DE60312589T2

DE60312589T2 - Beschichtete medizinische Geräte

Info

Publication number: DE60312589T2
Application number: DE60312589T
Authority: DE
Inventors: Robert Belle Mead Falotico
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2023-05-20
Also published as: AU2003204276B2; EP1364628B1; JP4740525B2; ATE357194T1; US20030216699A1; AU2003204276A1; US7419678B2; DE60312589D1; MXPA03004512A; EP1364628A1; JP2004154541A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel und beschichtete medizinische Vorrichtungen zur Verhütung und Behandlung einer Gefäßerkrankung, und genauer betrifft sie Arzneimittel und arzneimittelbeschichtete medizinische Vorrichtungen zur Verhütung und Behandlung einer neointimalen Hyperplasie, speziell eines Randlumenverlusts und einer Restenose an der Zielläsion.
Viele Personen leiden unter einer Kreislauferkrankung, die durch eine fortschreitende Blockierung der Blutgefäße, welche das Herz und andere Hauptorgane durchbluten, verursacht wird. Eine schwerwiegendere Blockierung von Blutgefäßen bei solchen Personen führt häufig zu Bluthochdruck, ischämischer Verletzung, Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Atherosklerotische Läsionen, welche den koronaren Blutfluss beschränken oder blockieren, sind die Hauptursache einer ischämischen Herzerkrankung. Die perkutane transluminale Koronarangioplastie ist ein medizinisches Verfahren, dessen Zweck es ist, den Blutfluss durch eine Arterie zu erhöhen. Die perkutane transluminale Koronarangioplastie ist die vorherrschende Behandlung einer Stenose der Koronargefäße. Die zunehmende Verwendung dieses Verfahrens ist ihrer relativ hohen Erfolgsquote und ihrer minimalen Invasivität im Vergleich zur koronaren Bypass-Chirurgie zuzuschreiben. Eine Einschränkung, die mit der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie verbunden ist, ist der abrupte Verschluss des Gefäßes, was sofort nach dem Verfahren auftreten kann, sowie eine Restenose, die im Anschluss an das Verfahren allmählich auftritt. Zusätzlich stellt eine Restenose ein chronisches Problem bei Patienten dar, die einer Bypass-Transplantation der Vena saphena unterzogen wurden. Am Mechanismus eines akuten Verschlusses scheinen etliche Faktoren beteiligt zu sein, und sie kann das Ergebnis eines Zurückspringens des Gefäßes mit einem sich daraus ergebenden Verschluss der Arterie und/oder einer Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin entlang der beschädigten Strecke des neu eröffneten Blutgefäßes sein.
Eine Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie ist ein eher schrittweiser Prozess, der durch eine Verletzung des Gefäßes ausgelöst wird. Eine Vielzahl von Prozessen, einschließlich Thrombose, Entzündung, Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, Zellproliferation, Zellmigration und Synthese von extrazellulärer Matrix, tragen jeweils zum Restenoseprozess bei.
Während der genaue Mechanismus einer Restenose nicht vollständig verstanden wird, sind die allgemeinen Aspekte des Restenoseprozesses identifiziert worden. In der normalen Arterienwand proliferieren glatte Muskelzellen mit einer geringen Geschwindigkeit von weniger als ungefähr 0,1 % pro Tag. Glatte Muskelzellen in den Gefäßwänden existieren in einem kontraktilen Phänotyp, der dadurch charakterisiert ist, dass der kontraktile Apparat 80-90% des zytoplasmatischen Volumens der Zelle ausmacht. Das endoplasmatische Retikulum, der Golgi-Apparat und freie Ribosomen haben einen geringen Anteil und sind in der perinuklearen Region lokalisiert. Die extrazelluläre Matrix umgibt die glatten Muskelzellen und ist reich an heparinartigen Glykosylaminoglykanen, von denen angenommen wird, dass sie dafür verantwortlich sind, dass die glatten Muskelzellen im Stadium des kontraktilen Phänotyps bleiben (Campbell und Campbell, 1985).
Nach Druckexpansion eines intrakoronaren Ballonkatheters während der Angioplastie werden die glatten Muskelzellen in der Gefäßwand verletzt, wodurch eine thrombotische und entzündliche Antwort ausgelöst wird. Von Zellen freigesetzte Wachstumsfaktoren, wie platelet derived growth factor, basic fibroblast growth factor, epidermal growth factor, Thrombin etc., die aus Plättchen, einwandernde Makrophagen und/oder Leukozyten oder direkt aus den glatten Muskelzellen freigesetzt werden, rufen eine proliferative und migratorische Antwort in glatten Muskelzellen der Media hervor. Diese Zellen durchlaufen eine Änderung vom kontraktilen Phänotyp zu einem synthetischen Phänotyp, der durch nur wenige kontraktile Filamentbündel, einem großen Umfang an rauhem endoplasmatischem Retikulum, Golgi-Apparat und freien Ribosomen charakterisiert ist. Eine Proliferation/Migration beginnt gewöhnlich ein bis zwei Tage nach der Verletzung und erreicht etliche Tage später einen Höhepunkt (Campbell und Campbell, 1987; Clowes und Schwartz, 1985).
Es wandern Tochterzellen in die Intimaschicht von arterieller glatter Muskulatur ein und proliferieren weiter und sezernieren erhebliche Mengen an Proteinen der extrazellulären Matrix. Die Proliferation, Migration und Synthese der extrazellulären Matrix dauert an, bis die beschädigte Endothelschicht repariert ist, wobei zu dieser Zeit die Proliferation in der Intima sich verlangsamt, gewöhnlich innerhalb von 7 bis 14 Tagen nach der Verletzung. Das neu gebildete Gewebe wird Neointima genannt. Die weitere Verengung des Gefäßes, die während der nächsten 3 bis 6 Monate auftritt, ist hauptsächlich auf einen negativen oder verengenden Umbau zurückzuführen.
Gleichzeitig mit einer lokalen Proliferation und Migration adhärieren Entzündungszellen an der Stelle der Gefäßverletzung. Innerhalb von 3 bis 7 Tagen nach der Verletzung sind die Entzündungszellen zu den tieferen Schichten der Gefäßwand gewandert. In Tiermodellen, bei denen entweder eine Ballonverletzung oder eine Stent-Implantation eingesetzt wird, können Entzündungszellen an der Stelle einer Gefäßverletzung für mindestens 30 Tage persistieren (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Entzündungszellen sind deshalb vorhanden und können sowohl zu den akuten als auch chronischen Phasen der Restenose beitragen.
Zahlreiche Wirkstoffe sind auf vermutete antiproliferative Wirkungen bei einer Restenose untersucht worden und haben einige Aktivität in experimentellen Tiermodellen gezeigt. Einige der Wirkstoffe, für die in Tiermodellen gezeigt worden ist, dass sie das Ausmaß der intimalen Hyperplasie erfolgreich reduzieren, schließen folgende ein: Heparin und Heparinfragmente (Clowes, A.W. und Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. und Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. und Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), Colchizin (Carrier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), Taxol (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), angiotensin converting enzyme (ACE)-Inhibitoren (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), Angiopeptin (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B): 132B-136B, 1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), Ziege-anti-Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), Terbinafin (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), Trapidil (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), Tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), Interferongamma (Hansson, G.K. und Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), Rapamycin (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), Corticosteroide (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992, siehe auch Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ionisierende Strahlung (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997) antisense-Oligonukleotide (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) und Genvektoren (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Eine antiproliferative Wirkung auf glatte Muskelzellen in vitro ist für viele dieser Wirkstoffe gezeigt worden, einschließlich Heparin und Heparinkonjugaten, Taxol, Tranilast, Cholchizin, ACE-Inhibitoren, Fusionstoxinen, antisense-Oligonukleotiden, Rapamycin und ionisierender Strahlung. Folglich können Wirkstoffe mit verschiedenartigen Mechanismen einer Hemmung von glatten Muskelzellen eine therapeutische Anwendbarkeit zum Reduzieren der intimalen Hyperplasie aufweisen.
Im Gegensatz zu Tiermodellen allerdings sind Versuche bei menschlichen Angioplastiepatienten, eine Restenose durch systemische pharmakologische Wirkstoffe zu verhüten, weitgehend erfolglos gewesen. Weder Aspirin-Dipyridamol, Ticlopidin, eine Therapie mit Gerinnungshemmern (Heparin akut, Warfarin chronisch, Hirudin oder Hirulog) oder Thromboxanrezeptorantagonisten noch Steroide sind beim Verhüten einer Restenose wirksam gewesen, obwohl Plättcheninhibitoren beim Verhüten eines akuten Wiederverschlusses nach Angioplastie wirksam gewesen sind (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Der Antagonist des Plättchenrezeptor GP II₆/III_a, Reopro^®, ist noch im Versuch, hat jedoch noch keine endgültigen Ergebnisse in Bezug auf die Reduktion einer Restenose nach Angioplastie und Stent-Implantation gezeigt. Andere Wirkstoffe, die bei der Verhütung einer Restenose ebenfalls erfolglos gewesen sind, schließen die Kalziumkanalantagonisten, Prostazyklinmimetika, angiotensin converting enzyme-Inhibitoren, Serotoninrezeptorantagonisten und antiproliferative Wirkstoffe ein. Allerdings müssen diese Mittel systemisch verabreicht werden, und es ist nicht möglich, eine therapeutisch wirksame Dosis zu erreichen. Antiproliferative (oder einer Restenose entgegenwirkende) Konzentrationen können die bekannten toxischen Konzentrationen dieser Wirkstoffe übersteigen, so dass Spiegel, die ausreichend sind, um eine Hemmung der glatten Muskulatur hervorzurufen, möglicherweise nicht erreicht werden (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).
Zusätzliche klinischen Versuche, bei denen die Wirksamkeit beim Verhüten einer Restenose unter Verwendung von diätischen Fischsupplementen oder Cholesterinsenkern untersucht worden ist, zeigen entweder widersprüchliche oder negative Ergebnisse, so dass bisher keine pharmakologischen Wirkstoffe klinisch verfügbar sind, um eine Restenose nach Angioplastie zu verhüten (Mak und Topol, 1997; Franklin und Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Kürzliche Beobachtungen legen nahen, dass der Lipidsenker/das Antioxidans Probukol beim Verhüten einer Restenose nützlich sein könnte, diese Arbeit bedarf jedoch der Bestätigung (Tardif et al., 1997; Yokoi et al., 1997). Probukol ist gegenwärtig zur Verwendung in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen und eine 30-tägige Behandlungsdauer würde seine Ver wendung bei einer Notangioplastie ausschließen. Zusätzlich war die Anwendung von ionisierender Strahlung sehr vielversprechend beim Reduzieren oder Verhüten einer Restenose nach Angioplastie bei Patienten mit Stents (Teirstein et al., 1997). Gegenwärtig allerdings sind die wirksamsten Behandlungen einer Restenose eine wiederholte Angioplastie, Atherektomie und Koronararterien-Bypass-Implantation, da gegenwärtige keiner der therapeutischen Wirkstoffe eine Zulassung der „Food and Drug Administration" zur Verwendung zur Verhütung einer Restenose nach Angioplastie bekommen hat.
Anders als die systemische pharmakologische Therapie haben sich Stents als wirksam erwiesen, eine Restenose erheblich zu reduzieren. Typischerweise sind Stents ballonexpandierbare geschlitzte Metallröhrchen (gewöhnlich aus rostfreiem Stahl, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein), die, wenn sie in dem Lumen einer Koronararterie, an der eine Angioplastie vorgenommen wurde, entfaltet werden, der Arterienwand eine strukturelle Stütze durch ein festes Gerüst zur Verfügung stellen. Diese Unterstützung ist beim Erhalten der Durchgängigkeit des Gefäßvolumens nützlich. In zwei zufälligen klinischen Studien steigerten Stents den angiographischen Erfolg nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, indem der Mindestdurchmesser des Lumens erhöht und die Inzidenz einer Restenose nach 6 Monaten reduziert, wenn auch nicht beseitigt, wurde (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
Zusätzlich scheint die Beschichtung von Stents mit Heparin den zusätzlichen Vorteil aufzuweisen, dass sie eine Reduktion einer subakuten Thrombose nach Stentimplantation hervorruft (Serruys et al., 1996). Folglich ist für eine dauerhafte mechanische Expansion einer Koronararterie mit einer Stenose durch einen Stent gezeigt worden, dass dies eine Maßnahme zur Verhütung einer Restenose liefert, und für die Beschichtung von Stents mit Heparin ist sowohl die Einfachheit als auch die klinische Nützlichkeit des lokalen Verabreichens von Arzneimitteln an dem Ort des verletzten Gewebes gezeigt worden.
Dementsprechend gibt es einen Bedarf an wirksamen Arzneimitteln und Arzneimittelabgabesystemen zur wirksamen Verhütung und Behandlung einer neointimalen Verdickung, die nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie und Stentimplantation auftritt, hauptsächlich des Randlumenverlusts.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Stent verfügbar gemacht, der distale und proximale Ränder aufweist, wobei der Stent Folgendes umfasst: eine Beschichtung, welche eine therapeutische Dosierung von einer oder mehreren Verbindungen umfasst, die in einem vorbestimmten Profil freisetzbar sind, die an der intraluminalen medizinischen Vorrichtung zur Behandlung einer Restenose an der Zielläsion angebracht sind, sowie ein Polymer, dadurch charakterisiert, dass entweder (i) die Konzentration der einen oder mehreren Verbindungen in dem Polymer an einem ersten Teil des Stents, der dem proximalen Rand benachbart ist, größer ist als anderswo an dem Stent, oder (ii) die Masse der Beschichtung an einem ersten Teil des Stents, der dem proximalen Rand benachbart ist, größer ist als anderswo an dem Stent.
Der Stent der vorliegenden Erfindung macht ein Mittel verfügbar, damit die Schwierigkeiten, die mit den gegenwärtig verwendeten Vorrichtungen verbunden sind, wie oben kurz beschrieben, überwunden werden.
Die vorliegende Erfindung verwendet einen Stent in Kombination mit Rapamycin oder anderen Arzneimitteln/Wirkstoffen/Verbindungen, um eine neointimale Hyperplasie, d.h. eine Restenose, im Anschluss an eine perkutane transluminale Koronarangioplastie und eine Stentimplantation zu verhüten und zu behandeln. Es ist festgestellt worden, dass die Wirkung von Rapamycin darin besteht, eine Zellproliferation glatter Muskelzellen durch eine Reihe von Mechanismen zu hemmen. Es ist auch festgestellt worden, dass Stentbeschichtungen, die Rapamycin eluieren, überlegene Wirkungen beim Menschen im Vergleich zu Tieren im Hinblick auf das Ausmaß und die Dauer der Reduktion einer neointimalen Hyperplasie hervorrufen. Eine Verabreichung von Rapamycin aus einer lokalen Freisetzungsplattform ruft auch eine entzündungshemmende Wirkung in der Gefäßwand hervor, die sich von der antiproliferativen Wirkung auf glatte Muskelzellen unterscheidet und diese ergänzt. Weiterhin ist auch gezeigt worden, dass Rapamycin den verengenden Gefäßumbau beim Menschen hemmt.
Andere Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen, welche bestimmte Wirkungen von Rapamycin nachahmen, können ebenfalls in Kombination mit lokalen Abgabesystemen oder Plattformen verwendet werden.
Die lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen an Gefäße, die mit einem Stent versehen sind, weist den zusätzlichen therapeutischen Vorteil einer höheren Gewebekonzentration auf als die, die durch die systemische Verabreichung derselben Arzneistoffe, Wirkstoffe oder Verbindungen erreicht würde. Andere Vorteile schließen eine verminderte systemischen Toxizität, eine einzelne Behandlung und die Einfachheit der Verabrei chung ein. Ein zusätzlicher Vorteil einer lokalen Abgabevorrichtung und einer Therapie mit einem Arzneimittel, Wirkstoff oder einer Verbindung kann darin bestehen, dass die Dosis der therapeutischen Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen reduziert ist und dadurch ihre Toxizität begrenzt ist, während noch eine Reduktion einer Restenose erreicht wird.
Der Stent der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um eine Gefäßerkrankung wirksam zu verhüten oder zu behandeln, und insbesondere eine Gefäßerkrankung, die durch eine Verletzung hervorgerufen wurde. Verschiedene medizinische Behandlungsvorrichtungen, die bei der Behandlung einer Gefäßerkrankung verwendet werden, können letztendlich weitere Komplikationen auslösen. Beispielsweise ist die Ballonangioplastie ein Verfahren, das verwendet wird, um den Blutfluss durch eine Arterie zu verbessern, und sie stellt die vorherrschende Behandlung bei einer Koronargefäßstenose dar. Wie allerdings oben dargestellt, verursacht das Verfahren typischerweise ein bestimmtes Ausmaß einer Schädigung der Gefäßwand, wodurch das Problem zu einem späteren Zeitpunkt potentiell verschärft wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen eine ähnliche Verletzung verursachen können, werden beispielhafte Ausführungen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Behandlung einer Restenose und damit im Zusammenhang stehenden Komplikationen im Anschluss an eine perkutane transluminale Koronarangioplastie und andere ähnliche arterielle/venöse Verfahren beschrieben werden.
Die Beschichtungen auf dem Stent können verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Wirkstoffe abzugeben, einschließlich den folgenden: antiproliferative/antimitotische Wirkstoffe, einschließlich natürlichen Produkten, wie etwa Vincaalkaloiden (d.h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d.h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubizin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen ausmustert, welchen die Fähigkeit fehlt, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); anti-Plättchenmittel, wie etwa G(GP)II_b/III_a-Inhibitoren und Vitronectinrezeptorantagonisten; antiproliferative/antimitotische alkylierende Mittel, wie etwa Stickstoff-Mustards (Mechlorethamin, Cyclophosphamid und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulphonate-Busulfan, Nitrosoharnstoffe (Carmustine (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazane-Dacarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite, wie etwa Folsäureanaloga (Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluorurazil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und 2-Chlordesoxyadenosin {Cladribin}); Platincoordinationscomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (d.h. Östrogen); Antikoagulanzien (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Inhibitoren von Thrombin); Fibrinolytica (wie etwa Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinoase), Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab; Antimigrationsmittel; Antisekretionsmittel (Breveldin); Entzündungshemmer, wie etwa adrenokortikale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht steroidale Wirkstoffe (Salicylsäurederivate, d.h. Aspirin); para-Aminophenolderivate, d.h. Acetoaminophen; Indol und Indenessigsäuren (Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilinsäure (Mefenaminsäure und Meclofenoaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam; Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglukose, Goldnatriumthiomalat); Immunsuppressiva (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolatmofetil); angiogene Wirkstoffe; Gefäßendothelwachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor (VEGF)), Fibroblastenwachstumsfaktor (fibroblast growth factor, FGF); Angiotensinrezeptorblocker; Stickoxidspender; antisense-Oligonukleotide und Kombinationen davon; Zellzyklusinhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Inhibitoren der an der Signaltransduktion eines Wachstumsfaktorrezeptors beteiligten Kinasen; Retinoide; Cyclin/CDK-Inhibitoren, HMG-Coenzym-Reduktase-Inhibitoren (Statine); und Proteaseinhibitoren.
Wie oben dargestellt, ist die Proliferation von glatten Muskelzellen der Gefäße als Antwort auf mitogene Stimuli, die während einer Ballonangioplastie und Stentimplantationen abgegeben werden, die Hauptursache einer neointimalen Hyperplasie. Eine ausgedehnte neointimale Hyperplasie kann häufig zu einer Behinderung des Blutflusses, zu einer kardialen Ischämie und zur Notwendigkeit einer wiederholten Intervention bei ausgewählten Patienten in Hochrisikobehandlungsgruppen führen. Bis jetzt birgt eine wiederholten Revaskularisierung das Risiko einer Patientenmorbidität und -mortalität, während gleichzeitig erheblich zu den Kosten der Gesundheitsvorsorge beigetragen wird. Angesichts der weitverbreiteten Verwendung von Stents in der Interventionspraxis besteht ein eindeutiger Bedarf an sicheren und wirksamen Inhibitoren einer neointimalen Hyperplasie und eines negativen Gefäßumbaus.
Rapamycin ist ein makrozyklisches Trienantibiotikum, das durch Streptomyces hygroscopicus produziert wird, wie in der US 3,929,992 offenbart. Es ist festgestellt worden, dass Rapamycin die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen in vivo hemmt. Demgemäß kann Rapamycin beim Behandeln einer Hyperplasie glatter Muskelzellen in der Intima, einer Restenose und eines Gefäßverschlusses in einem Säugetier verwendet werden, insbesondere nach entweder einer biologisch oder mechanisch vermittelten Gefäßverletzung oder unter Bedingungen, die ein Säugetier disponieren würden, an einer solchen Gefäßverletzung zu leiden. Die Funktion von Rapamycin besteht darin, die Proliferation glatter Muskelzellen zu hemmen, und Rapamycin interferiert nicht mit der Reendothelialisierung der Gefäßwände.
Die Wirkung von Rapamycin besteht darin, die Proliferation glatter Muskelzellen durch eine Reihe von Mechanismen zu hemmen. Zusätzlich verringert Rapamycin andere Wirkungen, die durch eine Gefäßverletzung verursacht werden, beispielsweise eine Entzündung. Die Wirkung und die verschiedenen Funktionen von Rapamycin werden unten genauer beschrieben. Rapamycin, wie durchgängig in dieser Anmeldung verwendet, soll Rapamycin, Rapamycinanaloga, Derivate und Artverwandte, die FKBP12 binden und die selben pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen, einschließen.
Rapamycin reduziert eine Gefäßhyperplasie, indem eine Proliferation der glatten Muskulatur als Antwort auf mitogene Signale, die während einer Angioplastie freigesetzt werden, antagonisiert werden. Es wird angenommen, dass eine Hemmung der durch Wachstumsfaktoren und Zytokine vermittelten Proliferation glatter Muskulatur in der späten G1-Phase des Zellzyklus der alles bestimmende Mechanismus der Wirkung von Rapamycin ist. Allerdings ist Rapamycin auch dafür bekannt, die T-Zellproliferation und -differenzierung zu verhindern, wenn es systemisch verabreicht wird. Dies stellt die Basis für seine immunsupprimierende Aktivität und seine Fähigkeit, eine Transplantatabstoßung zu verhüten, dar.
Die molekularen Ereignisse, die für die Wirkungen von Rapamycin, einem bekannten antiproliferativen Mittel, das wirkt, indem das Ausmaß und die Dauer einer neointimalen Hyperplasie verringert wird, verantwortlich sind, sind noch dabei, aufgeklärt zu werden. Allerdings ist bekannt, dass Rapamycin in die Zellen eindringt und an ein FKBP12 genanntes hochaffines zytosolisches Protein bindet. Der Komplex aus Rapamycin und FKBP12 bindet seinerseits an eine Phosphoinositid (PI)-3-Kinase, die als das „Säugetierziel von Rapamycin" oder mTOR (mammalian target of rapamycin) bezeichnet wird, und hemmt diese. Das Säugetierziel von Rapamycin ist eine Proteinkinase, die eine Schlüsselrolle beim Vermitteln der stromabwärts gelegenen Ereignisse in der Signaltransduktion, die mit mitogenen Wachstumsfaktoren und Zytokinen in glatten Muskelzellen und T-Lymphozyten verbunden sind, spielt. Diese Ereignisse schließen eine Phosphorylierung von p27, eine Phosphorylierung der p70 s6-Kinase und die Phosphorylierung von 4BP-1, einem wichtigen Regulator der Proteintranslation, ein.
Es wird anerkannt, dass Rapamycin eine Restenose reduziert, indem eine neointimale Hyperplasie gehemmt wird. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass Rapamycin auch den anderen Hauptbestandteil einer Restenose, nämlich den negativen Umbau, hemmt. Der Umbau oder „remodelling" ist ein Prozess, dessen Mechanismus nicht vollständig verstanden wird, der jedoch zu einem Schrumpfen der äußeren elastischen Lamina und zu einer Reduktion der Lumenfläche über die Zeit, im Allgemeinen über einen Zeitraum von ungefähr 3 bis 6 Monaten, beim Menschen führt.
Ein negativer oder verengender Gefäßumbau kann angiographisch als der prozentuale Durchmesser einer Stenose am Ort der Läsion quantifiziert werden, wo sich kein Stent befindet, der den Prozess aufhält. Falls ein später Lumenverlust in der Läsion („in lesion") aufgehoben wird, kann daraus geschlossen werden, dass ein negativer Umbau gehemmt worden ist. Ein weiteres Verfahren zum Bestimmen des Grads des Umbaus beteiligt ein Messen des äußeren Bereichs der elastischen Lamina in lesion unter Verwendung von intravaskulären Ultraschall (intravascular ultrasound, IVUS). Intravaskulärer Ultraschall ist eine Technik, welche die äußere elastische Lamina ebenso wie das Gefäßlumen darstellen kann. Änderungen der äußeren elastischen Lamina proximal und distal zum Stent ab dem Zeitpunkt nach dem Verfahren bis zu den Nachsorgeuntersuchungen nach 4 Monaten und 12 Monaten spiegeln die Änderungen des Umbaus wider.
Hinweise, dass Rapamycin eine Wirkung auf den Umbau ausübt, ergaben sich aus Studien an menschlichen Implantaten mit Rapamycin beschichteten Stents, die einen sehr niedrigen Grad einer Restenose in lesion ebenso wie im Stent („in stent") zeigen. Parameter in lesion werden gewöhnlich ungefähr 5 mm auf jeder Seite des Stents, d.h. proximal und distal, gemessen. Da der Stent nicht dazu vorhanden ist, den Umbau in diesen Zonen, die durch die Ballonexpansion noch beeinflusst sind, zu steuern, kann geschlossen werden, dass Rapamycin einen vaskulären Umbau verhütet.
Ausführungen der Erfindung werden jetzt im Wege eines Beispiels unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, bei denen:
1 ein Diagramm darstellt, das die Wirksamkeit von Rapamycin als einem Entzündungshemmer im Vergleich zu anderen Entzündungshemmern angibt.
2 eine Ansicht entlang der Länge eines Stent (die Enden werden nicht gezeigt) vor der Expansion dargestellt, welche die äußere Oberfläche des Stents und die charakteristischen Bänderungsmuster zeigt.
3 eine perspektivische Ansicht des erfindungsgemäßen Stents aus 1 darstellt, der Reservoirs aufweist.
Die Werte in Tabelle 1 unten veranschaulichen, dass der prozentuale Durchmesser einer Stenose in lesion in den mit Rapamycin behandelten Gruppen gering bleibt, selbst nach 12 Monaten. Demgemäß unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass Rapamycin einen Umbau verringert.
TABELLE 1: Mittels Angiographie gemessener prozentualer Durchmesser einer Stenose in lesion (%, Mittelwert ± SD und „n=") bei Patienten, die einen Rapamycin beschichteten Stent erhalten haben.
Zusätzliche Hinweise, die eine Reduktion des negativen Umbaus durch Rapamycin unterstützen, ergeben sich aus intravaskulären Ultraschalldaten, die von einem klinischen Programm "Zuerst am Menschen" erhalten wurden, wie in Tabelle 2 unten veranschaulicht.
TABELLE 2: Abgeglichene IVUS-Daten bei Patienten, die einen Rapamycin beschichteten Stent erhalten haben
Die Werte veranschaulichten, dass es einen minimalen Verlust an Gefäßfläche proximal oder distal gibt, was anzeigt, dass eine Hemmung des negativen Umbaus in Gefäßen aufgetreten ist, die mit Rapamycin beschichteten Stents behandelt wurden.
Anders als der Stent selbst, hat es keine wirksamen Lösungen für das Problem eines Gefäßumbaus gegeben. Demgemäß kann Rapamycin einen biologischen Ansatz darstellen, um das Phänomen des Gefäßumbaus zu steuern.
Es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass Rapamycin auf mehreren Wegen wirkt, um einen negativen Umbau zu reduzieren. Durch spezifisches Blockieren der Proliferation von Fibroblasten in der Gefäßwand als Antwort auf eine Verletzung kann Rapamycin die Bildung von vaskulärem Narbengewebe reduzieren. Rapamycin kann auch die Translation von Schlüsselproteinen, die an der Bildung oder dem Stoffwechsel von Kollagen beteiligt sind, beeinflussen.
Rapamycin, wie in diesem Zusammenhang verwendet, schließt Rapamycin und alle Analoga, Derivate und Artverwandte ein, die FKBP12 binden und die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
In einem Beispiel, das als Hintergrund der Erfindung gegeben wird, wird Rapamycin durch eine lokale Abgabevorrichtung abgegeben, um einen negativen Umbau eines arteriellen Segments nach Ballonangioplastie als einem Mittel zum Reduzieren oder Verhüten einer Reste nose zu steuern. Während jede Abgabevorrichtung verwendet werden kann, wird bevorzugt, dass die Abgabevorrichtung einen Stent umfasst, welcher eine Beschichtung oder eine Ummantelung einschließt, welche Rapamycin eluiert oder freisetzt. Das Abgabesystem für eine solche Vorrichtung kann einen lokalen Infusionskatheter umfassen, der Rapamycin mit einer Rate abgibt, die durch den Überwacher gesteuert wird.
Rapamycin kann auch systemisch unter Verwendung einer oralen Dosierform oder einer chronisch injizierbaren Depotform oder eines Pflasters zum Abgeben von Rapamycin über einen Zeitraum, der sich über ungefähr 7 bis 54 Tage erstreckt, verwendet werden, um Spiegel im vaskulären Gewebe zu erreichen, die ausreichend sind, um einen negativen Umbau zu hemmen. Eine solche Behandlung soll verwendet werden, um eine Restenose zu reduzieren oder verhüten, wenn sie einige Tage vor einer fakultativen Angioplastie mit oder ohne Stent angewendet wird.
Daten, die in Schweine- und Kaninchenmodellen erzeugt wurden, zeigen, dass die Freisetzung von Rapamycin in die Gefäßwand aus einer nicht erodierbaren polymeren Stentbeschichtung in einem Bereich von Dosen (35 bis 430 μg/15 bis 18 mm Koronarstent) eine maximale Reduktion der neointimalen Hyperplasie von 50 bis 55% hervorruft, wie in Tabelle 3 unten dargestellt. Diese Reduktion, die ungefähr am Tag 28 bis 30 maximal ist, ist typischerweise im Bereich von 90 bis 180 Tagen in dem Schweinemodell nicht dauerhaft, wie in Tabelle 4 unten dargelegt.
TABELLE 3: Tierstudien mit Rapamycin beschichteten Stents (die Werte stellen Mittelwerte ± Standardfehler des Mitelwerts dar)

¹ Stentnomenklatur: EVA/BMA 1x, 2x und 3x bedeutet ungefähr 500 μg, 1000 μg bzw. 1500 μg Gesamtmasse (Polymer + Arzneimittel). TC (top coat), oberer Überzug von 30 μg, 100 μg oder 300 μg arzneimittelfreiem BMA: biphasisch; 2 Einzelschichten von Rapamycin in EVA/BMA, getrennt durch eine 100 μg arzneimittelfreie BMA-Schicht.
² 0,25 mg/kg/Tag × 14 Tage, vorausgehend eine Beladungsdosis von 0,5 mg/kg/Tag × 3 Tage vor Stentimplantation. * <0,05 von der EVA/BMA-Kontrolle. ** <0,05 von Metall; ^# Entzündungs-Score: 0 = im Wesentlichen keine intimale Beteiligung; 1 = < 25% der Intima beteiligt; 2 = ³25% der Intima beteiligt; 3 = >50% der Intima beteiligt.

TABELLE 4: 180-tägig Studie an Schweinen mit Rapamycin beschichteten Stents (die Werte stellen Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts dar)
Die Freisetzung von Rapamycin in die Gefäßwand eines Menschen aus einer nicht erodierbaren polymeren Stentbeschichtung macht überlegene Ergebnisse im Hinblick auf das Ausmaß und die Dauer der Reduktion einer neointimalen Hyperplasie innerhalb des Stents im Vergleich zu den Gefäßwänden von Tieren verfügbar, wie oben dargelegt.
Menschen, denen ein mit Rapamycin beschichteter Stent implantiert wurde, der Rapamycin im selben Dosisbereich umfasst, wie an Tiermodellen unter Verwendung der selben polyme rem Matrix untersucht, wie oben beschrieben, zeigten auf der Grundlage des Ausmaßes und der Dauer der Reduktion der Neointima eine sehr viel tiefgreifendere Reduktion der neointimalen Hyperplasie, als sie in Tiermodellen beobachtet wurde. Die klinische Antwort im Menschen auf Rapamycin zeigt im Wesentlichen eine vollständige Beseitigung einer neointimalen Hyperplasie im Inneren des Stents unter Verwendung von sowohl angiographischen als auch intravaskulären Ultraschallmessungen. Diese Ergebnisse halten über mindestens 1 Jahr an, wie in Tabelle 5 unten dargelegt.
TABELLE 5: Mit einem Rapamycin beschichteten Stent behandelte Patienten (n = 45 Patienten)

QCA, quantitative coronary angiography = quantitative Koronarangiographie
SD, standard deviation = Standardabweichung
IVUS, intravascular ultrasound = intravaskulärer Ultraschall

Rapamycin verursacht einen unerwarteten Vorteil beim Menschen, wenn es aus einem Stent abgegeben wird, indem eine tiefgreifende Reduktion der neointimalen Hyperplasie in stent verursacht wird, die für mindestens ein Jahr anhält. Das Ausmaß und die Dauer dieses Vorteils beim Menschen lässt sich aus Tiermodelldaten nicht vorhersagen. Rapamycin, wie in diesem Zusammenhang verwendet, schließt Rapamycin und alle Analoga, Derivate und Artverwandte ein, die FKBP12 binden und die selben pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
Diese Ergebnisse können auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen sein. Beispielsweise ist die Wirksamkeit von Rapamycin beim Menschen auf eine größere Empfindlichkeit seines Wirkungsmechanismus/seiner Wirkungsmechanismen gegenüber der Pathophysiologie von menschlichen Gefäßläsionen im Vergleich zu der Pathophysiologie von Angioplastie-Tiermodellen zurückzuführen. Zusätzlich ist die Kombination der Dosis, mit der der Stent und die Polymerbeschichtung, welche die Freisetzung des Arzneimittels steuert, versehen wird, wichtig im Bezug auf die Wirksamkeit des Arzneimittels.
Wie oben dargestellt, reduziert Rapamycin eine vaskuläre Hyperplasie, indem die Proliferation glatter Muskulatur als Antwort auf mitogene Signale, die während einer Verletzung unter der Angioplasie freigesetzt werden, antagonisiert wird. Auch ist bekannt, dass Rapamycin eine T-Zellproliferation und -differenzierung verhütet, wenn es systemisch verabreicht wird. Es ist festgestellt worden, dass Rapamycin eine lokale entzündliche (entzündungshemmende) Wirkung in der Gefäßwand ausübt, wenn es aus einem Stent in geringen Dosen über einen längeren Zeitraum (ungefähr 2 bis 6 Wochen) verabreicht wird. Der lokale entzündungshemmende Vorteil ist tiefgreifend und unerwartet. In Kombination mit der antiproliferativen Wirkung auf die glatte Muskulatur kann dieser duale Wirkungsmodus von Rapamycin für seine außergewöhnliche Wirksamkeit verantwortlich sein.
Demnach reduziert Rapamycin, das von einer lokalen Vorrichtungsplattform freigesetzt wird, die neointimale Hyperplasie durch eine Kombination von entzündungshemmenden und in Bezug auf die glatte Muskulatur antiproliferativen Wirkungen. Rapamycin, wie in diesem Zusammenhang verwendet, bedeutet Rapamycin und alle Analoga, Derivate und Artverwandte, die FKBP12 binden und dieselben pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen. Lokale Vorrichtungsplattformen schließen Stentbeschichtungen, Stentummantelungen, Transplantate und lokale Arzneimittelinfusionskatheter oder poröse Ballons oder jedes andere geeignete Mittel für die in situ oder lokale Abgabe von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen ein.
Die entzündungshemmende Wirkung von Rapamycin ist anhand von Daten aus einem Experiment, wie in Tabelle 6 veranschaulicht, bei dem Rapamycin, freigesetzt aus einem Stent, mit Dexamethason, ebenfalls freigesetzt aus einem Stent, verglichen wurde, offensichtlich. Dexamethason, ein wirksamer steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff, wurde als Refe renzstandard verwendet. Obwohl Dexamethason in der Lage ist, Entzündungs-Scores zu reduzieren, ist Rapamycin bei weitem wirksamer als Dexamethason in Bezug auf das Reduzieren von Entzündungs-Scores. Zusätzlich reduziert Rapamycin, anders als Dexamethason, eine neointimale Hyperplasie signifikant.
TABELLE 6

* = Signifikanzniveau p < 0,05

Es ist auch festgestellt worden, dass Rapamycin die Zytokinspiegel in vaskulärem Gewebe senkt, wenn es von einem Stent abgegeben wird. Die Daten in 1 veranschaulichen, dass Rapamycin hoch wirksam ist in Bezug auf ein Vermindern der Spiegel an Monozytenchemotaktischem-Protein (monocyte chemotactic protein, MCP-1) in der Gefäßwand. MCP-1 ist ein Beispiel für ein proinflammatorisches/chemotaktisches Zytokin, das während einer Gefäßverletzung produziert wird. Die Verringerung von MCP-1 veranschaulicht die vorteilhafte Wirkung von Rapamycin in Bezug auf das Verringern der Expression von proinflammatorischen Mediatoren und das Beitragen zu der entzündungshemmenden Wirkung von Rapamycin, das aus einem Stent lokal freigesetzt wird. Es wird anerkannt, dass eine vaskuläre Entzündung als Antwort auf eine Verletzung wesentlich zur Entwicklung einer neointimalen Hyperplasie beiträgt.
Da für Rapamycin gezeigt werden kann, dass es lokale entzündliche Ereignisse im Gefäß hemmt, wird angenommen, dass dies die unerwartete Überlegenheit von Rapamycin beim Hemmen der neointimalen Hyperplasie erklären könnte.
Wie unten dargelegt, wirkt Rapamycin auf einer Reihe von Ebenen, um derartige gewünschte Wirkungen, wie die Verhütung einer T-Zellproliferation, die Hemmung eines negativen Umbaus, die Linderung einer Entzündung und die Verhütung einer Proliferation von glatten Muskelzellen, hervorzurufen. Während die genauen Mechanismen dieser Funktionen noch nicht vollständig bekannt sind, könnten die Mechanismen, die identifiziert worden sind, darauf ausgedehnt werden.
Studien mit Rapamycin legen nahe, dass die Verhütung einer Proliferation glatter Muskelzellen durch Blockieren des Zellzyklus eine begründete Strategie zum Reduzieren einer neointimalen Hyperplasie darstellt. Tiefgreifende und dauerhafte Verringerungen des späten Lumenverlusts und des neointimalen Plaquevolumens sind bei Patienten beobachtet worden, die Rapamycin, lokal abgegeben aus einem Stent, erhalten haben. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf den Mechanismus von Rapamycin, um zusätzliche Ansätze einzuschließen, die den Zellzyklus hemmen und eine neointimale Hyperplasie reduzieren, ohne eine Toxizität zu erzeugen.
Der Zellzyklus ist eine streng kontrollierte biochemische Kaskade von Ereignissen, welche den Prozess der Zellreplikation reguliert. Wenn Zellen durch geeignete Wachstumsfaktoren stimuliert werden, treten sie von G₀ (ruhend) in die G1-Phase des Zellzyklus ein. Eine selektive Hemmung des Zellzyklus in der G1-Phase vor DNA-Replikation (S-Phase) kann therapeutische Vorteile einer Zellerhaltung und -lebensfähigkeit bieten, während die antiproliferative Wirksamkeit erhalten bleibt, im Vergleich zu Therapeutika, die später im Zellzyklus ansetzen, d.h. in der S-, G2- oder M-Phase.
Dementsprechend kann die Verhütung einer intimalen Hyperplasie in Blutgefäßen und anderen Leitungsgefäßen im Körper unter Verwendung von Zellzyklusinhibitoren erreicht werden, die selektiv in der G1-Phase des Zellzyklus wirken. Diese Inhibitoren der G1-Phase des Zellzyklus können kleine Moleküle (small molecules), Peptide, Proteine, Oligonukleotide oder DNA-Sequenzen sein. Genauer schließen diese Arzneimittel oder Wirkstoffe Inhibitoren von zyklinabhängigen Kinasen (cycline dependent kinases, cdk's), ein, die an dem Durchlaufen des Zellzyklus durch die G1-Phase beteiligt sind, insbesondere cdk2 und cdk4. Beispiele für Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen, die selektiv in der G1-Phase des Zellzyklus ansetzen, schließen kleine Moleküle ein, wie etwa Flavopiridol und seine strukturellen Analoga, für die festgestellt worden ist, dass sie den Zellzyklus in der späten G1-Phase durch einen Antagonismus von zyklinabhängigen Kinasen hemmen. Es können therapeutische Wirkstoffe verwendet werden, welche ein endogenes Protein erhöhen, das auf Kinasen hemmend wirkt (kinase inhibitory protein^kip) und P27 genannt wird, das manchmal auch als P27^kip1 bezeichnet wird, und das die zyklinabhängigen Kinasen selektiv hemmt. Dies schließt kleine Moleküle, Peptide und Proteine ein, die entweder den Abbau von P27 hemmen oder die zelluläre Produktion von P27 stärken, einschließlich Genvektoren, die das Gen transfizieren können, um P27 zu produzieren. Staurosporin und verwandte kleine Moleküle, welche den Zellzyklus durch Hemmen von Proteinkinasen unterbinden, können verwendet werden. Proteinkinaseinhibitoren, einschließlich der Klasse von Tyrphostinen, die selektiv Proteinkinasen hemmen, um die Signaltransduktion in der glatten Muskulatur als Antwort auf einen breiten Bereich von Wachstumsfaktoren, wie etwa PDGF und FGF, zu antagonisieren, können ebenfalls verwendet werden.
Jedes der Arzneimittel, jeder Wirkstoff oder jede Verbindung, die oben diskutiert wurde, kann entweder systemisch, beispielsweise oral, intravenös, intramusculär, subkutan, nasal oder intradermal, oder aber lokal, beispielsweise durch eine Stentbeschichtung, einen Stentüberzug oder einen lokalen Abgabekatheter, verabreicht werden. Zusätzlich können die oben diskutierten Arzneimittel oder Wirkstoffe zur schnellen Abgabe oder zur langsamen Abgabe formuliert werden mit dem Ziel, den Kontakt zwischen dem Arzneimittel oder den Wirkstoffen und den Zielgeweben über einen Zeitraum, der sich von 3 Tagen bis zu 8 Wochen erstreckt, aufrecht zu erhalten.
Wie oben dargestellt, bindet der Komplex aus Rapamycin und FKBP12 an eine Phosphoinositid(PI)-3-Kinase, die als das Säugetierziel von Rapamycin oder TOR bezeichnet wird, und hemmt diese. Ein Antagonist der katalytischen Aktivität von TOR, der entweder als ein Inhibitor des aktiven Zentrums wirkt oder als ein allosterischer Modulator, d.h. als ein indirekter Inhibitor, der allosterisch moduliert, würde die Wirkungen von Rapamycin nachahmen, die Notwendigkeit von FKBP12 jedoch umgehen. Die potentiellen Vorteile eines direkten Inhibitors von TOR schließen eine bessere Gewebepenetration und eine bessere physikalische/chemische Stabilität ein. Zusätzlich schließen andere potentielle Vorteile eine größere Selektivität und Spezifität der Wirkung ein, die auf die Spezifität eines Antagonisten für eine von einer Vielzahl von Isoformen von TOR zurückzuführen ist, die in verschiedenen Gewe ben bestehen kann, sowie ein potentiell anderes Spektrum von stromabwärts gelegenen Wirkungen, was zu einer größeren Arzneimittelwirksamkeit und/oder Sicherheit führt.
Der Inhibitor kann ein kleines organisches Molekül sein (ungefähres Molekulargewicht weniger als ungefähr 1000), das entweder ein synthetisches oder ein natürlich erhaltenes Produkt ist. Wortmannin kann ein Wirkstoff sein, der die Funktion dieser Klasse von Proteinen hemmt. Es kann sich auch um ein Peptid oder eine Oligonukleotidsequenz handeln. Der Inhibitor kann entweder systemisch (oral, intravenös, intramuskulär, subkutan, nasal oder intradermal) oder lokal (Stentbeschichtung, Stentüberzug, lokaler Arzneimittelabgabekatheter) verabreicht werden. Beispielsweise kann der Inhibitor in die Gefäßwand eines Menschen aus einer nicht erodierbaren polymeren Stentbeschichtung freigesetzt werden. Zusätzlich kann der Inhibitor für die schnelle Abgabe oder die langsame Abgabe formuliert sein mit dem Ziel, den Kontakt zwischen Rapamycin oder einem anderen Arzneimittel, einem anderen Wirkstoff oder einer anderen Verbindung und den Zielgeweben über einen Zeitraum, der sich von 3 Tagen bis zu 8 Wochen erstreckt, aufrecht zu erhalten.
Wie zuvor dargestellt, ist die Implantation eines koronaren Stents in Verbindung mit einer Ballonangioplastie hoch wirksam beim Behandeln eines akuten Gefäßverschlusses und kann das Risiko einer Restenose reduzieren. Intravaskuläre Ultraschallstudien (Mintz et al., 1996) legen nahe, dass die Implantation von Koronarstents die Verengung von Gefäßen verhütet und dass der Großteil des späten Lumenverlust nach Stentimplantation auf das Wachstum einer Plaque zurückzuführen ist, wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer neointimalen Hyperplasie. Der späte Lumenverlust nach Implantation eines Koronarstents ist bis zu nahezu zweimal höher, als der nach einer herkömmlichen Ballonangioplastie beobachtete. Sofern Stents wenigstens einen Teil des Restenoseprozesse verhüten, kann folglich die Verwendung von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen, welche eine Entzündung und Proliferation verhüten oder eine Proliferation durch eine Vielzahl von Mechanismen verhüten, kombiniert mit einem Stent, die wirksamste Behandlung einer Restenose nach Angioplastie verfügbar machen.
Die lokale Abgabe von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen aus einem Stent weist folgende Vorteile auf, nämlich die Verhütung eines Zurückspringens des Gefäßes und des Umbaus durch die Gerüstwirkung des Stents und der Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen sowie die Verhütung einer Vielzahl von Komponenten einer neointimalen Hyperpla sie. Die lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen an Koronararterien, die mit einem Stent versehen sind, hat auch einen zusätzlichen therapeutischen Vorteil. Beispielsweise werden höhere Gewebekonzentrationen erreichbar als die, die durch eine systemische Verabreichung auftreten würden. Weitere Beispiele sind eine reduzierte systemische Toxizität und die Einfachheit der Verabreichung. Ein zusätzlicher Vorteil der Arzneimitteltherapie kann darin bestehen, dass die Dosis der therapeutischen Verbindungen reduziert wird, wodurch deren Toxizität beschränkt wird, während eine Reduktion der Restenose noch erreicht wird.
Es gibt eine Vielzahl von verschiedenen Stents, die nach einer perkutanten transluminalen Koronarangioplastie verwendet werden können. Obwohl eine Reihe von Stents in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wird der Einfachheit halber ein bestimmter Stent in beispielhaften Ausführungen der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Der Fachmann wird erkennen, dass jede Art von Stents im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
Ein Stent wird gewöhnlich als eine röhrenförmige Struktur verwendet, die in dem Lumen eines Gangs zurückgelassen wird, um einen Verschluss zu öffnen. Gewöhnlich werden Stents in das Lumen in einer nicht expandierten Form eingeführt und dann selbständig oder mit Hilfe einer zweiten Vorrichtung in situ entfaltet. Ein typisches Expansionsverfahren erfolgt durch die Verwendung eines Katheters, an dem ein Angioplastieballon angebracht ist, der in dem Gefäß oder dem Körpergang mit einer Stenose aufgeblasen wird, um die Verschlüsse, die mit den Gefäßbestandteilen des Gefäßes verbunden sind, zu scheren oder aufzureißen, und um ein vergrößertes Lumen zu erhalten. Wie unten dargelegt, können auch selbstentfaltende Stents verwendet werden.
2 veranschaulicht einen beispielhaften Stent 100, der in Übereinstimmung mit einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Der expandierbare zylindrische Stent 100 umfasst eine gefensterte Struktur zur Platzierung in einem Blutgefäß, einem Gang oder Lumen, um das Gefäß, den Gang oder das Lumen offen zu halten, genauer zum Schützen eines Segments einer Arterie vor einer Restenose nach Angioplastie. Der Stent 100 kann ringsum entfaltet und in einer entfalteten Gestaltung erhalten werden, die ringsum oder radial fest ist. Der Stent 100 ist achsparallel flexibel, und wenn er an einem der Bänder geknickt wird, vermeidet der Stent 100, dass irgendwelche Teile der Bestandteile nach außen ragen.
Der Stent 100 umfasst im Allgemeinen erste und zweite Enden mit einem dazwischen liegenden Zwischenabschnitt. Der Stent 100 weist eine längslaufende Achse auf und umfasst eine Vielzahl von längslaufend angeordneten Bändern 102, wobei jedes Band 102 eine im Allgemeinen kontinuierliche Welle entlang eines Leitungselements parallel zu der längslaufenden Achse definiert. Eine Vielzahl von ringsum angeordneten Verbindungen 104 erhalten die Bänder 102 in einer im Wesentlichen röhrenförmigen Struktur. Im Wesentlichen ist jedes längslaufend angeordnete Band 102 an einer Vielzahl von regelmäßigen Orten durch eine kurze, ringsum angeordnete Verbindung 104 an einem benachbarten Band 102 angebracht. Die Welle, die mit jedem der Bänder 102 verbunden ist, weist nahezu dieselbe grundlegende räumliche Frequenz in dem Zwischenabschnitt auf, und die Bänder 102 sind derart angeordnet, dass die mit diesen verbundenen Wellen im Allgemeinen derart ausgerichtet sind, dass sie im Allgemeinen miteinander in Phase laufen. Wie in der Figur veranschaulicht, verläuft jedes längslaufend angeordnete Band 102 wellenförmig durch ungefähr zwei Zyklen, bevor es eine Verbindung zu einem benachbarten Band gibt.
Der Stent 100 kann unter Verwendung aller Arten von Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann der Stent 100 aus einer hohlen oder geformten Röhre aus rostfreiem Stahl, die maschinell unter Verwendung von Lasern, elektrischem Ausfräsen, chemischen Ätzen oder anderen Mitteln bearbeitet werden kann, hergestellt werden. Der Stent 100 wird in den Körper eingeführt und an der gewünschten Stelle in unentfalteter Form platziert. In einer Ausführung kann die Entfaltung in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter bewirkt werden, wobei der Enddurchmesser des Stents 100 eine Funktion des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
Es wird gewürdigt, dass ein Stent 100 in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung in einem Form-Gedächtnis-Material verkörpert sein kann, einschließlich beispielsweise einer geeigneten Legierung aus Nickel und Titan. In dieser Ausführung kann der Stent 100, nachdem er geformt wurde, komprimiert werden, so dass er einen Raum besetzen kann, der ausreichend klein ist, um seine Einführung in ein Blutgefäß oder in anderes Gewebe durch Einführungsmittel zu erlauben, wobei die Einführungsmittel einen geeigneten Katheter oder eine flexible Röhre einschließen. Nach Freisetzung aus dem Katheter kann der Stent 100 gestaltet werden, um sich in die gewünschte Gestaltung zu entfalten, wobei die Expansion automatisch erfolgt oder durch eine Änderung des Drucks, der Temperatur oder durch eine elektrische Stimulation ausgelöst wird.
3 veranschaulicht ein Beispiel, das als Hintergrund für die vorliegende Erfindung gegeben wird, wobei der in 2 veranschaulichte Stent 100 verwendet wird. Wie veranschaulicht, kann der Stent 100 modifiziert werden, so dass er ein Reservoir 106 umfasst. Jedes der Reservoirs kann je nach Wunsch offen oder geschlossen sein. Diese Reservoirs 106 können speziell entworfen sein, um das abzugebende Arzneimittel, den Wirkstoff, die Verbindung oder Kombinationen daraus zu beherbergen. Unabhängig von dem Design des Stents 100 wird bevorzugt, dass das Arzneimittel, der Wirkstoff, die Verbindung oder Kombinationen daraus mit einer Dosierung mit ausreichender Spezifität und einer ausreichenden Konzentration darauf aufgebracht ist, um eine wirksame Dosierung im Läsionsbereich verfügbar zu machen. In dieser Hinsicht ist die Größe des Reservoirs in den Bändern 102 vorzugsweise derart, dass die Dosierung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombination an der gewünschten Stelle und in der gewünschten Menge aufgebracht wird.
In einer beispielhaften Ausführung kann die innere oder äußere Oberfläche des Stents 100 mit verschiedenen Arzneimitteln oder Arzneimittelkombinationen in therapeutischen Dosierungsmengen beschichtet sein. Eine genaue Beschreibung beispielhafter Beschichtungstechniken wird unten beschrieben.
Rapamycin oder jedes der oben beschriebenen Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen kann auf einer Reihe von Wegen und unter Verwendung von jeder Art von biokompatiblen Materialien in den Stent aufgenommen oder daran angebracht sein. In einer beispielhaften Ausführung wird das Rapamycin direkt in einer polymeren Matrix aufgenommen und auf die äußere Oberfläche des Stents aufgesprüht. Das Rapamycin eluiert aus der polymeren Matrix über die Zeit und tritt in das umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin bleibt vorzugsweise auf dem Stent für mindestens 3 Tage bis zu ungefähr 6 Monaten, und stärker bevorzugt zwischen 7 und 30 Tagen.
Jede Art von nicht erodierbaren Polymeren kann in Verbindung mit Rapamycin verwendet werden. In einer beispielhaften Ausführung umfasst die polymere Matrix zwei Schichten. Die Grundschicht umfasst eine Lösung aus Ethylen-Co-Vinylacetat und Polybutylmethacrylat.
Das Rapamycin wird in dieser Schicht aufgenommen. Die äußere Schicht umfasst nur Polybutylmethacrylat und wirkt als eine Diffusionsbarriere, um zu verhüten, dass Rapamycin zu schnell eluiert und in die umgebenden Gewebe eintritt. Die Dicke der äußeren Schicht oder des oberen Überzugs bestimmt die Rate, mit der das Rapamycin aus der Matrix eluiert. Im Wesentlichen eluiert Rapamycin aus der Matrix durch Diffusion durch die Polymermoleküle. Polymere neigen dazu, sich zu bewegen, wodurch Feststoffen, Flüssigkeiten und Gasen erlaubt wird, daraus zu entweichen. Die Gesamtdicke der polymeren Matrix liegt im Bereich von ungefähr 1 μm bis ungefähr 20 μm oder mehr.
Die Ethylen-Co-Vinylacetat-, Polybutylmethacrylat- und Rapamycirilösung kann in dem Stent auf verschiedenen Wegen aufgenommen oder darauf aufgebracht werden. Beispielweise kann die Lösung auf den Stent aufgesprüht werden oder der Stent kann in die Lösung eingetaucht werden. In einer bevorzugten Ausführung wird die Lösung auf den Stent aufgesprüht und dann trocknen gelassen. In einer anderen beispielhaften Ausführung kann die Lösung in einer Polarität elektrisch geladen sein und der Stent elektrisch dazu gebracht werden, die entgegengesetzte Polarität anzunehmen. Auf diese Weise werden die Lösung und der Stent einander anziehen. Bei Verwendung dieser Art von Sprühverfahren könnte der Abfall verringert werden, und es könnte eine bessere Steuerung der Dicke des Überzugs erreicht werden.
Da Rapamycin wirkt, indem es in das umgebende Gewebe eintritt, wird es vorzugsweise nur an der Oberfläche des Stents, die mit einem Gewebe in Kontakt tritt, angebracht. Typischerweise tritt nur die äußere Oberfläche des Stents mit dem Gewebe in Kontakt. Dementsprechend wird in einer bevorzugten Ausführung nur die äußere Oberfläche des Stents mit Rapamycin beschichtet. Bei anderen Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen kann der ganze Stent beschichtet werden.
Wichtig ist zu beachten, dass verschiedene Polymere für verschiedene Stents verwendet werden können. Beispielsweise werden bei der oben beschriebenen Ausführung Ethylen-Co-Vinylacetat und Polybutylmethacrylat verwendet, um die Polymermatrix zu bilden. Die Matrix arbeitet gut mit Stents aus rostfreiem Stahl. Andere Polymere können wirksamer verwendet werden mit Stents, die aus anderen Materialien gebildet werden, einschließlich Materialien, welche superelastische Eigenschaften aufweisen, wie etwa Legierungen aus Nickel und Titan.
In einer weiteren beispielhaften Ausführung kann das Rapamycin oder der andere therapeutische Wirkstoff in ein schichtbildendes Polyfluorcopolymer aufgenommen werden, das eine Menge von einer ersten Hälfte umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem Tetrafluorethylen besteht, und eine Menge von einer zweiten Hälfte, die sich von der ersten Hälfte unterscheidet, und die mit der ersten Hälfte copolymerisiert ist, wodurch das Polyfluorcopolymer hergestellt wird, wobei die zweite Hälfte in der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Belastbarkeit oder elastomere Eigenschaften zu verleihen, wobei die relativen Mengen von der ersten Hälfte und der zweiten Hälfte wirksam sind, um die Beschichtung und die Schicht, die daraus hergestellt wird, mit Eigenschaften zu versehen, die zur Verwendung beim Beschichten von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wirksam sind.
Die vorliegenden Erfindung macht polymere Beschichtungen verfügbar, welche ein Polyfluorcopolymer umfassen, sowie implantierbare medizinischen Vorrichtungen, beispielsweise Stents, die mit einer Schicht aus der polymeren Beschichtung in Mengen beschichtet sind, die wirksam sind, um eine Thrombose und/oder Restenose zu reduzieren, wenn derartige Stents verwendet werden, beispielsweise bei Angioplastieverfahren. Wie hier verwendet, bedeuten Polyfluorcopolymere solche Copolymere, die eine Menge von einer ersten Hälfte umfassen, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem Tetrafluorethylen besteht, und eine Menge von einer zweiten Hälfte, die sich von der ersten Hälfte unterscheidet, und die mit der ersten Hälfte copolymerisiert ist, um das Polyfluorcopolymer herzustellen, wobei die zweite Hälfte in der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Belastbarkeit oder elastomere Eigenschaften zu verleihen, wobei die relativen Mengen von der ersten Hälfte und der zweiten Hälfte wirksam sind, um Beschichtungen und einer Schicht, die aus derartigen Polyfluorcopolymeren hergestellt sind, mit Eigenschaften zu versehen, die zur Verwendung beim Beschichten von implantierbaren medizinischen Beschichtungen wirksam sind.
Die schichtbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im Allgemeinen auf den Stent aufgetragen, um eine lokale Turbulenz im Blutfluss durch den Stent zu vermindern, ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen. Die Beschichtungen und Schichten, die daraus gebildet werden, können auch verwendet werden, um ein pharmazeutisch aktives Material an die Stelle der Stentplatzierung zu verabreichen. Im Allgemeinen wird die Menge an Polymerbeschichtung, die auf den Stent aufgetragen werden soll, variieren, was, neben anderen mög lichen Parametern, von dem bestimmten Polyfluorcopolymer abhängt, das verwendet wird, um die Beschichtung herzustellen, von dem Design des Stents und der gewünschten Wirkung der Beschichtung. Im Allgemeinen wird der beschichtete Stent ungefähr 0,1 bis 15 Gew.-% der Beschichtung umfassen, und vorzugsweise ungefähr 0,4 bis ungefähr 10 Gew.-%. Die Polyfluorcopolymerbeschichtungen können in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, was von der aufzutragenden Menge an Polyfluorcopolymer abhängt. Verschiedene Polyfluorcopolymere können für verschiedene Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist es bei bestimmten beispielhaften Ausführungen höchst vorteilhaft, eine verdünnte erste Beschichtungslösung zu verwenden, welche ein Polyfluorcopolymer als einen Starter umfasst, um eine Adhäsion einer nachfolgenden Polyfluorcopolymerbeschichtungsschicht, die pharmazeutisch aktive Materialien einschließen kann, zu fördern. Die einzelnen Schichten können aus verschiedenen Polyfluorcopolymeren hergestellt werden.
Zusätzlich kann eine obere Beschichtung aufgetragen werden, um die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs zu verzögern, oder sie kann als die Matrix zur Abgabe eines anderen pharmazeutisch wirksamen Materials verwendet werden. Schichtungen von Beschichtungen können verwendet werden, um für eine Freisetzung des Arzneimittels zu sorgen oder um eine Freisetzung von verschiedenen Wirkstoffen, die in verschiedenen Schichten platziert sind, zu steuern.
Mischungen von Polyfluorcopolymeren können ebenfalls verwendet werden, um die Freisetzungsrate von verschiedenen Wirkstoffen zu steuern oder um ein wünschenswertes Gleichgewicht von Beschichtungseigenschaften, d.h. Elastizität, Belastbarkeit, etc., und Arzneimittelabgabeeigenschaften, beispielsweise ein Freisetzungsprofil, verfügbar zu machen. Polyfluorcopolymere mit verschiedenen Löslichkeiten in Lösungsmitteln können verwendet werden, um verschiedene Polymerschichten aufzubauen, die verwendet werden können, um verschiedene Arzneimittel abzugeben oder um das Freisetzungsprofil eines Arzneimittels zu steuern. Beispielsweise sind sowohl Polyfluorcopolymere, die 85,5/14,5 (Gew./Gew.) Poly(vinylidinfluorid/HFP) umfassen, als auch solche, die 60,6/39,4 (Gew./Gew.) Poly(vinylidinfluorid/HFP) umfassen, in DMAc löslich. Allerdings ist nur das 60,6/39,4 Poly(vinylidinfluorid)copolymer in Methanol löslich. Folglich könnte eine erste Schicht aus 85,5/14,5 Poly(vinylidinfluorid)copolymer, das ein Arzneimittel umfasst, mit einer oberen Schicht aus dem 60,6/39,4 Poly(vinylidinfluorid)polyfluorcopolymer, das mit dem Lösungs mittel Methanol hergestellt wurde, überschichtet werden. Die obere Beschichtung kann verwendet werden, um die Arzneimittelabgabe des Arzneimittels, das in der ersten Schicht enthalten ist, zu verzögern. Alternativ könnte die zweite Schicht ein anderes Arzneimittel umfassen, um eine schrittweise Arzneimittelabgabe verfügbar zu machen. Eine Mehrzahl von Schichten mit verschiedenen Arzneimitteln könnte durch abwechselnde Schichten aus zunächst einem, dann dem anderen Polyfluorcopolymer, verfügbar gemacht werden. Wie durch Fachleute leicht anerkannt werden wird, können zahlreiche Beschichtungsansätze verwendet werden, um die gewünschte Arzneimittelabgabe verfügbar zu machen.
Beschichtungen können formuliert werden, indem ein oder mehrere therapeutische Wirkstoffe mit den Polyfluorcopolymeren der Beschichtung in einer Beschichtungsmischung gemischt werden. Der therapeutische Wirkstoff kann als eine Flüssigkeit, als ein fein verteilter Feststoff oder in jeder anderen geeigneten physikalischen Form vorhanden sein. Wahlweise kann die Beschichtungsmischung ein oder mehrere Additive einschließen, beispielsweise nicht toxische Hilfssubstanzen, wie etwa Verdünnungsmittel, Träger, Hilfsstoffe, Stabilisatoren oder Ähnliches. Andere geeignete Additive können mit dem Polymer oder dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff oder der pharmazeutisch aktiven Verbindung formuliert werden. Beispielsweise kann ein hydrophiles Polymer einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung zugesetzt werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren, oder ein hydrophobes Polymer kann einer hydrophilen Beschichtung zugesetzt werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Ein Beispiel wäre das Zugeben eines hydrophilen Polymers, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylglycol, Carboxymethylzellulose und Hydroxymethylzellulose besteht, zu einer Polyfluorcopolymerbeschichtung, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen können bestimmt werden, indem die Freisetzungsprofile von therapeutischen Wirkstoffen in vitro und/oder in vivo nachverfolgt werden.
Die besten Bedingungen für die Anwendung einer Beschichtung sind, wenn das Polyfluorcopolymer und der pharmazeutische Wirkstoff ein gemeinsames Lösungsmittel haben. Dies macht eine nasse Beschichtung verfügbar, die eine echte Lösung ist. Weniger wünschenswert, wenn auch noch anwendbar, sind Beschichtungen, welche den pharmazeutischen Wirkstoff als eine feste Dispersion in einer Lösung aus dem Polymer in Lösungsmittel enthalten. Unter den Dispersionsbedingungen muss dafür gesorgt werden, sicherzustellen, dass die Partikelgröße des dispergierten pharmazeutischen Pulvers, sowohl die primäre Pulvergröße als auch ihre Aggregate und Agglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu verursachen oder um die Schlitze des Stents, die im Wesentlichen frei von einer Beschichtung bleiben müssen, nicht zu verstopfen. In Fällen, in denen eine Dispersion auf den Stent aufgebracht wird und die Glattheit der Oberfläche der Beschichtungsschicht eine Verbesserung erfordert, oder um sicherzustellen, dass alle Partikel des Arzneimittels vollständig in dem Polymer eingekapselt sind, oder in Fällen, in denen die Freisetzungsrate des Arzneimittels verlangsamt werden soll, kann ein klarer (nur Polyfluorcopolymer) oberer Überzug desselben Polyfluorcopolymers, das verwendet wird, um eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels verfügbar zu machen, oder ein anderes Polyfluorcopolymer, das die Diffusion des Arzneimittels aus der Beschichtung weiter begrenzt, aufgebracht werden. Der obere Überzug kann aufgebracht werden durch Tauchbeschichtung mit Spindel, um die Schlitze frei zu halten. Dieses Verfahren wird in der US 6,153,252 offenbart. Andere Verfahren zum Aufbringen des oberen Überzugs schließen Rotationsbeschichtung (spin coating) und Sprühbeschichtung ein. Tauchbeschichtung des oberen Überzugs kann problematische sein, falls das Arzneimittel in dem Beschichtungslösungsmittel sehr löslich ist, was das Polyfluorcopolymer quellen lässt, und die klare Beschichtungslösung wirkt als eine Null-Konzentrationssenke und löst zuvor abgelagertes Arzneimittel wieder. Die Zeit, die in dem Tauchbad verbracht wird, muss möglicherweise begrenzt werden, damit das Arzneimittel nicht in das arzneimittelfreie Bad extrahiert wird. Das Trocknen soll schnell erfolgen, damit das zuvor abgelagerte Arzneimittel nicht vollständig in den oberen Überzug diffundiert.
Die Menge des therapeutischen Wirkstoffs wird von dem speziellen Arzneimittel abhängen, das eingesetzt wird, und von dem behandelten medizinischen Zustand. Typischerweise stellt die Menge an Arzneimittel ungefähr 0,001% bis ungefähr 70% des gesamten Beschichtungsgewichts dar, und noch typischer 0,001 % bis ungefähr 60% des gesamten Beschichtungsgewichts. Es ist möglich, dass das Arzneimittel in so geringen Mengen wie 0,001% des gesamten Beschichtungsgewichts vorhanden ist.
Die Menge und die Art von Polyfluorcopolymeren, die in der Beschichtungsschicht, die den pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, eingesetzt werden, wird in Abhängigkeit von dem gewünschten Freisetzungsprofil und der eingesetzten Menge an Arzneimittel abhängen. Das Produkt kann Mischungen derselben oder verschiedener Polyfluorcopolymere mit verschiedenen Molekulargewichten enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Polyfluorcopolymere können dispergiertes Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann zu einer verlängerten Freisetzung (über, sagen wir, ungefähr 1 bis 2000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden) von wirksamen Mengen (0,001 μg × cm^–2 × min^–1 bis 100 μg × cm^–2 × min^–1) des Arzneimittels führen. Die Dosierung kann auf den zu behandelnden Patienten, die Schwere des Leidens, die Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen maßgeschneidert sein.
Arzneimitteleluierende Stents, wie oben beschrieben, haben eine Fähigkeit gezeigt, den späten Lumenverlust und die Restenosehäufigkeiten bei Patienten mit einer koronaren Arterienerkrankung erheblich zu vermindern, was aus Daten aus randomisierten klinischen Studien hervorgeht. Allerdings ist die Fähigkeit dieser Technologie, das Problem einer Restenose wesentlich auszuschalten, erst kürzlich an sehr großen Patientenkohorten untersucht worden, die längere und komplexere Läsionen zeigen, einschließlich Läsionen von Typ C. Läsionen können eingeteilt werden in Typ A, B oder C, wobei es sich um das Klassifikationssystem der „American College of Cardiology/American Heart Association" handelt. Eine Läsion vom Typ A ist minimal komplex, diskret (Länge < 10 mm), konzentrisch, leicht zugänglich, mit einem nicht gekröpften Segment (< 45°C), glatterer Kontur, wenig oder gar keiner Verkalkung, ist kaum vollständig verschließend, die Lage betreffend nicht ostial, mit keiner wesentlichen Beteiligung von Seitenästen und Abwesenheit eines Thrombus. Eine Läsion vom Typ B ist mittelmäßig komplex, röhrenförmig (Länge 10 mm bis 20 mm), ekzentrisch, mit mittelmäßiger Gewundenheit des proximalen Segments, mit mittelmäßig gekröpftem Segment (> 45°C, < 90°C), unregelmäßigem Umriss, mittelmäßiger oder schwerer Verkalkung, < 3 Monate altem Gesamtverschluß, ist ostial im Bezug auf die Lage, mit gegabelten Läsionen, die doppelte Führungsdrähte erfordern, und es ist etwas Thrombus vorhanden. Eine Läsion vom Typ C ist hoch komplex, diffus (Länge > 2 cm), mit ausgedehnter Gewundenheit des proximalen Segments, mit extrem gekröpften Segmenten (> 90°C), > 3 Monate alten Totalverschlüssen oder überbrückenden Kollateralen, mit der Unfähigkeit, Hauptseitenäste zu schützen und degenerierten Venentransplantaten mit bröckeligen Läsionen.
Anfängliche quantitative Ergebnisse, die mit Rapamycin eluierenden Stents in der ersten großen (1100 Patienten) randomisierten multizentrischen Studie, die für echte weltweite Stentbedingungen, d.h. Läsionen vom Typ A, B, C, repräsentativ war, erhalten wurden, zeigen ein Phänomen, das nahelegt, dass die Tiefe und Richtung der Arzneimittelpenetration aus den Stentstreben in die Gefäßwand eine wichtige Rolle beim Beheben des Lumenverlusts in dem behandelten Segment spielt, das die in stent-Region und die in lesion-Region umfasst, was, wie oben erklärt, eine Gefäßlänge einschließt, die sich über 5 mm nach den Enden des Stents erstreckt. Wichtiger ist, dass die Ergebnisse anzeigen, dass die Arzneimittelpenetration in die proximalen und distalen Abschnitte des Gefäßes hinter den Stenträndern, d.h. der 5 mm Grenzregion, erforderlich sein kann, um eine Restenose, die durch aggressiven Umbau und neointimale Hyperplasie verursacht wurde, wesentlich zu beseitigen. Im Wesentlichen wird bevorzugt, dass der arzneimittelbeschichtete Stent der vorliegenden Erfindung zur Verhütung einer Restenose an der Zielläsion verwendet wird, wobei die Zielläsion den mit einem Stent versehenen Bereich und Flächen, die sich hinter dem mit einem Stent versehenen Bereich erstrecken, einschließen.
Angiographische Ergebnisse der ersten 400 Patienten, die in der oben genannten großen randomisierten multizentrischen Studie während 8 Monaten einer Nachsorge unterzogen wurden, zeigen, dass der späte Lumenverlust in stent (0,92 ± 0,69 mm im Vergleich zu 0,14 ± 0,44 mm; unbeschichteter Stent im Vergleich zu Rapamycin beschichtetem Stent, p<0,0001), ebenso wie der distale Randlumenverlust (0,19 ± 0,61 mm im Vergleich zu 0,04 ± 0,42 mm; unbeschichteter Stent im Vergleich zu Rapamycin beschichtetem Stent, p<0,05) erheblich reduziert ist. Im Gegensatz dazu liegt der proximale Randlumenverlust (0,26 ± 0,55 mm im Vergleich zu 0,16 ± 0,16 mm; unbeschichteter Stent im Vergleich zu Rapamycin beschichtetem Stent; p = 0,22, nicht signifikant) nahe, dass es eine irgendwie verminderte Wirkung gibt. Dieses unerwartete Ergebnis legt einen Bedarf an einer verbesserten Gestaltung von arzneimitteleluierenden Stents nahe, um, zusätzlich zum Minimieren einer Restenose an der Zielläsion, den Randlumenverlust zu minimieren, insbesondere proximal zum Stent.
Es ist wichtig, zur Kenntnis zu nehmen, dass die oben beschriebenen Versuche die oben beschriebene EVA/BMA-Beschichtung verwendeten.
Eine mögliche Erklärung für diese Ergebnisse ist die Richtung des Blutflusses im Verhältnis zum Stent. Es kann möglich sein, dass das Blut ein Teil des Rapamycins, wenn es aus dem Stent eluiert, abtransportiert, wodurch die Konzentration, die zur Absorption in das Gewebe proximal zum Stent verfügbar ist, wirksam reduziert wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung soll ein arzneimitteleluierender Stent ein verbessertes Arzneimittelfreisetzungsprofil aus den Rändern des Stents, insbesondere des proximalen Rands, beinhalten, um eine Randrestenose zu verhüten oder wesentlich zu reduzieren. Eine Verbesserung der Arzneimittelfreisetzung soll vorzugsweise zu einer verbesserten axialen und radialen Arzneimittelverteilung aus den Stentstreben in die Gefäßsegmente außerhalb des mit einem Stent versehnen Bereichs oder der entsprechenden Zone führen. Diese Verbesserungen können jede Art von Formen annehmen.
In einer beispielhaften Ausführung kann die Beschichtung mit einer Polymer/Arzneimittel-Kombination derart auf den Stent aufgebracht werden, dass es eine höhere Konzentration des Arzneimittels in der Nähe der Ränder des Stents gibt, insbesondere in der Nähe der proximalen 2 bis 3 mm. In anderen Worten, es ist bevorzugt, dass es mehr Arzneimittel an den Enden des Stents gibt, beispielsweise, aus den Enden des Stents, die sich über bis zu 3 mm oder mehr erstrecken. Diese maßgeschneiderte oder profilierte Beschichtungstechnik kann erreicht werden, indem die Masse der Beschichtung an den Rändern um einen vorherbestimmten Prozentsatz von beispielsweise mindestens 10% bis ungefähr 300% erhöht wird, oder indem die Konzentration des Arzneimittels in dem Polymer beispielsweise um ungefähr 33% bis ungefähr 80% erhöht wird. Die Erhöhung der Arzneimittelkonzentration hängt von dem Arzneimittel und der ausgewählten bestimmten Beschichtung ab. In einer weiteren alternativen beispielhaften Ausführung, bei der ein oberer Überzug als eine Diffusionsbarriere verwendet wird, kann die Dicke des oberen Überzugs in den Bereichen, die den Rändern des Stents benachbart sind, vermindert werden, wodurch die Rate der Arzneimittelelution aus den Rändern des Stents erhöht wird.
In noch einer weiteren beispielhaften Ausführung kann ein weiteres Arzneimittel, ein weiterer Wirkstoff und/oder eine weitere Verbindung mit verbesserter Löslichkeit in Kombination mit dem Stent verwendet werden. Beispielsweise kann ein Rapamycinanalogon mit verbesserter Löslichkeit und folglich potentiell größerer Gewebepenetration verwendet werden. Ein Rapamycinanalogon kann jede strukturelle Modifikation einschließen, welche die physikalischen und chemischen Eigenschaften ändert, jedoch den grundlegenden Mechanismus des Arzneimittels, d.h. die Hemmung von mTOR, nicht ändert. Es kann auch möglich sein, eine Kombination von Arzneimitteln zu verwenden. Beispielsweise kann Rapamycin in einem hauptsächlichen Bereich des Stents verwendet werden, und es kann ein Analogon, wie eben beschrieben, in den verbleibenden Endbereichen verwendet werden.
In noch einer anderen alternativen beispielhaften Ausführung kann ein anderes Arzneimittel, ein anderer Wirkstoff und/oder eine andere Verbindung in Kombination mit Rapamycin verwendet werden. Dieses andere Arzneimittel, dieser andere Wirkstoff und/oder diese andere Verbindung kann verwendet werden, um die Arzneimittelpermeabilität zu verbessern oder um die Aufnahme von Rapamycin in die Gefäßwand zu verstärken. Das zusätzliche Arzneimittel, der zusätzliche Wirkstoff und/oder die zusätzliche Verbindung kann diese Wirkung einfach verfügbar machen oder die Wirkung von Rapamycin erhöhen.

Claims

Stent mit einem distalen und einem proximalen Rand, wobei der Stent Folgendes umfasst: eine Beschichtung, die eine therapeutische Dosierung einer oder mehrerer Verbindungen umfasst, die in einem vorbestimmten Profil freisetzbar an der intraluminalen medizinischen Vorrichtung angebracht sind, um eine Zielläsion-Restenose zu behandeln, und ein Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass entweder (i) die Konzentration der einen oder mehreren Verbindungen in dem Polymer größer ist an einem ersten Abschnitt des Stents, der an den proximalen Rand angrenzt, als anderenorts auf dem Stent; oder (ii) die Masse der Beschichtung größer ist an einem ersten Abschnitt des Stents, der an den proximalen Rand angrenzt, als anderenorts auf dem Stent.
Stent nach Anspruch 1, bei dem die Konzentration der einen oder mehreren Verbindungen in dem Polymer oder die Masse der Beschichtung größer ist auf einem ersten und einem zweiten Abschnitt des Stents als anderenorts auf dem Stent, und wobei der erste und zweite Abschnitt an dem proximalen bzw. dem distalen Rand angrenzen.
Stent nach Anspruch 2, bei dem der erste Abschnitt sich zwischen 2 und 3 mm von dem proximalen Ende erstreckt.
Stent nach Anspruch 2, bei dem die Masse der Beschichtung zwischen 10% und 300% größer ist auf dem ersten Abschnitt als anderenorts auf dem Stent.
Arzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 2, bei der die Konzentration der einen oder mehreren Verbindungen in dem Polymer auf dem ersten Abschnitt zwischen 33% und 80% größer ist als anderenorts.
Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine oder mehrere Verbindungen Rapamycin umfassen.
Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der weiterhin einen Wirkstoff umfasst zum Erhöhen der Gewebedurchdringung der einen oder mehreren Verbindungen, die lösbar in dem vorbestimmten Profil an der intraluminalen medizinischen Vorrichtung angebracht sind.