexe, polymerkomplexe und zusammensetzungen und verfahren damit |
US9980766B1 (en) | 2014-03-28 | 2018-05-29 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and systems for renal neuromodulation |
US10194979B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-02-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for catheter-based renal neuromodulation |
US10194980B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-02-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for catheter-based renal neuromodulation |
US11191853B2 (en) | 2014-08-15 | 2021-12-07 | The Johns Hopkins University | Post-surgical imaging marker |
WO2016086070A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Baofa Yu | Hapten-enhanced chemoimmunotherapy by ultra-minimum incision personalized intratumoral chemoimmunotherapy |
EP3233964B1 (de) | 2014-12-18 | 2020-06-17 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Alternierende und semialternierende (poly)esteranhydrid-copolymere |
RU2750163C2 (ru) | 2015-06-04 | 2021-06-22 | Крититек, Инк. | Таксановые частицы и их применение |
JP6869902B2 (ja) | 2015-06-18 | 2021-05-12 | アキュイティバイオ コーポレーション | 埋込み型薬物送達組成物およびその使用法 |
WO2017142698A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | MRI Interventions, Inc. | Intrabody surgical fluid transfer assemblies with adjustable exposed cannula to needle tip length, related systems and methods |
RU2737934C2 (ru) | 2016-04-04 | 2020-12-07 | Крититек, Инк. | Способы лечения солидных опухолей |
CZ307237B6 (cs) * | 2016-12-16 | 2018-04-18 | Synthesia, A. S. | Supramolekulární komplex oxycelulózové matrice s taxolovým derivátem s postupným uvolňováním taxolového derivátu a jeho použití |
WO2018178963A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising biodegradable copolymers |
SG10201913649TA (en) | 2017-06-09 | 2020-03-30 | Crititech Inc | Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles |
CA3063436A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Crititech, Inc. | Methods for treating lung disorders |
CN111278436A (zh) | 2017-10-03 | 2020-06-12 | 克里蒂泰克公司 | 局部递送抗肿瘤颗粒与全身递送免疫治疗剂相结合用于治疗癌症 |
EP3781074A1 (de) | 2018-05-09 | 2021-02-24 | ClearPoint Neuro, Inc. | Mrt-kompatible intrakorporale flüssigkeitsübertragungssysteme und zugehörige vorrichtungen und verfahren |
US11253237B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-02-22 | Clearpoint Neuro, Inc. | MRI compatible intrabody fluid transfer systems and related devices and methods |
US11690807B2 (en) | 2018-05-24 | 2023-07-04 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
SG11202005949UA (en) | 2018-05-24 | 2020-07-29 | Celanese Eva Performance Polymers Corp | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
US20210113664A1 (en) * | 2018-06-25 | 2021-04-22 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implants for release of lipophilic or amphiphilic pharmaceutical substances |
WO2020112816A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
US11819590B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-11-21 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
US11684750B2 (en) | 2019-10-08 | 2023-06-27 | Clearpoint Neuro, Inc. | Extension tube assembly and related medical fluid transfer systems and methods |
CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069307A (en) | 1970-10-01 | 1978-01-17 | Alza Corporation | Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug |
US3948254A (en) | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3991766A (en) | 1973-05-31 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid |
US3976071A (en) | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
US4093709A (en) | 1975-01-28 | 1978-06-06 | Alza Corporation | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
US4076798A (en) | 1975-05-29 | 1978-02-28 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition |
US4328204A (en) | 1977-03-02 | 1982-05-04 | Ethicon, Inc. | Absorbable polymer-drug compounds and method for making same |
US4322323A (en) | 1980-12-01 | 1982-03-30 | Alza Corporation | Erodible device comprising surfactant for modifying the rate of erosion of the device |
US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
US5366734A (en) | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
US5248700A (en) | 1982-05-14 | 1993-09-28 | Akzo Nv | Active agent containing solid structures for prolonged release of active agents |
US4888176A (en) * | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4757128A (en) * | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
US5286763A (en) | 1983-03-22 | 1994-02-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polymers for drug delivery in bone |
US5385738A (en) | 1983-10-14 | 1995-01-31 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Sustained-release injection |
US4774091A (en) | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4563489A (en) | 1984-02-10 | 1986-01-07 | University Of California | Biodegradable organic polymer delivery system for bone morphogenetic protein |
US4619913A (en) | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
JP2551756B2 (ja) | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US4764364A (en) | 1986-02-25 | 1988-08-16 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
IL78826A (en) | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
US4832686A (en) | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
US4789724A (en) * | 1986-10-17 | 1988-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of anhydride copolymers |
DE3710175A1 (de) | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
US4867978A (en) * | 1987-03-27 | 1989-09-19 | Joseph Gold | Method of prolonging cancerous patient survival in humans with hydrazine sulfate |
US5114719A (en) | 1987-04-29 | 1992-05-19 | Sabel Bernhard A | Extended drug delivery of small, water-soluble molecules |
FR2618674B1 (fr) | 1987-07-30 | 1990-06-15 | Ire Celltarg Sa | Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation |
US4857311A (en) * | 1987-07-31 | 1989-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties |
WO1989002374A1 (en) | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Cambon Pty. Ltd. | Trailer control |
US4978332A (en) | 1987-09-28 | 1990-12-18 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Treatments employing vasoconstrictive substances in combination with cytotoxic agents for introduction into cellular lesion areas |
US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
US5187150A (en) | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
DE68901931T2 (de) | 1988-02-11 | 1992-12-10 | Matrix Pharma | Zusammensetzungen zur behandlung von gehirn-tumoren. |
JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US4975526A (en) | 1989-02-23 | 1990-12-04 | Creative Biomolecules, Inc. | Bone collagen matrix for zenogenic implants |
US5064823A (en) * | 1988-08-24 | 1991-11-12 | Research Triangle Institute | Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers |
US4925677A (en) | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5356630A (en) | 1989-02-22 | 1994-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
US4999417A (en) | 1989-03-30 | 1991-03-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Biodegradable polymer compositions |
US5122367A (en) | 1989-03-31 | 1992-06-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone |
US5108755A (en) | 1989-04-27 | 1992-04-28 | Sri International | Biodegradable composites for internal medical use |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5225205A (en) | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
US4997904A (en) | 1989-08-25 | 1991-03-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Aromatic polyanhydride compositions |
IL95500A (en) | 1989-09-11 | 1997-03-18 | Matrix Pharma | ANTI-PROLIFERATIVE COMPOSITIONS CONTAINING TGF-b PROTEIN IN A VISCOUS MATRIX AND THEIR USE |
EP0423484B1 (de) | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5225404A (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
US5179189A (en) | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
US5240963A (en) | 1990-01-19 | 1993-08-31 | Nova Pharmaceutical Corporation | Branched polyanhydrides |
US5171812A (en) | 1990-01-19 | 1992-12-15 | Nova Pharmaceutical Corporation | Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids |
US5175235A (en) | 1990-06-04 | 1992-12-29 | Nova Pharmaceutical Corporation | Branched polyanhydrides |
US5075115A (en) | 1990-04-02 | 1991-12-24 | Fmc Corporation | Process for polymerizing poly(lactic acid) |
US5328698A (en) | 1990-08-06 | 1994-07-12 | Becton, Dickinson And Company | Method for rendering a substrate surface antithrombogenic and/or anti-infective |
ES2062634T3 (es) | 1990-08-30 | 1994-12-16 | Senju Pharma Co | Composicion con liberacion controlada del farmaco. |
US5410016A (en) | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
US5484610A (en) | 1991-01-02 | 1996-01-16 | Macromed, Inc. | pH and temperature sensitive terpolymers for oral drug delivery |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
HU222501B1 (hu) | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
US5211951A (en) | 1991-07-24 | 1993-05-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals |
US5288502A (en) | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
US5302397A (en) | 1991-11-19 | 1994-04-12 | Amsden Brian G | Polymer-based drug delivery system |
DE69311538D1 (de) | 1992-03-12 | 1997-07-17 | Alkermes Inc | Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe |
GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
US5281419A (en) | 1992-09-28 | 1994-01-25 | Thomas Jefferson University | Biodegradable drug delivery system for the prevention and treatment of osteomyelitis |
US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
EP0739210B1 (de) | 1993-12-29 | 2002-07-24 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Zusammensetzung für lokale freigabe von zytostatika |
US5395850A (en) * | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
-
1994
- 1994-08-02 US US08/284,341 patent/US5626862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-02 WO PCT/US1995/009805 patent/WO1996003984A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-02 US US08/750,736 patent/US5846565A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-02 EP EP95928721A patent/EP0774964B1/de not_active Revoked
- 1995-08-02 JP JP8506742A patent/JPH10505587A/ja active Pending
- 1995-08-02 ES ES95928721T patent/ES2243940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-02 DE DE69534080T patent/DE69534080T2/de not_active Revoked
- 1995-08-02 AT AT95928721T patent/ATE290860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-02 PT PT95928721T patent/PT774964E/pt unknown
- 1995-08-02 CA CA2196304A patent/CA2196304C/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-14 US US08/663,711 patent/US5651986A/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-29 US US09/363,519 patent/USRE37410E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2196304C (en) | 2011-02-15 |
PT774964E (pt) | 2005-08-31 |
EP0774964B1 (de) | 2005-03-16 |
US5626862A (en) | 1997-05-06 |
WO1996003984A1 (en) | 1996-02-15 |
US5651986A (en) | 1997-07-29 |
CA2196304A1 (en) | 1996-02-15 |
JPH10505587A (ja) | 1998-06-02 |
DE69534080D1 (de) | 2005-04-21 |
EP0774964A1 (de) | 1997-05-28 |
USRE37410E1 (en) | 2001-10-16 |
US5846565A (en) | 1998-12-08 |
ES2243940T3 (es) | 2005-12-01 |
ATE290860T1 (de) | 2005-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69534080T2 (de) | Kontrollierte, lokale verabreichung von chemotherapeutischen wirkstoffen zur behandlung von festen tumoren | |
DE60117615T2 (de) | Arzneimittelkombinationen (z.b. chlorpromazin und pentamidin) zur therapie von neoplastischen erkrankungen | |
DE69534622T2 (de) | Subkutanes implantat | |
Walter et al. | Interstitial taxol delivered from a biodegradable polymer implant against experimental malignant glioma | |
US5700485A (en) | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid | |
DE69233326T2 (de) | Oxycodonhaltige Zubereitungen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe | |
KR100649948B1 (ko) | 교아종을 치료하기 위한 항암제를 방출하는 생물 분해성 미소구상체의 용도 | |
Tamargo et al. | The intracerebral administration of phenytoin using controlled-release polymers reduces experimental seizures in rats | |
CN101433520A (zh) | 含埃坡霉素的抗癌缓释剂 | |
CN1969816A (zh) | 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂 | |
DE60308828T2 (de) | Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung | |
Clark et al. | Long-term delivery of ivermectin by use of poly (D, L-lactic-co-glycolic) acid microparticles in dogs | |
EP1648420A2 (de) | 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes arzneimittel mit verz gerter wirkstofffreisetzun g | |
Vidmar et al. | Poly (lactic acid) microencapsulated oxytetracycline: in vitro and in vivo evaluation | |
EP0817623B1 (de) | Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
JP2004529865A (ja) | マイクロスフェアーの定位注入による手術不能な腫瘍の処置 | |
CN1686118A (zh) | 替莫唑胺脑部缓释植入剂及其制备方法 | |
JP7105465B2 (ja) | キニーネ塩懸濁液を含む抗癌治療のための局所投与用注射剤組成物及び懸濁液注射剤の製造方法 | |
DE10161078A1 (de) | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen | |
CN102793730B (zh) | 银杏达莫的药物组合物及其制备方法 | |
KR102490940B1 (ko) | 도세탁셀 및 오스톨이 봉입된 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤 공중합체 마이셀 및 이의 용도 | |
DE69819875T2 (de) | Anhydrovinblastin zur Behandlung von Krebs | |
Vilegave et al. | Recent Advances in Nanocapsules and Nanoparticles | |
EP1204407B1 (de) | Implantierbares wirkstoffdepot | |
CN100531718C (zh) | 含氨甲喋呤增效剂的缓释注射剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8331 | Complete revocation |