DE69533484T2 - Verwendung von disubstituierten acetylenen mit heteroaromatischen und heterobicyclischen gruppen mit retinoidähnlicher aktivität - Google Patents

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Description

  • 1. Ausgangspunkt
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, die eine Retinoid-artige Aktivität bzw. Wirksamkeit aufweisen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Verbindungen, die einen Ethinyl-heteroaromatischen Säure-Anteil und einen zweiten Anteil aufweisen, der eine Tetrahydrochinolinyl-, Thiocromanyl- oder Chromanyl-Gruppe ist. Die Säurefunktion kann ebenfalls in einen Alkohol, in ein Aldehyd oder ein Keton oder Derivate hiervon umgewandelt werden, oder kann zu -CH3 reduziert werden. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen in der Herstellung therapeutischer Mittel.
  • 2. Stand der Technik
  • Carbonsäure-Derivate, die zur Hemmung der Degeneration von Knorpel von Nutzen sind, mit der allgemeinen Formel 4-(2-(4,4-Dimethyl-6-X)-2-methylvinyl)benzoesäure, bei denen X Tetrahydrochinolinyl, Chromanyl oder Thiochromanyl ist, sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 133 795 offenbart, veröffentlicht am 9. Januar 1985. Siehe ebenfalls die europäische Patentanmeldung 176 034 A, veröffentlicht am 2. April 1986, in der Tetrahydronaphthalin-Verbindungen mit einer Ethinylbenzoesäure-Gruppe offenbart sind. Mehrere erteilte Patente und anhängige Patentanmeldungen auf denselben Anmelder wie in der vorliegenden Anmeldungen und andere US- und Fremdpatente und Veröffentlichungen offenbaren Verbindungen, die eine Retinoid-artige biologische Aktivität aufweisen und die eine therapeutische Nützlichkeit besitzen. In der US 5 089 509 , EP 419 132 und EP 284 288 sind die wie in den beigefügten Ansprüchen definierten Verbindungen als zur Behandlung dermatologischer, arthritischer und immunologischer Erkrankungen nützlich offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert sind, in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen und Leiden, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert sind.
  • Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das ein Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von Kupfer(I)-Iodid und Pd(PQ3)2Cl2 oder eines ähnlichen Komplexes, wobei die beiden Formeln durch die Graphik II und III repräsentiert sind:
    Figure 00020001
    wobei X' ein Halogen, vorzugsweise I ist; n und A das gleiche wie oben definiert sind; und B H oder eine geschützte Säure, Alkohol, Aldehyd oder Keton sind, wobei sich die entsprechende Verbindung nach Formel I ergibt; oder betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel I, das aus einem Umsetzen eines Zinksalzes der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von Pd(PQ3)4 (Q ist Phenyl) oder eines ähnlichen Komplexes besteht,
    Figure 00020002
    wobei sich die entsprechende Verbindung nach Formel I ergibt; oder ein Homologisieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    wobei
    n 0–1 ist, so dass sich eine Säure der Formel I ergibt; oder
    Umwandeln einer Säure der Formel I in ein Salz; oder
    Bilden eines sauren Additionssalzes;
    Umwandeln einer Säure der Formel I in einen Ester; oder
    Umwandeln einer Säure der Formel II in ein Amid; oder
    Reduzieren einer Säure von Formel I zu einem Alkohol oder Aldehyd; oder
    Umwandeln eines Alkohols von Formel I in einen Ether oder Ester; oder
    Oxidieren eines Alkohols der Formel I zu einem Aldehyd; oder
    Umwandeln eines Aldehyds der Formel I in ein Acetat; oder
    Umwandeln eines Ketons der Formel I in ein Ketal.
  • Allgemeine Ausführungsformen
  • Definitionen
  • Der Begriff „Ester" wie hierin verwendet betrifft und deckt jede Verbindung ab, die in die Definition dieses Begriffes fällt, wie sie klassischerweise in der organischen Chemie verwendet wird. Wenn A -COOH ist, deckt dieser Begriff die Produkte ab, die aus der Behandlung dieser Funktion mit Alkoholen abgeleitet sind. Wenn der Ester von Verbindungen abgeleitet ist, bei denen A -CH2OH ist, deckt dieser Begriff Verbindungen der Formel -CH2OOCR ab, wobei R irgendeine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe ist.
  • Bevorzugte Ester sind von den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren von 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatisch zyklischen Alkoholen und Säuren von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet. Besonders bevorzugte aliphatische Ester sind solche, die aus niederen Alkylsäuren und Alkoholen abgeleitet sind. Hier, und wo sie auch sonst noch verwendet werden, bedeutet niederes Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Ebenfalls bevorzugt sind die Phenyl- oder niederen Alkylphenylester.
  • Der Begriff „Amid" hat die Bedeutung, die diesem Begriff üblicherweise in der organischen Chemie zugeordnet wird. In diesem Falle schließt er die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und disubstituierten Amide ein. Bevorzugte Amide sind die mono- und disubstituierten Amide, die aus den gesättigten aliphatischen Radikalen von 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Radikalen von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen gewonnen werden. Besonders bevorzugte Amide sind solche, die aus niederen Alkylaminen gewonnen werden. Ebenfalls bevorzugt sind mono- und disubstituierte Amide, abgeleitet aus den Phenyl- oder niederen Alkylphenylaminen. Unsubstituierte Amine sind ebenfalls bevorzugt.
  • Acetale und Ketale schließen die Radikale der Formel -CK ein, wobei K (-OR)2 ist. Hier ist R niederes Alkyl. Ebenfalls kann K -OR1O- sein, wobei R1 niederes Alkyl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt ist.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann für jede Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung hergestellt werden, die eine Funktionalität aufweist, die zur Bildung eines solchen Salzes in der Lage ist, beispielsweise eine Säure oder eine Amino-Funktionalität. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Stammverbindung aufrechterhält und dem Subjekt, dem es verabreicht wird, unter dem Kontext, in dem es verabreicht wird, keine schädliche oder abträgliche Wirkung aufweist.
  • Ein derartiges Salz kann aus jeder organischen oder anorganischen Säure oder Base gewonnen werden. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von speziellem Interesse, wenn die Säurefunktion betroffen ist, sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium. Organische Aminosalze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wenn ein Stickstoff existiert, der ausreichend basisch ist, dass er zur Bildung von sauren Additionssalzen in der Lage ist, kann solches mit irgendwelchen anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylierungsmitteln wie beispielsweise Methyliodid gebildet wer den. Salze schließen solche ein, die mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Irgendwelche einer Vielzahl von einfachen organischen Säuren, beispielsweise Mono-, Di- oder Trisäuren, können ebenfalls verwendet werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung gemäß dieser Erfindung sind solche, bei denen die Ethinyl-Gruppe und die B-Gruppe an den 2- bzw. 5-Positionen eines Pyridin-Rings (die 6- und 3-Positionen in der Nikotinsäure-Nomenklatur sind der 2/5-Benennung in der Pyridin-Nomenklatur äquivalent) oder an die 5- bzw. 2-Positionen einer Thiophen-Gruppe gebunden sind; n 0 ist; und B -COOH, ein Alkalimetallsalz oder ein organisches Aminosalz oder ein niederer Alkylester oder -CH2OH und die niederen Alkylester und Ether hiervon, oder -CHO und Acetal-Derivate hiervon, ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    6-(2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinsäure;
    6-(2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)nicotinsäure;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4,7-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 5-(2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)-thiophen-2-carboxylat;
    6-(2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)-3-pyridylmethanol; und
    2-(2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)-5-pyridincarboxaldehyd.
  • Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine Retinoidartige biologische Wirksamkeit auf. Die Verbindungen sind insbesondere in der Behandlung von Erkrankungen von Nutzen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert sind.
  • Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung können zur Erzeugung von Medikamenten verwendet werden, die systemisch oder topisch verabreicht werden, abhängig von solchen Erwägungen, wie dem zu behandelnden Leiden, dem Bedarf nach einer ortsspezifischen Behandlung, der Menge an zu verabreichendem Arzneistoff und ähnlichen Erwägungen.
  • Bei der Behandlung von Dermatosen ist es im Allgemeinen bevorzugt, dass der Arzneistoff topisch verabreicht wird, obwohl in einigen Fällen eine orale Verabreichung ebenfalls angewendet werden kann. Irgendwelche üblichen topischen Zubereitungen, wie beispielsweise eine Lösung, Suspension, Gel, Salbe oder Creme können verwendet werden. Die Herstellung solcher topischen Zubereitungen sind in der Technik der pharmazeutischen Zubereitungen wohl beschrieben, beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science, Ausg. 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Zur topischen Verabreichung können diese Verbindungen ebenfalls als Pulver oder Spray, insbesondere in Aerosolform, verabreicht werden.
  • Wenn der Arzneistoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille oder Tablette oder als Sirup oder Elixier zur oralen Verabreichung konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension zubereitet, die dazu in der Lage ist, durch Injektion verabreicht zu werden. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen in Suppositorien-Form oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Deponierung unter der Haut oder durch intermuskuläre Injektion zu formulieren.
  • Andere Medikamente können einer derartigen topischen Zubereitung für sekundäre Zwecke zugesetzt werden, wie die Behandlung der Hauttrockenheit, eine Bereitstellung eines Lichtschutzes; andere Medikamente zur Behandlung von Dermatosen; Vorbeugen einer Infektion, Reduzieren einer Irritation oder Entzündung.
  • Indikationen, die bekannt sind oder von denen entdeckt wird, dass sie gegenüber Retinoidsäure bzw. Retinsäure-artigen Verbindungen empfindlich sind, werden durch Verabreichung mit der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt werden. Eine therapeutische Konzentration ist diejenige Konzentration, die eine Reduktion des speziellen Zustandes bewirkt oder seine Ausbreitung verlangsamt. In bestimmten Fällen könnte der Arzneistoff potentiell in der prophylaktischen Art und Weise verwendet werden, um den Ausbruch eines speziellen Zustandes zu vermeiden. Eine gegebene therapeutische Konzentration variiert von Leiden zu Leiden bzw. Zustand zu Zustand und kann in bestimmten Fällen mit dem Schweregrad des zu behandelnden Leidens und der Empfindlichkeit bzw. Zugänglichkeit des Patienten für die Behandlung variieren. Demgemäß wird eine gegebene therapeutische Konzentration am besten zu einem Zeitpunkt und Ort durch Routineexperimente bestimmt werden. Es wird jedoch angenommen, dass für beispielsweise Akne oder andere solche Dermatosen eine Zubereitung, die zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1% enthält, üblicherweise eine therapeutisch wirksame Konzentration darstellen wird. Wenn sie systemisch verabreicht werden soll, wird eine Menge zwischen 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, jedoch vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg ein therapeutisches Ergebnis in den meisten Fällen bewirken.
  • Die Retinsäure-artige Aktivität dieser Verbindungen wurde durch das klassische Maß der Retinsäure-Aktivität bestätigt, die die Wirkungen der Retinsäure auf Ornithindecarboxylase einschließt. Die ursprüngliche Arbeit bezüglich der Korrelation zwischen Retinsäure und der Abnahme der Zellproliferation wurde von Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37: 2196–2201, durchgeführt. Diese Literaturstelle offenbart, dass die Ornithindecarboxylase(ODC)-Aktivität vor der Polyamin-Biosynthese zunimmt. Es wurde an anderer Stelle etabliert, dass Zunahmen der Polyamin-Synthese mit der Zellproliferation korreliert oder assoziiert werden können. Wenn somit die ODC-Aktivität gehemmt werden könnte, könnte die Zellhyperproliferation moduliert werden. Obwohl alle Ursachen für die ODC-Aktivitätszunahme nicht bekannt sind, ist bekannt, dass 12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA) eine ODC-Aktivität induziert. Retinsäure hemmt diese Induktion der ODC-Aktivität durch TPA. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen ebenfalls die TPA-Induktion von ODC, wie es durch einen Assay demonstriert wurde, der im Wesentlichen dem in Cancer Res.: 1662–1670, 1975, dargelegten Verfahren folgt.
  • Spezielle Ausführungsformen
  • Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können durch mehrere unterschiedliche chemische Synthesewege hergestellt werden. Um die Erfindung zu veranschaulichen, ist hier eine Reihe von Schritten dargestellt, von denen sich erwiesen hat, dass sie die Verbindungen von Formel I bereitstellen, wenn eine solche Synthese befolgt wird. Der Synthesechemiker wird einfach erkennen, dass die hierin dargelegten Bedingungen spezielle Ausführungsformen sind, die auf alle und jede der durch Formel I repräsentierten Verbindungen generalisiert werden kann.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen X -S- ist, werden durch Reaktionsschema I hergestellt.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00080001
  • Hier ist R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe, A ist wie oben definiert, n ist 0–2 und B ist H oder eine geschützte Säure, Alkohol, Aldehyd oder Keton. X' ist Cl, Br oder I, wenn n 0 ist, ist jedoch vorzugsweise Br oder I, wenn n 1 oder 2 ist.
  • Alternativ werden Verbindungen nach Formel I, bei denen X -S- ist, durch Reaktionsschema II hergestellt.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00090001
  • Die Definitionen von R, n, A, B und X' sind dieselben hierin wie in Reaktionsschema I.
  • Die Verbindungen von Formel I, bei denen X Sauerstoff ist, werden wie durch Reaktionsschema III hergestellt.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00100001
  • Die Definitionen von R, n, A, B und X' sind dieselben hierin wie in Schema I.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen X N-R' ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist, werden wie durch Reaktionsschema IV hergestellt.
  • Reaktionsschema IV
    Figure 00110001
  • Die Definitionen von R', n, A, B und X' sind hierin dieselben wie in Schema I.
  • Alternativ dient die Schrittfolge, die in Reaktionsschema V dargestellt ist, dazu, solche Verbindungen herzustellen, bei denen X N-R' ist und R' H oder niederes Alkyl ist.
  • Reaktionsschema V
    Figure 00120001
  • Eine allgemeine Beschreibung zur Herstellung jeder der Verbindungen, die in den vorhergehenden Reaktionsschemata erwähnt sind, folgt.
  • In Reaktionsschema I sind die folgenden verallgemeinerten Reaktionsbedingungen anwendbar. Das Thiophenol von Formel 1 wird zuerst mit einer ungefähr äquimolaren Menge einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, in Aceton unter Rückflusskühlung behandelt. Die Rückflusskühlung wird für zwischen 1 und 4 Stunden, vorzugsweise 2,5 Stunden, durchgeführt, nachdem die Lösung mit einer äquimolaren Menge von Formel 1,1-Brom-3-methyl-2-buten (Aldrich) behandelt wird, gelöst in Aceton. Die Rückflusskühlung wird für ungefähr 2 Tage fortgeführt, wonach die Lösung für wei tere 24 Stunden bei ungefähr Raumtemperatur gerührt wird, um die Bildung der Formel 3 zu bewirken. Sie wird durch konventionelle Mittel isoliert.
  • Der Ringschluss wird durch Behandlung des Sulfids (Verbindung 3) bewirkt, dessen Bildung oben beschrieben ist, mit Phosphorpentoxid in Gegenwart von Phosphorsäure unter einer Inertatmosphäre, um das Thiochroman von Formel 4 zu ergeben. Das Sulfid wird zunächst in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol oder dergleichen gelöst und wird darauf mit einem kleinen Überschuss an Phosphorpentoxid behandelt, zusammen mit konzentrierter Phosphorsäure. Die Lösung wird unter Rückflusskühlung unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise Argon oder Stickstoff, für bis zu 24 Stunden erhitzt. Das Produkt wird dann wiedergewonnen und durch herkömmliche Mittel gereinigt.
  • Das Keton von Formel 5 wird durch Behandlung des Thiochromans mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid gewonnen. Eine Suspension des Aluminiumchlorids in einem polaren inerten Lösungsmittel wird unter einer Inertgasatmosphäre und bei einer reduzierten Temperatur, d. h. –10 bis +10°C hergestellt. Die inerte Atmosphäre kann Argon oder Stickstoff sein, vorzugsweise Argon. Die Reaktion wird herkömmlicherweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid durchgeführt. Der Aluminiumchlorid-Suspension wird das Thiochroman und Acetylchlorid über einen Tropftrichter oder eine ähnliche Vorrichtung zugesetzt. Ungefähr ein 5%iger molarer Überschuss an Acetylchlorid und ein 10%iger molarer Überschuss an Aluminiumchlorid, wird, bezüglich dem Thiochroman-Material, verwendet. Die Reaktion wird unter Schütteln (Rühren) über 0,5 bis 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10 bis 50°C bewirkt. Vorzugsweise wird die Reaktion in ungefähr 2 Stunden bei Raumtemperatur bewirkt. Darauf wird die Reaktion mit Wasser und/oder Eis abgeschreckt bzw. gelöscht, das Produkt extrahiert und weiter durch Destillation oder irgendwelche anderen geeigneten Mittel aufgereinigt.
  • Die acetylenische Funktion von Formel 6 wird mittels Lithiumdiisopropylamid oder einer ähnlichen Base bei reduzierter Temperatur unter einer inerten Atmosphäre eingeführt. Die Umsetzung bzw. Reaktion wird in einem Lösungsmittel vom Ether-Typ, wie beispielsweise Dialkylether oder einem zyklischen Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, Pyran oder dergleichen durchgeführt.
  • Insbesondere wird Lithiumdiisopropylamid in situ durch Mischen von Diisopropylamin in einem wasserfreien Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran erzeugt, wird dann auf zwischen –70°C und –50°C unter einer inerten Atmosphäre abgekühlt. Eine äquimolare Menge einer Alkyllithium-Verbindung wie beispielsweise n-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wird darauf bei der reduzierten Temperatur zugesetzt und für eine geeignete Zeitspanne gemischt, um die Bildung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) zu ermöglichen. Das Keton von Formel 5 (zumindest 10%iger molarer Überschuss) wird im Reaktionslösungsmittel gelöst, das Lösungsmittel auf diejenige Temperatur des LDA-Gemisches abgekühlt und der Lösung zugesetzt. Nach kurzem Mischen wird die Lösung darauf mit Dialkylchlorphosphat, vorzugsweise Diethylchlorphosphat, in einem ungefähr 20%igen molaren Überschuss behandelt. Die Reaktionslösung wird dann schrittweise auf Raumtemperatur gebracht. Die Lösung wird darauf einer zweiten Lithiumdiisopropylamid-Lösung zugesetzt, die in situ unter Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels insgesamt unter Inertatmosphäre hergestellt wird, vorzugsweise unter Argon, bei einer reduzierten Temperatur (beispielsweise –78°C). Danach wird das Reaktionsgemisch erneut auf Raumtemperatur erwärmt, wobei es für eine ausgedehnte Zeitspanne, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Stunden, am meisten bevorzugt 15 Stunden, gerührt wird. Die Lösung wird darauf angesäuert und das Produkt durch herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Die Verbindungen der Formel 7 werden unter Bedingungen hergestellt, die Wasser und Sauerstoff ausschließen. Ein wasserfreies, Ether-Typ Lösungsmittel wie beispielsweise Dialkylether oder ein zyklischer Ether, wie beipielsweise Furan oder Pyran, insbesondere ein Tetrahydrofuran, können als Lösungsmittel verwendet werden. Eine Lösung von Formel 6 wird zunächst unter einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise Argon oder Stickstoff, hergestellt und darauf wird eine starke Base, wie beispielsweise n-Butyllithium, zugesetzt (in einem ungefähr 10%igen molaren Überschuss). Diese Reaktion wird bei einer reduzierten Temperatur von zwischen –10°C und +10°C, vorzugsweise ungefähr 0°C, begonnen. Das Reaktionsgemisch wird für eine kurze Zeitspanne gerührt, zwischen 30 Minuten und 2 Stunden, und darauf mit ungefähr einem 10%igen molaren Überschuss an geschmolzenem Zinkchlorid behandelt, aufgelöst in Reaktionslösungsmittel. Dieses Gemisch wird für zusätzliche 1,3 Stunden bei ungefähr der Ausgangstemperatur gerührt, darauf wird die Temperatur auf ungefähr Umgebungstemperatur für 10 bis 40 Minuten erhöht.
  • Wenn eine geschützte heteroaromatische Verbindung mit Verbindungen der Formel 7 verbunden werden soll, kann dies durch entsprechende Säuren, Alkohole, Ketone oder Aldehyde hergestellt werden. Diese Ausgangsmaterialien, die geschützten Säuren, Alkohole, Aldehyde oder Ketone, sind alle von Chemieherstellern erhältlich oder können durch veröffentlichte Verfahren hergestellt werden. Säuren werden durch Rückflusskühlung der Säure in einer Lösung des geeigneten Alkohols in Gegenwart von Thionylchlorid verestert werden. Eine Rückflusskühlung für 2 bis 5 Stunden stellt den erwünschten Ester bereit. Alternativ kann die Säure mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin kondensiert werden. Der Ester wird wiedergewonnen und durch herkömmliche Mittel aufgereinigt. Acetale und Ketale werden in einfacher Weise durch das in March, „Advanced Organic Chemistry", 2. Ausg., McGraw-Hill Book Company, S. 810, beschriebene Verfahren hergestellt. Alkohole, Aldehyde und Ketone können alle durch Bilden von jeweils Ethern und Estern, Acetalen oder Ketalen, durch bekannte Verfahren wie solche geschützt werden, die in McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 und Protecting Groups, Hsg. Greene, John Wiley & Sons, 1981, beschrieben sind.
  • Um den Wert von n zu erhöhen, bevor eine Kopplungsreaktion bewirkt wird, werden, wenn solche Verbindungen nicht aus kommerzieller Quelle erhältlich sind, die Heteroaromaten, bei denen B -COOH ist, einer Homologisierung durch aufeinanderfolgende Behandlung unter Arndt-Eistert-Verbindungen oder anderen Homologisierungsverfahren unterworfen. Diese Säuren werden dann durch das allgemeine im vorhergehenden Abschnitt dargelegte Verfahren verestert. Allgemein können Heteroaromaten, bei denen B eine andere funktionelle Gruppe ist, ebenfalls durch geeignete Verfahren homologisiert werden.
  • Um die Kopplung der Thiochroman-Komponente mit solchen der Formel III zu bewirken, wird die Halo-substituierte heteroaromatische Verbindung in einem wasserfreien Reaktionslösungsmittel gelöst. Die heteroaromatische Verbindung wird in einer Menge verwendet, die der molaren Konzentration der Formel 7 nahe kommt. Diese Lösung wird in eine Suspension von Tetrakis-Triphenylphosphinpalladium (ungefähr eine 5 bis 10%ige molare Menge bezüglich der Reaktanden) im Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von zwischen ungefähr –10° und +10°C eingebracht. Das Gemisch wird kurz für ungefähr 15 Minuten gerührt. Zu diesem gerade hergestellten Gemisch wird darauf die vorher präparierte Lösung von Formel 7 zugesetzt, wobei der Zusatz bzw. die Addition bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Diese Lösung wird für eine umfassende Zeitspanne zwischen ungefähr 15 und 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird darauf mit Säure gelöscht und das Produkt wird getrennt und durch herkömmliche Mittel aufgereinigt, um die Verbindungen der Formel I zu ergeben.
  • Die Säuren und Salze, die von Formel I abgeleitet sind, sind in einfacher Weise aus den entsprechenden Estern gewinnbar. Eine basische Verseifung mit einer Alkalimetallbase wird die Säure ergeben. Beispielsweise kann ein Ester der Formel I in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkanol, vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre bei Raumtemperatur mit einem ungefähr dreifachen molaren Überschuss an Base, beispielsweise Kaliumhydroxid, gelöst werden. Die Lösung wird darauf für eine ausgedehnte Zeitspanne zwischen 15 und 20 Stunden gerührt, abgekühlt, angesäuert und das Hydrolysat durch herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Das Amid kann durch irgendwelche geeigneten Amidierungsmittel gebildet werden, die in der Technik bekannt sind. Ein Weg zur Herstellung solcher Verbindungen besteht darin, eine Säure in ein Säurechlorid umzuwandeln und darauf diese Verbindung mit Ammoniumhydroxid oder einem geeigneten Amin zu behandeln. Beispielsweise wird die Säure mit einer alkoholischen Basen-Lösung, wie beispielsweise ethanolischer KOH (in einem ungefähr 10%igen molaren Überschuss) bei Raumtemperatur für ungefähr 30 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether aufgenommen, mit einem Dialkylformamid behandelt und darauf mit einem 10fachen Überschuss von Oxalylchlorid. Dies alles wird bei einer moderat reduzierten Temperatur zwischen ungefähr –10° und +10°C bewirkt. Die letzterwähnte Lösung wird darauf bei der reduzierten Temperatur für 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gerührt. Eine Lösungsmittelentfernung stellt einen Rückstand bereit, der in ein inertes anorganisches Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol aufgenommen wird, wird auf ungefähr 0°C abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt. Das sich ergebende Gemisch wird bei einer reduzierten Temperatur für 1 bis 4 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Alkohole werden durch Umwandeln der entsprechenden Säuren in das Säurechlorid mit Thionylchlorid oder mit anderen Mitteln hergestellt (J. March, „Advanced Organic Chemistry", 2. Ausg., McGraw-Hill Book Company), darauf wird das Säurechlorid mit Natriumborhydrid reduziert (March, ebd., S. 1124), was die entsprechenden Alkohole ergibt. Alternativ können die Ester mit Lithiumaluminiumhydrid bei reduzierten Temperaturen reduziert werden. Ein Alkylieren dieser Alkohole mit geeigneten Alkylhalogeniden unter Williamson-Reaktionsbedingungen (March, ebd., S. 357) ergibt die entsprechenden Ether. Diese Alkohole können durch deren Umsetzung mit geeigneten Säuren in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin in Ester umgewandelt werden.
  • Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen unter Verwendung milder Oxidationsmittel wie beispielsweise Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid hergestellt werden (Corey, E. J., Schmidt, G. Tet. Lett., 399, 1979) oder mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid im Methylenchlorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34: 1651).
  • Ketone können aus einem geeigneten Aldehyd durch Behandeln des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagenz oder einem ähnlichen Reagenz, gefolgt von Oxidation, hergestellt werden.
  • Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch das in March, ebd., S. 810, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen, bei denen B H ist, werden aus der entsprechenden halo-heterozyklischen Komponente, in der vorzugsweise das Halogen I ist, hergestellt. Diese halo-heterozyklische Verbindung wird mit der Ethinyl-Komponente oder der Ethinyl-Zinkchlorid-Komponente wie in Reaktionsschema I dargestellt und wie in den Beispielen veranschaulicht, umgesetzt. Halo-substituierte heterozyklische Verbindungen, bei denen B H ist, sind kommerziell erhältlich oder können durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen, bei denen X Sauerstoff ist, werden durch die in Reaktionsschema III dargelegten Schritte hergestellt. Das Phosphat der Formel 14 wird aus dem entsprechenden Diphenylchlorphosphat und 3-Methyl-3-buten-1-ol hergestellt, das von Aldrich erhältlich ist, oder das durch in der Technik bekannte Mittel hergestellt werden kann. Es wird bevorzugt, die Formel 14 durch Lösen des Alkohols von Formel 13 in einem ungefähr 10%igen Überschuss an Pyridin in einem polaren inerten Lösungsmittel in einer inerten Atmosphäre herzustellen, die auf ungefähr –10 bis +10°C abgekühlt wurde. Diese Lösung wird dann tropfenweise unter einer inerten Atmosphäre einer Lösung von gekühltem Diphenylchlorphosphat in einer ungefähr gleichen Menge des Reaktions-Lösungsmittels zugesetzt. Ungefähr ein 2 bis 5%iger molarer Überschuss an Diphenylchlorphosphat bezüglich des Alkohols wird verwendet. Die Atmosphäre kann Argon, Stickstoff oder ein anderes Inertgas sein. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung für zwischen 1 und 5 Stunden, vorzugsweise ungefähr 3 Stunden, erhitzt, um die Reaktion zu bewirken. Das Produkt wird darauf durch herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Der Diphenylphosphatester aus dem vorhergehenden Abschnitt (Formel 14) wird darauf mit Phenol oder 3-Alkylphenol umgesetzt, um die Bildung der Verbindung 16 zu bewirken. Beispielsweise wird Phenol einem Kolben zugesetzt, der bereits Zinnchlorid unter Argon enthält, das auf zwischen –10 bis +10°C abgekühlt wurde. Nach sorgfältigem Vermischen dieser Kombination für ungefähr 15 Minuten bis 1 Stunde bei reduzierter Temperatur wird das Phosphat bei der reduzierten Temperatur zugesetzt. Diese beiden Schritte werden unter einer Inertatmosphäre wie beispielsweise Argon oder Stickstoff durchgeführt. Wenn der Zusatz des Phosphats abgeschlossen ist, wird das Gemisch bei ungefähr Umgebungstemperatur für bis zu 24 Stunden gerührt. Darauf wird die Reaktion mit einer verdünnten Lösung aus einer wässrigen Alkalimetallbase oder dergleichen abgeschreckt. Das Produkt wird durch Extraktion oder andere herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Formel 16 wird darauf acetyliert, zu Acetylen und entweder dem Acetylen oder dem entsprechenden Alkinylzinkchloridsalz, das mit dem geeigneten Heterozyklus durch die in Reaktionsschema I dargestellten Schritte gekoppelt wurde, umgewandelt.
  • Die Tetrahydrochinolin-Komponente, d. h. weil X Stickstoff ist, kann durch die in Reaktionsschema IV, teilweise durch das in der europäischen Patentanmeldung 0 130 795 beschriebene Verfahren, veröffentlicht am 1. September 1985, beschriebenen Schritte hergestellt werden. Zunächst wird 3-Methylcrotonoylchlorid mit Anilin umgesetzt, um das Amid zu gewinnen. Das Amid wird darauf unter Verwendung von Aluminiumchlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels zyklisiert. Lithiumaluminiumhydrid oder ein anderes akzeptables Reduktionsmittel eines ähnlichen Typs wird darauf dazu verwendet, das 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin zu reduzieren, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether. Dieses Amin wird darauf unter Verwendung von Acetylchlorid in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Pyridin acetyliert. Das geschützte Amin wird darauf in Gegenwart von Aluminiumchlorid acetyliert. Die Acetyl-Funktion am Stickstoff kann darauf durch Basenhydrolyse entfernt werden. Darauf wird die acetylierte Verbindung zum Acetylen und ZnCl-Salz wie in Reaktionschema I beschrieben umgewandelt. Das Acetylen oder das Salz wird darauf mit einer geeigneten Verbindung der Formel III wie vorher beschrieben gekoppelt, sodass sich die Verbindungen der Formel I ergeben.
  • Reaktionsschema V legt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolin-Verbindungen dar, veranschaulicht in Reaktionsschema IV.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich beschreiben, jedoch nicht in ihrem Umfang beschränken.
  • Beispiel 1
  • Phenyl-3-methylbut-2-enylsulfid
  • Ein Gemisch aus 14,91 g (135,324 mmol) Thiophenol und 5,5 g (137,5 mmol) NaOH in 100 ml Aceton wurde unter Rückflusskühlung für 2,5 Stunden erhitzt und darauf tropfenweise mit einer Lösung aus 20 g (134,19 mmol) 1-Brom-3-methyl-2-buten in 20 ml Aceton behandelt. Diese Lösung wurde für 40 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt und darauf bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Das Lösungsmittel wurde darauf im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 3 × 50 ml Ether extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden kombiniert und mit 3 × 30 ml 5% NaOH-Lösung, darauf Wasser, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde darauf im Vakuum entfernt und der Rückstand weiter durch Kugelrohrdestillation aufgereinigt (80°C, 0,75 mm), um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.57 (3H, s), 1.69 (3H, s), 3.52 (2H, d, J~7.7 Hz), 5.29 (1H, t, J-7.7 Hz), 7.14 (1H, t, J-7.0 Hz), 7.24 (2H, t, J~7.0 Hz), 7.32 (2H, d, J~7.0 Hz).
  • Beispiel 2
  • 4,4-Dimethylthiochroman
  • Einer Lösung aus 15,48 g (86,824 mmol) Phenyl-3-methylbut-2-enylsulfid (aus Beispiel 1) in 160 ml Benzol wurden aufeinanderfolgend 12,6 g (88,767 mmol) Phosphorpentoxid und 11 ml 85% Phosphorsäure zugesetzt. Diese Lösung wurde unter kräftigem Rühren unter Argon für 20 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Die überstehende organische Schicht wurde dekantiert und der sirupöse Rückstand mit 3 × 50 ml Ether extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und mit Wasser, gesättigter NaHCO3- und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kugelrohrdestillation (80°C, 0,5 mm) gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s), 1.90–1.95 (2H, m), 2.95–3.00 (2H, m), 6.96–7.00 (2H, m), 7.04–7.07 (1H, m), 7.30–7.33 (1H, m).
  • Dieses Verfahren kann dazu verwendet werden, Alkyl-Analoge in der 7-Position wie durch die folgenden Verbindungen beispielhaft dargestellt herzustellen:
    4,4,7-Trimethylthiochroman;
    4,4-Dimethyl-7-ethylthiochroman;
    4,4-Dimethyl-7-propylthiochroman;
    4,4-Dimethyl-7-butylthiochroman; und
    4,4-Dimethyl-7-hexylthiochroman.
  • Beispiel 3
  • 4,4-Dimethyl-6-acetylthiochroman
  • Eine Lösung aus 14,3 g (80,21 mmol) 4,4-Dimethylthiochroman (aus Beispiel 2) und 6,76 g (86,12 mmol) Acetylchlorid in 65 ml Benzol wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 26,712 g (102,54 mmol) Zinnchlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, darauf mit 65 ml Wasser und 33 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und unter Rückflusskühlung für 0,5 Stunden behandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 5 × 50 ml Benzol extrahiert. Die wiedergewonnenen organischen Fraktionen wurden kombiniert und mit 5% Natriumkarbonat-Lösung, Wasser, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica, 5% Ethylacetat in Hexanen), gefolgt von Kugelrohrdestillation (150°C, 0,7 mm), um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.35 (6H, s), 1.92–1.98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3.02–3.08 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2 Hz),
  • Dasselbe Verfahren kann dazu verwendet werden, alle Verbindungen zu acetylieren, die durch Beispiel 2 hergestellt wurden.
  • Beispiel 4
  • 4,4-Dimethyl-5-ethinylthiochroman
  • Einer Lösung aus 1,441 g (14,2405 mmol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon bei –78°C wurden tropfenweise 9 ml 1,6 M (14,4 mmol) n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach Rühren dieser Lösung bei –78°C für 1 Stunde wurde diese tropfenweise mit einer Lösung aus 2,95 g (13,389 mmol) 4,4-Dimethyl-6-acetylthiochroman in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei –78°C wurde die Lösung mit 2,507 g (14,53 mmol) Diethylchlorphosphat behandelt und auf Raumtemperatur gebracht, wo diese für 3,75 Stunden gerührt wurde. Diese Lösung wurde dann unter Verwendung einer Nadel mit zwei Enden einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (hergestellt wie oben unter Verwendung von 2,882 g (28,481 mmol) Diisopropylamin und 18 ml 1,6 M (28,8 mmol) n-Butyllithium in Hexan) in 60 ml wasserfreies Tetrahydrofuran bei –78°C transferiert. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt, darauf mit Wasser abgeschreckt und auf einen pH von 1 mit 3 N Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, darauf mit 65 ml Wasser und 33 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und unter Rückflusskühlung für 0,5 Stunden behandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 5 × 50 ml Benzol extrahiert. Die wiedergewonnenen organischen Fraktionen wurden kombiniert und mit 5% Natriumkarbonat-Lösung, Wasser, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica; 5% Ethylacetat in Hexanen), gefolgt von Kugelrohrdestillation (150°C, 0,7 mm), um die erwähnte Verbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.35 (6H, s), 1.92–1.98 (2H, m) 2.54 (3H, s), 3.02–3.08 (2H, m), 7.13 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J-8.8 Hz, 2 Hz), 7,99 (1H, d, J-2 Hz).
  • In derselben Weise können alle Acetyl-enthaltenden Verbindungen, hergestellt unter Beispiel 3, in ihre entsprechenden Ethinyl-Analoga umgewandelt werden.
  • Beispiel 5
  • Ethyl 6-Chlornicotinat
  • Ein Gemisch aus 15,75 g (0,1 mol) 6-Chlornicotinsäure, 6,9 g (0,15 mol) Ethanol, 22,7 g (0,11 mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,7 g Dimethylaminopyridin in 200 ml Methylenchlorid wurden unter Rückflusskühlung für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch ließ man abkühlen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Flash-Chromatographie unterworfen, um die Titelverbindung als niedrig schmelzenden weißen Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.44 (3H, t, J-6.2 Hz) 4.44 (2H, q, J~4.4 Hz), 7.44 (1H, d, J-8.1 Hz), 8.27 (1H, dd, J~8.1 Hz, 3 Hz), 9.02 (1H, d, J-3 Hz).
  • Dieses Verfahren kann dazu verwendet werden, alle der anderen Halo-substituierten Säuren zu verestern, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise
    Ethyl 2-(2-chlorpyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl 5-(2-chlorpyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 2-(2-iodofur-5-yl)acetat;
    Ethyl 5-(2-iodofur-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 2-(2-iodothien-5-yl)acetat;
    Ethyl 5-(2-iodothien-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 2-(3-chloropyridazin-6-yl)acetat;
    Ethyl 5-(3-chloropyridazin-6-yl)pentanoat; und die entsprechenden Chlor- oder anderen Halo-substituierten Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Analoga dieser Ester.
  • Beispiel 6
  • Ethyl 6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-ethinyl]nicotinat
  • Die in diesem Verfahren verwendeten Reaktionsgefäße wurden unter Vakuum flammgetrocknet und alle Operationen wurden in einer Sauerstoff-freien Argon- oder Stickstoff-Atmosphäre durchgeführt. Einer Lösung aus 465,7 mg (2,3019 mmol) aus 4,4-Dimethyl-6-ethinyl-thiochroman in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C wurde tropfenweise 1,5 ml 1,6 M (2,4 mmol) n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Dies wurde bei 0°C 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und darauf mit einer Lösung aus 330 mg (2,4215 mmol) geschmolzenem ZnCl2 in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Nadel mit doppelten Enden behandelt. Danach wurde die Lösung bei 0°C für 30 Minuten gerührt, darauf bei Raumtemperatur für 10 Minuten. Eine Lösung aus 426,3 mg (2,2967 mmol) Ethyl 6-chlornicotinoat (aus Beispiel 5) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde durch eine Nadel mit doppelten Enden in eine Suspension aus 430 mg (0,37 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran transferiert und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, darauf mit einer doppelendigen Nadel mit der Lösung des Alkinylzinks, wie oben hergestellt, behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, darauf mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit 3 × 75 ml Ether wiedergewonnen. Die Ether-Fraktionen wurden kombiniert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 5% Ethylacetat in Hexan), gefolgt von HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; 4% Ethylacetat in Hexan), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.36 (6H, s), 1.45 (3H, t, J~7 Hz), 1.96–2.00 (2H, m), 3.05–3.09 (2H, m), 4.45 (2H, q, J~7 Hz), 7.11 (1H, d, J-8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J-8.4 Hz, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J~7.8 Hz), 7.66 (1H. d, J-2.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J~7.8 Hz, 2.3 Hz), 9.22 (1H, d, J-2,3 Hz).
  • Unter Verwendung dieses Verfahrens, jedoch unter Substituieren des geeigneten Ethinylthiochromans aus Beispiel 4 und des geeigneten Halo-substituierten heteroaromatischen Esters aus Beispiel 5 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Ethyl 6-(2(4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethyl-7-propylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl (2-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl (2-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl (2-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl (2-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5.yl)acetat;
    Ethyl 3-(2-((4,4-dimethylthiochrom-2-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 3-(2-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)-ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 3-(2((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 3-(2((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 5-(2-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(2-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(2-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien.2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl (6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl (6-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl (6-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl (6-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl 5-(6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)-pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(6-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)-ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(6-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(6-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)-pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyramidin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin.2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl 5) 5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat; und
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat.
  • Alternative Synthese: Die Titelverbindung aus Beispiel 6, nämlich Ethyl 6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl) ethinyl]nicotinat wurde ebenfalls wie folgt hergestellt.
  • Eine Lösung aus 15,4 g (76,2 mmol) 4,4-Dimethyl-6-ethinylthiochroman und 14,0 g (75,5 mmol) Ethyl-6-chlornicotinat in 35 ml frisch destilliertem Triethylamin wurde entgast und darauf unter Stickstoff mit einem feingepulverten Gemisch aus 1 g (5,25 mmol) hochreinem Kupfer(I)Iodid und 2 g (2,85 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt.
  • Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 55°C für 20 Stunden behandelt und darauf bei Raumtemperatur abgekühlt. Das Triethylamin wurde darauf unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 200 ml eines 1 : 4-Gemisches aus Ethylacetat und Hexanen verdünnt. Das Gemisch wurde durch Siliziumdioxid filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silicagel; 15% Ethylacetat in Hexanen) und aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 7
  • (3-Methyl-4-brom-phenyl)-3-methylbut-2-enylsulfid
  • Einer gerührten Lösung aus 9,52 g (68 mmol) 3-Methyl-4-bromthiophenol in 80 ml Aceton wurden 2,86 g (68 mmol) pulverförmiges Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Bestandteile gelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde darauf unter Rückflusskühlung erhitzt und darauf mit einer Lösung aus 11,26 g (68 mmol) 4-Brom-2-methyl-2-buten in 20 ml Aceton behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückflusskühlung für weitere 0,5 Stunden behandelt, auf Raumtemperatur abgekühlt und darauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 35 ml Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand Kugelrohr-destilliert (140–145°C, 0,2 mm), um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.58 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.49 (2H, d, J~7.8 Hz), 5.26 (1H, t. J~7.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J-8.3 Hz, 2.3 Hz), 7.17 (1H, d J~2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J-8.3 Hz).
  • Beispiel 8
  • 4,4,7-Trimethyl-6-bromthiochroman
  • Zu 40 g eines kräftig gerührten Gemisches aus 10% Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure wurde langsam 6,0 g (28,8 mmol) von (3-Methyl-4-bromphenyl)-3-methylbut-2-enylsulfid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt und wurde darauf auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit 2 × 40 ml Ether extrahiert und die kombinierten Ether-Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Verwendung einer Kugelrohrvorrichtung (130°C, 0,07 mm) destilliert, um die Titelverbindung als ein viskoses Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.28 (6H, s) 1.84–1.93 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.95–3.03 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.46 (1H, s).
  • Beispiel 9
  • 4,4,7-Trimethyl-6-trimethylsilylethinylthiochroman
  • Ein Gemisch aus 624 mg (3,0 mmol) von 4,4,7-Trimethyl-6-bromthiochroman, 314 mg (3,2 mmol) Trimethylsilylacetylen, 40 mg (0,21 mmol) Kupfer(I)Iodid, 80 mg (0,11 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 1 ml Triethylamin wurden unter Stickstoff entgast und in einem versiegelten Rohr bei 85°C für 15 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde darauf mit weiteren 20 mg (0,11 mmol) Kupfer(I)Iodid und 40 mg (0,06 mmol) des Palladium(II)-Katalysators behandelt. Das Gemisch wurde darauf unter einer Stickstoffatmosphäre in dem versiegelten Rohr bei 100°C für weitere 64 Stunden behandelt. Das Triethylamin wurde darauf unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica; Hexane), um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 0.28. (9H, s), 1.30 (6H, s), 1.88–1.97 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.97–3.05 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.43 (1H, s).
  • Beispiel 10
  • 4,4,7-Trimethyl-6-ethinylthiochroman
  • Ein Gemisch aus 380 mg (1,69 mmol) 4,4,7-Trimethyl-6-trimethylsilylethinylthiochroman, 4 ml Isopropanol und 2,5 ml wässrigem 1 N Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoff entgast und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und mit 2 × 10 ml Ether extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s) 1.88–1.96 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.00–3.08 (2H, m), 3.25 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.47 (1H, s).
  • Beispiel 11
  • Ethyl 6-[2-(4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat
  • Ein Gemisch aus 86 mg (0,4 mmol) 4,4,7-Trimethyl-6-ethinylthiochroman, 85 mg (0,46 mmol) Ethyl 6-chlornicotinat und 0,8 m Triethylamin wurde unter Stickstoff entgast und darauf mit einem Gemisch aus 10 mg (0,05 mmol) Kupfer(I)Iodid und 20 mg (0,03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 55°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde darauf mit 1,5 ml 40% Ethylacetat in Hexanen extrahiert und durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 10% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s), 1.43 (3H, t, J-7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 3.01–3.05 (2H, m), 4.42 (2H, q, J-7.2 Hz), 6.98 (1H, s), 7.54–7.63 (2H, m) 8.27 (1H, dd, J-8.3 Hz, 2.3 Hz), 9.21 (1H, d, J~2.3 Hz).
  • Beispiel 12
  • Ethyl 5-[2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)ethinylthiophen-2-carboxylat
  • Unter Verwendung des im vorhergehenden Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, jedoch anstelle unter Verwendung von 4,4-Dimethyl-6-ethinylthiochroman und Ethyl 5-bromthiophen-2-carboxylat, wurde die Titelverbindung synthetisiert.
    PMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s), 1.36 (3H, t, J-7.5 Hz), 1.90–1.94 (2H, m), 2.89–3.03 (2H, m), 4.33 (2H, q, J~7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J-8.1 Hz), 7.13–7.18 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.65 (1H, d, J-3.9 Hz).
  • Beispiel 13
  • Ethyl 5-[2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)ethinyl]-2-furoat
  • Wiederum unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 11, jedoch anstelle dessen unter Verwendung von 4,4-Dimethyl-6-ethinylthiochroman und Ethyl-5-brom-2-furat wurde die Titelverbindung synthetisiert.
    PMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s), 1.31 (3H, t, J-7.0 Hz), 1.83.1.87 (2H, m), 2.93–2.97 (2H, m), 4.30 (2H, q, J-7.0 Hz), 6.60 (1H, d, J-3.4 Hz), 6.98 (1H, d, J~8.1 Hz), 7.09–7.11 (2H, m), 7.46 (1H, d, J-1.7 Hz).
  • Beispiel 14
  • Diphenyl-3-methyl-3-buten-1-yl-phosphat
  • Einer eisgekühlten Lösung aus 12,2 g (141,65 mmol) 3-Methyl-3-buten-1-ol (Aldrich) und 11,9 g (150,44 mmol) Pyridin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Argon eine Lösung aus 38,5 g (143,21 mmol) Diphenylchlorphosophat 93 in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Rückflusskühlung für 3 Stunden erhitzt und darauf abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 400 ml 1 : 1 Ether und Hexan gelöst und darauf mit 2 × 200 ml Wasser, 75 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die erwähnte Verbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.69 (3H, M), 2.37 (2H, t, J N7 Hz), 4.32 (2H, q, J-7 Hz), 4.72 (1H, M), 7.10–7.35 (10H, m).
  • Beispiel 15
  • 4,4-Dimethylchroman
  • Einem wasserfreien eisgekühlten Kolben, der 34,95 g (0,134 mol) Zinnchlorid enthält, wurde rasch unter Argon 63,0 g (0,669 mol) Phenol zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 0,5 Stunden gerührt und darauf mit 43,0 g (0,135 mol) Diphenyl-3-methyl-3-buten-1-yl-phosphat, gefolgt von einer 5 ml Kohlenstoffdisulfid-Spülung, behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt und darauf durch Gießen auf 700 g Eis und 1 Liter 1,5 N NaOH gelöscht. Das Gemisch wurde mit 1 × 600 ml und 2 × 300 ml Ether extrahiert. Die kombinierten Ether-Fraktionen wurden mit 2 N NaOH, gesättigter NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silica; 2% Ether in Hexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.34 (6H, M), 1.80–1.85 (2H, m), 4.15–4.20 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J~8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.87 (1H, td, J~8.1 Hz, 1.5 Hz), 7.07 (1H, td, J-8.1 Hz, 1.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J-8.1 Hz, 1.5 Hz).
  • Dieses Verfahren dient ebenfalls dazu, die entsprechenden 7-Alkylchroman-Verbindungen herzustellen, ausgehend von dem geeigneten 3-Alkylphenol, beispielsweise:
    4,4,7-Trimethylchroman;
    4,4-Dimethyl-7-ethylchroman;
    4,4-Dimethyl-7-propylchroman;
    4,4-Dimethyl-7-butylchroman;
    4,4-Dimethyl-7-pentylchroman; und
    4,4-Dimethyl-7-hexylchroman.
  • Beispiel 16
  • 4,4-Dimethyl-6-acetylchroman
  • Einer gerührten Lösung aus 7,94 g (48,9425 mmol) 4,4-Dimethylchroman in 70 ml Nitromethan wurde unter Argon 4,0 g (50,96 mmol) Acetylchlorid, gefolgt von 6,8 g (51 mmol) Alu miniumchlorid zugesetzt. Dies wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden gerührt und darauf in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit 70 ml 6 N Salzsäure behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, darauf mit 100 ml Ether behandelt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter NaHCO3 und gesättigten NaCl-Lösungen gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 10% Ethylacetat in Hexanen). Dem folgte eine Kugelrohrdestillation (95–100°C; 0,15 mm), um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.40 (6H, M), 1.95–2.00 (2H, m), 2.58 (3H, M), 4.25–4.30 (2H, m), 6.83 (1H, d, J-8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J-8.0 Hz, 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J-1.5 Hz).
  • Folgend demselben Verfahren und unter Verwendung der Verbindungen aus Beispiel 15 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    4,4-Dimethyl-6-acetyl-7-methylchroman;
    4,4-Dimethyl-6-acetyl-7-ethylchroman;
    4,4-Dimethyl-6-acetyl-7-propylchroman;
    4,4-Dimethyl-6-acetyl-7-butylchroman;
    4,4-Dimethyl-6-acetyl-7-pentylchroman; und
    4,4-Dimethyl-6-acetyl-7-hexylchroman.
  • Beispiel 17
  • 4,4-Dimethyl-6-ethinylchroman
  • Einer Lösung aus 2,47 g (24,41 mmol) aus Diisopropylamin in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon wurden bei –78°C tropfenweise 15,2 ml 1,6 M (24,32 mmol) n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt und darauf tropfenweise mit einer Lösung aus 4,98 g (24,38 mmol) 4,4-Dimethyl-6-acetylchroman in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nach Rühren bei –78°C für 1 Stunde wurde die Lösung mit 4,2 g (24,36 mmol) Diethylchlorphosphat behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 2,75 Stunden gerührt. Diese Lösung wurde darauf unter Verwendung einer doppelendigen Nadel einer Lösung aus Li thiumdiisopropylamid (hergestellt wie durch Beispiel 4) übertragen, unter Verwendung von 4,95 g (48,92 mmol) Diisopropylamin und 30,5 ml 1,6 M (48,8 mmol) n-Butyllithium in Hexan in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –78°C. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und darauf mit 50 ml Wasser und mit 25 ml 3 N Salzsäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 2 × 100 ml und 3 × 50 ml Pentan extrahiert und die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit 3 N Salzsäure, Wasser, gesättigter NaHCO3 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 10% Ethylacetat in Hexan), gefolgt von Kugelrohrdestillation (70°C; 0,35 mm), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s), 1.81–1.86 (2H, m), 3.00 (1H, s), 4.19–4.24 (2H, m), 6.75 (1H, d, J-8.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J~8.5 Hz, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J~2.3 Hz).
  • Dieses Verfahren dient dazu, alle Acetyl-enthaltenden Verbindungen, die durch Beispiel 16 hergestellt werden, in ihre entsprechenden Ethinyl-enthaltenden Verbindungen umzuwandeln.
  • Beispiel 18
  • Ethyl 6-[2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl]nicotinat
  • Die in diesem Verfahren verwendeten Reaktionsgefäße wurden unter Vakuum flammgetrocknet und alle Operationen wurden in einer Sauerstoff-freien Argon- oder Stickstoff-Atmosphäre durchgeführt. Einer Lösung aus 509,4 mg (2,74 mmol) 4,4-Dimethyl-6-ethinylchroman in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C wurden tropfenweise 1,72 ml 1,6 M (2,74 mmol) n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das Rühren wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 15 Minuten begonnen, wonach die Lösung erneut auf 0°C abgekühlt wurde und darauf mit einer Lösung aus 380 mg (2,79 mmol) an geschmolzenem Zinkchlorid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Nadel mit doppeltem Ende behandelt wurde. Die sich ergebende Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und darauf bei Raumtemperatur für 15 Minuten. Einer Lösung aus 628,6 mg (2,74 mmol) Ethyl-6-chlornicotinat in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde durch eine doppelendige Nadel in eine Suspension aus 380 mg (0,33 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran übertragen und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und darauf durch eine doppelendige Nadel mit der Lösung aus Alkinylzink, wie oben hergestellt, behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und darauf mit Eis und 30 ml 3 N Salzsäure gelöscht. Das Gemisch wurde mit 3 × 75 ml Ether extrahiert und die Ether-Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit gesättigter NaHCO3 und gesättigter NaCl gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt (Silica; 10% Ethylacetat in Hexan), um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.36 (6H, s), 1.44 (3H, t, J~7.1 Hz), 1,83–1.87 (2H, m), 4.22–4.26 (2H, m), 4.44 (2H, q, J~7.1 Hz), 6.80 (1H, d, J~7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J-8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J-7.6 Hz), 7.60 (1H, M), 8.28 (1H, d, J-8.9 Hz), 9.21 (1H, s).
  • Durch dieses Verfahren wurde unter Verwendung der geeigneten Präkursoren bzw. Vorläufer, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Ethyl 6-(2(4,4,7-trimethylchroman.6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethyl-7-propylchroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl 6-(2-(4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)nicotinat;
    Ethyl (2-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl (2-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl (2-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl (2-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)acetat;
    Ethyl 3-(2-((4,4-dimethylchroman-2-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 3-(2-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 3-(2((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 3-(2((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)propionat;
    Ethyl 5-(2-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl) pentanoat;
    Ethyl 5-(2-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(2-((4,4-dimethyl-7.ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(2-(4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl-ethinyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(2-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)acetat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)fur-2-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)acetat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4.4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5.(5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)thien-2-yl)pentanoat;
    Ethyl (6-((4,4-dimetylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl (6-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl (6-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl (6-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)acetat;
    Ethyl 5-(6-((4,4.dimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(6-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)-ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(6-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(6-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)-pyrimidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethyl)pyramidin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)acetat;
    Ethyl (5-(5-((4,4-dimetylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethinyl)-pyrazin-2-yl)pentanoat;
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat; und
    Ethyl 5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethinyl)pyrazin-2-yl)pentanoat
  • Beispiel 19
  • N-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethylacrylamid
  • Einer Lösung aus 9,48 g (80 mmol) 3,3-Dimethylacryloylchlorid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung aus 13,76 g (80 mmol) 4-Bromanilin in 300 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Das Gemisch stand bei Raumtemperatur für 2 Stunden und wurde darauf mit 80 g Eis, gefolgt von 200 ml Hexan, behandelt. Die organische Schicht wurde aufgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 50 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit 30 ml Wasser und 2 × 30 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Umkristallisieren aus einem Ethylacetat- und Hexan-Gemisch aufgereinigt, um die Titelverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.91 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.73 (1H, broad s), 7.38–7.55 (5H, m).
  • Beispiel 20
  • 4,4-Dimethyl-6-brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Zu 6,7 g (26,02 mmol) aus geschmolzenem N-(4-bromphenyl)-3,3-dimethylacrylamid (auf 135°C erhitzt) wurden 4,15 g (31,09) Aluminiumchlorid über 25 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 130°C für 16 Stunden gerührt und darauf mit weiteren 1 g Aluminiumchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 9 Stunden auf 130°C erhitzt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch langsamen Zusatz von 100 ml eiskaltem Wasser unter leichtem Erwärmen des Kolbens zur Erleichterung des Vermischens abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 1 × 100 ml und 4 × 50 ml Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit 25 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der
    PMR (CDCl3): δ 1.37 (6H, s), 2,53 (2H, s), 6.85 (1H, d, J-8,4 Hz), 7.32 (1H, dd, J-8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J~2.1 Hz), 10.12 (1H, broad s).
  • Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 30% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 21
  • 4,4-Dimethyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinin
  • Zu 23,5 ml von 1,0 M (23,5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in THF, erhitzt unter Rückflusskühlung unter Stickstoff, wurde eine Lösung aus 4,95 g (19,48 mmol) 4,4-Dimethyl-6-brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 50 ml wasserfreiem THF und 100 ml wasserfreiem Diethylether über eine doppelendige Nadel zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflusskühlung für 2 Stunden erhitzt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf durch langsamen Zusatz von 25 ml Wasser, gefolgt von 50 ml 5% NaOH-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 2 × 25 ml Ether extrahiert, die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit 25 ml jeweils Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 15 Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, s), 1.67–1.74 (2H, m), 3.23–3.32 (2H, m), 3.90 (1H, broad s), 6.33 (1H, d, J-8.4 Hz), 7.10 (1H, dd. J-8.4 Hz, 2.3 Hz), 7.25 (1H, d, J~2.3 Hz).
  • Beispiel 22
  • 4,4-Dimethyl-6-trimethylethinyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Lösung aus 1,608 g (6,7 mmol) von 4,4-Dimethyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 1,5 ml Triethylamin in einem starkwandigen Rohr wurde unter Argon entgast und darauf mit 75 mg (0,39 mmol) Kupfer(I)iodid und 150 ml (0,21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Gemisch wurde erneut unter Argon entgast, mit 2,09 g (21,2 mmol) Trimethylsilylacetylen entgast und das Rohr wurde versiegelt. Das Gemisch wurde für 48 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtem peratur wurde Methylenchlorid dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 10% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 0.20 (9H, s), 1.20 (6H, s), 1.57–1.63 (2H, m), 3.16–3.25 (2H, m), 4.02 (1H, broad s), 6.24 (1H, d, J~8.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J~8.2 Hz, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J~1.8 Hz).
  • Beispiel 23
  • 4,4-Dimethyl-6-ethinyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Einer Lösung aus 569 mg (2,21 mmol) 4,4-Dimethyl-6-trimethylsilylethinyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 3 ml Isopropanol wurde unter Argon 1 ml 1 N wässriger KOH-Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt und das Isopropanol wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und der Ether-Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 10% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, s), 1.65–1.72 (2H, m), 2.96 (1H, s), 3.27–3.34 (2H, m), 6.34 (1H, d, J-8.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J~8.3 Hz, 1.6 Hz), 7.33 (1H, d, J-1.6 Hz).
  • Beispiel 24
  • 6-[2-(4,4-Dimethylchromon-6-yl)ethinyl]nicotinsäure
  • Der in diesem Experiment verwendete absolute Ethanol wurde durch Anlegen eines Vakuums entgast, während simultan Stickstoff durch ihn hindurch geperlt wurde. Eine Lösung aus 101,1 mg (0,30 mmol) Ethyl 6-(2-4,4-dimethylchroman-6-yl)ethylyl)-nicotinat in 2 ml Ethanol wurde unter Argon mit 0,7 ml einer 1,81 M (1,27 mmol) Lösung von Kaliumhydroxid in Ethanol und Wasser behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 60 Stunden gerührt und darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst und mit 25 ml Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig angesäuert und mit 4 × 50 ml Ether extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, darauf mit gesättigter NaCl und wurden getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde darauf im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    PMR ((CD3)2CO): δ 1.40 (6H, s) 1.88–1.92 (2H, m), 4.26–4.30 (2H, m), 6.82 (1H, d, J-8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J~7.6 Hz, 2.2 Hz), 7.62 (1H, M), 7.63 (1H, d, J-8.7 Hz), 8.37 (1H, dd, J-7.6 Hz, 2.2 Hz), 9.27 (1H, d, J-2.2 Hz).
  • In derselben Weise vorgehend wurde 6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure aus Ethyl 6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat hergestellt.
    PMR (CDCl3 (CD3)2 CO): δ 1.37 (6H, M), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, m), 7.10 (1H, d, J~8.1 Hz), 7.28 (1H, dd J~8.1 Hz), 2.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J-7.8 Hz), 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J~7.8 Hz, 1.5 Hz), 9.24 (1H, m).
  • In derselben Weise vorgehend wurden die Ester wie durch die vorhergehenden Beispiele hergestellt, in ihre entsprechende Säure umgewandelt.
  • Beispiel 25
  • 6[2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-ethinyl]-3-pyridylmethanol
  • Zu 3,0 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid (3,0 mmol) in THF, abgekühlt auf –78°C, wurde tropfenweise über 5 Minuten hinweg eine Lösung aus 2,0 g (5,9 mmol) Ethyl 6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-ethinyl]nicotinat in 5 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 40 Minuten gerührt und darauf mit 2 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die organische Schicht wurde getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 10 ml Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit 1 × 10 ml verdünnter HCl, 3 × 10 ml Wasser und 1 × 15 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica; 50% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern.
    PMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s), 1.91–1.98 (2H, m), 3.01–3.07 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.08 (1H, d, J-8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J-8.2 Hz, 1.7 Hz), 7.46 (1H, d, J-7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J-1.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J~7.9 Hz, 1.2 Hz), 8.51 (1H, broad s).
  • Beispiel 26
  • 2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)ethinyl)-5-brompyridin
  • Ein Gemisch aus 6,36 g (31,5 mmol) 4,4-Dimethyl-6-ethinylthiochroman, 7,46 g (31,5 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 122 mg (0,64 mmol) Kupfer(I)iodid, 224 mg (0,32 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 70 ml frisch destilliertes Triethylamin wurden unter Stickstoff entgast und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde darauf mit 180 ml Ether und 40 ml Wasser behandelt und die organische Schicht wurde getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, die organischen Schichten wurden kombiniert und darauf mit 2 × 40 ml Wasser, 2 × 40 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (K2CO3). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica; 5% Ethylacetat in Hexanen) und eine Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan wurde durchgeführt, um die Titelverbindung als blassbraunen Feststoff zu liefern.
    PMR (CDCl3): δ 1.34 (6H, s), 1.94–1.98 (2H, m), 3.04–3.08 (2H, m), 7.08 (1H, d, J-8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J-8.4 Hz, 1.8 Hz), 7.38 (1H, J-8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J-1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J-8.4, 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J-2.3 Hz).
  • Beispiel 27
  • 2-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)-ethinyl]-5-pyridincarboxaldehyd
  • Einer gekühlten (–78°C) Lösung von 358 mg (1,0 mmol) 2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl-5-brompyridin in 5 ml wasserfreiem Ether wurde langsam unter Stickstoff 1,3 ml 1,7 M (2,21 mmol) Tert-butyllithium in Pentan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt und darauf mit 95 ml (1,3 mmol) wasserfreiem Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wurde bei –78°C für weitere 0,5 Stunden gerührt, darauf auf 0°C erwärmt und mit 5 ml gesättigter NH4Cl-Lösung behandelt, gefolgt von 5 ml Ether. Die organische Schicht wurde getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde darauf im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica; 15% Ethylacetat in Hexanen), gefolgt von Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (Whatman M-9 Partisil 10/50 Säule, 15% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern.
    PMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s), 1.93–1.97 (2H, m), 3.03–3.07 (2H, m), 7.08 (1H, d, J~8.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J-8.2 Hz, 1.8 Hz), 7.63–7.65 (2H, m), 8.14 (2H, dd, J-8.0 Hz, 2.3 Hz) 9.05 (1H, d, J-2.3 Hz), 10.1 (1H, s).
  • Beispiel 28
  • 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-5-hydroxymethylpyridin
  • Ein 250 ml Dreihalskolben wird mit einem Rührgerät, einem Tropftrichter, einem Stickstoffeinlass und einem Thermometer ausgestattet. Im Kolben wird eine Lösung aus 379,5 mg (10 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Diethylether angeordnet. Die Lösung wird auf –65°C unter Stickstoff abgekühlt und eine Lösung aus 3,2343 g (10 mmol) Ethyl 6-[2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethylyl]nicotinat in 15 ml wasserfreiem Ether wird tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur –60°C nicht überschreitet. Das Gemisch wird bei –30°C für 1 Stunde gerührt und das überschüssige Hydrid wird darauf durch Zusatz von 300 mg (3,4 mmol) Ethylacetat zerstört. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zusatz von 3 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und die Temperatur lässt man sich auf Raumtemperatur anheben. Das Gemisch wird darauf filtriert und der Rückstand mit Ether gewaschen. Die Ether-Schicht wird darauf mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und darauf im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie, gefolgt durch Umkristallisierung, gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Durch dasselbe Verfahren können Säuren oder Ester dieser Erfindung in ihre entsprechenden primären Alkohole umgewandelt werden.
  • Beispiel 29
  • 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-5-acetoxymethylpyridin
  • Eine Lösung aus 2,81 g (10 mmol) 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-5-hydroxymethylpyridin, 600 mg (10 mmol) Eisessig, 2,06 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 460 mg (3,765 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf filtriert und der Rückstand mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird darauf im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie, gefolgt von Umkristallisierung, gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • In derselben Weise vorgehend können andere Alkohole dieser Erfindung verestert werden.
  • Beispiel 30
  • 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-pyridin-5-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus 1,396 g (11 mmol) frisch destilliertem Oxalylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird in einem Vierhalskolben, der mit einem Rührgerät, einem Thermometer und einem Zweidruck-Ausgleichzusatztrichter ausgestattet ist, die mit Trockenrohren versehen sind, angeordnet. Die Lösung wird auf –60°C abgekühlt und darauf tropfenweise mit einer Lösung aus 1,875 g (24 mmol) Dimethylsulfoxid (destilliert aus Kalziumhydrid) in 5 ml Methylenchlorid über eine 5-minütige Zeitspanne behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf bei –60°C für zusätzliche 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 2,82 g (10 mmol) 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-5-hydroxymethylpyridin in 10 ml Methylenchlorid wird darauf dem Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird für weitere 15 Minuten gerührt und wird dann mit 5,06 g (50 mmol) Triethylamin behandelt. Das Kühlbad wird darauf entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 30 ml Wasser werden dann dem Gemisch zugesetzt und das Rühren wird für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Die organische Schicht wird darauf abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden darauf kombiniert und aufeinanderfolgend mit verdünnter HCl, Wasser und verdünnter Na2CO3-Lösung gewaschen und darauf getrocknet (MgSO4). Die Lösung wird darauf filtriert und im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, gefolgt von Umkristallisation, so dass sich die Titelverbindung ergibt.
  • Primäre Alkohole dieser Erfindung können zu ihrem entsprechenden Aldehyd durch dieses Verfahren oxidiert werden.
  • Beispiel 31
  • 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-5-(1-hydroxypropyl)pyridin
  • 4 ml einer 3 M (12 mmol) Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether wird in einem Dreihalskolben angeordnet, der mit einem mechanischen Rührgerät, einem Rückflusskondensator, geschützt durch ein Trockenrohr, und einen Druckausgleichtropftrichter, geschützt durch ein Trockenrohr, ausgestattet ist. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 2,8 g (10 mmol) 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-pyridin-5-carboxaldehyd in 10 ml wasserfreiem Ether wird langsam unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Kühlbad wird darauf entfernt und das Gemisch unter Rückflusskühlung für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird darauf in einem Eis-Salzbad abgekühlt und 5 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung werden zugesetzt. Das Gemisch wird für eine weitere Stunde gerührt und darauf filtriert und der Rückstand wird mit zwei 10 ml Portionen Ether gewaschen. Die Ether-Lösung wird darauf abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und der Ether im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird darauf durch Chromatographie aufgereinigt, gefolgt von Umkristallisation, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens können alle anderen Aldehyde dieser Erfindung in sekundäre Alkohole umgewandelt werden.
  • Solche sekundäre Alkohole können unter Verwendung des in Beispiel 15 erwähnten Verfahrens in ihre entsprechenden Ketone umgewandelt werden.
  • Beispiel 32
  • 2-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]-5-dimethoxymethylpyridin
  • Ein Rundbodenkolben wird mit einer Dean-Stark-Vorrichtung unter einem Rückflusskondensator ausgestattet, der durch ein Trockenrohr geschützt ist. Ein Gemisch aus 3,35 g (12 mmol) 2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)-ethinyl)-pyridin-5-carboxaldehyd, 4,80 mg (15 mmol) wasser freiem Ethanol, 2 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 10 ml wasserfreiem Benzol wird im Kolben angeordnet und das Gemisch unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt, bis nahezu die theoretische Menge an Wasser in der Dean-Stark-Falle gesammelt ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit 5 ml 10% Natriumhydroxid-Lösung und zwei 5 ml Portionen Wasser extrahiert und darauf getrocknet (MgSO4). Die Lösung wird darauf filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt und darauf umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • In einer ähnliche Weise können alle Aldehyde oder Ketone dieser Erfindung in ein Acetal oder Ketal umgewandelt werden.
  • Beispiel 33
  • Vorzugsweise können diese Verbindungen topisch unter Verwendung verschiedener Zubereitungen bzw. Formulierungen verabreicht werden. Eine solche Formulierung kann wie folgt sein:
  • Figure 00430001

Claims (14)

  1. Verwendung einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00440001
    wobei X S, O or NR1 ist, wobei R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; A Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist; n 0–4 ist; und B H, -COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon oder ein Ester hiervon mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol von 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder mit einem zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Alkohol von 5–10 Kohlenstoffatomen oder mit Phenol oder mit einem C1-6-Alkylphenol, oder ein Amid oder ein mono- oder disubstituiertes Amid hiervon, wobei die Substituenten am Amid ausgewählt sind aus gesättigten aliphatischen Radikalen aus 10 oder weniger Kohlenstoffatomen, zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Radikalen von 5–10 Kohlenstoffatomen und Phenyl oder C1-6-Alkylphenyl-Radikalen, oder B CH2OH oder ein Ester-Derivat hiervon ist, abgeleitet von einer gesättigten aliphatischen Säure aus 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder von einer zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Säure von 5–10 Kohlenstoffatomen oder aus Benzoesäure, oder ein Ether-Derivat hiervon, abgeleitet aus einem gesättigten aliphatischen Radikal von 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder aus einem zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Radikal von 5–10 Kohlenstoffatomen, oder aus einem Phenyl- oder C1-6-Alkylphenyl-Radikal, oder B -CHO oder ein C1-6-Alkylacetal-Derivat hiervon ist, oder ein Acetal-Derivat hiervon, gebildet mit einem C1-6-Alkyldiol, oder B -COR1 oder ein C1-6-Alkylketal-Derivat hiervon ist, oder ein Ketal-Derivat hiervon, gebildet mit einem C1-6-Alkyldiol, wobei R1 -(CH2)mCH3 ist wobei m 0–4 ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, definiert in der Formel, in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Zustandes oder einer Krankheit ausgewählt aus proliferativer Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, Dyslipidämien, Post-Angioplastie-Restenose, Lungenfibrose, Ileitis, Colitis, Morbus Krohn, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer Krainkheit, Parkinson Krankheit und Schlaganfall, ungeeigneter Hypophysenfunktion, der Modulation einer Organtransplantat-Abstoßung und zur Wiederherstellung des Haarwachstums.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Formel der Verbindung X S ist R Wasserstoff ist, A Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist, und n 0 oder 1 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei in der Formel der Verbindung A Pyridyl ist und B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein C1-6-Alkylester oder ein Mono- oder Di-C1-6-Alkylamid hiervon ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung Ethyl 6-[2(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat, 6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei in der Formel die Verbindung A Thienyl ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung Ethyl 5-[2(4,4-dimethyltiochroman-6-yl)ethinyl]thienyl-2-carboxylat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Formel der Verbindung X S ist R C1-6-Alkyl ist, A Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist und n 0 oder 1 ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung Ethyl 6-[2-(4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat, 6-[2-(4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Formel Verbindung X O ist, R Wasserstoff ist, A Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist und n 0 oder 1 ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei in der Formel der Verbindung A Pyridyl ist und B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, C1-6-Alkylester oder Mono- oder Di-C1-6-Alkylamid hiervon ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verwendung Ethyl 6-[2(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl]nicotinat, 6-[2(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Formel der Verbindungen X NR' ist, R Wasserstoff ist, A Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist und n 0 oder 1 ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei in der Formel der Verbindung A Pyridyl ist und B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, C1-6-Alkylester oder Mono- oder Di-C1-6-Alkylamid hiervon ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung Ethyl 6-[2-(4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethinyl]nicotinat, 6-[2-(4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethinyl]nicotinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
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