DE69531400T2 - Flüssige immunoglobinformulierungen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf stabile Zubereitungen von Immunglobulin.
- Es ist eine Anzahl von Verfahren bekannt für die Herstellung von Immunglobulinzubereitungen, insbesondere intravenös injizierbare Formen von IgG (iv-IgG) aus Fraktionen von humanem Blutplasma. Damit das Produkt intravenös injizierbar ist, ist es nötig die Bildung von Aggregaten, welche eine antikomplentäre Aktivität besitzen, zu entfernen oder zu vermeiden, und welche, wenn sie intravenös injiziert werden, Anlass geben können zu ernsthaften Nebenreaktionen, einschliesslich eines ananphylaktischen Schocks. Die Mehrheit der iv-IgG-Zubereitungen, welche für die klinische Verwendung erhältlich sind, sind lyophilisiert (gefriergetrocknet) damit sie eine verbesserte Lagerstabilität besitzen, solche Zubereitungen müssen jedoch mit einem Verdünnungsmittel, z. B. sterilem Wasser oder Kochsalzlösung vor der Verwendung rekonstruiert werden. Dieser Rekonstituierungsschritt ist unbequem und zeitraubend und öffnet die Möglichkeit der Kontamination des Produktes. Es ist demzufolge wünschenswert pharmazeutische Zusammensetzungen von iv-IgG herzustellen, welche in flüssiger Form (wässrige Lösung) gelagert und verwendet werden können, und welche den erforderlichen Stabilitätsgrad für eine solche Lagerung besitzen. Solche Zusammensetzungen werden nachstehend als flüssige Zubereitungen von iv-IgG bezeichnet. Einige Zubereitungen sind bereits kommerziell erhältlich.
- Obschon IgG Produkte für die intravenöse Injektion nur sehr kleine Mengen von Aggregaten enthalten (Trimere oder höhere Polymere von IgG-Molekülen) können sie recht grosse Mengen von IgG-Dimeren enthalten, wie beispielsweise durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt werden kann. Diese Dimere geben keinen Anlass für einen anaphylaktischen Schock und wurden nicht als Problem betrachtet. Tatsächlich werden in vielen Produktespezifikationen Monomere und Dimere zusammen unter einer Bezeichnung wie "funktionelles IgG" in Betracht gezogen.
- Es wurde durch Tankersley et al (Molecular Immunology 25, 41–48 1988) gefunden, dass der Dimergehalt von IgG Zubereitungen höher ist je mehr Donoren zum Plasmapool beigetragen haben, von welchem das IgG erhalten wurde. Somit kann kein Dimer in IgG nachgewiesen werden, welches von einem einzelnen Individuum erhalten wurde und es ist verhältnismässig arm an Hyperimmun-IgG, welches von einigen hundert bis einigen tausend Donoren erhalten wurde, welche gegen ein spezifisches Krankheitsantigen immunisiert waren, während hohe Titer an IgG erreicht wurden, wenn es von einem Donorpool von 10'000 Donoren gewonnen wurde. Die Autoren schliessen, dass IgG-Dimere idiotyp-anti-idiotyp-Dimere sind, welche gebildet werden, wenn ein Antikörper von einem Donor die antigenbindende Region eines Antikörpers eines anderen Donors erkennt und sich daran bindet. Dimere und Monomere sind in einem Gleichgewicht vorhanden und der Dimergehalt nimmt mit der gesamt Immunglobulinkonzentration zu.
- Die gleichen Autoren haben gefunden, dass die Dimerbildung mit der Lagerzeit zunimmt; der Dimergehalt einer typischen Zubereitung kann während der ersten Lagerwoche verdoppelt werden und mit einem schwachen Anstieg danach fortfahren. Wenn eine IgG Zubereitung kurz nachdem sie produziert wurde lyophilsiert wurde, wird vermieden, dass diese Zunahme der Dimerbildung stattfindet. Wenn beabsichtigt wird, dass die Zubereitung gelagert wird und in flüssiger Form verwendet wird, erhöht sich die Dimerkonzentration bei der Lagerung.
- Die gleiche Art der Dimerbildung kann bei Immunglobulinen, welche von IgG, beispielsweise von IgGA, IgD und IgE, verschieden sind, vorkommen,. Im Weiteren wird die Dimerbildung ebenfalls in Zubereitungen von monoclonalen Antikörpern beobachtet, obschon der Mechanismus der Dimerbildung in MAbs von derjenigen, welche durch Tankersley et al vorgeschlagen wurde, verschieden sein kann.
- Es wurden nun durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass obschon IgG-Dimere, im Unterschied zu höheren Polymeren, kein en anaphylaktischen Schock auslösen, ungeachtet, dass IgG-Zubereitungen mit einem hohen Dimergehalt bei der intravenösen Injektion weniger gut verträglich sind und Anlass zu unerwünschten Nebenwirkungen, einschliesslich Fieber, Übelkeit und manchmal zu einem reduzierten Blutdruck geben können. Hypotonische Nebenwirkungen wurden durch Bleeker et al (Vox Sanguinis 52, 281-290, 1987) am Rattenmodell nachgewiesen und dies zeigt eine sichtbare Korrelation mit dem Dimergehalt. Es ist demzufolge wünschenswert Immunglobulin-Zubereitungen zu stabilisieren, insbesondere flüssige iv-IgG-Zubereitungen gegen Dimerbildung.
- Es wurde eine Anzahl von Additiven verwendet um iv-IgG zu stabilisieren und ihre Toleranz bei der iv Injektion zu verbessern. Diese umfassen Glycin, Disacharide, z. B. Maltose und Saccharose, Zucker Alkohole, z. B. Sorbit; Polyethylenglycol oder kleine Mengen von oberflächenaktiven Mitteln, wie PEG-20-Sorbitanmonooleat oder PEG-10-Nonyloxyphenol. Es wurde jedoch gefunden, dass keines dieser konventionellen Stabilisierungsmittel für die Hemmung der Dimerbildung in flüssigen Zubereitungen von iv-IgG wirksam ist.
- Da der Dimergehalt eine Funktion der Ig-Konzentration ist, ist es natürlich möglich den Dimergehalt durch Verdünnung mit den flüssigen IgG-Zubereitungen zu reduzieren. Dieses Vorgehen ist jedoch nicht Praxis, da die Infusion von unannehmbar hohen Volumen von Flüssigkeit in die Patienten erforderlich wäre.
- Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde das Problem gelöst, indem zur Immunglobulinformulierung ein wirksamer Anteil eines nichttensidischen amphiphilen Stabilisators zugegeben wird, welcher Nikotinsäure oder ein Nikotinsäurederivat enthält.
- Amphiphile Stabilisatoren, welche gemäss der Erfindung verwendet werden, sind Substanzen, welche innerhalb des Moleküls eine stark oder mässige hydrophile Region besitzen, ebenso wie eine starke oder gemässigte lipophile Region, ohne dass sie aber Tenside sind, das heisst sie bilden keine Mizellen in wässriger Lösung bei den Konzentrationen bei welchen sie verwendet werden, sie bleiben jedoch in monomerer Form. Die amphiphilen Stabilisatoren der Erfindung enthalten innerhalb des Moleküls eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus den Karbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäuren (alle in Form der freien Säure oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon) Keto-, Aldehyd-, Hydroxy-, Amino- oder Amidgruppen; ebenso wie eine oder mehrere lipophile Gruppen, welche 3 bis 12 Kohlenstoftatome, vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein Stickstoff oder Schwefelatom enthalten. Diese Gruppen werden vorzugsweise ausgewählt aus geraden oder verzweigtkettigen Alkylgruppen, geraden oder verzweigtkettigen Alkenylgruppen und aromatischen, heteroaromatischen, aliphatischen oder heteroaliphatischen Ringen.
- Es ist klar, dass alle Verbindungen, welche als Stabilisatoren für iv-IgG verwendet werden, selbst pharmazeutisch annehmbar sein müssen für die intravenöse Injektion mit den verwendeten Konzentrationen. Es ist auch bevorzugt, dass sie das IgG Molekül chemisch nicht verändern und dass sie keine signifikanten Pufferkapazitäten bei pH-Werten zwischen pH 4 und pH 8 aufweisen.
- Eine bevorzugte Gruppe von amphiphilen Stabilisatoren ist diejenige von natürlich vorkommenden α-Aminosäuren, welche ungeladene lipophile Nebenketten besitzen, ebenso wie Derivate solcher Aminosäuren, in welchen die Karbonsäuregruppe ersetzt ist durch eine Gruppe der Formel -CONH2, -CONHR, -CH2OH, oder -OOOR, worin R ein C1-4-Alkyl ist. Solche Aminosäuren sind Phenylanlanin, Methionin, Leucin, Isoleucin, Prolin and Valin, von welchen Phenylalanin, Prolin, Leucin und Isoleucin; besonders Prolin und Isoleucin; und ganz besonders Prolin bevorzugt sind.
- Die japanische Patentpublikation Nr. 61-194035 offenbart flüssige Gammaglobulin-Zubereitungen, welche einer Hitzebehandlung unterworfen wurden in Gegenwart eines Stabilisators, welcher ein Monosacharid, ein Disacharid oder Zuckeralkohol ist, in einer Menge von 10–100 g/100 ml und einem Hilfsstabilisator, welcher eine neutrale Aminosäure sein kann, beispielsweise Valin, Leucin oder Isoleucin oder ein Salz einer Karbonsäure.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine flüssige Immunglobulinzubereitung zur Verfügung, insbesondere eine flüssige Zubereitung von Immunglobulin G für die intravenöse Injektion, welche einen oder mehrere amphiphile Stabili satoren gemäss der vorliegenden Definition enthält, in einem Gesamtanteil von mindestens 6,2 mmol pro Gramm Immunglobulin mit einer Gesamtkonzentration von mindestens 20 mmol/Liter, vorausgesetzt dass mindestens ein amphiphiler Stabilisator aus Nikotinsäure unter ihren Derivaten ausgewählt ist.
- Bevorzugte Stabilisatoren sind Zusammensetzungen, die Nikotinamid zusammen mit einem oder mehreren der obiger amphiphilen Säuren oder ihren Derivaten enthalten. Bevorzugtere Stabilisatorzusammensetzungen enthalten Nikotinamin und Prolin, gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren zusätzlichen amphilphilen Aminosäuren. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen sind Mischungen von (a) Nikotinamid und Prolin; (b) Nikotinamid, Prolin und Isoleucin; und (c) Nikotinamid, Prolin, Isoleucin und Leucin. Vorzugsweise liegt in solchen Zusammensetzungen das Molverhältnis von Nikotinamid zu den gesamten amphiphilen Aminosäuren zwischen 1 : 1 und 1 : 4. Die meistbevorzugte Zusammensetzung ist eine Mischung von Nikotinamid, Prolin und Isoleucin, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 : (0,8 – 2,0) : 0,8 –2,0).
- Das gemäss der vorliegenden Erfindung stabilisierte Immunglobulin kann irgendeine Zusammensetzung aus IgA, IgD, IgE oder IgG sein, entweder polyclonal oder monoclonal, und sind entweder aus humanem oder tierischem Blutplasma isoliert oder durch andere Mittel hergestellt, beispielsweise durch Hybridom- oder rekombinante DNA-Technologie. Vorzugsweise ist sie eine Zubereitung von IgG aus humanem Blutplasma, welche so behandelt wurde, dass sie intravenös injizierbar ist und welche in flüssiger Form gelagert und verwrendet werden soll. Bevorzugter ist es ein polyvalentes intaktes Immunglobulin, welches nicht gespalten wurde (z.B. mit hohen Pepsinkonzentrationen) und in welchem die strukturelle und funktionelle Integrität der 7S-IgG Antikörper erhalten ist, einschliesslich einer intakten Fc-Region. Vorzugsweise ist eines, welches aus Blutserumfraktionen erhalten wurde, durch eine modifizierte Alkoholcryoprecipitation, einschliesslich einer Behandlung mit tiefen Pepsinkonzentrationen bei pH 4.
- Der IgG Gehalt der flüssigen Formulierung liegt vorzugsweise zwischen 3% und 16% und bevorzugter zwischen 6% und 12%. Der pH der Lö sung ist vorzugsweise pH 4 bis pH 8, bevorzugter pH 5 bis pH 6, besonders bevorzugt pH 5,2 bis pH 5, 4. Bei solchen relativ sauren pH – Werten, ist es wichtig, dass die Lösung eine tiefe Pufferkapazität besitzt um irgendwelche signifikante Absenkungen des pH des Bluts des Empfängers bei einer intravenösen Injektion zu vermeiden. Die Tonizität der Lösung kann auf physiologische Werte eingestellt werden, indem eine oder mehrere nicht puffernde Substanzen zum Beispiel Natriumchlorid, Glycin, Saccharose, Maltose und Sorbit zugegeben werden. Solche flüssige Formulierungen können durch intravenöse Infusion zum Beispiel mit einer Dosierung von 0,2–1,0 g IgG pro Gramm Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
- Die Menge der in den Zusammensetzungen gemäss der Erfindung enthaltenen amphiphilen Stabilisatoren ist vorzugsweise 0,2 – 6 mmol pro Gramm IgG, bevorzugter 1–3 mmol/g IgG. Die Immunglobulinzubereitungen können ebenfalls andere Proteine enthalten, zum Beispiel Albumin.
- Eine flüssige iv-IgG Zubereitung gemäss der Erfindung, welche einen amphiphilen Stabilisator enthält, kann bis zu 2 Jahren bei Temperaturen zwischen 2°C und 25°C aufbewahrt werden, ohne dass ihr Dimergehalt auf unannehmbare Niveaus erhöht wird. Solche Formulierungen sind gut verträglich bei intravenöser Injektion.
- Lösungen von iv-IgG, welche lyophilisiert werden sollen und in fester lyophilisierter Form verkauft werden sollen, können ebenfalls stabilisiert werden, indem amphiphile Stabilisatoren gemäss der Erfindung hinzugefügt werden, so dass die Dimerbildung während der Zeit zwischen der Herstellung und Lyophilisierung reduziert wird.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
- A. Herstellungsverfahren für die Herstellung von flüssigem iv-IgG.
- Rohe IgG-Paste, welche durch Alkoholfraktionierung von gepooltem humanem Blutplasma erhalten wurde, wird in sterilem Wasser bei 4°C aufgelöst und filtriert. Die Lösung wird auf pH 4 angesäuert und mit einer kleinen Menge Pepsin bei pH 4,37°C inkubiert, dann neutralisiert. Das Produkt wird dann diafiltriert um irgendwelchen verbleibenden Alkohol zu entfernen und dann wird der pH auf pH 5, 3 eingestellt und die Lösung wird durch Ultrafiltration ko nzentriert, um eine finale Proteinkonzentration zwischen 6% und 15% w/v zu erhalten.
- Das Produkt kann ebenfalls hergestellt werden wie im Schweizer Patent Nr. 684 164 beschrieben.
- B. Messung des Dimergehaltes
- Das Produkt wird durch NPLC auf einem Hewlett Packard HP 1090 analysiert, wobei eine TSK G 3000SW-XL Säule der Dimensionen 7,8 × 300 mm mit einer mobilen Phase aus 0,04M Phosphatpuffer und 0,2 M Natriumchlorid bei pH 7,0 verwendet wurde. Die Fliessgeschwindigkeit ist 0,7 ml/min. Eine Probe von 1,3 μl einer 150mg/ml Lösung wird verwendet und das Protein wird durch UV Absorption bei 280nm nachgewiesen. Die Peakbereiche entsprechen dem Aggregat (typische Retentionszeit 8–9 Min.), Dimer (9–10,5 Min) Monomer 10,5–13,5 Min.) wurden automatisch gemessen und der Dimergehalt ist gegeben durch worin AA, AD und AM die Bereiche der Aggregat-, Dimer- bzw. Monomer-Peaks sind.
- C Stabilitätstests
- Flüssige iv-IgG Zubereitungen werden bei Umgebungstemperatur (20–25°C) in verschlossenen Behälter in einer Zeitdauer von 80–90 Tagen gelagert und der Dimergehalt wird am Ende dieser Zeitperiode gemessen.
- Beispiel 1
- Stabilitätsdaten für die Beispiele 5–7, 9, 11 und 13–16 gemäss der Erfindung, zusammen mit den Vergleichsbeispielen A–G, welche keine Additive oder nur Glycin allein enthielten, sind in den nachstehenden Tabellen 1 und
- Zubereitungen gemäss der Erfindung (Beispiele 17–19) ergaben 5% –18% Blutdruckabfall, während die unstabilisierte Zubereitung einen Abfall von nahezu 50% ergab.
Claims (13)
- Flüssige Immunglobulinzubereitung enthaltend einen oder mehrere amphiphile Nichttensid-Stabilisatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie innerhalb des Moleküls eine oder mehrere Gruppen enthalten, ausgewählt aus der Carbonsäure-, Sulfonsäure-, Keto-, Aldehyd-, Hydroxy-, Amino- oder Amidgruppen; ebenso wie eine oder mehrere lipophile Gruppen enthaltend 3 bis 12 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Schwefelatom, in einer Gesamtmenge von mindestens 0,2 mmol pro Gramm Immunglobulin und mit einer Gesamtkonzentration von mindestens 20 mmol/Liter, wobei mindestens ein amphiphilen Stabilisator Nikotinsäure oder ein Nikotinsäurederivat ist.
- Zubereitung gemäss Anspruch 1, welche eine flüssige Zubereitung von Immunglobulin G für die intravenöse Injektion ist.
- Zubereitung gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Nikotinsäurederivat Nikotinamid ist.
- Zubereitung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens ein amphiphiler Stabilisator ausgewählt ist aus Phenylalanin, Methionin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Valin oder aus einem Derivat von einem davon, worin die Karbonsäuregruppe ersetzt ist durch eine Gruppe der Formel -CONH2, -CONHR, -CH2OH, oder -OOOR, worin R C1-4-Alkyl ist,
- Zubereitung gemäss Anspruch 4, worin mindestens einer der amphiphilen Stabilisatoren ausgewählt ist aus Prolin, Leucin und Isoleucin.
- Zubereitung gemäss Anspruch 5, enthaltend Prolin und Nikotinamid.
- Zubereitung gemäss Anspruch 6, worin das Molverhältnis von Nikotinamin zu den gesamten amphiphilen Aminosäuren zwischen 1 : 1 und 1 : 4 liegt.
- Zubereitung gemäss Anspruch 7, enthaltend Nikotinamid, Prolin und Isoleucin als einzige amphiphile Stabilisatoren.
- Zubereitung gemäss Anspruch 8, worin die genannten Stabilisatoren in einem Molverhältnis 1. (0,8–2,0) : (0,8–2,0) vorhanden sind.
- Flüssige Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 9 mit einem pH-Wert zwischen pH 5 und pH6.
- Verfahren für die Stabilisierung von flüssigen Zubereitungen von iv-IgG gegen eine Dimer-Bildung bei einer Lagerung bei einer Temperatur zwischen 2°C und 25°C umfassend den Schritt der Zugabe von mindestens 20 mmol/Liter eines oder mehreren amphiphilen Nichttensid-Stabilisatoren zur Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie innerhalb des Moleküls eine oder mehrere Gruppen enthalten, ausgewählt aus Carbonsäure-Sulfonsäure-, Keto-, Aldehyd-, Hydroxy-, Amino- oder Amidgruppen; ebenso wie eine oder mehrere lipophile Gruppen enthaltend 3 bis 12 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein Stickstoff oder Schwefelatom, in einer Gesamtmenge von mindestens 0,2 mmol pro Gramm Immunglobulin, wobei mindestens einer amphiphilen Stabilisatoren Nikotinsäure oder ein Nikotinsäurederivat ist,
- Verfahren gemäss Anspruch 11, worin die Zubereitung keinem Hitzebehandlungsschritt unterworfen wird, welcher Temperaturen oberhalb von 50°C umfasst.
- Verfahren für die Herstellung einer lyophilisierten Zubereitung von iv-IgG mit einem tiefen Dimer-Gehalt, enthaltend den Schritt der Lyophilisierung eines flüssigen Präparates, welches gemäss dem Verfahren nach Anspruch 11 oder nach Anspruch 12 stabilisiert ist.
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