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Gebiet der Erfindung
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Diese
vorliegende Erfindung betrifft einen osmotischen Antrieb, der in
einem osmotischen Abgabesystem zur Abgabe eines nützlichen
Mittels in einer kontrollierten Weise über einen vorherbestimmten
Verabreichungszeitraum verwendbar ist; osmotische Abgabesysteme,
die den osmotischen Antrieb enthalten, und Verfahren zur Herstellung
von sowohl dem osmotischen Antrieb als auch dem osmotischen Abgabesystem.
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Hintergrund der Erfindung
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Es
ist ein Ziel auf dem Gebiet der Arzneimittelgabe, eine Krankheit
durch verlängerte
Abgabe eines nützlichen
Mittels, wie zum Beispiel ein Arzneimittel, mit einer kontrollierten
Rate zu behandeln. Verschiedene Versuche wurden zu diesem Zweck
unternommen. Zum Beispiel wurden implantierbare Diffusionssysteme verwendet,
um ein Arzneimittel, das durch einfache Diffusion freigesetzt wird,
ab zugeben. In einem anderen Ansatz wurden osmotische Abgabesysteme
verwendet, um genauere kontrollierte Abgabe als bei einfacher Diffusion
zu schaffen. Die osmotischen Abgabesysteme können einem lebenden Organismus
implantiert werden, um das nützliche
Mittel in einer kontrollierten Weise über einen vorherbestimmten
Verabreichungszeitraum freizusetzen.
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Im
allgemeinen arbeiten implantierbare osmotische Abgabesysteme durch
Aufnahme von Flüssigkeit von
der äußeren Umgebung
und setzen eine entsprechende Menge des nützlichen Mittels frei. Ein
implantierbares osmotisches Abgabesystem enthält typischerweise als Teil
seiner Wandung eine semipermeable Membran, die es ermöglicht,
daß Flüssigkeit
von der äußeren Umgebung
durch sie fließt,
aber keine Partikel. Die semipermeable Membran befindet sich bei
einem Kompartiment, das ein osmotisches Mittel enthält, welches zur
Aufnahme von Wasser in der Lage ist. Wenn das System in einer flüssigen Umgebung
plaziert wird, wird Wasser von der Umgebung in das System durch
das osmotische Mittel aufgenommen, was zur Expansion des osmotischen
Mittels führt.
Das expandierte osmotische Mittel erzeugt einen Druck auf das nützliche
Mittel, was direkt neben dem osmotischen Mittel oder auf der anderen
Seite einer beweglichen Abtrennung oder Kolbens von dem osmotischen
Mittel lokalisiert ist und zwingt das nützliche Mittel, durch eine Öffnung zur äußeren Umgebung
zu strömen.
Verschiedene osmotische Abgabesysteme sind beispielsweise in den
US-Patenten Nr. 6 132 420 ,
5 985 305 ,
5 938 654, 5 795 591 ,
5 728 396 ,
5 413 572 ,
5 368 863 ,
4 783 337 und
4 609 374 beschrieben.
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Die
häufigsten
implantierbaren osmotischen Abgabesysteme umfassen eine semipermeable
Membran, die in einer flüssigen
Verbindung mit einem osmotischen Mittel oder Antriebskompartiment
steht; einem beweglichen Teilbereich oder Kolben, der das Antriebskompartiment
vom Kompartiment oder Reservoir des nützlichen Mittel trennt; und
einer Auslaßöffnung oder
Ausgang, der sowohl mit dem nützlichen
Mittel in dem Reservoir und dem Äußeren des
osmotischen Abgabesystems in Verbindung steht.
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Die
Abgabe von nützlichem
Mittel aus implantierbaren osmotischen Abgabesystemen kann in einer Vielzahl
von Wegen ausgeführt
werden. Das nützliche
Mittel kann in einer kontrollierten Weise abgegeben werden, die
abhängig
von dem Antriebskraftprofil des osmotischen Antriebs ist. Die Abgaberate
des nützlichen Mittels kann
ebenfalls variieren. Zum Beispiel kann der Fluß des nützlichen Mittels aus dem System
teilweise durch Plazierung einer elastischen Membran oder Bandes über den
Ausgang verzögert
werden (zum Beispiel
US-Patent
Nr. 5 209 746 ).
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Die
elastische Membran oder das Band dehnt sich mit einer Erhöhung des
Drucks in dem System aus, bis der Innendruck bewirkt, daß die Membran
sich weit genug von der Öffnung
entfernt, um zu ermöglichen, daß das nützliche
Mittel ausströmt
(dieser Abgabetyp kann als pulsierende Abgabe bezeichnet werden).
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Die
meisten implantierbaren osmotischen Abgabesysteme enthalten einen
Antrieb, der trockene Tabletten enthält, die das nützliche
Mittel enthalten. Infolge der Bearbeitungs- und Tablettenherstellungstoleranzen,
ist die osmotische Tablette etwas kleiner als das Kompartiment,
in dem die Tablette plaziert wird. Ein Füllmittel kann verwendet werden,
um die Lücke
zwischen der Tablette und der Kompartimentwandung zu füllen (zum
Beispiel
US-Patent Nr. 6 132
420 ). Dennoch bestehen mögliche Nachteile bei dieser
Art von Antrieb.
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Zum
Beispiel kann ein osmotisches Abgabesystem, das einen osmotischen
Antrieb enthält,
der eine tablettierte osmotische Zusammensetzung umfaßt, eine
Anlaufzeit benötigen,
die unerwünscht
lang ist. Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck "Anlaufzeit", die Zeit von der
Einführung
des osmotischen Systems an den Wirkungsort, bis das aktive Mittel
tatsächlich
aus dem osmotischen System mit einer Rate von nicht weniger als
etwa 70% der beabsichtigten Steady-state-Rate abgegeben wird (siehe
zum Beispiel
US-Patent Nr. 5
985 305 ).
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Die
Zeit, die für
die beabsichtigte Steady-state-Abgaberate benötigt wird, hängt von
vielen Faktoren ab. Zum Beispiel muß die semipermeable Membran
naß sein
und Flüssigkeit
muß durch
die semipermeable Membran in das Kompartiment des osmotischen Antriebs
fließen.
Nachdem sie durch die semipermeable Membran geflossen ist, muß die Flüssigkeit
die osmotischen Tabletten ausreichend naß machen, damit sie quellen.
Das Quellen des osmotischen Tablettenmaterials bewegt dann die bewegliche
Abtrennung oder Kolben zwischen der osmotischen Tablette und dem
nützlichen
Mittel gegen den Ausgang oder die Auslaßöffnung. Diese Bewegung der
beweglichen Abtrennung oder Kolbens gegen den Ausgang oder die Auslaßöffnung drängt das
nützliche
Mittel zu und durch den Ausgang oder die Auslaßöffnung. Aufgrund der Art, in
der die tablettierten osmotischen Antriebe herge stellt werden, kann
die Zeit, die benötigt
wird, um die Bewegung der beweglichen Abtrennung oder des Kolbens
zu erreichen, so daß ein
Anlauf erreicht wird, einen signifikanten Teil der erwarteten Lebensdauer
des osmotischen Abgabesystems ausmachen.
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Insbesondere
während
der Herstellung von tablettierten osmotischen Antrieben oder während der
Beladung der osmotischen Antriebstabletten in den Antriebskompartiment
eines osmotischen Abgabesystems wird typischerweise Luft in den
tablettierten Zusammensetzungen, zwischen dem Füllmittel und der Antriebstablette,
zwischen dem Füllmittel
und einer Wand des osmotischen Abgabesystems oder in dem Füllmaterial selbst
eingeschlossen, insbesondere wenn ein Trockenfüllmaterial verwendet wird.
Die Kompressibilität
der Luft führt
zu einer Verzögerung
in der Anlaufzeit, weil die eingeschlossene Luft komprimiert wird
und bewirkt, das der osmotische Antrieb in einer Rate expandiert,
die weniger als proportional zum Volumen des Wasser ist, das durch
die semipermeable Membran aufgenommen wird, zumindest bis der Anlauf
erreicht ist. Wenn zu viel Luft während der Herstellung des tablettierten
osmotischen Antriebs oder der Zusammenstellung des osmotischen Abgabesystems
eingeschlossen wird, kann die Anlaufzeit des Systems für die gewünschte Anwendung
unerwünscht
hoch sein. Außerdem
kann die Menge an eingeschlossener Luft von einem System zum anderen
variieren, was zu einer Anlaufzeit führt, die signifikant von System
zu System variieren kann.
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Ein
anderer eventueller Nachteil einer osmotischen Abgabevorrichtung,
die einen osmotischen Antrieb enthält, der unter Verwendung einer
tablettierten osmotischen Zusammensetzung gebildet wird, ist, daß solch ein
osmotischer Antrieb wenigstens einen Herstellungsschritt benötigt, der
vermieden werden kann. In einem zur Zeit verfügbaren System (Duros®-System,
ALZA Corporation, Mountain View, CA) enthält der osmotische Antrieb sowohl
die tablettierte osmotische Zusammensetzung als auch das Füllmaterial,
das dazu dient, die eingeschlossene Luft innerhalb des Antriebskompartiments
zu reduzieren oder zu minimieren. Um einen solchen Antrieb herzustellen,
wird das Antriebsfüllmittel
(oder die Verbindung, die zum Füllen
der Lücken
um die Tabletten verwendet wird) zuerst in das Antriebskompartiment
gefüllt.
Nachdem das Füllmittel
eingefüllt
ist, werden eine oder mehrere osmotische Tabletten in das gleiche
Kompartiment positioniert, so daß das Füllmittel um die Tabletten fließt. In einigen
Fällen
kann überschüssiges Füllmittel
aus dem Antriebskompartiment überlaufen.
Wo dies der Fall ist, ist es unsicher, wieviel Füllmittel in jedem Antrieb vorhanden
ist und das Verhältnis von
osmotischem Mittel zu Füllmittel
kann unter den Antrieben variieren. Wenn aber das osmotische Material, das
in dem Antrieb vorhanden ist, selbst dafür sorgt, daß das eingeschlossene komprimierbare
Gas innerhalb des Kompartiments minimiert oder reduziert wird, könnte der
Schritt das Beladens des Füllmittels
in das Antriebskompartiment und die Unsicherheiten, die ein solcher
Schritt mit sich bringt, eliminiert werden. Deshalb sollte es eine
Verbesserung des Standes der Technik sein, ein osmotisches Abgabesystem
zu schaffen, daß einen
osmotischen Antrieb enthält,
der einfach herzustellen ist, der bewirkt, eingeschlossene Luft
zu reduzieren oder zu minimieren, und eine vorhersehbarere Zusammensetzung
von System zu System aufweist.
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Die
US 4 034 756 offenbart einen
osmotisch angetriebenen Flüssigkeitsspender,
der einen geschlossenen Behälter
mit einer Einzelform, einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff,
der von dem Behälter
abgegrenzt ist, einen Auslaß in
der Behälterwand
und einen flexiblen Beutel, der so angepaßt ist, um die Flüssigkeit, die
dispensiert wird, zu halten und innerhalb des Behälters vorhanden
ist, umfaßt.
Die
WO 98/20930 beschreibt eine
osmotische Vorrichtung, in der der osmotische Antrieb eine Tablette
enthält,
die aus einem osmotischen Mittel hergestellt ist, die von einer
nicht komprimierbaren Flüssigkeit
umgeben ist.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft einen osmotischen Antrieb, der die
nullte Ordnung der Antriebskraft relativ schnell erreicht, nachdem
er an einem flüssigen
Wirkungsort plaziert wurde. Die vorliegende Erfindung betrifft auch
die Herstellung eines osmotischen Antriebs mit schneller Erreichung
der nullten Ordnung der Antriebskraft und die Herstellung eines
osmotischen Abgabesystems, das solch einen Antrieb enthält. Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein osmotisches Abgabesystem,
dessen osmotischer Antrieb die Antriebskraft nullter Ordnung schnell
erreicht, nachdem er an einem flüssigen
Wirkungsort plaziert wurde. In anderen Worten, die Anlaufzeit für ein dreimonatiges
Abgabesystem ist weniger als 10% der erwarteten Lebensdauer des osmotischen
Abgabesystems. Diese Anlaufzeit wird dadurch er reicht, daß in dem
System ein osmotischer Antrieb enthalten ist, der eine viskose,
fließfähige Zusammensetzung
umfaßt.
Die Zusammensetzung des osmotischen Mittels wird vorzugsweise durch
Mischen eines osmotischen Mittels mit einem flüssigen Bindemittel erreicht,
um eine viskose, fließfähige Zusammensetzung
zu erhalten, in der das osmotische Mittel gleichmäßig verteilt
ist. Die bevorzugte Zusammensetzung des osmotischen Mittels kann
dann in das osmotische Abgabesystem in einem einzigen Verfahrensschritt
gefüllt
werden. Weil die Zusammensetzung eher fließfähig als trocken ist, wird weniger
Luft eingeschlossen. Außerdem
kann die fließfähige Zusammensetzung
entlüftet
werden, bevor sie in das System gefüllt wird, um alle eingeschlossene
restliche Luft zu entfernen. Dabei ergibt sich, daß der osmotische
Antrieb schnell startet, früh
die nullte Ordnung Antriebskraft erreicht und die Antriebsausführung ist
von System zu System weniger variabel.
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Der
osmotische Antrieb der vorliegenden Erfindung kann ein Vehikel mit
etwas osmotischer Kraft enthalten, aber die Antriebszusammensetzung
muß schnell
die nullte Ordnung Antriebskraft erreichen. Die Menge oder Intensität der Antriebskraft,
die für
die Antriebszusammensetzung benötigt
wird, hängt
von der Zusammensetzung des nützlichen
Mittels, das abgegeben werden soll, ab. Wenn zum Beispiel die Zusammensetzung
des nützlichen
Mittels eine Flüssigkeit
ist, wird weniger Antriebsschubkraft benötigt, um das nützliche
Mittel abzugeben als wenn die Zusammensetzung des nützlichen
Mittels eine sehr viskose Zusammensetzung ist. Daher wird die Zusammensetzung
für den
osmotischen Antrieb ausgewählt,
um ausreichend Antriebskraft nullter Ordnung bereitzustellen, um
die Zusammensetzung des nützlichen
Mittels über
die beabsichtigte Abgabedauer abzugeben.
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Demgemäß stellt
ein Aspekt der vorliegenden Erfindung einen osmotischen Antrieb
bereit, der zur Freisetzung einer Formulierung eines nützlichen
Mittels verwendet wird, umfassend wenigstens ein osmotisches Mittel
und ein viskoses, flüssiges
Suspensionsbindemittel mit begrenzter osmotischer Kraft; wobei das zumindest
eine osmotische Mittel und das viskose, flüssige Suspensionsbindemittel
eine fließfähige Zusammensetzung
bilden, die in der Größe zunimmt,
nachdem Flüssigkeit
aus einer flüssigen
Umgebung durch eine semipermeable Membran in der osmotischen Vorrichtung
aufgenommen wurde, wobei das zumindest eine osmotische Mittel in
dem viskosen, flüssigen
Suspensionsbindemittel suspendiert ist.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine osmotische
Vorrichtung zur Freisetzung einer Formulierung eines nützlichen
Mittels bereitgestellt, umfassend: eine Wandung, die teilweise aus einer
semipermeablen Membran besteht, die es Flüssigkeiten ermöglicht,
durch die semipermeable Membran aus einer flüssigen Umgebung zu strömen; ein
Reservoir, um die Formulierung mit nützlichem Mittel zu lagern, das
Reservoir ist innerhalb der Wandung und hat eine Verbindung, die
die flüssige
Umgebung mit einem Innenraum des Reservoirs verbindet; und einen
viskosen osmotischen Antrieb innerhalb der Wandung und in Kontakt
mit der semipermeablen Membran, der viskose osmotische Antrieb ist
eine fließfähige Zusammensetzung
mit wenigstens einem osmotischen Mittel in einem flüssigen Suspensionsbindemittel,
das eine begrenzte osmotische Kraft hat, wobei das zumindest eine
osmotische Mittel in dem flüssigen
Suspensionsbindemittel suspendiert ist, wobei der viskose osmotische
Antrieb in der Größe durch
Aufnahme von Flüssigkeit
aus der flüssigen
Umgebung durch die semipermeable Membran zunimmt und der Anstieg
in der Größe einen
Druck auf das Reservoir, das die Formulierung mit dem nützlichen
Mittel enthält,
erzeugt, um so die Formulierung mit dem nützlichen Mittel zu zwingen,
durch die Verbindung nach außen
in die flüssige
Umgebung zu passieren.
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Gemäß einem
anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines
osmotischen Antriebs zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung
zur Freisetzung einer Formulierung eines nützlichen Mittels an einem flüssigen Wirkungsort
bereitgestellt, der osmotische Antrieb umfaßt eine fließfähige Zusammensetzung,
die durch Mischen wenigstens eines osmotischen Mittels und eines
flüssigen
Suspensionsbindemittels mit begrenztem osmotischen Druck hergestellt
wird, um eine viskose, fließfähige Zusammensetzung
zu bilden, bei der das wenigstens eine osmotische Mittel in dem
flüssigen
Suspensionsbindemittel suspendiert ist, die osmotische Vorrichtung
weist eine Wandung auf, die zum Teil aus einer semipermeablen Membran
besteht, die es Wasser ermöglicht,
durch die semipermeable Membran aus einer flüssigen Umgebung zu strömen; ein Reservoir,
um die Formulierung mit nützlichem
Mittel zu lagern, das Reservoir ist innerhalb der Wandung und hat
eine Verbindung, die die flüssige
Umgebung mit einem Innenraum des Reservoirs verbindet und hat ein Kompartiment
innen in der Wandung, in der die fließfähi ge Zusammensetzung gepackt
ist, wobei das nützliche Mittel
durch die Ermöglichung
der Aufnahme des osmotischen Antriebs aus der flüssigen Umgebung durch die semipermeable
freigesetzt wird und ein Druck in dem Reservoir, das die Formulierung
mit dem nützlichen
Mittel enthält,
erzeugt, um durch die Verbindung nach außen in die flüssige Umgebung
zu passieren.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
ein schematisches Diagramm eines beispielhaften osmotischen Antriebs
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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2 zeigt
einen Vergleich der Leistung eines fließfähigen Antriebs, der gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, und einem Kontrollantrieb,
der nach herkömmlichen
Verfahren herstellt wurde. Der fließfähige Antrieb umfaßt ein fließfähiges, viskoses
Bindemittel hergestellt durch Mischen von Polyvinylpyrrolidon (PVP)
und PEG 400 (Polyethylenglykol). Die PVP-PEG-Mischung wird dann mit Natriumchlorid
gemischt. Der Kontrollantrieb enthält zwei Natriumchloridtabletten
und PEG 400 als Füllmittel.
Die Freisetzungsrate ist auch als horizontale Linie, mit "Target" bezeichnet, gezeigt.
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3 zeigt
den Vergleich der Prozent-Variaitonskoeffizienten der zwei in 2 beschriebenen
Antriebe.
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4 zeigt
das Freisetzungsprofil eines implantierbaren osmotischen Systems
enthaltend einen Kontrollantrieb, einen fließfähigen Antrieb mit PEG beziehungsweise
einen fließfähigen Antrieb
mit Vitamin E-Acetat als viskose Bindemittel. Die Anzahl der getesteten
Systeme(n) für
jeden Antriebstyp ist ebenfalls gezeigt.
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5 zeigt
das Freisetzungsprofil eines implantierbaren osmotischen Systems
enthaltend einen Kontrollantrieb, eines fließfähigen Antriebs mit Glycerin
und Polyvinylpyrrolidon beziehungsweise einen fließfähigen Antrieb
mit Polysorbat 80 als das viskose Bindemittel. Die Anzahl der getesteten
Systeme(n) für
jeden Antriebstyp ist ebenfalls gezeigt. Die Anzahl der getesteten
Systeme(n) für
den Antrieb mit Glycerin und Polyvinylpyrrolidon war 5.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Bei
der vorliegenden Erfindung werden das osmotische Mittel und das
flüssige
Bindemittel gemischt, um eine fließfähige Zusammensetzung zu bilden,
in der das osmotische Mittel homogen in dem flüssigen Bindemittel suspendiert
ist, bevor es in das Antriebskompartiment eingefüllt wird. Die Vorteile dieses
fließfähigen Antriebs
sind vielfach. Aus dem Zweischrittherstellungsverfahren wird eins
und das Verfahren der Tablettierung wird eliminiert. Außerdem enthält die fließfähige Antriebszusammensetzung
weniger eingeschlossene Luft als eine trockene Tablette und die
fließfähige Zusammensetzung
kann außerdem
entlüftet
werden, um verbliebene eingeschlossene Luft zu entfernen. Ohne eingeschlossene
Luft kann der Antrieb in einer regulären Rate schneller expandieren
und die Anlaufzeit wird vermindert. Außerdem kann der Antrieb in
einer konstanteren Rate Flüssigkeit
aufnehmen, weil das osmotische Mittel gleichmäßig in dem fließfähigen Antrieb
verteilt ist. Diese Effekte in Verbindung mit der Tatsache, daß das Verhältnis von
osmotischem Mittel zu flüssigem
Bindemittel nun in jedem Antrieb gleich ist, reduziert die Variation
von einem Antrieb zum anderen.
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Definitionen
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Der
Ausdrücke,
die in dieser Anmeldung verwendet werden, sind wie folgt definiert,
es sei denn, es wird anders angegeben:
Der Ausdruck "Luft" betrifft einfach
jedes komprimierbare Gas, das in der Umgebung vorhanden ist, wo
ein osmotischer Antrieb oder ein osmotisches Abgabesystem hergestellt
werden.
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Ein "osmotisches Mittel" ist ein Material,
das fähig
ist, nach der Aufnahme von Wasser in der Größe zu expandieren. Wie hier
verwendet, kann das osmotische Mittel ein Osmagent, eine Osmopolymer
oder eine Mischung aus beiden sein. Spezies, die in die Kategorie
Osmagent fallen, d.h. nicht flüchtige
Spezies, die in Wasser löslich
sind und die den osmotischen Gradienten erzeugen, der den osmotischen
Eintritt von Wasser antreiben, variieren im großen Maß. Beispiele sind im Stand
der Technik bekannt und schließen
Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid,
Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, D-Mannitol,
Sorbitol, Inositol, Harnstoff, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Raffinose
und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, wie
Saccharose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran, ebenso wie Mischungen
jeder dieser verschiedenen Spezies ein.
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Spezies,
die in die Kategorie Osmopolymer fallen, sind hydrophile Polymere,
die nach Kontakt mit Wasser quellen. Osmopolymere können pflanzlichen
oder tierischen Ursprungs sein und Beispiele von Osmopolymere sind
im Stand der Technik bekannt. Beispiele schließen ein: Poly(hydroxy-alkylmethacrylate)
mit einem Molekulargewicht von 30000 bis 5000000; Poly(vinylpyrrolidon)
mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 20000; anionische und kationische
Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinylalkohol) mit wenig
Acetatresten, wahlweise mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd
quervernetzt und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30000;
eine Mischung aus Methylcellulose, quervernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, eine
Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose;
Polymere von N-Vinyllactamen, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Gelen;
Polyoxybutylen-polyethylen-Blockcopolymer-Gelen; Johannisbrotgummi;
Polyacrylgelen; Polyestergelen, Polyharnstoffgelen; Polyethergelen;
Polyamidgelen; Polypeptidgelen; Polyaminosäuregelen; Polycellulosegelen;
Carbopolsau ren-Carboxypolymeren mit Molekulargewichten von 250000
bis 4000000; Cyanamer-Polyacrylamiden, quervernetzten Indenmaleinsäureanhydridpolymeren.
Good-Rite®-Polyacrylsäuren mit
Molekulargewichten von 80000 bis 200000; Polyox®-Polyethylenoxid polymeren
mit Molekulargewichten von 100000 bis 5000000, Stärkepfropfpolymeren
und Aqua-Keeps®-Acrylatpolymerpolysaccharide.
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Die
Wahl eines speziellen osmotischen Mittels kann basierend auf der
Antriebskraft oder Antriebsrate, die für den Antrieb benötigt wird,
gemacht werden. Die osmotischen Mittel, die besonders nützlich für die vorliegende
Erfindung sind, schließen
Carboxymethylcellulose und Natrium-, Magnesium, Zink- und Kalziumsalze ein.
Die Salze schließen
ein, sind aber nicht darauf beschränkt, Chlorid, Lactat und Sulfat.
Zum Beispiel, nützliche
Salze für
die vorliegende Erfindung schließen ein, sind aber nicht darauf
beschränkt,
Natriumchlorid (NaCl), Magnesiumchlorid, Zinkchlorid, Kalziumchlorid,
Natriumlactat, Magnesiumlactat, Zinklactat, Kalziumlactat, Natriumsulfat,
Magnesiumsulfat, Zinksulfat und Kalziumsulfat ein. Vorzugsweise
ist das osmotische Mittel Natriumchlorid.
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Ein "osmotischer Antrieb" ist der Teil eines
osmotischen Systems, der die Zusammensetzung des osmotischen Mittels
umfaßt
und in der Lage ist, nach der Aufnahme von Wasser zu expandieren.
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Ein "nützliches Mittel" ist jede Substanz,
die für
einen vorherbestimmten Zweck verwendet werden kann, insbesondere
eine physiologische, pharmakologische oder umweltaktive Substanz.
Zum Beispiel kann das nützliche
Mittel jedes Mittel sein, für
das bekannt ist, daß es
im Körper
eines lebenden Organismus, insbesondere einem Menschen oder einem
Tier, freigesetzt wird, wie Medikamente, Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel.
Die Ausdrücke "nützliches Mittel" und "Arzneimittel" werden hier untereinander
auswechselbar verwendet.
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Eine "viskose" Zusammensetzung
ist eine Zusammensetzung, die eine Viskosität von wenigstens etwa 10 Poise
(1 Pa·s)
bei Schergeschwindigkeiten von etwa 0,05 bis 5 pro Sekunde aufweist.
Die Viskosität der
Zusammensetzung ist vorzugsweise wenigstens etwa 50 Poise (5 Pa·s), noch
bevorzugter wenigstens etwa 100 Poise (10 Pa·s), und am meisten bevorzugt
wenigstens etwa 250 Poise (25 Pa·s) bei Schwergeschwindigkeiten
von etwa 0,05 bis 5 pro Sekunde.
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Eine "Schergeschwindigkeit" oder "Scherverformungsrate" ist die Rate der Änderung
einer Verformung als eine Funktion der Zeit. Diese Verformung kommt
vor, wenn eine Kraft an einem Material angewendet wird und das Material
sich unter der Kraft (oder dem angewendeten Druck) verformt. Der
Widerstand des Material zu fließen,
ist seine Viskosität.
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Eine "fließfähige" Zusammensetzung
ist eine Zusammensetzung, die in der Lage ist, selbständig seine Gestalt
zu ändern,
wenn sie in Behälter
mit unterschiedlichen Formen plaziert wird. Zum Beispiel kann eine fließfähige Zusammensetzung
eine Flüssigkeit,
eine Lösung,
eine Suspension, eine Aufschlämmung
oder eine Paste sein.
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Ein "flüssiges Bindemittel" ist eine Flüssigkeit,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, die eine fließfähige Zusammensetzung
ergibt, wenn sie mit dem osmotischen Mittel kombiniert wird. Das
Bindemittel sollte in der Lage sein, das osmotische Mittel gleichmäßig zu suspendieren.
Die Viskosität
des Bindemittels hängt
von der Antriebsschubkraft ab, die benötigt wird, um die Zusammensetzung mit
dem nützlichen
Mittel freizusetzen ebenso wie von der Viskosität, die nötig ist, um einen Kolbenbypass
oder -auslauf zu verhindern.
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Eine "homogene" osmotische Zusammensetzung
ist eine Zusammensetzung, in der das osmotische Mittel gleichmäßig verteilt
ist.
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"Eingeschränkte osmotische
Kraft" bedeutet,
daß eine
osmotische Kraft niedriger als die osmotische Kraft eine gesättigten
Natriumchloridlösung
bei 37°C
ist. Gesättigte
Natriumchloridlösung
hat einen osmotischen Druckwert von 13,8 Os/kg.
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"Infiltrationsaktivität" ist die Fähigkeit
einer Substanz in die Poren oder Spalten eines Materials einzudringen.
Infiltrationsaktivität
wird gemessen durch Messung der Gewichtsänderung des Materials über die
Zeit mit vorhandener Substanz, aber ohne vorhandenes zugegebenes
Wasser.
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Eine "nullter Ordnung-Abgaberate" oder "Steady-state-Abgaberate" betrifft die Freisetzungsrate
eine nützlichen
Mittels, die sich nicht signifikant mit der Zeit ändert. Typischer
weise, wenn ein osmotisches Abgabesystem zum ersten Mal an einem
flüssigen
Wirkungsort plaziert wird, beginnt die Abgabe des nützlichen
Mittels mit einer Rate, die sich signifikant mit der Zeit ändert. Nach
einem Zeitraum (der "Anlaufzeit") stabilisiert sich
die Abgaberate und ändert
sich nicht mehr signifikant. Die stabile Abgaberate an diesem Punkt
ist die nullte Ordnung-Abgaberate.
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Das osmotische Abgabesystem
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein osmotisches Arzneimittelabgabesystem
zur Freisetzung eines nützlichen
Mittels. Das Abgabesystem gemäß der vorliegenden
Erfindung umfaßt
einen osmotischen Antrieb, in dem das osmotische Mittel in einer
viskosen, fließfähigen Zusammensetzung
enthalten ist. Der osmotische Antrieb gemäß der vorliegenden Erfindung
hat eine verkürzte
Anlaufzeit und erreicht schnell die nullte Ordnung-Antriebskraft
oder -Antriebsrate. Das Abgabesystem gemäß der vorliegenden Erfindung
Erfindung hat eine verkürzte
Anlaufzeit und erreicht schnell die nullte Ordnung-Antriebskraft
oder -Antriebsrate. Daher arbeitet das osmotische Arzneimittelabgabesystem
der vorliegenden Erfindung, um eine Abgabedurchführung bereitzustellen, die
vorhersagbarer ist als die der bekannten osmotischen Systeme.
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1 veranschaulicht
ein Beispiel eines osmotischen Arzneimittelabgabesystems 10 gemäß der vorliegenden
Erfindung. Die Zusammensetzung, die in 1 illustriert
ist, ist ein Beispiel eines Arzneimittelabgabesystems und ist nicht
konstruiert, um die vorliegende Erfindung einzuschränken. Die
vorliegende Erfindung ist im allgemeinen bei externen und internen
osmotischen Abgabesystemen, die eine Vielzahl von Formen haben,
und ist bei allen solchen Systemen applizierbar, die nach jedem
Verfahren, wie oralen, ruminalen oder implantierbaren osmotischen
Abgabetechniken verabreicht werden.
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Das
osmotische Arzneimittelabgabesystem
10, wie in
1 gezeigt,
schließt
eine lang gezogene Kapsel
12 mit einem ersten offenen Ende
14 und
einem zweiten geschlossenen Ende
16 ein. Das geschlossene Ende
16 hat
einen oder mehrere Flüssigkeitsabgabeöffnungen
18.
Die lang gezogene Kapsel
12 ist aus einem Material gemacht,
das ausreichend starr ist, um der Expansion eines osmotischen Mittels
ohne Änderung
der Größe oder
Form zu widerstehen. Die lang gezogene Kapsel ist auch im wesentlichen
impermeabel gegenüber Flüssigkeiten
des Wirkungsortes ebenso wie gegenüber Bestandteilen, die in dem
Abgabesystem vorhanden sind, so daß die Migration eines solchen
Materials in das oder aus dem System durch das impermeable Material
so gering wie möglich
ist, um im wesentlichen keine gegenteilige Beeinflussung auf die
Funktion des osmotischen Abgabesystems aufzuweisen. Materialien,
die für
die Kapseln geeignet sind, sind im Stand der Technik bekannt und
werden zum Beispiel in dem
US-Patent
Nr. 5 985 305 diskutiert, dessen Inhalt hier vollständig durch
Bezugnahme aufgenommen ist.
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Innerhalb
der Kapsel 12 ist eine erste Kammer 20, die ein
nützliches
abzugebendes Mittel enthält. Solch
ein nützliches
Mittel kann wahlweise andere nützliche
Mittel, pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder zusätzliche
Bestandteile, wie Antioxidantien, oder Stabilisierungsmittel enthalten.
Die erste Kammer 20 ist mit dem/der Flüssigkeitsabgabeöffnung(en) 18 verbunden.
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Die
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die in 1 gezeigt
ist, schließt
eine bewegliche Abtrennung oder Kolben 22 ein. Eine zweite
Kammer 24 innerhalb der Kapsel 12 ist von der
ersten Kammer 20 durch den bewegbaren Kolben 22 getrennt.
Die zweite Kammer 24 enthält einen osmotischen Antrieb 26, der eine
viskose, fließfähige Zusammensetzung
ist, die wenigstens ein osmotisches Mittel enthält.
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Der
bewegliche Kolben 22 ist im wesentlichen ein zylindrisches
Teil, das so konfiguriert ist, das es innerhalb der Kapsel 12 in
einer abdichtenden Weise anliegt, die es ermöglicht, daß der Kolben entlang der longitudinalen
Richtung innerhalb der Kapsel gleiten kann. Der Kolben 22 kann
in der Form einer beweglichen Abtrennung oder einem stationären und
dehnbaren Abtrennungsteil vorliegen. Der Kolben 22 ist
vorzugsweise aus einem impermeablen elastischen Material hergestellt
und schließt
ringförmige
Vorsprünge
in Ringform 32 ein, um eine Dichtung mit der Innenfläche der
Kapsel zu bilden.
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Die
vorliegende Erfindung muß jedoch
nicht die bewegliche Abtrennung oder Kolben miteinschließen; in
solch einer Ausführungsform
sind die erste Kammer 20 und die zweite Kammer 24 durch
eine Grenzfläche zwischen
dem osmotischen Antrieb und dem nützlichen Mittel getrennt. Deshalb,
wenn das osmotische Abgabesystem verwendet wird, ändern sich
die Volumen der ersten Kammer 20 und der zweiten Kammer 24,
da das osmotische Mittel Flüssigkeit
von der umgebenden Umgebung aufnimmt, der Volumen der zweiten Kammer 24 expandiert
in Folge der Flüssigkeitsaufnahme
und das Volumen der ersten Kammer 20 schwindet, weil ein
Teil des nützlichen
Mittels durch die Flüssigkeitsöffnung(en)
freigesetzt wird.
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Wie
in
1 gezeigt, schließt das Arzneimittelabgabesystem
10 einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung einen Membranabdeckstopfen
28 ein,
der in das offene Ende
14 der Kapsel
12 eingeführt wird, nachdem
der osmotische Antrieb
26 innerhalb der Kapsel plaziert
wurde. Der Membranabdeckstopfen
28 wird aus einem semipermeablen
Material gebildet, das es ermöglicht,
daß eine äußere Flüssigkeitsumgebung
in die zweite Kammer
24 eindringen kann, um zu bewirken,
das der osmotische Antrieb quillt. Dennoch ist das semipermeable
Material, das den Membranabdeckstopfen
28 bildet, gegenüber Materialien
innerhalb der Kapsel und anderen Bestandteilen innerhalb des flüssigen Wirkungsortes
impermeabel. Materialien, die für
den semipermeablen Abdeckstopfen geeignet sind, sind im Stand der
Technik bekannt und werden beispielsweise im
US-Patent Nr. 5 985 305 diskutiert.
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Der osmotische Antrieb
-
Der
osmotische Antrieb in der vorliegenden Erfindung ist eine viskose,
fließfähige Zusammensetzung, die
wenigstens ein osmotisches Mittel umfaßt. Aufgrund des osmotischen
Mittels ist der osmotische Antrieb in der Lage, nach der Aufnahme
von Wasser zu expandieren, wenn er in eine Flüssigkeitsumgebung plaziert wird,
wobei das nützliche
Mittel gezwungen wird, durch die Öffnung des Kompartiments (Abgabeöffnung)
in die äußere Umgebung
zu fließen.
Das osmotische Mittel muß suspendiert,
nicht gelöst
in dem viskosen Bindemittel sein. Osmotische Mittel, die in dem
viskosen Bindemittel gelöst
sind, werden nicht das gleiche Gesamtantriebsvermögen während der
gesamten Abgabezeit haben. Das osmotische Mittel expandiert nach
der Absorption von Flüssigkeit.
Wenn das osmotische Mittel als Flüssigkeit in der Antriebszusammensetzung
gelöst
ist, ist das osmotische Mittel bereits expandiert.
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Bei
Verwendung einer fließfähigen Zusammensetzung
als osmotischer Antrieb können
die potentiellen Nachteile eines osmotischen Antriebs, der eine
tablettenförmige
osmotische Zusammensetzung enthält,
reduziert oder eliminiert werden. Derzeit wird der Antrieb eines
Arzneimittelabgabesystems, wie der in 1 gezeigte,
durch Einbringen von Natriumchloridtabletten in ein Kompartiment,
dann Füllen
des verbliebenen Raumes mit einem Füllmittel, wie PEG 400, hergestellt.
Alternativ wird das Füllmittel
in das Kompartiment gefüllt, bevor
die Natriumchloridtabletten zugefügt werden. In jedem Fall beinhaltet
dies einen Zweischrittaufbau. Luft kann in den Salztabletten während der
Herstellung eingeschlossen werden. Weil die Natriumchloridtabletten eine
trockene feste Masse sind, kann außerdem Luft in dem Antrieb
eingeschlossen werden, da trockene Tabletten in den Antrieb gegeben
werden. Weil Luft komprimierbar ist, beginnt der Antrieb sofort
nach Wasseraufnahme zu quellen, aber beginnt nicht, den Kolben anzutreiben,
bis die Luft komprimiert ist, was möglicherweise zu einer unerwünscht langen
Verzögerung
in der Anlaufzeit führt.
Die eingeschlossene Luft, die in den Systemen enthalten ist, die
eine tablettierte osmotische Zusammensetzung verwenden, kann auch
dazu führen,
das die Leistung dieser Systeme signifikant von einem System zu
anderen variiert, weil die Menge und/oder Verteilung von Luft in
jedem System variieren kann.
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In
der vorliegenden Erfindung ist das osmotische Mittel in einem flüssigen Bindemittel
suspendiert, um eine viskose, fließfähige osmotische Antriebszusam mensetzung
zu bilden, die in der Lage ist, Wasser aus einer Flüssigkeitsumgebung
aufzunehmen. Deshalb kann eine große Menge dieser osmotischen
Antriebszusammensetzung zur Verwendung für die Herstellung von vielen
Systemen präpariert
werden und die Zusammensetzung kann leicht in das Antriebskompartiment
der Systeme in einem Einschrittverfahren eingefüllt werden. Außerdem schließt die fließfähige osmotische
Antriebszusammensetzung wenig oder keine Luft im Vergleich zu den
tablettierten Zusammensetzungen ein und die fließfähige osmotische Antriebszusammensetzung
der vorliegenden Erfindung kann entlüftet werden, bevor sie in ein
osmotisches Abgabesystem gefüllt wird,
was weiterhin die Aufnahme von Luft in dem osmotischen Antrieb reduzieren
kann. Es ergibt sich, daß ein
osmotischer Antrieb gemäß der vorliegenden
Erfindung Verminderungen oder Ausschluß von potentiellen Verzögerungen
und Schwankungen zeigt, die mit osmotischen Antrieben verbunden
sind, die tablettierte osmotische Zusammensetzungen verwenden. Die
osmotischen Abgabesysteme der vorliegenden Erfindung haben deshalb
kürzere
Anlaufzeiten und reduzierte Intersystemvariationen in der Abgabeleistung.
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Beispiel
1 zeigt die Leistung eines Systems, das eine viskose, fließfähige osmotische
Antriebszusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung enthält
verglichen mit einem Kontrollsystem, das Natriumchloridtabletten
als Antrieb enthält.
Obwohl sowohl der viskose, fließfähige Antrieb
als auch der Kontrollantrieb ähnliche
Komponenten (hauptsächlich
Natriumchlorid und PEG 400) enthalten, sind die Abgabeprofile sehr unterschiedlich.
Die Abgaberate des fließfähigen osmotischen
Antriebs stabilisiert sich schneller als der Kontrollantrieb (2).
Deshalb hat das System mit dem fließfähigen Antrieb eine Anlaufzeit
von 4 Tagen oder weniger in einem 30-Tage-System, was etwa 10% des
Verabreichungszeitraums ausmacht. Im Gegensatz dazu stabilisiert
sich das System mit dem Kontrollantrieb nicht in 10 bis 15 Tagen
in einem System mit 30tägiger
Lebensdauer. Die Systeme gemäß der vorliegenden
Erfindung haben vorzugsweise eine Anlaufzeit von weniger als 10%
der Verabreichungszeit des Systems. Noch bevorzugter beträgt die Anlaufzeit
weniger als 7,5% und noch bevorzugter weniger als 5% der Gesamtabgabezeitdauer.
Kürzere
Anlaufzeiten können durch
sorgfältige
Auswahl des flüssigen
Bindemittels und des osmotischen Mittels erreicht werden.
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Bindemittel
für diese
Erfindung sollten eine begrenzte osmotische Kraft aufweisen. Die
Menge an osmotischer Kraft, die die Bindemittel zeigen, sollten
von der Menge der Antriebskraft abhängig sein, die benötigt wird,
um die Zusammensetzung mit nützlichem
Mittel abzugeben. Wenn die Abgabe des nützlichen Mittels eine große Menge
an Antriebskraft des Antriebs benötigt, kann ein Bindemittel
mit einer höheren
begrenzten osmotischen Kraft gewählt
werden, um die Antriebskraft des Antriebs zu erhöhen. Wenn die Abgabe des nützlichen
Mittels eine geringere Menge an Antriebskraft des Antriebs benötigt, kann
ein Bindemittel mit einer geringeren Menge an Antriebskraft für den Antrieb
gewählt
werden, so daß die
Antriebkraft des Antriebs hauptsächlich
von dem osmotischen Mittel kommt.
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Obwohl
das flüssige
Bindemittel, das für
die vorliegende Erfindung brauchbar ist, jede Flüssigkeit sein kann, die mit
den Zwecken des Systems kompatibel ist, hat das flüssige Bindemittel
vorzugsweise eine begrenzte osmotische Kraft, so daß die osmotische
Kraft des osmotischen Antriebs hauptsächlich von dem osmotischen
Mittel kommt, wobei die Leistung des Systems vorhersagbarer wird.
Deshalb sollte das flüssige
Bindemittel eine osmotische Kraft von weniger als der einer gesättigten
Natriumchloridlösung
bei 37°C
aufweisen.
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Bindemittel,
die verwendet werden, schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Polyethylenglykol (vorzugsweise mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 100 bis 600), Polysorbate, wie Polysorbat 80
oder Tween® 80,
Polyvinylpyrrolidon, Vitamin E-Acetat, pflanzliche Öle, wie
Sojabohnenöl
und Glycerin. Bevorzugte flüssige
Bindemittel der fließfähigen Antriebszusammensetzung
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Polysorbate und pflanzliche Öle.
Ein bevorzugtes Polysorbat ist Polysorbat 80. Ein bevorzugtes Pflanzenöl ist Sojabohnenöl. Es ist
auch bevorzugt, ein flüssiges
Bindemittel zu verwenden, daß die
semipermeable Membran nicht infiltriert. Wenn das flüssige Bindemittel
in der Lage ist, die Membran zu infiltrieren, kann es bewirken,
daß die
Membran quillt und die Permeabilität der Membran sich verändert. Zum
Beispiel kann ein flüssiges
Bindemittel, das die Membran infiltriert, die Rate herabsetzen,
mit der Wasser durch die Membran fließen kann, wobei die Abgaberate
des osmotischen Systems abnimmt.
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Beispiel
2 zeigt die Wirkungen der Infiltrationsaktivität des flüssigen Bindemittels auf die
semipermeable Membran. Gruppen von semipermeablen Membranen wurden
in allen flüssigen
Bindemitteln eingetaucht. Nach einer gewissen Zeit wurden die Membranen
aus dem Bindemittel entfernt und gewogen, um die Gewichtszunahme
der Membranen zu bestimmen. Das System mit Sojabohnenöl als flüssiges Bindemittel
erreichte die Steady-state-Ausführung
in dem kürzesten
Zeitraum. Das System mit Polysorbat 80 als flüssiges Bindemittel schaffte
eine stabile Rate innerhalb von 4 bis 5 Tagen in einem 90 Tageantrieb,
was etwa 5% der Verabreichungszeit ist.
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Für nullte
Ordnung-Antriebsschubkraft und nullte Ordnung-Abgabe des nützlichen
Mittels muß die Menge
an aufgenommener Flüssigkeit
in das Antriebskompartiment durch die semipermeable Membran annähernd konstant
bleiben. Daher wird die fließfähige Antriebszusammensetzung
vorzugsweise nicht die semipermeable Membran infiltrieren oder hat
eine geringe Fähigkeit
die semipermeable Membran zu infiltrieren, so daß die Wasserpermeabilität der Membran
nicht geändert
wird.
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Es
ist auch bevorzugt, ein flüssiges
Bindemittel zu verwenden, das in der Lage ist, eine große Menge osmotisches
Mittel zu suspendieren. Wenn ein kleines Volumen des flüssigen Bindemittels
eine große
Menge des osmotischen Mittels aufnimmt, kann die Größe des osmotischen
Antriebs reduziert werden, wobei die Größe des osmotischen Systems
verringert oder die Menge an nützlichem
Mittel, die das System abgeben kann, erhöht wird.
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Zusätzlich sollte
das flüssige
Bindemittel nicht toxisch für
den Empfänger
des osmotischen Systems sein, wenn das System in einem lebenden
Organismus oder in Kontakt mit Kulturzellen verwendet wird. Obwohl
unter normalen Umständen
das flüssige
Bindemittel nicht permeabel durch die semipermeable Membran ist
und keinen weiteren Kontakt mit der äußeren Umgebung hat, sollte
die Toxizität
im Hinblick auf das Zerbrechen des Systems von Bedeutung sein. Auf
der anderen Seite ist die Toxizität des flüssigen Bindemittels weniger
wichtig, wenn das flüssige
Bindemittel in einem osmotischen System verwendet wird, das nicht
in lebenden Organismen oder in Kontakt mit Kulturzellen angewendet
wird. Zum Beispiel sollte die Toxizität des flüssigen Bindemittels nicht die
Auswahl eines flüssigen
Bindemittels beeinflussen, das in einem osmotischen Antrieb verwendet
wird, der in einer externen Pumpe enthalten ist, der so gestaltet
ist, um in Verbindung mit einem Katheter, einer intravenösen Leitung
oder anderen Vorrichtungen oder Systemen verwendet zu werden, die die
Abgabe des nützlichen
Mittels innerhalb eines lebenden Organismus oder Kulturzellen von
einem Ort aus bereitstellt, der außerhalb des lebenden Organismus
oder abseits von Kulturzellen ist.
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Die
osmotische Antriebszusammensetzung ist vorzugsweise viskos, so daß die Suspensionspartikel des
osmotischen Mittels nicht ausfallen. Wenn das osmotische Mittel
vor oder während
der Verpackung der Antriebszusammensetzung in das System ausfällt, kann
die Menge an osmotischem Mittel in jedem System variieren. Wenn
das osmotische Mittel in einem osmotischen System während der
Abgabe des nützlichen
Mittels ausfällt,
kann die Abgaberate infolge der ungleichmäßigen Verteilung des osmotischen
Mittels in dem Antrieb variieren. Deshalb sollte die Viskosität der Antriebszusammensetzung
wenigstens etwa 10 Poise (1 Pa·s) bei
Schergeschwindigkeiten von etwa 0,05 bis 5 pro Sekunde aufweisen.
Die Antriebszusammensetzung hat vorzugsweise eine Viskosität von wenigstens
etwa 50 Poise (5 Pa·s),
noch bevorzugter wenigstens etwa 100 Poise (10 Pa·s), und
am meisten bevorzugt wenigstens etwa 250 Poise (25 Pa·s) bei
Schwergeschwindigkeiten von etwa 0,05 bis 5 pro Sekunde. Die Viskosität, die benötigt wird,
um ein osmotisches Mittel in Suspension zu halten, wird mit der
Größe und Dichte
der Partikel des osmotischen Mittels variieren und kann empirisch
für jede
Zusammensetzung bestimmt werden.
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Wenn
die Mischung des osmotischen Mittels und flüssigen Bindemittels nicht viskos
genug ist, kann ein Verdickungsmittel zu der Antriebszusammensetzung
zugegeben werden. Ein Verdickungsmittel sollte die benötigte Viskosität ebenso
wie begrenzte osmotische Kraft und geringe Infiltrationsaktivität in die
semipermeable Membran, aus denselben Gründen, die oben in Bezug auf
das flüssige
Bindemittel diskutiert wurden, aufweisen. Ein Beispiel eines Verdickungsmittels,
das für
die vorliegende Erfindung brauchbar ist, ist Polyvinylpyrrolidon.
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Der
osmotische Antrieb der vorliegenden Erfindung kann außerdem ein
Verdickungsmittel enthalten, um die gewünschte Konsistenz oder Viskosität der Antriebszusammensetzung
zu erreichen. Die gewünschte Konsistenz
oder Viskosität
ist abhängig
von der benötigten
Konsistenz, die eine einfache Plazierung der Antriebszusammensetzung
in das Antriebskompartiment des osmotischen Abgabesystems ermöglicht,
von der benötigten
Viskosität,
um einen Antriebsbypass oder – auslaufen
zu reduzieren, und von der Menge der benötigten Antriebskraft, um die
Zusammensetzung mit dem nützlichen
Mittel abzugeben. Das Verdickungsmittel sollte vorzugsweise eine
begrenzte oder keine osmotische Kraft ebenso wie keine Infiltrationsaktivität in die semipermeable
Membran aufweisen.
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Organismen,
denen die nützlichen
Mittel unter Verwendung von Systemen dieser Erfindung verabreicht
werden können,
schließen
Menschen und andere Tiere ein. Die Erfindung ist von besonderem
Interesse für
Applikationen an Menschen, Haus-, Sport- und landwirtschaftlichen
Nutztieren, insbesondere Säugetieren. Für die Verabreichung
der nützlichen
Mittel an Tieren können
die Systeme der vorliegenden Erfindung subkutan oder intraperitoneal
implantiert werden, wo wässerige
Körperflüssigkeiten
zur Verfügung
stehen, um den osmotischen Antrieb zu aktivieren. Systeme der Erfindung
können
auch am Pansen von wiederkäuenden
Tieren verabreicht werden, wobei Ausführungsformen der Systeme außerdem ein
Dichteelement zum Aufrechterhalten des Systems im Pansen für längere Zeiträume bis
120 Tagen oder länger
umfaßt.
Dichteelemente sind im Stand der Technik für Arzneimittelabgabesysteme
bekannt und werden beispielsweise in den
US-Patenten Nr. 4 874 388 ,
5 023 088 ,
5 983 654 und
5 997 902 diskutiert.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Verabreichung
von nützlichen
Mitteln, die jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz
einschließen.
Das nützliche
Mittel kann jedes Mittel oder alle Mittel sein, die bekannt sind,
im Körper
eines Menschen oder Tieres abgegeben zu werden, wie Medikamente,
Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel.
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Nützliche
Mittel, die mit der vorliegenden Erfindung abgeben werden, schließen Arzneimittel
ein, die auf peripheren Nerve, adrenere Rezeptoren, cholinere Rezeptoren,
Skelettmuskeln, das cardiovaskuläre
System, glatte Muskeln, das Blutkreislaufsystem, synoptische Stellen,
Neuroeffektorverbindungsstellen, Endokrin- und Hormonsysteme, das immunologische
System, das reproduktive System, das Skelettsystem, Autacoidsysteme,
die Verdauungs- und Ausscheidungssysteme, das Histaminsystem und
das zentrale Nervensystem einwirken. Geeignete Mittel können ausgewählt werden
aus, zum Beispiel, Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynukleotiden,
Nukleoproteinen, Polysacchariden, Glykoproteinen, Lipoproteinen,
Polypeptiden, Steroiden, Analgetika, Lokalanästhetika, antibiotischen Mitteln,
entzündungs hemmenden
Corticosteroiden, Augenarzneimitteln und synthetischen Analogen
dieser Spezies.
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Beispiele
von Arzneimitteln, die durch Systeme gemäß dieser Erfindung abgegeben
werden können, schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf Prochlorperzin-Edisylat, Eisensulfat, Aminocaproinsäure, Mecamylaminhydrochlorid,
Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Methamphetaminhydrochlorid,
Benzamphetaminhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Phemnetrazinhydrochlorid,
Bethanecholchlorid, Methhacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid,
Atropinsulfat, Scopolaminbromid, Isoproamidiodid, Tridihexethylchloridphenforninhydrochlorid,
Methylphenidathydrochlorid, Theophyllincholinat, Cephalexinhydrochlorid,
Diphenidol, Meclizinhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin,
Tiethylperzinmaleat, Anisindon, Diphenadioinerythrityltetranitrat,
Digoxin, Isofluorphat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid,
Chlorpromaid, Tolazamid, Chlormadinonacetat. Phenaglycodol, Allopurinol,
Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin,
Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortisonacetat, Dexamethoason
und seine Derivate, wie Betamethason, Tricinolon, Methylestosteron,
17-β-Estradiol,
Ethinylestradiol, Ethinyl-Estradiiol-3-methylether, Prenisolon,
17-β-Hydroxyprogesteronacetat,
19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon,
Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin,
Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat,
Propanolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin,
Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin,
Theophyllin, Kalziumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin,
Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisenlactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin,
Diltiazem, Nilrinon, Capropril, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorthiazid,
Ranitidin, Flurbiprofen, Fenufen, Fluprofen, Tolmetin, Aiclofenac,
Mefenamic, Flufenamic, Difluinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin,
Nicardipin, Feldipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin,
Mioflazin, Lisinopril, Enalipril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril,
Famotidin, Mizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Mioxidil,
Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele
sind Proteine und Peptide, die einschließen, aber nicht beschränkt sind
auf Insulin, Colchicine, Glucagone, thyroid-stimulierende Hormone,
parathyroid und hypophysäre
Hormone, Calcitonin, Rennin, Prolactin, Corticotrophim, thyrotropes
Hormon, follikel stimulierendes Hormon, chorionisches Gonadoptropin,
Gonadotropin-freisetzendes Hormon, Rindersomatotropin, Schweinsomatotropin,
Oxytocin, Vasopressin, GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin,
Pancreozymin, lutenisierendes Hormon, LHRH; LHRH-Agonisten und -Antagonisten,
Leuprolid, Interferone (einschließlich, aber nicht beschränkt auf alpha,
beta, gamma, Omega), Interleukine, Wachstumshormone, wie humanes
Wachstumshormon und Schweinewachstumshorm, Fertilitätsinhibitoren,
wie die Prostaglandine, Fertilitätspromotoren,
Wachstumsfaktoren, EGF, PDGF, coagulierende Faktoren, humaner Pankreashormon-freisetzender
Faktor, Analoge und Derivate dieser Verbindungen und pharmazeutisch
akzeptable Salze dieser Verbindungen oder ihre Analogen oder Derivate.
-
Die
nützlichen
Mittel können
in dieser Erfindung in einem breiten Bereich von chemischen und
physikalischen Formen vorhanden sein, wie als Feststoffe, Flüssigkeiten
und Aufschlämmungen.
Auf dem molekularen Niveau können
die verschiedenen Formen ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, und pharmazeutisch akzeptable
Salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Laurylat, Oleat
und Salicylat einschließen.
Für saure
Verbindungen können
Metallsalze, Amine und organische Kationen verwendet werden. Derivate,
wie Ester, Ether und Amide können
auch verwendet werden. Ein aktives Mittel kann allein oder mit anderen
aktiven Mittel gemischt verwendet werden.
-
Die
folgenden Beispiele werden angeführt,
um die Erfindung zu veranschaulichen und sollen nicht ausgelegt
werden, den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise
einzuschränken.
-
Beispiele
-
In
den unter angegeben Beispielen haben die folgenden Abkürzungen
folgende Bedeutungen. Abkürzungen,
die nicht definiert werden, haben die allgemein gültigen Bedeutungen.
- °C
- = Grad Celsius
- Std.
- = Stunde
- Min.
- = Minute
- μM
- = Micromolar
- mM
- = Millimolar
- M
- = Molar
- ml
- = Milliliter
- μl
- = Mikroliter
- mg
- = Milligramm
- μg
- = Mikrogramm
- upm
- = Umdrehungen pro
Minute
- SDS
- = Natriumdodecylsulfat
- PBS
- = Phosphatgepuffertes
Salz
- DMEM
- = Dulbeccos's modified Eagle's Medium
- EGF
- = Epidermaler Wachstumsfaktor
- PDGF
- = Plättchen-abgeleiteter
Wachstumsfaktor (platelet derived growth factor)
- LHRH
- = Luteinisierungshormon
freisetzendes Hormon
- PEG
- = Polyethylenglykol
- PVP
- = Polyvinylpyrrolidon
-
Beispiel 1
-
Ein
flüssiges
Bindemittel aus einer Formulierung (40 : 60) aus Polyvinylpyrrolidon
(PVP, MW 12000) : Polyethylenglykol 400 (PEG 400) wurde mit NaCl
gemischt, um einen 60 Tage-Antrieb herzustellen. 30% (w/w) des flüssigen Bindemittels
und 70% (w/w) NaCl wurden miteinander unter Vakuum vermischt, bis
eine homogene Suspension gebildet war. Die Suspension wurde in eine
Spritze gefüllt.
Um ein osmotisches Abgabesystem aufzubauen, wurde ein zylindrisches
Titanreservoir mit einem Schwingkolbentypkolben beladen, der zwei Kompartimente
erzeugt: das Kompartiment des osmotischen Antriebs und den Raum
für das
nützliche
Mittel. Die Suspension der Antriebszusammensetzung wurde in das
gesamte osmotsiche Antriebskompartiment mit einer Spritze und einer
Nadel gefüllt.
Das Antriebsende des Reservoirs wurde dann mit einer semipermeablen Membran
verschlossen. Das Kontrollsystem enthielt zwei NaCl-Tabletten und
PEG 400 Füllmittel
in das Antriebskompartiment. Es wurde ein blauer Farbstoff anstelle
des nützlichen
Mittels verwendet, um die Abgaberate zu bestimmen.
-
Um
die Leistung des Systems zu testen, wurde das osmotische System
in Wasser plaziert und die Menge des blauen Farbstoffes, die aus
dem System abgegeben wurde, periodisch bestimmt. Das Abgabeprofil des
blauen Farbstoffes ist in 2 gezeigt.
Nach einer kurzen Anfangsperiode, in der der blaue Farbstoff über dem
Targetniveau abgegeben wurde, erreichte das System mit dem fließfähigen Antrieb
eine gleichmäßige Abgaberate
nach 4 bis 5 Tagen. Im Gegensatz dazu stabilisierte sich das Kontrollsystem
nicht bis nach etwa 15 Tagen und die Abgaberate war innerhalb dieser
15 Tage unterhalb des Targets.
-
3 zeigt
die Prozent-Vaiationskoeffizienten der Kontroll- und fließfähigen Antriebe.
Eine Teilvorrichtung des Antriebs, ohne nützliches Mittel, wurde für den fließfähigen Antrieb
beziehungsweise den Kontrollantrieb hergestellt. Die Teilvorrichtungen
wurden dann in Wasser plaziert und der Gewichtszuwachs jeder Teilvorrichtung
wurde periodisch gemessen. Von 5 Teilvorrichtungen, die für jeden
Antriebstyp getestet wurden, wurde der durchschnittliche Gewichtszuwachs
und die Standardabweichung bestimmt. Prozent-Variationskoeffizient
ist der Wert der Standardabweichung geteilt durch den Mittelwert
ist und ist in 3 gezeigt. Die Änderung
des fließfähigen Antriebs
war geringer als die des Kontrollantriebs und stabilisierte sich
schnell nach dem Beginn der Aufnahme.
-
Beispiel 2
-
Flüssige Bindemittel
mit begrenzter osmotischer Kraft und geringer Infiltationsaktivität in die
semipermeable Membran wurden verwendet, um fließfähige Antriebe mit Natriumchlorid
herzustellen. Ein flüssiges Bindemittel
mit begrenzter osmotischer Kraft ist nützlich, weil, wenn das flüssige Bindemittel
osmotische Kraft hat, wird diese zusätzliche osmotische Kraft die
osmotische Kraft des osmotischen Mittels verkomplizieren und die
Leistung des osmotischen Systems kann von der vorhergesagten abweichen.
In ähnlicher
Weise wird ein flüssiges
Bindemittel, das in die semipermeable Membran eindringt, die Membran
zum Quellen bringen, und die Aufnahmerate durch Zunahme oder Abnahme
der Rate, mit der Wasser durch die Membran strömt, ändern. Es zeigt sich, das verschiedene
Abgaberaten über
einen längeren
Zeitraum vor der Stabilisierung beobachtet werden.
-
Tabelle
1 zeigt den Gewichtszuwachs von Membranen über die Zeit bei 37°C unter Verwendung
von Sojabohnenöl,
Glycerin, Polysorbat 60, Vitamin E-Acetat oder PEG 300 als ein flüssiges Bindemittel
in einem fließfähigen Antrieb
gemäß der vorliegenden
Erfindung. Der Kontrollantrieb enthielt osmotische Tabletten und ein
PEG 400 Füllmittel.
Eine Gruppe von semipermeablen Membranen (5-10) wurde jeweils in
jedes Bindemittel eingetaucht. Die Membranen wurden aus dem Bindemittel
entfernt und zu jedem Zeitpunkt gewogen. Tabelle 1 zeigt unten den
durchschnittlichen Gewichtszuwachs über die Zahl der getesteten
Membranen in jedem Bindemittel. Sojabohnenöl hat eine geringe osmotische
Kraft und eine geringe Infiltrationsaktivität in die semipermeable Membran.
Glycerin hat eine geringe osmotische Kraft und und eine geringe
Infiltrationsaktivität
in die semipermeable Membran.
-
Polysorbat
60 dringt stark in die Membran ein und hat eine geringe osmotische
Kraft. Vitamin E-Acetat hat eine geringe osmotische Kraft und eine
geringe Infiltrationsaktivität
in die semipermeable Membran. PEG 300 hat sowohl eine starke Infiltrationsaktivität in die
Membran und eine hohe osmotische Kraft. Wie in Tabelle 1 gezeigt,
erreicht das System mit dem Sojabohnenöl-enthaltenden Antrieb die
Steady-state-Ausführung
innerhalb des kürzesten
Zeitraums. Das Kontrollsystem brauchte signifikant länger, um
die Steady-state-Ausführung
zu erreichen. Tabelle 1: Membrangewichtszuwachs über die
Zeit bei 37°C
| Bindemittel | 0
Tage | 3
Tage | 7
Tage | 14
Tage | 20
Tage | 28
Tage | 38
Tage | 45
Tage |
| Glycerin | 0 | 0,44 | 0,94 | 1,38 | 1,89 | 2,52 | 2,37 | 2,391 |
| PEG
300 | 0 | 8,21 | 12,06 | 14,71 | 17,23 | 18,31 | 17,95 | 18,18 |
| Sojabohnenöl | 0 | 0,13 | 0,63 | 0,88 | 0,76 | 1,07 | | |
| Kontrollkomponente | 0 | –0,25 | –0,13 | –0,13 | –0,32 | –0,38 | –0,34 | –0,253 |
| Bindemittel | 0
Tage | 8
Tage | 20
Tage | 27
Tage | 45
Tage |
| Trockenkontrolle | 0 | –0,26 | 0,13 | –0,07 | |
| Polysorbat
60 | 0 | 9,91 | 13,67 | 12,37 | |
| Bindemittel | 0
Tage | 1
Tag | 4
Tage | 6
Tage | 11
Tage |
| Vitamin
E Acetat | 0 | 2,26 | 3,19 | 3,49 | 3,60 |
-
Die 4 und 5 zeigen
die durchschnittliche Abgaberate des blauen Farbstoffes aus Systemen mit
Natriumchlorid suspendiert in PEG 400, Vitamin E-Acetat, Glycerin/Polyvinylpyrrolidon
oder Polysorbat 80. Die osmotischen Abgabesysteme wurden in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 1 oben hergestellt. In beiden Figuren hatte
das Kontrollsystem einen Antrieb mit zwei Natriumchloridtabletten
und PEG 400 als Antriebsfüllmittel.
Polysorbat 80 (das geringe osmotische Kraft und geringe Infiltrationsaktivität in die
semipermeable Membran zeigt) zeigte die früheste Steady-state-Ausführung und
stabilisierte sich nach 4 Tagen in einen 90 Tage-Antrieb.
-
Beispiel 3
-
Um
zu bestimmen, ob die vorliegende Erfindung bei Abgabesystemen mit
verschiedenen Abgabezeitdauern applizierbar ist, wurden Systeme
mit einem 45-, 90- oder 180-tägigen
Abgabezeitraum getestet, die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Der fließfähige Antrieb
enthielt Natriumchlorid und Polysorbat 80, und wurde gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt, wohingegen der Kontrollantrieb zwei Natriumchloridtabletten und
das PEG 400 Füllmittel
enthielt. Tabelle 2: Prozent Anlaufzeit zu Gesamtabgabezeitdauer
| | Abgabezeitraum
(Tage) | Anlaufzeit
(Tage) | %-Anlaufzeit
zu Abgabezeitraum |
| fließfähiger Antrieb | 45 | 3 | 6,7 |
| | 90 | 4 | 4,4 |
| | 180 | 8 | 4,4 |
| Kontrollantrieb | 90 | 12 | 13.3 |
-
Diese
Ergebnisse zeigen, daß der
fließfähige Antrieb
signifikant die Anlaufzeit von Systemen jedes getesteten Zeitraums
reduziert und die Wirkung ist profunder, wenn der Abgabezeitraum
länger
ist.