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Gebiet der Erfindung
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Diese Erfindung betrifft die Behandlung
von Psoriasis und anderen proliferativen Hauterkrankungen unter
Verwendung phototherapeutischer Techniken.
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Hintergrund der Erfindung
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Proliferative Hauterkrankungen, wie
etwa Psoriasis, Ekzeme, Mycosis fungoides, aktinische Keratose und
Lichen planus, sind dafür
bekannt, ein oder zwei Prozent der U.S. Bevölkerung zu befallen, wobei
jährlich so
viel wie 150.000–260.000
neue Fälle
auftreten ("Research
Needs in 11 Major Areas in Dermatology" I. Psoriasis. J. Invest. Dermatol.
73: 402–13,
1979). Eine Methode, die zur Behandlung der schnellen Proliferation von
Hautzellen angewendet wird, ist Phototherapie, welche die optische
Absorption von Ultraviolett (UV)-Strahlung durch die Haut nutzt,
um die wachsenden Zellen schnell abzutöten und die Proliferation anzuhalten.
Gegenwärtig
wird sowohl UVA- als auch UVB-Therapie, welche die Haut der UV-Strahlung
zwischen 320– 400
nm (UVA-Strahlung) oder 290–320
nm (UVB-Strahlung) aussetzt, wirkungsvoll und weithin angewendet.
Auch weithin angewendet wird PUVA-Therapie, eine Form der Photochemotherapie,
welche das wiederholte topische Auftragen von Psoralen oder einer
auf Psoralen beruhenden Verbindung auf den befallenen Hautbereich
beinhaltet, wonach dieser Bereich UVA-Strahlung ausgesetzt wird.
Eine andere Methode, die zur Behandlung proliferativer Hauterkrankungen,
insbesondere Psoriasis und Mycosis fungoides angewendet wird, ist
die photodynamische Therapie (PDT). In dieser Methode wird ein photosensitivierender
Wirkstoff, der ein in Krebszellen selektiv zurückgehaltenes Medikament ist,
einem Patienten verabreicht. Nach der Lichtabsorption (typischerweise
zwischen 320–700
nm, in Abhängigkeit
vom Medikament) unterliegt der photosensitivierende Wirkstoff einer
photochemischen Reaktion, was in der Produktion von cytotoxischem
Singlett-Stauerstoff
resultiert, was eventuell zur Tumorgefäßzerstörung in der Haut führt (Anderson
et al., Arch. Dermatol. 128: 1631–1636, 1992).
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Eine langdauernde Behandlung proliferativer
Hauterkrankungen mittels dieser Therapietypen kann jedoch zu signifikanten
akuten und chronischen Nebenwirkungen führen, einschließlich Erythem,
Pruritus, Hautkrebs und chronischer lichtinduzierter Schädigung der
Haut (Stern et al., N. E. J. Med. 300: 908–812, 1979).
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Es ist daher wünschenswert, die Anzahl von
Malen zu reduzieren, in denen die Haut während der Phototherapie einer
Strahlung ausgesetzt wird. PUVA-Therapie
(Wolff, Pharmacol. Ther. 12: 381, 1981) und ein häufiger Wechsel
von PUVA-Therapie mit anderen Behandlungen (Parris et al., The Science
of Photomedicine, Regan et al., Hrsg., 1982, S. 615) sind als Methoden
vorgeschlagen worden, die kumulative Anzahl von Iterationen (typischerweise
etwa 25) zu reduzieren, die für
die erfolgreiche Behandlung erforderlich sind. Eine andere Methode,
die zum Senken der Anzahl von Phototherapiebehandlungen angewendet
wird, beinhaltet das Verstärken
des Lichtflusses während
der Therapie (Honigsmann et al., Dermatology in General Medicines, 3.
Hrsg., T. B. Fitzpatrick et al., Hrsg., 1533–1558, 1987; Ryatt, et al.,
J. Am. Acad. Dermatol. 9: 558–562, 1983).
Eine bis zu dreifache Reduktion der Zeit, die zum Reinigen des befallenen
Bereichs erforderlich ist, ist möglich,
wenn isolierte Plaques Strahlungspegeln zwischen dem Zwei- und Dreifachen
der minimalen Erythem-Dosis (MED) ausgesetzt werden, definiert als
Pegel des Lichtflusses, der zum Ausbruch eines Erythems führt (Parrish
et al., J. Invest. Dermatol. 76: 359–362, 1981).
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Weil sowohl UVA- als auch UVB-Strahlung
für die
normale Haut schädlich
sind, wird die tolerierbare Grenze der Behandlungsaggressivität letztendlich
durch die Nebenwirkungen begrenzt, die daraus resultieren, dass
die Haut kumulativ der UV-Strahlung ausgesetzt wird. Gegenwärtig wird
der Pegel der UV-Strahlung
während
phototherapeutischer Behandlungen so hoch wie möglich gehalten, nur etwas weniger
als dem Pegel, der schmerzhaften Sonnenbrand hervorruft.
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Um die Wirkung davon, jemanden während der
Phototherapie verstärkter
UV-Strahlung auszusetzen, zu
reduzieren, ist es möglich,
jedoch unpraktikabel, Sonnenabschirmungen auf alle nicht befallenen
Hautbereiche aufzutragen, welche die befallenen Hautstellen umgeben;
die meisten proliferativen Hauterkrankungen involvieren mehrere
zehn oder hunderte befallener Bereiche, die über den Körper zufällig verteilt sind. Zusätzlich kommt
es während
der PDT häufig
zu einer unbemerkten Aufnahme des photosensitivierenden Wirkstoffs in
den nicht befallenen Hautbereichen, was es wünschenswert macht, diese Bereiche
vor der medikamentenaktivierenden Strahlung zu schützen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bietet
allgemein ein Verfahren zur Behandlung einer proliferativen Hauterkrankung
in einem menschlichen Patienten, der befallene und nicht befallene
Hautbereiche aufweist. Der hierin benutzte Begriff "proliferative Hauterkrankung" bezieht sich auf
Psoriasis, Ekzem, aktinische Keratose, Mycosis fungoides, Lichen
planuus und andere Erkrankungen, die zu einer schnellen Proliferation
der Hautzellen führen.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung
umfasst die Schritte: (a) topisches Auftragen einer Sonnenabschirmung,
um für
einen Lichtschutz der befallenen und nicht befallenen Hautbereiche
zu sorgen; (b) Abwarten für
eine Zeitdauer, die für
die Haut der befallenen Bereiche ausreicht, dass die Haut der befallenen
Bereiche mit einem größeren Grad
abgestoßen
wird als die Haut der nicht befallenen Bereiche; und (c) Aussetzen der
befallenen und nicht befallenen Hautbereiche des Patienten einem
gewählten
Pegel optischer Strahlung, die ausreicht, die befallenen Hautbereiche
zu behandeln, und nicht ausreicht, um eine signifikante Schädigung der
nicht befallenen Hautbereiche hervorzurufen.
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Ein wesentliches Merkmal proliferativer
Hauterkrankungen, das zum Vorteil des in dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung genutzt wird, ist jenes der Hyperproliferation der Epidermis,
der äußeren Hautschicht. Befallene
Hautbereiche wachsen und werden mit einer Rate von etwa dem Zehnfachen
als jener der nicht befallenen Bereiche abgestoßen. Eine topisch aufgetragene
Substanz, wie etwa eine Sonnenabschirmung, die an dem Stratum corneum
der befallenen Bereiche anhaftet, wird daher viel schneller relativ
zu der Sonnenabschirmung abgestoßen, die auf die nicht befallenen
Bereiche aufgetragen ist. Nach einer vorbestimmten Zeitdauer führt dies
dazu, dass in den nicht befallenen Hautbereichen eine große Menge
von Sonnenabschirmung relativ zu den befallenenen Bereichen zurückgehalten
wird.
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Bevorzugt wird zwischen den Schritten
(b) und (c) der Lichtschutzbetrag, der durch die Sonnenabschirmung
an den befallenen und/oder nicht befallenen Bereichen der Haut des
Patienten vorliegt, bestimmt, z. B. unter Verwendung einer nicht
invasiven optischen Methode, die das Messen der Reflektionseigenschaften
der Sonnenabschirmungs-behandelten Haut beinhaltet. In diesen alternativen
Ausführungen
wird vor dem Schritt (c) ein photosensitivierender Wirkstoff, Psoralen
oder eine Verbindung auf Psoralenbasis, verabreicht.
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Die Sonnenabschirmung enthält bevorzugt
eine aktive Verbindung, z. B. Dihydroxyaceton ("DHA"), welche
an Teile des Stratum corneum bindet, um Lichtstrahlung teilweise
zu absorbieren, am meisten bevorzugt im Spektralbereich zwischen
290–400
nm. Wenn ein photosensitivierender Wirkstoff, Psoralen oder auf Psoralen
basierende Verbindung, dem Patienten verabreicht wird, liegt die
optische Absorption der aktiven Verbindung bevorzugt im Spektralbereich
zwischen 320–700
nm.
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In den bevorzugten Ausführungen
wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet, um Psoriasis,
Mycosis fungoides, Ekzeme, aktinische Keratose oder Lichen planus
zu behandeln. Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden
aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungen davon und aus den Ansprüchen ersichtlich.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1 ist
eine Fluoreszenz-Mikrophotographie einer gefrorenen Hautbiopsieprobe,
die 1 Tag nach in vivo-Färbung
mit DHA genommen wurde.
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1a ist
eine Fluoreszenzmikrophotographie einer gefrorenen Hautbiopsieprobe,
die 3 Tage nach in vivo-Färbung
mit DHA genommen wurde.
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1b ist
eine Fluoreszenzmikrophotographie einer gefrorenen ungefärbten Hautbiopsieprobe.
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2 ist
eine Graphik, die die Fluoreszenzintensität der mit DHA gefärbten Hautprobe
als Funktion von Klebebandabzügen
zeigt, die jeweils Teile des Stratum corneum entfernen.
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3 zeigt
eine Auftragung des phototoxischen Schutzfaktors (PPF) als Funktion
der auf die menschliche Haut aufgetragenen DHA-Konzentration.
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4 ist
eine Graphik, die die Änderung
in der optischen Dichte bei 350 nm für DHA-gefärbte Hautproben zeigt, aufgetragen
als Funktion des durch DHA erzeugten PPF.
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5 ist
eine Graphik, die den Verlust an Fluoreszenzintensität als Funktion
der Zeit in psoriatischen (Quadrate) und normalen (Dreiecke) Hautproben
zeigt, die mit DHA gefärbt
wurden.
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5a ist
eine Graphik, die den Verlust der Fluoreszenzintensität als Funktion
der Zeit in psoriatischen (Quadrate) und normalen (Dreiecke) Hautproben
zeigt, die mit Dansylchlorid gefärbt
wurden.
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6 ist
eine Graphik, die die Differenz in der Fluoreszenzintensität zwischen
psoriatischen und normalen Hautproben zeigt, die mit DHA gefärbt wurden,
als Funktion der Zeit.
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7 ist
eine Graphik, die das Wirkspektrum von 8-MOP zeigt, was die Wirksamkeit
jeder optischen Wellenlänge
zur Entstehung eines Erythems in Psoralen-sensitivierten Hautproben
darstellt. Die Graphik zeigt auch das Absorptionsspektrum von DHA.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Sonnenabschirmungen für Phototherapie
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Die während der phototherapeutischen
Methode der Erfindung verwendeten Sonnenabschirmungen enthalten
eine aktive Verbindung, die gewünschte
chemische und optische Eigenschaften aufzeigt. Mit gewünschten "chemischen" Eigenschaften ist
gemeint, dass die aktive Verbindung eine akzeptabel geringe Toxizität haben
muss und in der Lage ist, sowohl auf befallenen als auch nicht befallenen
Bereichen der Haut anzuhaften. Ferner sollte die aktive Verbindung
hochsubstanziell sein, was bedeutet, dass sie nicht leicht abgewaschen
wird und an den Elementen des Stratum corneum (z. B. Keratin, andere
Proteinen, Lipiden etc.) bevorzugt durch kovalente Bindung anhaften
sollte.
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Mit gewünschten "optischen" Eigenschaften ist gemeint, dass die
aktive Verbindung, sobald sie auf der Haut anhaftet, ein breites
Absorptionsspektrum in dem UV- und/oder sichtbaren Frequenzbereich
haben sollte und die Fähigkeit
haben sollte, zumindest 50% der einfallenden Strahlung und bevorzugt
80% oder mehr zu absorbieren. Die aktive Verbindung sollte auch
nach der Absorption von Licht keiner Lichtzersetzung unterliegen,
und sollte die Hyperpigmentierung der Haut während der Phototherapie minimieren.
In Tabelle 1 aufgelistet sind aktive Verbindungen, welche die gewünschten
chemischen und optischen Eigenschaften aufzeigen und die in eine
Befeuchtungsbasis eingebaut werden können, um Sonnenabschirmungen
gemäß der Erfindung
zu bilden.
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Tabelle
1 – Aktive
Verbindungen für
Sonnenabschirmungen
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Eine bevorzugte aktive Verbindung
ist DHA (Dihydroxyaceton). DHA ist ein farbloser, natürlich auftretender
Dreikohlenstoffzucker (Lehninger, Biochemistry, Worth Publishers,
New York, 1970) das in den vergangenen drei Jahrzehnten als aktiver
Bestandteil in vielen üblichen "sonnenlos bräunenden" Produkten topisch angewendet
worden ist. Bei topischer Anwendung dringt DHA oberflächlich in
das Stratum corneum ein, wo es kovalent an epidermale Proteine über deren
Aminogruppen bindet, was eine kosmetisch akzeptable "Bräunungs"-Farbe erzeugt, die
einen effektiven Lichtschutz gegenüber sichtbarem Licht erzeugt.
DHA zeigt auch eine starke Absorption der nahen Ultraviolettlichtstrahlung
und ist nach der Strahlungsabsorption fluoreszent.
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Therapie
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Dem Auftrag anhaftender Sonnenabschirmungen,
welche aktive Verbindungen enthalten, folgt einen Periode, während der
der bevorzugte Hautverlust der befallenen Bereiche (d. h. die Läsionen)
wegen der schnellen Hautproliferation auftritt, wobei diese Bereiche
mit einer geringeren Konzentration der Sonnenabschirmung relativ
zu den nicht befallenen Bereichen verbleiben. Die befallenen Hautbereiche
bleiben somit vor der optischen Strahlung während der Phototherapie oder
PDT relativ ungeschützt.
Durch den selektiven Schutz der nicht befallenen Haut erlaubt die
Methode der vorliegenden Erfindung: (1) aggressivere Phototherapien,
was zu einer Beschleunigung des Hautreinigungsprozesses führt (Carbott
et al., Clin. Exp. Dermatol. 14: 337– 340, 1989); (2) eine Minderung
der Wahrscheinlichkeit von Sonnenbrand, Hautkrebs und anderer akuter
Nebenwirkungen; und (3) eine Abnahme der Anzahl von Behandlungen,
die zur Behandlung schnell proliferierender Hauterkrankungen notwendig
ist, um die Therapie zu vereinfachen. Die Methode der vorliegenden
Erfindung macht daher die Behandlung befallener Haut mittels Phototherapie,
PDT oder Photochemotherapie sowohl sicherer als auch effizienter.
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Interaktion der Sonnenabschirmung
mit dem Stratum corneum
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Nach der topischen Anwendung binden
die Sonnenabschirmungen bevorzugt an Proteine, die in den oberen
Zellschichten des Stratum corneum enthalten sind. Alternativ können sie
mit anderen Hautkomponenten, wie etwa Lipiden, polymerisieren oder
binden. Im Falle von DHA führt
dies zur Bildung einer oxidierten Verbindung, welche, nach der Lichtabsorption,
ein fluoreszentes Verhalten aufzeigt (Ellis Adv. Carbohydrate Chem.
14: 63–135,
1959).
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Um die Färbungstiefe zu bestimmen, wurden
Proben der psoriatischen Haut mit einer einzigen Anwendung einer
5% (pro Gewicht) Lösung
von DHA (0,2 ccm/9 cm2) und dann biopsiert.
Es wurden gefrorene Hautschnitte hergestellt und die Fluoreszenz
von DHA als Funktion der Tiefe in der Haut wurde mittels spektroskopischer
Standardtechniken nach 1- bis 3-tägigen Perioden gemessen. In
Bezug nun auf die 1, 1a und 1b war die Fluoreszenz, die in der DHA-gefärbten Haut
nach einer 1-tägigen
Periode induziert wurde, auf die obere Hälfte des Stratum corneum begrenzt.
Die Intensität
der Fluoreszenz wurde nach einer 3-tägigen Periode aufgrund der
Abstoßung
des Stratum corneums signifikant reduziert. Die Fluoreszenzintensität der gefärbten Hautproben
wurde in der Studie mit einer ungefärbten Kontrollprobe verglichen.
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Die Eindringtiefe von DHA wurde auch
in einer separaten Studie gemessen, durch topisches Auftragen einer
DHA-Lösung,
Abwarten einer Zeitdauer, die dem DHA zum Eindringen in das Stratum
corneum ausreicht, und schließlich
Abschälen
von Hautschichten mit einem Klebeband, während die Intensität der induzierten
Fluoreszenz gemessen wurde.
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Mittels einer topisch aufgetragenen
Sonnenabschirmung wurde eine dünne
DHA-Schicht auf einem Teil des Unterarms dreier normaler Versuchspersonen
aufgetragen. Nachdem dem DHA eine ausreichende Zeit belassen wurde,
in das Stratum corneum zu diffundieren (4–6 Stunden), wurde ein Klebeband
auf die Haut in dem Bereich der aufgetragenen Sonnenabschirmung
aufgetragen. Das Abziehen des Bands führte zur Entfernung angenähert einer
Hautzellenschicht mit einer Dicke von etwa 0,5 μm. Die Fluoreszenzintensität der resultierenden
Hautoberfläche
wurde nicht-inversiv nach dem Abziehen jeder Hautschicht mittels
spektroskopischer Standardtechniken gemessen. Der Prozess wurde
wiederholt, wobei die induzierte Fluoreszenzintensität aufgrund
des Vorhandenseins von DHA bei jedem Abziehen abnahm. 2 stellt die lineare Beziehung zwischen
dem Entfernen der Hautschichten und dem Verlust an Fluoreszenzintensität dar, was
anzeigt, dass nach dem Auftragen DHA in die Haut diffundiert und
die oberen Corneozytenschichten gleichmäßig färbt. Der komplette Fluoreszenzverlust
trat nach Abziehen von 25 Hautschichten auf, gleich einer Tiefe
von etwa 10–15 μm, was angenähert die
Dicke des menschlichen Stratum corneums ist.
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Die ideale Konzentration aktiver
Bindungen in den Sonnenabschirmungen erzeugt eine hoch-lichtschützende Schicht,
die direkt an die Hautoberfläche
bindet. Höhere
Konzentrationen führen
zu übermäßigen Mengen
der Bindung der aktiven Verbindung mit dem Stratum corneum, was
in einer Zunahme der Zeit resultiert, die erforderlich ist, dass
die aktive Verbindung im Wesentlichen abgestoßen wird, was die Zeit zwischen dem
Auftragen der Sonnenabschirmung und der Phototherapie verlängert. Obwohl
das Stratum corneum der psoriatischen Haut mit der achtfachen Rate
der normalen Haut abgestoßen
wird, kann es auch um ein Mehrfaches dicker sein. Daher resultieren
aktive Verbindungen, die an das gesamte Stratum corneum binden,
zu einem höheren
Färbungspegel,
und es kann tatsächlich
länger
brauchen, dass es vollständig
abgestoßen
wird.
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Die gewünschte Konzentration von DHA
oder anderer aktiver Komponenten in der Sonnenabschirmung ist als
jene definiert, die notwendig ist, um normaler Haut einen substanziellen
Lichtschutz zu geben. Für DHA
wurde dies bestimmt, indem die DHA-Konzentration variiert und das
oben beschriebene Experiment wiederholt wurde, und es wurde bestimmt,
dass sie zwischen 5–15
Gewichtsbeträgt.
Mit unterschiedlichen Trägern
oder Wirkstoffen, die die DHA-Färbung der
Haut beeinflussen, können
niedrige Konzentrationen angewendet werden. Gewünschte Konzentrationen anderer
aktiver Verbindungen in Sonnenabschirmungen sind in Tabelle 1 aufgelistet.
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Weil sich sowohl die Konzentration
der Stratum corneum-Bindungsstellen als auch die Abstoßungskinetik
voraussichtlich während
der Phototherapie-Reinigungsphase
verändern,
muss gegebenenfalls die Konzentration der aktiven Verbindung während der
Behandlung selektiv justiert werden. Ein unterschiedlicher Verlust
der aktiven Verbindung von den befallenen Hautbereichen wird typischerweise
in frühen
Behandlungen festgestellt, wobei aber, wenn die Bereiche klar sind,
die Verlustrate absinkt und die aktive Verbindung länger zurückgehalten
wird. In Abhängigkeit
vom Patienten kann daher die Anwendungshäufigkeit und Konzentration der
aktiven Verbindung im Verlauf der Phototherapie entsprechend den
Abstoßungsraten
und den Änderungen der
Bindungsstelle der Haut verändert
werden. Es ist eine Routinesache, um die Häufigkeits- und Konzentrationsjustierungen
mittels der hierin angegebenen Anleitung durchzuführen.
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Alternativ kann ein photosensitivierender
Wirkstoff, Psoralen oder eine auf Psoralen beruhende Verbindung,
einem Patienten verabreicht werden und in Kombination mit einer
topisch aufgetragenen Sonnenabschirmung angewendet werden. Die Verbindungen
können
in irgendeiner herkömmlichen
Art verabreicht werden (z. B. oral, parenteral, transdermal oder
transmukosal), in einer Depot-Freigabeformulierung unter Verwendung
eines biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymers, oder durch
lokale Verabreichung unter Verwendung von Mizellen, Gelen und Liposomen.
Nach der Verabreichung lässt
man eine ausreichende Zeitdauer ablaufen, damit die Verbindung selektiv
in den befallenen Hautbereichen zurückgehalten wird. Bevorzugt
wird die Verbindung derart verabreicht, dass das Verhältnis des
Medikaments, das in den befallenen Bereichen und in den nicht befallenen
Bereichen zurückgehalten
wird, angenähert
gleichzeitig damit maximiert wird, dass das Verhältnis der Menge an Sonnenabschirmung,
welche diese Bereiche abdeckt, minimiert ist. Dies erlaubt eine effiziente
Behandlung der befallenen Hautbereiche mittels PDT.
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Beispiele photosensitivierender Wirkstoffe,
die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet werden
können,
umfassen Hematoporphyrinderivate (HPC), Porfimer-Natrium (Photofrin),
Benzoporphyrin-Derivat-Monoacidring
A (BPD-MA), Mono-1-Aspartylchlor-e6 (NPe6), chloraluminiumsulfoniertes
Phthalocyanin und ähnliche
lichtabsorbierende Verbindungen, die in befallenen Hautbereichen
selektiv zurückgehalten
werden und nach optischer Absorption aktiviert werden (d. h. photochemischen
Reaktionen unterliegen, um ein cytotoxisches Singlettsauerstoff
zu erzeugen). Zusätzlich
kann 5-Aminolevulinsäure
(ALA), ein natürlich
auftretender Vorläufer
für das
biologisch synthetisierte Porphyrin Protoporphyrin IX, als photosensitivierender
Wirkstoff angewendet werden. Beispiele von auf Psoralen beruhenden
Verbindungen, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet
werden können,
beinhalten 8-MOP (Methoxsalen, Xanthotoxin), 5-Methoxypsoralen (5-MOP,
Bergaptin), 7-Methylpyridopsoralen, Isopsoralen und andere Isomere
und chemische derivate Formen von Psoralen.
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(Bestimmung der Lichtflusspegel
zur Phototherapie
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Eine minimale Erythemdosis (MED)
ist der Fluss, gemessen als Energie pro Flächeneinheit, einer Strahlung,
die zur Erzeugung eines verzögerten
Erythems einem Patienten nach der Bestrahlung erforderlich ist.
Nach Aufnahme eines photosensitivierenden Wirkstoffs wird die Strahlungsmenge,
die zum Erzeugen eines verzögerten
Erythems erforderlich ist, die minimale phototoxische Dosis (MPD)
genannt. Der phototoxische Schutzfaktor (PPF) bezieht sich auf die
Fähigkeit
einer Sonnenabschirmung, die Haut vor photosensitivierten Hautreaktionen
zu schützen,
und ist definiert als das Verhältnis
der MEDs oder MPDs für
die geschützte Haut
mit und ohne Sonnenabschirmung. Somit kann der PPF, das durch eine
Sonnenabschirmung für
einen bestimmten Hauttyp erzeugt wird, bestimmt werden, indem man
die Haut einem ausreichend hohen UV-Fluss aussetzt, um das Erythem
in behandelten und unbehandelten Hautbereichen zu induzieren, und
indem man dann das Verhältnis
der Lichtflüsse
bestimmt.
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Weil die Sonnenabschirmung als passiver
optischer Dämpffilter
wirkt, bezieht sich der PPF auch einfach auf die Lichtdurchlässigkeit
durch das Stratum corneum der geschützten Haut. Nach dem Auftragen
einer Sonnenabschirmung erlaubt die genaue Bestimmung des PPF für eine bestimmte
Hautprobe die Auswahl des geeigneten Lichtpegels zur Phototherapie.
Eine zu hohe Schätzung
des PPF kann zur Verbrennung der Haut während der Behandlung führen, während eine
zu tiefe Einschätzung
die Wirksamkeit der Phototherapie reduzieren kann, was die Behandlung
verlängert.
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Der PPF einer Hautprobe kann akkurat
mittels einer nicht-invasiven Technik bestimmt werden, die die Messung
der diffusen Komponente des Reflektionsvermögens von der Haut des Patienten
beinhaltet (Wan et al., J. Photochem. Photobiol. 34: 493–499, 1981;
Kollias et al., Biological Responses to UVA Radiation, F. Urbach,
ed., Valdenmar Pubb. Co., Overland Park, KS, 1992). Für hautfärbende DNA
wurde bestimmt, dass der PPF angenähert gleich der Quadratwurzel
des Verhältnisses
des von der Haut reflektierten diffusen Lichts vor und nach der
Anwendung einer Sonnenabschirmung ist. Das PPF kann durch die Gleichung
ausgedrückt
werden: PPF = √Ro/RSonnenabschirmung (1)
wobei Ro und RSonnenabschirmung die
diffusen Komponenten des Reflektionsvermögens der Haut jeweils vor und nach
dem Anwenden einer Sonnenabschirmung bei der interessierenden Wellenlänge sind.
Dieses Ergebnis kann auch logarithmisch ausgedrückt werden als: log PPF = 1/2(ODSonnenabschirmung – ODo) = (ΔOD)/2 (2)worin OD
die scheinbare optische Dichte der Haut ist, die üblicherweise
definiert wird als: OD
= –logR (3)worin R das
diffuse Reflektionsvermögen
bei der für
den Lichtschutz interessierenden Wellenlänge ist.
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Der PPF kann daher gemessen werden,
indem die Hautoberfläche
mit Licht bestrahlt wird, das die geeignete Wellenlängen aufweist,
das reflektierte Licht mit einem geeignten Photodetektor gemessen
wird und dann der PPF mittels der obigen Gleichung (1) geschätzt wird.
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Eine Sonnenabschirmung, welche eine
aktive Verbindung enthält,
bietet einen spezifischen PPF für die
Haut und kann auch, in Abhängigkeit
vom Hauttyp des Patienten, die Haut färben. Diese zwei Faktoren können für verschiedene
Hauttypen verglichen werden und es kann eine "Farbkarte" aufgestellt werden, die den Färbungspegel
mit dem vorgesehenen PPF korreliert. Dies erlaubt die Annäherung des
PPF durch einfache Überprüfung des
Pegels der Hautfärbung,
um hierdurch die Prozedur zur Bestimmung des geeigneten Pegels optischer
Bestrahlung zu bestimmen, der während
der Behandlung angewendet werden soll.
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Optische Bestrahlung der
Haut
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Nach der Bestimmung des PPF und des
geeigneten Pegels optischer Bestrahlung kann die Therapie mit Standardbehandlungseinheiten
ausgeführt
werden, die in der Technik bekannt sind. Für UHB-Phototherapie werden
Quellen angewendet, die Wellenlängen
von weniger als 320 nm emittieren. Für die UVA- und PUVA-Therapie
enthalten diese Einheiten typischerweise Fluoreszenzbirnen, die
in der Lage sind, eine optische Strahlung mit einer Spitze nahe
355 nm zu emittieren. Die Intensitäten der UVA-Dosen werden typischerweise mit
Photodetektoren gemessen, die maximale Empfindlichkeiten zwischen
350–360
nm haben. Innerhalb des Behandlungsbereichs wird die Intensität der Strahlungsdosis
relativ gleichmäßig gehalten.
Von der Birne emittierte Infrarotwellenlängen werden typischerweise
herausgefiltert, bevor sie den Behandlungsbereich erreichen, da
sie die Haut erwärmen
können,
was für
den Patienten während
der Therapie unkomfortabel ist. Weitere Details der Vorrichtung,
die für
phototherapeutische Behandlungen angewendet wird, finden sich in
Honigsmann et al., Dermatology in General Medicines, 3. Ed., T.
B. Fitzpatrick et al., Hgb. 1728–1754, 1987.
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Wenn photosensitivierende Wirkstoffe
in Kombination mit topisch aufgetragenen Sonnenabschirmungen angewendet
werden, muss die Wellenlänge
der einfallenden optischen Strahlung innerhalb des Absorptionsspektrums
des photosensitivierenden Wirkstoffs liegen. In Abhängigkeit
vom angewendeten Medikament liegt dieser Bereich typischerweise
zwischen 320–700
nm. Bevorzugt wird als Lichtquelle ein Laser, wie etwa ein einstellbarer
Farbstoff- oder Feststoftlaser, ein Metalldampflaser oder ein Diodenlaser,
verwendet. Laser sind häufig
die am besten praktikable Lichtquelle zur Behandlung, weil ihre
hohe Ausgangsleistung bei der geeigneten medikamentenaktivierenden
Wellenlänge
die Behandlungszeiten minimieren kann. Zusätzlich kann das Laserlicht
leicht in flexible optische Fasern eingekoppelt werden, um die Lichtausgabe
auf den Behandlungsbereich zu vereinfachen. Auch angewendet werden
können andere
Lichtquellen, wie etwa Fluoreszenzbirnen und Solarsimulatoren (Dougherty
et al., Cancer Res. 38: 2628–2635,
1978).
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Experimentelle Ergebnisse
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Veränderung des PPF mit der Konzentration
der aktiven Verbindung
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Das durch eine Sonnenabschirmung
bereitgestellte PPF verändert
sich mit der Konzentration der aktiven Verbindung. Um die Abhängigkeit
des durch DHA erzeugten PPF als Funktion der Konzentration zu bestimmen,
wurden 6 Patienten, die Hauttypen im Bereich von I–IV hatten,
einer PUVA-Therapie ausgesetzt, welche ausreichend hohe Lichtflusspegel
aufwies, um ein Erythem hervorzurufen. Lösungen, die 5%, 10% und 15%
DHA (pro Gewicht) enthielten, wurden als Lichtschutzmittel für jeden
Patienten angewendet, wobei eine dünne Schicht der Lösung bei
jeder Konzentration (0,2 ccm/9 cm2) auf
einen unterschiedlichen Hautbereich jedes Patienten aufgetragen
wurde. Die MPDs der unterschiedlichen Bereiche wurden gemessen,
indem neun 1 cm2-Stellen in einem einzigen Hautbereich
stufenweise erhöhten
UVA-Strahlungsdosen
ausgesetzt wurden, wobei die Strahlung nahe 365 nm zentriert war.
Der Vergleich dem MPDs von diesen Bereichen mit dem MPD von einem
DHA-freien Bereich erlaubte die Bestimmung des PPF, die dann auf
die DHA-Konzentration bezogen werden konnte.
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In Bezug auf 3 zeigt die lineare Beziehung zwischen
der DHA-Konzentration
und dem PPF die Zunahme im Schutz gegen ein Erythem, das durch die
zunehmenden DHA-Konzentrationen erzeugt wurde. Der Steigungsanstieg
der Daten in der Auftragung zeigt auch eine fehlende Sättigung
an, die in der DHA-Absorption auftritt, was unterstellen lässt, dass
auch noch höhere
DHA-Konzentrationen zu einem besseren Schutz gegenüber UVA-Wellenlängen führen könnte.
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Der durch DHA erzeugte PPF wurde
auch mittels der nicht-invasiven optischen Messung vorhergesagt,
wie oben beschrieben. Es wurden Experimente an zwei Sonnenabschirmungen
ausgeführt,
indem die Fluoreszenzerregungsspektren von Hautproben gemessen wurden,
die mit einer dünnen
Lage der Sonnenabschirmung abgedeckt waren. Es wurden Messungen
nicht-invasiv durch Abtasten der Wellenlänge einer Anregungslichtquelle
durchgeführt,
wonach die Hautfluoreszenz nach einer einzigen Wellenlänge detektiert
wurde (Wan et al., J. Photochem. Photobiol. 34: 493–499, 1981).
Die für
die Experimente verwendeten Sonnenabschirmungen enthielten als aktive
Verbindung entweder DHA oder Dansylchlorid, ein fluoreszierendes
Molekül,
das allgemein in Standardmessungen der Corneocyten-Abstoßungskinetiken
verwendet wird (Takahashi et al., J. Soc. Cosmetic Chem. 38: 321–331, 1987;
Marks, Cutaneous Investigation in Health and Disease, Leveque ed.,
Mercel Dekker, Paris, 33–47,
1989). Ein Spex-Fluorometer, das eine Anregungslichtquelle und ein Monochrometer
aufwies, wurde mit einem Optikfaserbündel ausgestattet (Spex Industries,
Edison, NJ), um die optische Strahlung zur interessierenden Probe
auszugeben. Die Anregungswellenlängen
wurden so gewählt, dass
sie zur Spitze der Absorptionsspektren von entweder DHA (350 nm)
oder Dansylchlorid (335 nm) passten. Das Anregungslicht wurde durch
das Monochrometer (4 nm Bandpass) und in einen Arm des Faserbündels geleitet
und zur Bestrahlung der Haut verwendet. Die Fluoreszenz von der
Haut wurde durch die gleiche Faser aufgenommen und durch ein Emmisionsmonochrometer
(4 nm Bandpass) und in einen Detektor geleitet. Die Anregungsspektren
wurden bei der Spitze des Emissionsspektrums entweder von DHA (500
nm) oder Dansylchlorid (465 nm) gemessen und wurden nach einem schwachen
Autofluoreszenz-Hintergrund aufgrund der Emission der nicht-gefärbten Haut
korrigiert. Dasselbe Instrument wurde angewendet, um die Haut-Reflektionsvermögen-Spektren
zu messen, indem die Anregungs- und Emissionsmonochrometer auf die
gleiche Wellenlänge
eingestellt wurden. Durch Vergleich der einfallenden Lichtintensität mit der
induzierten Fluoreszenz- oder reflektierten Intensität wurde
die optische Dichte der aktiven Verbindung an der Absorptionswellenlänge bestimmt.
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Nun wurde, in Bezug auf 4, die OD-Änderung,
wie in Gleichung 3 definiert, bei 350 nm in verschiedenen Hautstellen
lebender menschlicher Versuchspersonen bestimmt, die mit DHA gefärbt waren
und wurde als Funktion des PPF aufgetragen. Der PPF wurde bestimmt,
indem, nach der Ingestion von 8-Methoxypsoralen (8-MOP), dieselben
Hautstellen einer Strahlung bei 350 nm ausgesetzt wurden. Die durchgehende
Linie in der Graphik ist der Fit der Daten zu Gleichung 2. Die Übereinstimmung
zwischen den Daten und dem Fit bezeichnet die Fähigkeit des Hautreflektanzverfahrens
der vorliegenden Erfindung, den durch die aufgetragene Sonnenabschirmung
erzeugte PPF mittels einer einfachen nicht-invasiven Messung akkurat
vorherzusagen.
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Schnelle Abschuppung der
Haut
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Das Abstoßen des Stratum corneum wurde
untersucht, indem die zeitabhängige
Abnahme der Fluoreszenzintensität
von der Haut nach der topischen Anwendung einer Sonnenabschirmung überwacht
wurde. Nun wurden, in Bezug auf die 5 und 5a, zeitabhängige Fluoreszenzintensitäten von
psoriatischen und nicht-befallenen Hautproben verglichen, die mit
entweder DHA- oder Dansylchlorid-haltigen Sonnenabschirmungen gefärbt waren.
Die induzierte Fluoreszenzintensität nimmt von mit DHA gefärbten psoriatischen Plaques
schneller ab, wobei das DHA von der Haut angenähert 96 Stunden nach der Auftragung
vollständig abgestoßen wurde.
Im Gegensatz hierzu braucht die Dansylchloridfärbung eine längere Zeitdauer,
um von der psoriatischen Haut abgestoßen zu werden. Die schnelle
Abnahme der zeitabhängigen
Fluoreszenzintensität, die
in mit DHA gefärbter
psoriatischer Haut induziert wurde, impliziert eine eher oberflächliche
Bindung von DHA an das Stratum corneum im Vergleich zu Dansylchlorid.
Somit erlauben DHA-haltige Sonnenabschirmungen, dass über eine
kürzere
Zeitdauer, z. B. 72 Stunden nach dem Auftragen, effiziente phototherapeutische Behandlungen
ausgeführt
werden.
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In Bezug auf 6 zeigt sich nun, dass die Differenz
in der induzierten Fluoreszenzintensität zwischen mit DHA gefärbter psoriatischer
und nicht befallener Haut nach 72 Stunden am größten ist. Der Pegel der Fluoreszenzintensität korreliert
direkt mit der Konzentration von an die Hautprobe gebundenem DHA.
Somit impliziert die Spitze in den Daten von 4 bei 72 Stunden eine Zeit, die die maximale
Differenz zwischen dem durch DHA erzeugten Schutzpegel für psoriatische
und nicht befallene Haut markiert. Während einer phototherapeutischen
Behandlung führt
eine angenähert
72-stündige
Zeitdauer, die das Auftragen von DHA von dem Aussetzen der Haut
der optischen Strahlung trennt, zu einer Optimierung der Bedingungen
für Phototherapie.
Der natürliche
Abstoßungsprozess
des psoriatischen Gewebes lässt
befallene Bereiche mit minimalem DHA-Schutz zurück, während die nicht befallene Haut
vor der optischen Strahlung relativ gut geschützt ist. Dies erlaubt, dass
höhere
Lichtflüsse
während
der Phototherapie angewendet werden, um hierdurch die Behandlung
des psoriatischen Zustands zu beschleunigen. Angemerkt werden sollte,
dass aktive Mittel zum Abschuppen des Stratum corneum angewendet
werden können,
um die Rate zu vergrößern, mit
der Sonnenabschirmungen, die DHA oder andere aktive Verbindungen
enthalten, von der Haut abgestoßen
werden. Insbesondere sind alpha-Hydroxysäuren, wie etwa Milchsäure, wirkungsvolle
Entschuppungsmittel. Wenn sie vor, während oder nach dem Auftragen
einer hochsubstanziellen Sonnenabschirmung aufgetragen werden, wird die
Zeitdauer, die für
den Verlust der Sonnenabschirmung erforderlich ist, reduziert. Es
können
auch physikalische Mittel zum Entfernen der Haut angewendet werden.
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Verwendung von DHA bei
der Phototherapie
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Nun in Bezug auf 7 reicht das Absorptionsspektrum von
DHA-gefärbter
Haut von angenähert 300–600 nm
und hat eine Spitze nahe 350 nm. Die DHA-Färbung hat eine gelb-braune
oder orange Farbe und ist allgemein kosmetisch akzeptabel, weil
sie die natürlich
gebräunte
Haut nachahmt. In 7 ist
das Absorptionsspektrum mit dem Wirkspektrum von 8-MOP aufgetragen,
was die Wirksamkeit jeder Lichtwellenlänge angibt, um ein verzögertes Erythem
in Psoralen-sensitivierten Patienten zu erzeugen. Somit ist, während der
PUVA-Therapie die Haut typischerweise für optische Wellenlängen nahe
320 bis 330 nm am empfindlichsten. Die Überlappung der zwei Spektren
zeigt an, dass die aktiven und schädlichsten optischen Wellenlängen, die
in der PUVA-Therapie eingesetzt werden, vorzugsweise durch DHA bevorzugt
absorbiert werden. Das Absorptionsspektrum anderer Komponenten,
die in Tabelle 1 aufgelistet sind, insbesondere 2-Ethoxyethylhexyl-p-methoxycinnamat
(Cinnoxat), 2,2-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon
(Dioxybenzon), 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Oxybenzon) und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure (Sulisobenzon)
haben auch Spitzen nahe 320 nm. Somit haben auch diese Verbindungen
die Funktion als besonders wirksame Lichtschutzmittel während der
UVA-Phototherapie.
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Wieder in Bezug auf das in 7 aufgetragene DHA-Absoprtionsspektrum
ist deutlich, dass die herkömmlichen
DHA-Zubereitungen ein schlechtes Absorptionsvermögen in dem UVB-Bereich aufweisen
(Levy, J. Am. Acad. Dermatol. 27: 989–993, 1992). Das DHA-Absorptionsvermögen ist
pH-abhängig und
es ist beobachtet worden, dass ein gelbfarbiges Produkt bei hohen,
jedoch noch immer sicheren pH-Pegeln in der menschlichen Haut auftritt.
Dies impliziert, für
in hohen pH-Umgebungen eingebautes DHA, eine Verschiebung des Absorptionsspektrums
zu 300 nm hin. Eine Hoch-pH-DHA-Zubereitung
könnte
daher in einer Sonnenabschirmung als UVB-Lichtschutzmittel angewendet werden.
Eine wirksame Sonnenabschirmung für die UVB-Phototherapie kann
auch unter Verwendung einer erhöhten
DHA-Konzentration
hergestellt werden, was in einem höheren optischen Absorptionsvermögen bei
Wellenlängen
nahe 320 nm führt.
Alternativ absorbieren aktive Verbindungen, wie etwa Glycerylaminobenzoat,
Amyl-p-dimethylaminobenzoat
(Padimat-A), 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat (Padimat-O) und
3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (Homosalat), die in Tabelle 1 aufgelistet
sind, Licht mit Wellenlängen,
die dem UVB-Bereich näher
sind.
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Diese aktiven Verbindungen sind,
wenn sie in hochsubstanziellen Sonnenabschirmungen enthalten sind,
nützliche
Lichtschutzmittel.
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Nach der Verabreichung eines photosensitivierenden
Wirkstoffs kommt es häufig
zu einer merklichen Aufnahme des Medikaments in den nicht befallenen
Hautbereichen, was es während
der Therapie notwendig macht, die auf diese Bereiche einfallende
optische Strahlung zu dämpfen.
Es ist daher erwünscht,
eine Sonnenabschirmung anzuwenden, die eine aktive Komponente enthält, die
eine substanzielle optische Absorption an der Medikamenten-aktivierenden
Wellenlänge
der Lichtquelle aufweist. Wieder in Bezug auf 7 zeigt die DHA-gefärbte Haut eine teilweise optische
Absorption zwischen 320–600
nm und kann daher in Kombination mit einer Vielzahl von photosensitivierenden
Wirkstoffen zur Behandlung der befallenen Hautbereiche angewendet
werden. Als nützliche
Lichtschutzmittel könnten
auch andere aktive Verbindungen angewendet werden, welche in diesem
Spektralbereich Licht teilweise absorbieren.
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Beispiel 1 – Phototherapeutische
Behandlung von Psoriasis mittels DHA-enthaltender Sonnenabschirmung
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Mit der Information, die aus den
obigen Studien erhalten wurde, wurde eine aggressive PUVA-Therapie
mittels DHA-enthaltender Sonnenabschirmungen in zwölf Patienten
initiiert, die auf mehr als 30% ihrer Körperoberflächen eine chronische Plaque-Psoriasis
hatten. Bei den Patienten waren zuvor weniger aggressive Therapien
mittels topischer Corticosteroide oder UVB-Bestrahlung erfolglos
und hatten in den vorausgehenden vier Wochen keine Behandlungen
erhalten. Die PUVA-Therapie wurde gemäß dem Standardprotokoll (Melski
et al., J. Invest. Dermatol. 68: 328, 1977) verabreicht. Auf eine
Seite jedes Patienten wurde eine 15% DHA-haltige Lösung 72
Stunden vor jeder Behandlung aufgetragen, um eine unterschiedliche
DHA-Abstoßung von
der psoriatischen Haut zu erlauben. Während jeder Visite wurde das
Hautreflektionsvermögen
in der DHA-geschützten
Stelle gemessen und der PPF wurde geschätzt. Die auf die DHA-Seite
aufgebrachte Lichtdosis wurde um einen Faktor äquivalent dem PPF-Wert erhöht, sodass
die nicht befallene Haut auf jeder Seite des Patienten dem gleichen
wirksamen Lichtfluss ausgesetzt wurde. Wenn z. B. die Dosis ohne
DHA 4 J/cm2 betrug, und die DHA einen PPF
= 5 für
die gefärbte
Stelle hatte, dann wurde eine Dosis von 20 J/cm2 auf
die mit DHA gefärbte
Haut aufgegeben. Weil die Haut auf der DHA-Seite bevorzugt in dem psoriatischen
Bereich abgestoßen
wurde, wurden daher diese Bereiche psoriatischer Plaques einer wesentlich
höheren
optischen Strahlungsdosis ausgesetzt. Die Psoriasisaktivität und der
Schwere-Grad-Index (PASI score) (Frederiksson et al., U. Dermatologica
157: 238–244,
1978) wurden wöchentlich
gemessen, um die klinische Reaktion zu verfolgen. Das Ende der Untersuchung
war eine 90–100%ige
Aufklarung in allen behandelten Stellen.
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Zum Abschluss der Studie wurde auf
der DHA-Seite der Patienten kein phototoxisches Erythem beobachtet,
trotz der sehr hohen UVA-Dosierungen von bis zu 25 J/cm2 in
einer einzigen Behandlung. Es fanden sich so hohe PPFs, wie etwa
10, bei mehrfach wiederholten Anwendungen von DHA. Alle Patienten
berichteten von einer dauerhaften Verbesserung des psoriatischen
Zustands in der DHA-behandelten Stelle. Bei den ersten 5 Patienten
betrug die mittlere Anzahl von Behandlungen, die zur Beseitigung
der Psoriasis erforderlich war, 12,4 ± 5,77. Wenn man diese Daten
mit der ungefärbten
Kontrollhaut vergleicht, die 20 – 25 Behandlungen zur Beseitigung
der Psoriasis erforderten, so spiegeln diese die Verbesserungen
des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wider (Melski et al.,
J. Invest. Dermatol. 68: 328, 1977). Aus den PASI scores ist ersichtlich,
dass die DHA-behandelten Stellen während den frühen Behandlungswochen
schneller klar wurden. Nach mehreren Behandlungen wurde festgestellt,
dass die psoriatische Haut begann, das DHA länger als 3 Tage zurückzuhalten,
was einen ungewünschten
UVA-Schutz auf den
Plaques erzeugte, aufgrund einer Abnahme der epidermalen Umsetzungsrate,
wenn die Plaques auszuheilen begannen.
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Die vorstehenden Beschreibungen des
bevorzugten Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist zu Illustrations-
und Beschreibungszwecken angegeben worden. Es besteht nicht die
Absicht, dass diese erschöpfend
sind oder die Erfindung auf die offenbarte genaue Form beschränken.
