DE60311741T2

DE60311741T2 - Alkyd-Lakton-Kopolymere für medizinische Anwendungen

Info

Publication number: DE60311741T2
Application number: DE60311741T
Authority: DE
Inventors: Aruna Bridgewater Nathan
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2023-12-18
Also published as: AU2003266799B2; EP1430914B1; EP1430914A1; US6967234B2; DE60311741D1; KR20040054542A; ES2282578T3; TWI344379B; ATE353674T1; CA2453892A1; AU2003266799A1; CA2453892C; CN1521212A; KR101080623B1; US20040122205A1; TW200422063A; CN1294201C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft bioabbaubare, biokompatible Polymere zur Verwendung in pharmazeutischen und medizinischen Anwendungen und Zusammensetzungen und medizinische Vorrichtungen, die solche Polymere enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sowohl natürliche als auch synthetische Polymere, einschließend Homopolymere und Copolymere, die sowohl biokompatibel als auch bioabbaubar in vivo sind, sind zur Verwendung in der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen bekannt, die in Körpergewebe implantiert werden und die durch den Körper mit der Zeit absorbiert oder herausgeleitet werden. Beispiele solcher medizinischen Vorrichtungen schließen Nahtankervorrichtungen, Nähte, Klammern, chirurgische Stifte, Klips, Platten, Schrauben, Arzneimittelliefervorrichtungen, Adhäsionsverhinderungsfilme und -schäume und Gewebeklebstoffe ein.
Natürliche Polymere können Katgut, Cellulosederivate und Collagen einschließen. Natürliche Polymere werden typischerweise durch den Körper nach einem enzymatischen Abbauverfahren des Polymers im Körper absorbiert.
Synthetische Polymere können aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Solche Polymere bauen typischerweise durch einen hydrolytischen Mechanismus im Körper ab und werden dann durch den Körper absorbiert. Solche synthetischen, absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere ein, wie Poly(glykolid), Poly(lactid), Poly(ϵ-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere, wie Poly(lactid-co-glykolid), Poly(ϵ-caprolacton-co-glykolid), Poly(glykolid-co-trimethylencarbonat), Poly(alkylendiglykolat), und Polyoxaester. Die Polymere können statistisch zufällige Copolymere, segmentierte Copolymere, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere sein.
Alkydartige Polyester, die durch die Polykondensation eines Polyols, einer Polysäure und einer Fettsäure hergestellt werden, werden in der Beschichtungsindustrie in einer Vielzahl von Produkten verwendet, einschließend chemische Harze, Emalien, Lacke und Anstriche. Diese Polyester werden ebenfalls in der Nahrungsmittelindustrie verwendet, um texturisierte Öle und Emulsionen zur Verwendung als Fettsubstitute herzustellen.
Es besteht eine große Erfordernis für Polymere zur Verwendung in der Arzneimittellieferung und in medizinischen Vorrichtungen, wo die Polymere sowohl geringe Schmelztemperaturen als auch geringe Viskositäten beim Schmelzen aufweisen, wodurch lösungsmittelfreie Verarbeitungsmethoden bei der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen und Zusammensetzungen erlaubt werden, die schnell kristallisieren können und sich innerhalb von sechs Monaten biologisch abbauen. Es gibt ebenfalls eine Notwendigkeit für Polymere, die injizierbare Mikrodispersionen zur Lieferung von instabilen Arzneimitteln, wie Proteinen, bilden können.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf synthetische, bioabbaubare, biokompatible Polymere, umfassend das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure, eines Monoglycerids und eines Lactonmonomers ausgewählt aus der Gruppe aus Glykolid, d-Lactid, l-Lactid, meso-Lactid, ϵ-Caprolacton, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,4-Dioxepan-2-on oder 1,5-Dioxepan-2-on, und Zusammensetzungen zur Verwendung in medizinischen Anwendungen und medizinischen Vorrichtungen, die solche Polymere enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Alkydpolymere sind durch mehrere bekannte Verfahren hergestellt worden. Beispielsweise wurden alkydartige Polymere hergestellt von Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) durch Kondensieren von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol. Im „Fettsäure"-Verfahren (siehe Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Band 2, und Patton, in: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)) werden eine Fettsäure, ein Polyol und ein Anhydrid zusammengemischt und können reagieren. Das „Fettsäure-Monoglycerid"-Verfahren schließt einen ersten Schritt einer Veresterung der Fettsäure mit Glycerol ein, und, wenn die erste Reaktion vollständig ist, ein Zufügen eines Säureanhydrids. Die Reaktionsmischung wird dann erwärmt, und die Polymerisationsreaktion findet statt. Im „Öl-Monoglycerid"-Verfahren wird ein Öl mit Glycerol umgesetzt, um eine Mischung von Mono-, Di- und Triglyceriden zu bilden. Diese Mischung wird dann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid polymerisiert.
Die synthetischen, bioabbaubaren, biokompatiblen Polymere, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben, eines Monoglycerids und eines Lactons und können klassifiziert werden als Alkyd-Lacton-Copolymere. Bevorzugt werden die Polymere der vorliegenden Erfindung hergestellt durch die Polykondensation zunächst einer mehrbasigen Säure, oder eines Derivats derselben, mit einem Monoglycerid, um ein Alkydpolyesterpräpolymer zu bilden. Das Monoglycerid umfaßt reaktive Hydroxygruppen und Fettsäuregruppen. Das Alkydpolyesterpräpolymer wird mit einem oder mehreren Lactonmonomeren umgesetzt, um die Alkyd-Lacton-Copolymere der vorliegenden Erfindung zu bilden. Die erwarteten Hydrolysenebenprodukte sind Glycerol, Hydroxysäure(n), Dicarbonsäure(n) und Fettsäure(n), die alle biokompatibel sind. Die Polymere umfassen eine aliphatische Polyesterhauptkette mit anhängenden Fettsäureestergruppen an dem Alkydpolyesterblock. Langkettige, gesättigte Fettsäuren resultieren in Polymeren, die Feststoffe sind und die verhältnismäßig niedrige Schmelzpunkte zeigen, z. B. zwischen etwa 25°C und 70°C. Alternativ resultiert die Verwendung von ungesättigten Fettsäuren oder kurzkettigen Fettsäuren in flüssigen Polymeren. Wenn hierin verwendet, ist ein flüssiges Polymer ein Polymer mit einer Schmelztemperatur von weniger als etwa 25°C, bevorzugt weniger als etwa 20°C.
Die festen Polymere und flüssigen Polymere können vermischt werden, um injizierbare Mikrodispersionen zu bilden. Die Mikrodispersionen können durch physikalisches Mischen flüssiger Polymere der vorliegenden Erfindung mit fein gemahlenen festen Polymeren der vorliegenden Erfindung gebildet werden, oder durch Mahlen einer Suspension von großen Stücken der festen Polymere unter Verwendung des flüssigen Polymers als ein Schmiermittel, bis die gewünschte Teilchengrößeverteilung erreicht wird.
Im allgemeinen werden die festen Polymere einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von kleiner als etwa 500 μm und bevorzugt kleiner als 50 μm aufweisen. Es ist gegenwärtig bevorzugt, daß fein gemahlene feste Polymer und das flüssige Polymer zu mischen und die Temperatur der Mischung auf eine Temperatur anzuheben, die ausreichend ist, um das feste Polymer zu schmelzen (Schmelzmischung). Eine Schmelzmischung ist bevorzugt, da sie das Mischen, das bei der Herstellung der Mikrodispersion involviert ist, vereinfacht. Es ist wünschenswert, übermäßiges Erwärmen während des Schmelzmischens zu vermeiden, um eine Umesterung der Polymere zu vermeiden.
Monoglyceride, die verwendet werden können, um die Polymere herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, schließen ohne Begrenzung Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglyerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen derselben ein. Bevorzugte Monoglyceride schließen Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol und Monomyrisitoylglycerol ein.
Mehrbasige Säuren, die verwendet werden können, schließen natürliche, mehrfunktionelle Carbonsäuren, wie Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin- und Sebacinsäuren; Hydroxysäuren, wie Diglykol-, Äpfel-, Wein- und Zitronensäuren; und ungesättigte Säuren, wie Fumar- und Maleinsäuren, ein. Mehrbasige Säurederivate schließen Anhydride, wie Bernsteinsäureanhydrid, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid, gemischte Anhydride, Ester, aktivierte Ester und Säurenhalogenide ein. Die oben aufgeführten mehrfunktionellen Carbonsäuren sind bevorzugt.
Geeignete Lacton-abgeleitete Wiederholungseinheiten können aus den folgenden Monomeren erzeugt werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Lactonmonomere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykolid, d-Lactid, 1-Lactid, meso-Lactid, ϵ-Caprolacton, para-Dioxanon und Trimethylencarbonat, 1,4-Dioxepan-2-on und 1,5-Dioxepan-2-on.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das Alkydpolyesterpräpolymer hergestellt werden aus der mehrbasigen Säure oder dem Derivat derselben, dem Monoglycerid und, zusätzlich, wenigstens einem weiteren Polyol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propandiol, Bis-2-hydroxyethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol, anderen Diolen, linearem Poly(ethylenglykol), verzweigtem Poly(ethylenglykol), linearem Poly(propylenglykol), verzweigtem Poly(propylenglykol), linearen Polyethylen-co-propylenglykol)(en) und verzweigten Poly(ethlyen-co-propylenglykol)(en).
Beim Herstellen der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Polymere müssen die bestimmten chemischen und mechanischen Eigenschaften, die für das Polymer für eine bestimmte Verwendung erforderlich sind, berücksichtigt werden. Beispielsweise kann eine Änderung der chemischen Zusammensetzung die physikalischen und mechanischen Eigen schaften, einschließlich Absorptionszeiten, variieren. Copolymere können hergestellt werden durch Verwendung von Mischungen der Disäuren, unterschiedlicher Monoalkanoylglyceride und unterschiedlicher Lactone, um einen gewünschten Satz von Eigenschaften bereitzustellen. In ähnlicher Weise können Mischungen von zwei oder mehr Alkyd-Lacton-Copolymeren hergestellt werden, um Eigenschaften für unterschiedliche Anwendungen maßzuschneidern.
Copolymere enthaltend andere Verknüpfungen zusätzlich zu einer Esterverknüpfung können ebenfalls synthetisiert werden. Beispielsweise können Ester-Amide, Ester-Carbonate, Ester-Anhydride und Ester-Urethane verwendet werden, um einige zu nennen.
Mehrfunktionelle Monomere können verwendet werden, um vernetzte polymere Netzwerke herzustellen. Alternativ können Doppelbindungen eingeführt werden durch Verwendung von Monoglyceriden oder Disäuren enthaltend wenigstens eine Doppelbindung, um eine Photovernetzung zu ermöglichen. Hydrogele können hergestellt werden unter Verwendung dieses Ansatzes, vorausgesetzt, daß das Polymer ausreichend wasserlöslich oder quellbar ist.
Funktionalisierte Polymere können hergestellt werden durch geeignete Auswahl von Monomeren. Polymere mit anhängenden Hydroxylen können synthetisiert werden unter Verwendung einer Hydroxysäure, wie Äpfel- oder Weinsäure, in der Synthese. Polymere mit anhängenden Aminen, Carboxylen oder anderen funktionellen Gruppen können ebenfalls synthetisiert werden.
Eine Vielzahl von biologisch aktiven Substanzen, hierin im folgenden als bioaktive Agentien bezeichnet, können kovalent an diese funktionellen Polymere durch bekannte Kopplungschemie angefügt werden, um eine verzögerte Freisetzung des bioaktiven Agens bereitzustellen. Wenn hierin verwendet, ist bioaktives Agens gemeint, um solche Substanzen oder Materialien einzuschließen, die einen therapeutischen Effekt für Säugetiere aufweisen, z. B. pharmazeutische Verbindungen. Mit einer effektiven Menge eines bioaktiven Agens ist gemeint, daß die Zusammensetzung das bioaktive Agens in minimalen Mengen umfaßt, die effektiv sind bei der Bereitstellung des therapeutischen Effekts, den das bioaktive Agens beabsichtigt bereitzustellen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Polymere der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahl von Wegen endgekappt sein, um die gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Endkappungsreaktionen wandeln die Hydroxylend- und -seitengruppen und Carboxylendgruppen in andere Arten von chemischen Einheiten um. Typische Endkappungsreaktionen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen unter Verwendung üblicher Reagenzien, wie Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogeniden und -sulfonaten, Säurechloriden und Anhydriden, gemischten Anhydriden, Alkyl- und Arylisocyanaten und Alkyl- und Arylisothiocyanaten. Endkappungsreaktionen können neue Funktionalität für die Polymere dieser Erfindung bereitstellen. Wenn beispielsweise Arcyloyl- oder Methacryloylchlorid verwendet wird, um diese Polymere endzukappen, werden Arcrylat- bzw. Metharcylatestergruppen erzeugt, die im folgenden polymerisiert werden können, um ein vernetztes Netzwerk zu bilden. Ein Fachmann auf dem Gebiet, sobald er den Nutzen der Offenbarung hierin hat, wird in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der flüssigen Polymere festzustellen, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, und kann leicht flüssige Polymere herstellen, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Die Polymerisation des Polyetheralkyds wird bevorzugt unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in der Gegenwart eines organometallischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Der organometallische Katalysator ist bevorzugt ein Katalysator auf Zinnbasis, z. B. Zinnoctoat. Der Katalysator wird bevorzugt in der Mischung in einem Molverhältnis von Polyol und Polycarbonsäure zum Katalysator im Bereich von etwa 15.000/1 bis 80.000/1 vorliegen. Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt bei einer Temperatur von nicht weniger als etwa 120°C. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu einer weiteren Zunahme des Molekulargewichts des Copolymers führen, was für zahlreiche Anwendungen wünschenswert sein kann. Die exakten ausgewählten Reaktionsbedingungen werden abhängen von zahlreichen Faktoren, einschließend die Eigenschaften des gewünschten Polymers, die Viskosität der Reaktionsmischung und die Schmelztemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck können leicht durch Einschätzen dieser und anderer Faktoren bestimmt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei etwa 180°C gehalten. Die Polymerisationsreaktion kann bei dieser Temperatur voranschreiten, bis das gewünschte Molekulargewicht und die prozentuale Umsetzung für das Copolymer erreicht sind, was typischerweise von etwa 15 Minuten bis 24 Stunden dauern wird. Eine Zunahme der Reaktionstemperatur senkt im allgemeinen die Reaktionszeit ab, die benötigt wird, um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erreichen.
Das Alkydpolyesterpräpolymer, das unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen hergestellt wird, kann dann mit wenigstens einem Lactonmonomer oder Lactonpräpolymer umgesetzt werden. Die Mischung würde dann den gewünschten Bedingungen von Temperatur und Zeit unterworfen werden, um das Alkydpolyesterpräpolymer mit dem Lactonmonomer zu copolymerisieren. Im allgemeinen wird diese Reaktionsmischung bei etwa 190°C gehalten. Die Polymerisationsreaktion kann voranschreiten bei dieser Temperatur, bis das gewünschte Molekulargewicht und die prozentuale Umsetzung für das Copolymer erreicht sind, was typischerweise von etwa 15 Minuten bis 24 Stunden dauert.
Das Molekulargewicht des Präpolymers, ebenso seine Zusammensetzung, kann variiert werden abhängig von der gewünschten Eigenschaft, die das Präpolymer auf das Copolymer übertragen soll. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, daß die hierin beschriebenen Alkyd-Lacton-Copolymere ebenfalls hergestellt werden können aus Mischungen von mehr als einem Monoglycerid, einer Dicarbonsäure und einem Lactonmonomer.
Die Polymere, Copolymere und Mischungen der vorliegenden Erfindung können vernetzt werden, um mechanische Eigenschaften zu beeinflussen. Eine Vernetzung kann erreicht werden durch Zugabe von Vernetzungshilfsmitteln, Bestrahlung, z. B. Gamma-Bestrahlung, oder eine Kombination von beiden. Insbesondere kann eine Vernetzung verwendet werden, um das Quellungsausmaß zu steuern, das die Materialien dieser Erfindung in Wasser erfahren.
Eine der nützlichen Eigenschaften der Alkyd-Lacton-Copolymere dieser Erfindung ist, daß die Esterverknüpfungen hydrolytisch instabil sind und daher das Polymer bioabbaubar ist, da es leicht in kleine Segmente aufbricht, wenn es gegenüber feuchtem Körpergewebe exponiert wird. In diesem Zusammenhang, während es sich vorgestellt wird, daß Co-Reaktanten in die Reaktionsmischung der mehrbasigen Säure und des Diols und die anschließende Reaktion mit Lactonmonomer für die Bildung des Alkyd-Lacton-Copolymers integriert werden können, ist es bevorzugt, daß die Reaktionsmischung keine Konzentration irgendeines Co-Reaktanten enthält, die das schließlich hergestellte Polymer nicht bioabbaubar machen würde. Bevorzugt ist die Reaktionsmischung im wesentlichen frei von irgendwelchen solcher Co-Reaktanten, wenn das resultierende Polymer nicht-bioabbaubar gemacht wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung können die Alkyd-Lacton-Copolymere der vorliegenden Erfindung verwendet werden als ein pharmazeutischer Träger in einer Arzneimittellieferungsmatrix. Feste Alkyd-Lacton-Copolymere könnten verwendet werden, um ein bioaktives Agens zu beschichten oder einzukapseln. Alternativ könnte eine effektive Menge eines bioaktiven Agens mit injizierbaren Mikrodispersionen von festem Polymer und flüssigem Polymer vermischt werden. Eine solche Mikrodispersion würde insbesondere geeignet sein für instabile Arzneimittel, wie Proteine.
Die Vielzahl an bioaktiven Agentien, die in Verbindung mit den Polymeren der Erfindung verwendet werden können, ist riesig. Die bioaktiven Agentien sind in Zusammensetzungen und/oder medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung in effektiven Mengen vorhanden. Mit effektiver Menge ist gemeint, daß die Agentien in Mengen vorhanden sind, die effektiv sind, um den gewünschten oder notwendigen therapeutischen Effekt des Agens bereitzustellen, abhängig von der bestimmten Zusammensetzung oder der Vorrichtung und der bestimmten Anwendung derselben. Ein Fachmann auf dem Gebiet, sobald er den Nutzen dieser Offenbarung hat, wird in der Lage sein, die effektive Menge für die bestimmte Anwendung festzustellen.
Im allgemeinen schließen bioaktive Agentien, die über pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Begrenzung Antiinfektiva, wie Antibiotika und Antivirenmittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Appetitzügler; Antihelmintika, Antiarthritika; Antiasthmatika; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika; antidiarrhöische Mittel; Antihistamine; entzündungshemmende Mittel; Antimigränezubereitungen; brechreizhemmenden Mittel; Antineoplastika; Antiparkinson-Arzneimittel; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispastika; anticholinergische Mittel; Sympathomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen einschließend Calciumkanalblocker und Beta-Blocker, wie Pindolol und Antiarrhythmika; Antihypertensiva; Diuretika; Vasodilatoren, einschließend allgemein herzartig, peripher und cerebral; Stimulanzien für zentrales Nervensystem; Husten- und Erkältungszubereitungen, einschließend Abschwellmittel; Hormone, wie Estradiol und andere Steroide, einschließend Corticosteroide; Hypnotika; Immunosuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulantien; Sedativa; Beruhigungsmittel; natürlich erhaltene oder genetisch entworfene Proteine; Wachstumsfaktoren, Polysaccharide, Glycoproteine oder Lipoproteine; Oligonucleotide; Antikörper; Antigene; cholinergische Mittel; Chemotherapeutika; Hämostatika; Klümpchen auflösende Mittel; radioaktive Mittel; und Cytostatika ein.
Rapamycin, Risperidon und Erythropoietin sind bevorzugte bioaktive Agentien, die in Arzneimittelliefermatrices der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Die Arzneimittellieferungsmatrix kann in irgendeiner geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie oral, parenteral, über die Lunge, buccal, nasal, ocular, topisch, über Vaginalwege oder als ein Zäpfchen. Bioerodierbare Teilchen, Salben, Gele, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen, die für die Verabreichung über die obigen Routen angepaßt sind, können ebenfalls zubereitet werden. Andere Verabreichungsarten, z. B. transdermal, und Zusam mensetzungsformen, z. B. festere transdermale Formen, sind ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Eine parenterale Verabreichung einer bioerodierbaren Zusammensetzung der Erfindung kann bewirkt werden durch entweder subkutane oder intramuskuläre Injektion. Das bioaktive Agens könnte in Teilchen eingekapselt sein, die aus dem festen Polymer hergestellt sind. Alternativ können parenterale Zubereitungen des Copolymers formuliert werden durch Mischen eines oder mehrerer Pharmazeutika mit einem flüssigen Copolymer oder einer Mikrodispersion. Andere geeignete parenterale Additive können mit dem Copolymer und dem pharmazeutischen aktiven Agens zubereitet werden. Wenn jedoch Wasser zu verwenden ist, sollte es unmittelbar vor der Verabreichung zugegeben werden. Bioerodierbare Salbe, Gel oder Creme kann ebenfalls wie sie bzw. es ist injiziert werden oder in Kombination mit einer oder mehreren geeigneten Hilfskomponenten, wie sie oben beschrieben werden. Eine parenterale Lieferung ist zur Verabreichung von proteinartigen Arzneimitteln, wie Wachstumsfaktoren, Wachstumshormonen oder dergleichen, bevorzugt.
Die bioerodierbaren Salben, Gele und Cremes der Erfindung werden eine Salben-, Gel- oder Cremebasis einschließen, die ein oder mehrere der Copolymere, die hierin beschrieben werden, und ein ausgewähltes bioaktives Agens umfaßt. Das bioaktive Agens, ob es als eine Flüssigkeit vorhanden ist, als feinverteilter Feststoff oder als irgendeine andere physikalische Form, wird in der Salben-, Gel- oder Cremebasis dispergiert. Typischerweise, jedoch optional, schließen die Zusammensetzungen eine oder mehrere weitere Komponenten ein, z. B. nicht toxische Hilfssubstanzen, wie Farbstoffe, Verdünnungsmittel, Duftstoffe, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen.
Die Menge und die Art der Copolymere, die in die parenterale Salbe, das Gel oder die Creme etc. integriert werden, ist variabel. Für eine viskosere Zusammensetzung wird ein Polymer mit höherem Molekulargewicht verwendet. Wenn eine weniger viskose Zusammensetzung gewünscht ist, kann ein Polymer mit geringerem Molekulargewicht eingesetzt werden. Das Produkt kann Mischungen der flüssigen oder niedrigschmelzenden Polymeren enthalten, um das gewünschte Freigabeprofil oder die Konsistenz für eine gegebene Zubereitung bereitzustellen.
Während es für eine topische oder transdermale Verabreichung vieler Arzneimittel nicht essentiell ist, kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, daß ein Hautpermeationsverbesserer mit dem Arzneimittel zusammen verabreicht wird. Irgendeine Anzahl der vielen Hautpermeationsverbesserer, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, können verwendet werden. Beispiele geeigneter Verbesserer schließen Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Deslymethylsulfoxid, Ethanol, Eucalyptol, Lecithin und die 1-N-Dodecylcyclazacycloheptan-2-one ein.
Abhängig von der Dosierungsform können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, d. h. parenteral, topisch oder dergleichen. Bevorzugte Dosierungsformen sind flüssige Dosierungsformen, die parenteral verabreicht werden können.
Die Menge des bioaktiven Agens wird abhängen von dem bestimmten eingesetzten Arzneimittel und dem zu behandelnden medizinischen Zustand. Typischerweise stellt die Menge des Arzneimittels etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-%, typischer etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, am typischsten etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der Matrix dar.
Die Menge und der Typ des Alkyd-Lacton-Copolymers, das in das parenterale Agens integriert wird, wird abhängen von dem gewünschten Freisetzungsprofil und der Menge an eingesetztem Arzneimittel. Das Produkt kann Mischungen von Polymeren enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz für eine gegebene Zubereitung bereitzustellen.
Das Alkyd-Lacton-Copolymer, bei Kontakt mit Körperfluiden, einschließend Blut oder dergleichen, unterliegt einem allmählichen Abbau, hauptsächlich durch Hydrolyse, mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneimittels für eine verzögerte oder ausgedehnte Dauer, verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Salzlösung. Dies kann resultieren in einer verlängerten Lieferung effektiver Mengen des Arzneimittels, z. B. über etwa 1 bis 2.000 Stunden, bevorzugt etwa 2 bis 800 Stunden, oder z. B. 0,001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde. Diese Dosierungsform kann wie es notwendig ist verabreicht werden, abhängig von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Krankheit, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen.
Einzelne Zubereitungen von Arzneimitteln und Alkyd-Lacton-Copolymer können in geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erzielen. Beispielsweise könnte ein Arzneimittel mit einem Alkyd-Lacton-Copolymer zubereitet werden und oral an ein Tier verabreicht werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann überwacht werden durch geeignete Mittel, z. B. durch Blutprobennahme zu spezifischen Zeiten und Untersuchung der Proben bezüglich der Arzneimittelkonzentration. Folgend dieser oder ähnlichen Vorgehensweisen werden Fachleute auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl von Zubereitungen zu formulieren.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Polymere und Mischungen derselben in Tissue Engineering-Anwendungen verwendet werden, z. B. als Träger für Zellen oder als Liefervehikel für Zellen. Geeignete Gewebegerüstbildungsstrukturen sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie der Prothesegelenkknorpel, der in der US 5,306,311 beschrieben wird, das poröse bioabbaubare Gerüst, das in der WO 94/25079 beschrieben wird, und die prävaskularisierten Implantate, die in der WO 93/08850 beschrieben werden. Verfahren zum Keimen und/oder Kultivieren von Zellen in Gewebegerüsten sind ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt, wie solche Verfahren, die in der EP 0 422 209 B1 , WO 88/03785, WO 90/12604 und WO 95/33821 offenbart werden EP 1 270 024 offenbart eine medizinische Vorrichtung, die ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, polymeres Wachs umfaßt, umfassend das Reaktionsprodukt aus: einer mehrbasigen Säure oder einem Derivat derselben; einer Fettsäure; und einem Polyol. Dieses Dokument offenbart jedoch nicht die in der vorliegenden Erfindung dargelegten Lactone.
EP 1 369 136 offenbart eine medizinische Vorrichtung, die ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles Polymer umfassend das Reaktionsprodukt aus: einer mehrbasigen Säure oder einem Derivat derselben; einem Monoglycerid; und einem Polyether, umfaßt.
US 5 525 646 offenbart ein bioresorbierbares Material zur medizinischen Verwendung, das umfaßt: ein amorphes Copolymer (ein Lacton); ein kristallines Polymer (ein Lacton); ein Lactonpolymer; und einen Weichmacher.
Die Polymere dieser Erfindung können durch zahlreiche Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine große Anordnung geeigneter Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymere können spritzguß- oder kompressionsgeformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Wundverschlußvorrichtungen sind chirurgische Klemmen, Klammern und Nähte.
Alternativ können die Alkyd-Lacton-Copolymere extrudiert werden, um Filamente herzustellen. Die so hergestellten Filamente können in Nähte oder Ligaturen verarbeitet werden, angefügt an chirurgische Nadeln, verpackt und sterilisiert durch bekannte Methoden. Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als Monofilament- oder Mulifilamentgarn gesponnen werden und gewebt oder gestrickt werden, um Schwämme oder Mull zu bilden, oder in Verbindung mit anderen geformten Kompressionsstrukturen, wie Prothesevorrichtungen, innerhalb des Körpers eines Menschen oder Tieres verwendet werden, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur eine hohe Zugfestigkeit aufweist und gewünschte Niveaus an Verträglichkeit und/oder Duktilität. Vliesbögen können ebenfalls hergestellt und wie oben beschrieben verwendet werden. Geeignete Ausführungsformen schließen Röhren ein, einschließend verzweigte Röhren, für Arterien-, Venen- oder Darmreparatur, Nervensplicen, Sehnensplicen, Bögen für Verbinden und Stützen von beschädigten Oberflächenabschürfungen, insbesondere größere Abschürfungen, oder Bereichen, wo die Haut und unterliegende Gewebe beschädigt oder chirurgisch entfernt werden.
Zusätzlich können die Polymere geformt werden, um Filme zu bilden, welche, wenn sie sterilisiert werden, als Adhäsionsverhinderungsbarrieren geeignet sind. Andere alternative Verarbeitungsmethode für die Polymere dieser Erfindung schließt Lösungsmittelguß ein, insbesondere für solche Anwendungen, wo eine Arzneimittellieferungsmatrix gewünscht wird. In größerem Detail schließen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Filamente, Filme und geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung ein, sind jedoch nicht begrenzt auf gestrickte Produkte, Web- oder Vliesstoffe und geformte Produkte, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Brandverbände, Härnienpflaster, Netze, medizinisch behandelte Verbände, Fascialsubstitute, Mull, Stoff, Bogen, Filz oder Schwamm für Leberhämostase, Mullverbände, Arterientransplantat oder- substitute, Bandagen für Hautflächen, Nahtknotenklipp, orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben, Platten, Klipps, z. B. für Vena cava, Klammern, Haken, Knöpfe, Schnapper, Knochensubstitute, z. B. als Kieferprothese, intrauterine Vorrichtungen z. B. als spermicidale Vorrichtungen, Drainage- oder Teströhren oder -kapillaren, chirurgische Instrumente, vaskuläre Implantate oder Träger, z. B. Stents oder Transplantate, oder Kombinationen derselben, Bandscheiben, extrakorporale Röhren für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen, künstliche Haut und Träger für Zellen in Tissue Engineering-Anwendungen.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Alkyd-Lacton-Copolymer verwendet, um eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung zu beschichten, um die Schmierfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu verbessern. Das Polymer kann als eine Beschichtung unter Verwendung herkömmlicher Methoden aufgetragen werden. Beispielsweise kann das Polymer in einer verdünnten Lösung eines flüchtigen organischen Lösungsmittels löslich gemacht werden, wie Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluol, und dann kann der Gegenstand in die Lösung eingetaucht werden, um seine Oberfläche zu beschichten. Sobald die Oberfläche beschichtet ist, kann der chirurgische Gegenstand aus der Lösung entfernt werden, wo er bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden kann, bis das Lösungsmittel und jegliche restlichen Reaktanten entfernt sind.
Es wird in Erwägung gezogen, daß zahlreiche chirurgische Gegenstände, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf endoskopische Instrumente, Nahtanker, Nähte, Klammern, chirurgische Stifte, Klips, Platten, Schrauben, Arzneimittellieferungsvorrichtungen, mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtet werden können, um die Oberflächeneigenschaften des Gegenstands zu verbessern. Die bevorzugten chirurgischen Gegenstände sind chirurgische Nähte und Nadeln. Der bevorzugteste chirurgische Gegenstand ist eine Naht, am bevorzugtesten angefügt an eine Nadel. Bevorzugt ist die Naht eine synthetische absorbierbare Naht. Diese Nähte werden abgeleitet beispielsweise aus Homopolymeren und Copolymeren von Lactonmonomeren, wie Glykolid, Lactid, einschließend L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid und rac-Lactid, ϵ-Caprolacton, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Trimethylencarbonat. Die bevorzugte Naht ist eine geflochtene Multifilamentnaht zusammengesetzt aus Polyglykolid oder Poly(glykolid-co-lactid).
Die Menge an Beschichtungspolymer, die auf die Oberfläche einer geflochtenen Naht aufgetragen werden soll, kann leicht empirisch bestimmt werden und wird abhängen von dem bestimmten Copolymer und der ausgewählten Naht. Idealerweise kann die Menge an Beschichtungscopolymer, das auf die Oberfläche der Naht aufgetragen wird, von etwa 0,5 bis etwa 30 Gew.-% der beschichteten Naht, bevorzugter von etwa 1,0 bis etwa 20 Gew.-%, am bevorzugtesten von 1 bis etwa 5 Gew.-% reichen. Wenn die Menge an Beschichtung auf der Naht größer als etwa 30 Gew.-% wäre, dann kann das Risiko zunehmen, daß der Überzug abblättern kann, wenn die Naht durch Gewebe geführt wird.
Nähte, die mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtet sind, sind wünschenswert, da sie ein glatteres Gefühl aufweisen, was es für den Chirurg einfacher macht, einen Knoten die Naht hinunter zu der Stelle des chirurgischen Traumas zu schieben. Zusätzlich ist die Naht biegsamer und ist daher für den Chirurg leichter während der Verwendung zu manipulieren. Diese Vorteile werden im Vergleich zu Nähten gezeigt, die ihre Oberflächen nicht mit dem Polymer dieser Erfindung beschichtet aufweisen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wenn der Gegenstand eine chirurgische Nadel ist, ist die Menge an Beschichtung, die auf der Oberfläche des Gegenstands aufgetragen wird, eine Menge, die eine Schicht mit einer Dicke im Bereich bevorzugt zwischen etwa 2 bis etwa 20 μm auf der Nadel, bevorzugter etwa 4 bis etwa 8 μm, erzeugt. Wenn die Menge der Beschichtung auf der Nadel so wäre, daß die Dicke der Beschichtungsschicht größer als etwa 20 μm wäre, oder wenn die Dicke kleiner als 2 μm wäre, kann dann die gewünschte Leistung der Nadel, wenn sie durch Gewebe geführt wird, nicht erreicht werden.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die festen Polymere, die von Alkyl-Lacton-Copolymeren abgeleitet werden, verwendet werden, um Mikroteilchen, die ein bioaktives Agens bzw. Agentien einkapseln, überzubeschichten. Dies würde helfen, eine zusätzliche Barriere für eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen.
In einer noch weiteren Ausführungsform umfasst das Polymer ein Knochenersatzmaterial umfassend das feste Polymer oder ein flüssiges Polymer oder eine Mikrodispersion und anorganischen Füllstoff. Der anorganische Füllstoff kann ausgewählt werden aus alpha-Tricalciumphosphat, Beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Hydroxyapatit und Mischungen derselben. In bestimmten Ausführungsformen umfasst der anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat. Bevorzugt ist der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit. Die Knochenersatzmaterialien können ferner ein bioaktives Agens in einer therapeutisch effektiven Menge umfassen, wie einen Wachstumsfaktor, um das Wachstum von Knochengewebe zu erleichtern. Ferner kann das Knochenersatzmaterial eine biologisch abgeleitete Substanz umfassen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus demineralisiertem Knochen, an Plättchen reichem Plasma, Knochenmarksaspirat und Knochenfragmenten. Die relativen Mengen von Polymer und anorganischem Füllstoff können leicht von einem Fachmann auf dem Gebiet durch routinemäßige Experimentation bestimmt werden, nachdem er den Nutzen dieser Offenbarung hat.
Die injizierbaren Mikrodispersionen können für eine Vielzahl von Weichgewebereparatur- und -vermehrungsverfahren verwendet werden. Beispielsweise können die Mikrodispersionen in Facialgewebereparatur oder -vermehrung verwendet werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Verdecken von Narben, Füllen von Vertiefungen, Glätten von Unregelmäßigkeit, Korrektur von Asymmetrie in Facialhemiatrophie, zweitem Branchialbogensyndrom, Faciallipodystrophie und Verdecken von altersbedingten Falten ebenso wie Vermehrung von Facialballen, z. B. Lippen, Braue etc. Zusätzliche können diese injizierbaren Mikrodispersionen verwendet werden, um eine Schließmuskelfunktion wiederherzustellen oder zu verbessern, wie zur Behandlung von streßbedingter Harninkontinenz. Andere Verwendungen dieser injizierbaren Mikrodispersionen können ebenfalls die Behandlung von vesicoureteralem Reflux (unvollständige Funktion des Einlasses des Harnleiters bei Kindern) durch suburetherische Injektion und die Anwendung dieser Mikrodispersionen als Füllstoffe für allgemeine Zwecke im menschlichen Körper einschließen.
Chirurgische Anwendungen für eine injiierbare, bioabbaubare Mikrodispersion schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Gesichtskonturierung, z. B. Stirn- oder Glabellarlinie, Aknenarben, Wangenhöhlungen, vertikale oder periorale Lippenlinien, Marionettenlinien oder orale Kommissaren, Sorgen- oder Stirnlinien, Krähenfüße oder periorbitale Linien, tiefe Lachlinien oder Nasolabialfalten, Lachfalten, Gesichtsnarben, Lippen und dergleichen; periurethrale Injektion, einschließend. Injektion in die Submucosa der Harnröhre entlang der Harnröhre, an oder um die Harnröhren-Blasen-Verbindungsstelle zum äußeren Schließmuskel; Harnröhreninjektion für die Vermeidung eines Harnrücklaufes; Injektion in die Gewebe des Magen-Darm-Trakts für die Verstärkung des Gewebes, um Rücklauf zu verhindern; um bei der Schließmuskelkoaptation zu unterstützen, intern oder extern, und zur Koaptation eines vergrößerten Lumens; intraokularen Injektion für den Austausch von Glaskörperfluid oder zur Bewahrung von intraokularem Druck zur Netzhautablösung; Injektion in anatomische Gänge, um zeitweilig den Auslaß zu verstopfen, um Rücklauf oder Infektionsverbreitung zu verhindern; Kehlkopfrehabilitation nach Operation oder Atrophie; und jegliches andere Weichgewebe, welches zum kosmetischen oder therapeutischen Effekt vermehrt werden kann. Chirurgische Spezialisten, die ein solches Produkt verwenden würden, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf plastische und Rekonstruktionschirurgen; Dermatologen; plastische Gesichtschirurgen, kosmetische Chirurgen, Otolaryngologen; Urologen; Gynäkologen; Gastroenterologen; Ophthalmologen; und jeder andere Arzt, der qualifiziert ist, um ein solches Produkt zu verwenden.
Um zusätzlich die Verabreichung an und die Behandlung von Patienten mit der erfindungsgemäßen Mikrodispersion zu erleichtern, können pharmazeutisch aktive Verbindungen oder Hilfsstoffe mit dieser verabreicht werden. Pharmazeutisch aktive Agentien, die mit der erfindungsgemäßen Mikrodispersion zusammen verabreicht werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Anästhetika, z. B. Lidocain; und entzündungshemmende Mittel, z. B. Cortison.
Die Mikrodispersion kann mit einer Spritze und einer Nadel oder einer Vielzahl von Vorrichtungen verabreicht werden. Es ist ebenfalls vorgesehen, daß die Mikrodispersion in der Form eines Kits verkauft werden könnte, umfassend eine Vorrichtung enthaltend die Mikrodispersion. Die Vorrichtung weist einen Auslaß für die Mikrodispersion, einen Ejektor zum Auswerfen der Mikrodispersion und ein hohles, röhrenförmiges Element, das angepasst ist an den Auslaß zur Verabreichung der Mikrodispersion an ein Tier, auf.
Die Dosierungsform für die Mikrodispersionen der Erfindung sind Parenteralien mit verzögerter Freisetzung, bioerodierbare Salben, Gele, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen.
Die unten dargelegten Beispiele sind lediglich zu Veranschaulichungszwecken und sind nicht beabsichtigt, um den Umfang der beanspruchten Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsfromen innerhalb des Umfangs und Geistes der Erfindung werden Fachleuten auf dem Gebiet leicht offensichtlich werden.
In den Beispielen unten werden die synthetisierten Polymere über Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Gelpermeationschromatographie (GPC) und Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR) charakterisiert. DSC-Messungen wurden durchgeführt auf einem 2920 modulierten Scanningkalorimeter von TA Instruments unter Verwendung von Aluminiumprobenpfännchen und Probengewichten von 5-10 mg. Die Proben wurden von Raumtemperatur auf 100°C mit 10°C/Minute erwärmt; auf -40°C mit 30°C/Minute gequencht, gefolgt von einem Erwärmen von 100°C mit 10°C/Minute. Für GPC wurde ein Water System mit Millennium 32 Software und einem 410 Brechungsindexdetektor verwendet. Molekulargewichte wurden relativ zu Polystyrolstandards unter Verwendung von THF als das Lösungsmittel bestimmt. Protonen-NMR wurde in deuteriertem Chloroform an einem 400 MHz NMR-Spektrometer unter Verwendung von Varian Software erhalten.
Beispiel 1: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
197,2 g Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 500 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührstäbchen wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Raumtemperaturölbad angeordnet und eine Stickstoffgashülle gestartet. Der Kolben wurde auf 140°C erwärmt, und 50,0 g Bernsteinsäureanhydrid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde auf 200°C angehoben und für 4 Stunden gehalten. Nach 4 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entfernt, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Sobald die Lösung kristallisierte, wurde sie entglast und gereingt, um jegliche Glasfragmente zu entfernen. Das Polymer war ein bernsteinfarbener Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 46,8°C, eine spezifische Wärme von 63,6 J/gm. Eine GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 1.420 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3.500. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (2H), 2,30 Multiplett (2H), 2,65 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (2H) und 5,28 Multiplett (2H).
Beispiel 2: Synthese von Poly(monooleoylglycerid-co-succinat)
33,0 g Glycerylmonooleat wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührstäbchen wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Raumtemperaturölbad angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald bei 140°C wurden 8,42 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die Temperatur wurde auf 200°C angehoben und für 3 Stunden bei 200°C gehalten. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer war eine schwachgelbe, viskose Flüssigkeit.
Das Polymer wurde durch Auflösen in Ethylacetat (5 g Polymer in 20 ml EtOAc) gereinigt und zu einem Scheidetrichter zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml einer sehr verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Trichter wurde sehr leicht geschüttet (um das Bilden einer Emulsion zu verhindern). Die Lösung wurde dann 3 mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Polymerlösung wurde dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde per Schwerkraft filtriert und verdampft, um eine viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das Polymer wurde im Vakuumofen getrocknet, wobei der Ofen bei etwa 40°C eingestellt war, für 48-72 Stunden.
Eine GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2.145 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3.659.
Beispiel 3: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat-co-gykolid)
In einer Glovebox wurden 60 g Poly(monostearoylglycerol-co-succinat), hergestellt folgend der Vorgehensweise aus Beispiel 1, 40 g Glykolid und 24,3 μl Zinnoctoat in einen ofengetrockneten 250 ml Einhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem rostfreien mechanischen Rührer und einer Stickstoffgashülle, überführt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad, eingestellt bei 190°C, angeordnet und für 18 Stunden unter Stickstoff gehalten, während gerührt wurde. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entglast und gereinigt, um jegliche Glasfragmente zu entfernen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 72 Stunden entgast, um nicht umgesetztes Glykolid zu entfernen. Das Polymer war ein bernsteinfarbener Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 52,3°C und eine spezifische Wärme von 47,6 J/gm. Das ¹H NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (27H), 1,61 Multiplett (2H), 2,30 Multiplett (2H), 2,60 Multiplett (3H), 4,20 Multiplett (2H), 4,30 Multiplett (2H), 4,70 Multiplett (1H), 4,80 Multiplett (2H) und 5,38 Multiplett (2H).
Beispiel 4: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat-co-lactid)
In einer Glovebox wurden 60 g Poly(monostearoylglycerol-co-succinat), hergestellt folgend der Vorgehensweise aus Beispiel 1, 40 g Lacctid und 20,7 μl Zinnoctoat in einen ofengetrockneten 250 ml Einhalsrundkolben ausgerüstet mit einem rostfreien mechanischen Rührer und einer Stickstoffgashülle, überführt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad, eingestellt bei 190°C, angeordnet und für 18 Stunden unter Stickstoff gehalten, während gerührt wurde. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entglast und gereinigt, um jegliche Glasfragmente zu entfernen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 72 Stunden entgast, um jegliches nicht umgesetztes Lactid zu entfernen. Das Polymer war ein bernsteinfarbener Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 40,2°C und eine spezifische Wärme von 24,3 J/gm. Die GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 1784 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 8805. Das ¹H NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (27H), 1,61 Multiplett (14H), 2,30 Multiplett (2H), 2,60 Multiplett (4H), 4,20 Multiplett (4H) und 5,20 Multiplett (5H).
Beispiel 5: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat-co-caprolacton)
In einer Glovebox wurden 60 g Poly(monostearoylglycerol-co-succinat), hergestellt folgend der Vorgehensweise aus Beispiel 1, 40 g ϵ-Caprolacton und 24,3 μl Zinnoctoat in einen ofengetrockneten 250 ml Einhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem rostfreien mechanischen Rührer und einer Stickstoffgashülle, überführt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad, eingestellt bei 190°C, angeordnet und für 18 Stunden unter Stickstoff gehalten, während gerührt wurde. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur gekühlt, entglast und gereinigt, um jegliche Glasfragmente zu entfernen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 72 Stunden entgast, um jegliches nicht umgesetztes ϵ-Caprolacton zu entfernen. Das Polymer war ein bernsteinfarbener Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 41,1°C und eine spezifische Wärme von 43,4 J/gm. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2623, und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 20814. Das ¹H NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (27H), 1,35 Multiplett (5H), 1,61 Multiplett (12H), 2,30 Multiplett (7H), 2,60 Multiplett (4H), 4,20 Multiplett (2H), 4,05 Multiplett (5H), 4,10 Multiplett (2H), 4,24 Multiplett (1H) und 5,25 Multiplett (1H).
Beispiel 6: Synthese von Poly(monooleoylglycerid-co-succinat-co-caprolacton-co-glykolid)
In einer Glovebox wurden 60 g Poly(monooleoylglycerid-co-succinat), hergestellt folgend der Vorgehensweise aus Beispiel 2, 19,85 g ϵ-Caprolacton, 20,15 g Glykolid und 24,3 μl Zinnoctoat in einen ofengetrockneten 250 ml Einhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer aus rostfreiem Stahl und einer Stickstoffgashülle, überführt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad, eingestellt bei 190°C, angeordnet und für 18 Stunden unter Stickstoff gehalten, während gerührt wurde. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur gekühlt, entglast und gereinigt, um jegliche Glasfragmente zu entfernen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 72 Stunden entgast, um nicht umgesetztes Glykolid und Caprolacton zu entfernen. Das Polymer war eine bernsteinfarbene viskose Flüssigkeit.
GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2080, und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 8248. Das ¹H NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (23H), 1,61 Multiplett (8H), 2,00 Multiplett (4H), 2,23 Multiplett (1H), 2,40 Multiplett (1H), 2,65 Multiplett (1H), 2,75 Multiplett (1H), 4,20 Multiplett (8H) 4,70 Multiplett (5H), 5,30 Multiplett (3H).

Claims

Zusammensetzung, welche umfaßt: ein synthetisches, bioabbaubares, biokompatibles Polymer umfassend das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure, eines Monoglycerids und eines Lactonmonomers ausgewählt aus der Gruppe aus Glycolid, d-Lactid, l-Lactid, meso-Lactid, epsilon-Caprolacton, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,4-Dioxepan-2-on oder 1,5-Dioxepan-2-on.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die mehrbasige Säure ausgewählt ist aus der Gruppe aus Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglycolsäure, Diglycolsäureanhydrid, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Sebacinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, einem gemischten Anhydrid, Ester, aktivierten Ester oder Säurehalogenid.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das mehrbasige Säurederivat Bernsteinsäureanhydrid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die mehrbasige Säure Bernsteinsäure ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Monoglycerid Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Polymer verzweigt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer das Reaktionsprodukt des Monoglycerids, des Lactonmonomers und wenigstens zwei der mehrbasigen Säuren oder Derivate derselben umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer das Reaktionsprodukt der mehrbasigen Säure, des Lactonmonomers und wenigstens zweier Monoglyceride umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer das Reaktionsprodukt des Monoglycerids, der mehrbasigen Säure und wenigstens zweier Lactonmonomere umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Polymer ferner eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acrylat-, Methacrylat-, Amin-, Isocyanat- oder Isothiocyanat-Endkappeneinheit umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, weiter umfassend eine effektive Menge eines bioaktiven Agens.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das bioaktive Agens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antiinfektiva, Analgetika, Appetitzüglern, Antihelmintika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiuretika, antidiarrhöischen Mitteln, Antihistaminen, entzündungshemmenden Mitteln, Antimigränezubereitungen, brechreizhemmenden Mitteln, Antineoplastika, Antiparkinson-Arzneimitteln, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyetika, Antispastika, anticholinergischen Mitteln, Sympathomimetika, Xanthinderivaten, Calciumkanalblockern, Beta-Blockern, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren, Stimulanzien für zentrales Nervensystem, Entstauungsmitteln, Hormonen, Steroiden, Hypnotika, Immunosuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Psychostimulatien, Sedativa, Beruhigungsmitteln, natürlich erhaltenen oder genetisch entworfenen Proteinen, Wachstumsfaktoren, Polysacchariden, Glycoproteinen oder Lipoproteinen, Oligonucleotiden, Antikörpern, Antigenen, cholinergischen Mitteln, Chemotherapeutika, Hämostatika, Klümpchen auflösenden Mitteln, radioaktiven Agentien und Cytostatika.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend eine Mikrodispersion, wobei die Mikrodispersion eine feste Polymerphase dispergiert in einer flüssigen Polymerphase umfaßt, wobei eines des festen Polymers und des flüssigen Polymers das synthetische, bioabbaubare, biokompatible Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 12 umfaßt; wobei das feste Polymer einen Schmelzpunkt zwischen 25° C und 70° C aufweist, und wobei das flüssige Polymer einen Schmelzpunkt von unter etwa 25° C aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei sowohl das feste Polymer als auch das flüssige Polymer ein synthetisches, bioabbaubares, biokompatibles Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 12 umfassen.
Medizinische Vorrichtung umfassend einen Überzug eines synthetischen, bioabbaubaren, biokompatiblen Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 12.