DE60307189T2

DE60307189T2 - Polymerisationsverfahren bei dem mono- und di-funktionelle Initiatoren zur Herstellung schnell kristallisierender Polylacton Polymere verwendet werden

Info

Publication number: DE60307189T2
Application number: DE60307189T
Authority: DE
Inventors: Jr. Hugh D. Newman; Dennis D. Jamiolkowski; Sasa Andjelic; Rao S. Bezwada; Brian M. Kelly
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2023-06-28
Also published as: CA2433730C; JP4672244B2; EP1375557A1; US20040006199A1; AU2003205002A1; EP1375557B1; AU2003205002B2; JP2004131693A; DE60307189D1; US6831149B2; ATE335032T1; ES2269925T3; CA2433730A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Herstellen von absorbierbaren Polylactoncopolymeren, die zur Verwendung in implantierbaren medizinischen Vörrichtungen geeignet sind, welche Verfahren die Verwendung sowohl von mono- als auch difunktionellen Polymerisationsinitiatoren einschließen, die anderweitig als Molekulargewichtssteuermittel bekannt sind, Polymere, die durch solche Verfahren hergestellt werden, und medizinische Vorrichtungen, die aus solchen Polymeren hergestellt werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Homopolymere und Copolymere von p-Dioxanon (PDO) sind aufgrund ihrer geringen Toxizität, Weichheit und Flexibilität auf dem Gebiet medizinischer Vorrichtungen und auf pharmazeutischem Gebiet bekannt. Poly(p-dioxanon)-Homopolymer (PDS) ist insbesondere als ein absorbierbares Polymer zur Verwendung in synthetischen chirurgischen Vorrichtungen vorgeschlagen worden. Seit den frühen 1980er-Jahren wurde das PDS-Homopolymer durch Chirurgen in der Form einer chirurgischen Monofilamentnaht verwendet. Seit dieser Zeit sind viele p-Dioxanoncopolymere zur Verwendung in solchen Vorrichtungen beschrieben worden. Chirurgische Monofilamentnähte basierend auf einem Copolymer, das aus Trimethylencarbonat (TMC), Glykolid (GLY) und p-Dioxanonmonomer (PDO) hergestellt wird, sind gegenwärtig zur Verwendung verfügbar. Polymere Materialien auf Basis von PDO können ebenfalls in eine Anzahl von nicht-filamentartigen chirurgischen Vorrichtungen, wie chirurgische Klammern und Befestigungsvorrichtungen, zur Verwendung, beispielsweise, bei der Meniskusreparatur, spritzgußgeformt werden. Diese chirurgischen Gegenstände nehmen vollen Vorteil von der allgemeinen Härte, die von dieser Familie von Homopolymeren und Copolymeren gezeigt wird, die bisher bekannt war.
Segment-Block-Copolymere zusammengesetzt aus p-Dioxanon und Glykolid (mit einem Molverhältnis von PDO:GLY von etwa 90:10) werden als Polymere erachtet, die potentiell zur Verwendung als eine „weiche" Monofilamentnaht mit einem Bruchfestigkeitsretentionsprofil (BSR) ähnlich Vicryl^®-Nähten, erhältlich von Ethicon, Inc., geeignet sind. Für diese Copolymere wurde jedoch gefunden, verhältnismäßig langsam beim Abkühlen aus der Schmelze zu kristallisieren, was die Faserherstellungsverfahren schwieriger und herausfordernder macht und somit die Umsetzung solcher Polymere in „weiche" Monofilamentnähte hindert. Es wäre vorteilhaft, dann Polymerisationsverfahrensparameter zu bestimmen, die notwendig sind, um solche Polymere mit Eigenschaften herzustellen, die zur Umsetzung in „weiche" Monofilamentnähte geeignet sind, ebenso wie für andere implantierbare medizinische Vorrichtungen. Die vorliegende Erfindung liefert solche Verfahren, Polymere, die durch solche Verfahren hergestellt werden und derartige Eigenschaften aufweisen, und medizinische Vorrichtungen, die aus solchen Polymeren hergestellt werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Polymerisationsverfahren zur Herstellung von absorbierbaren Polylactoncopolymeren gerichtet, wobei etwa 2 bis etwa 80 Mol-% eines ersten Lactonmonomers umfassend Glykolid und etwa 98 bis etwa 20 Mol-% eines zweiten anderen Lactonmonomers als Glykolid mit einem monofunktionellen Polymerisationsinitiator und einen difunktionellen Polymerisationsinitiator, bei einem Molverhältnis von monofunktionellem zu difunktionellem Initiator im Bereich von 60:40 bis 40:60, kontaktiert werden, und wobei das Glykolid und das zweite Lactonmonomer in der Gegenwart der monofunktionellen und difunktionellen Polymerisationsinitiatoren unter Bedingungen sind, die effektiv sind, um die Monomere zu copolymerisieren, wodurch das absorbierbare Polylactoncopolymer bereitgestellt wird. Wenn medizinische Vorrichtungen aus bestimmten Polymeren, die durch solche Verfahren hergestellt werden, hergestellt werden, ist die Kristallisationsgeschwindigkeit während der Bildung der Vorrichtung wenigstens etwa 2-mal schneller und bevorzugt mehr als 10-mal schneller als die Kristallisationsgeschwindigkeit, wenn ein Polylactonpolymer hergestellt durch ein im wesentlichen ähnliches oder das gleiche Polymerisationsverfahren, jedoch unter Verwendung entweder des monofunktionellen oder des difunktionellen Polymerisationsinitiators alleine, verwendet wird, um die Vorrichtung zu bilden. Somit liefert die vorliegende Erfindung erhöhte Kristallisationsgeschwindigkeiten verglichen mit einem herkömmlichen Verarbeiten, wenn es unter den gleichen oder ähnlichen Meßbedingungen oder -methoden durchgeführt wird. Die Erfindung ist ebenfalls gerichtet auf absorbierbare Polylactoncopolymere, die durch Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, und auf medizinische Vorrichtungen, die solche Copolymere umfassen.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist eine Reihe von Auftragungen bei verschiedenen Kristallisationstemperaturen von Sphärulithdurchmesser gegen die Zeit für die isotherme Kristallisation von Copolymer 1D.
2 ist eine Auftragung von experimentell erhaltenen Sphärulithwachstumsgeschwindigkeiten, dD/dt (Mikrometer/Minute), die bei verschiedenen isothermen Kristallisationstemperaturen für Copolymere 1A–1E und PDS-Homopolymer und der erwarteten Beziehung basierend auf der Hoffman-Lauritzen-Theorie (siehe Hoffman, J. D., Davis, G. T. Lauritzen, J. I. 1976, Treatise on Solid State Chemistry, Hannay NB, Herausgeber, Plenum Press: New York, Kapitel 7) erhalten wird.
3 ist eine halblogarithmische Auftragung von Keimbildungsgeschwindigkeiten (dN/dt) gegen die Kristallisationstemperatur für die Copolymere 1A–1E.
4 zeigt Heißstufenbilder der optischen Mikroskopie von Copolymeren 1A–1D, aufgenommen nach 60 Minuten der isothermen Kristallisation bei 40°C.
5 ist eine nicht-isotherme DSC-Auftragung, einschließend einen Neigungswinkel, die erhalten wird während der Kristallisation aus der Schmelze bei einer konstanten Abkühlungsgeschwindigkeit von 0,5°C/Minute des Copolymers 1C.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Für Eigenschaften von Monofilamentfasern, die aus Polylactoncopolymeren umfassend Glykolid copolymerisiert mit einem zweiten anderen Lactonmonomer als Glykolid hergestellt werden, einschließlich Faserfestigkeit, Steifigkeit und Bruchfestigkeitsretention, wurde gefunden, abhängig davon zu variieren, ob die verwendete Polymerisationsreaktion, um die Copolymere herzustellen, mit monofunktionellen Initiatoren oder difunktionellen Initiatoren initiiert wurde. Es ist nun unerwarteterweise entdeckt worden, daß die Verwendung einer Kombination aus monofunktionellen und difunktionellen Polymerisationsinitiatoren in Polymerisationsverfahren, z.B. in der ringöffnenden Polymerisation, bestimmte Polylactoncopolymere bereitstellen kann, die wiederum verbesserte Kristallisationseigenschaften während der Herstellung von bestimmten medizinischen Vorrichtungen hergestellt wenigstens teilweise aus solchen Polylactoncopolymeren bereitstellen.
Um ein Polymer mit hohem Molekulargewicht durch eine ringöffnende Polymerisation (ROP) in einer zeitnahen, reproduzierbaren und ökonomischen Weise herzustellen, wird üblicherweise ein Katalysator mit einem mono- oder multifunktionellen Initiator kombiniert. Diese Initiatoren sind wünschenswerterweise Hydroxyl enthaltende Verbindungen, üblicherweise primäre Alkohole, die verwendet werden können, um lineare oder verzweigte Polymere zu erzeugen. Wenn der Initiator eine oder zwei Hydroxylgruppen enthält, wird ein lineares Material resultieren. Es wird erwartet, daß sowohl mono- als auch difunktionelle Initiatoren normalerweise lineare Materialien produzieren, da eine Kette, ohne Verzweigungspunkte, aus jedem Initiatormolekül erzeugt wird. Wenn der Initiator drei oder mehr Hydroxyle enthält, werden im allgemeinen verzweigte Materialien gebildet. Verschiedene Katalysatoren für die ringöffnende Polymerisation von Lactonen sind verwendet worden. Sie sind im allgemeinen basiert auf Metall und schließen die organischen Titanate und Zirkonate (verkauft von DuPont unter der Marke TYZOR) ein. Organozinnverbindungen haben große Anwendung als Katalysatoren für die ringöffnende Polymerisation von Lactonen für medizinische Anwendungen gefunden. Zinnkatalysatoren schließen Sn(IV)-Verbindungen, wie Dibutylzinnoxid, und Sn(II)-Verbindungen, wie Zinnchlorid, ein. Besonders vorteilhaft zur Verwendung als ein Katalysator ist Zinnoctoat.
Die Polymerisation wird praktischerweise in einem Masseverfahren, d.h. lösungsmittelfrei, durchgeführt, obwohl sie ebenfalls in Lösung durchgeführt werden kann. Die Polymerisation wird üblicherweise in der Schmelze durchgeführt, d.h. oberhalb der Schmelzpunkte der verschiedenen Monomere, die die Aufgabe ausbilden, ebenso wie oberhalb des Schmelzpunkts des sich bildenden Polymers. In einigen bestimmten Fällen kann die ringöffnende Polymerisation bestimmter Lactone in der festen Phase durchgeführt werden, d.h. unterhalb des Schmelzpunktes des sich bildenden Polymers. Ein Beispiel des letzteren ist die Homopolymerisation von p-Dioxanon. Obwohl das molare Verhältnis von Gesamtmonomer zu Gesamtinitiator von etwa 100:1 bis etwa 10.000:1 reichen kann, ist der bevorzugte Bereich des molaren Verhältnisses von Gesamtmonomer zu Gesamtinitiator für ein Polymer, das in Extrusions- und Spritzgußverfahren zu verwenden ist, in einem Bereich von etwa 400:1 bis etwa 2.000:1. Dies liegt daran, daß die Menge an Initiator das Molekulargewicht des gebildeten Harzes in großem Maße beeinflußt. In der Abwesenheit von Nebenreaktionen erzeugt jedes Initiatormolekül im Idealfall eine Polymerkette. Je mehr Initiator relativ verfügbar ist, desto größer ist die Anzahl an gebildeten Ketten und desto geringer ist folglich das Molekulargewicht des gebildeten Harzes. Im bevorzugten Bereich des molaren Verhältnisses von Gesamtmonomer zu Gesamtinitiator von etwa 400:1 bis etwa 2.000:1 ist das Molekulargewicht des resultierenden Polymers für Extrusions- und Spritzgußanwendungen geeigneter.
Cyclische Ester, d.h. Lactone, die als geeignete Monomere fungieren, können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend kleine Ringe, insbesondere die 5-, 6- und 7-gliedrigen Ringe. Von besonderer Geeignetheit sind die Lactone enthaltend ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, benachbart zum α-Kohlenstoff Bevorzugte 6-gliedrige cyclische Ester schließen Glykolid, L(–)-Lactid, D(+)-Lactid, meso-Lactid und p-Dioxanon ein. Ein bevorzugtes 7-gliedriges Lacton ist ε-Caprolacton (epsilon-Caprolacton). Die Eigenschaften eines geeigneten Monomers für die vorliegende Erfindung schließen solche ein, die vernünftige Reaktionsgeschwindigkeiten unter geeigneten Reaktionsbedingungen bereitstellen. Die Polymere, die gebildet werden, sind vorteilhaft biokompatibel, was sie für die Herstellung von medizinischen Vorrichtungen geeignet macht.
Eines der charakteristischen Verfahren zur Herstellung von verzweigten und hochfunktionellen aliphatischen Polyestern könnte Hydroxylfunktionalitäten als die Seitengruppen in einer Polymerkette einschließen. Siehe beispielsweise die Arbeit von M. Trollsas, J. L. Hedrick, D. Mecerreyes, Ph. Dubois, R. Jerome, H. Ihre und A. Hult in Macromolecules 1998, 31, 2756. Diese Moleküle enthaltend eine Vielzahl von anhängenden Hydroxylgruppen können als Makroinitiatoren für die Initiierung von ringenthaltenden Monomeren in einem anschließenden Copolymerisationsschritt dienen, um Dendri-Pfropfmolekularstrukturen (Kamm) herzustellen. In ähnlicher Weise könnten Hydroxylgruppen der multifunktionellen Initiatoren vollständig substituiert sein, um sternförmige Polymere mit zwei, vier, fünf und sechs Armen herzustellen. Siehe beispielsweise die Arbeit von A. Schindler, Y. M. Hibionada und C. G. Pitt im Journal of Polymer Science, Chemistry Edition 1982, 20, 319, und die Arbiet von C. A. P Joziasse, H. Grablowitz und A. J. Pennings in Macromol. Chem. Phys. 2000, 201, 107.
Aufgrund ihrer einzigartigen molekularen Architektur zeigen verzweigte Verbindungen unterschiedliche physiochemische Eigenschaften verglichen mit ihren linearen Gegenstücken. Es wird im allgemeinen erkannt, daß Langverzweigungen die Viskosität absenken können, somit die Verarbeitbarkeit in einigen Fällen verbessern und die Elastizität erhöhen, während Kurzkettenverzweigungen vorherrschend die Kristallinität beeinflussen. Beispielsweise F. Tasaka, Y. Ohya und T. Ouchi (Macromolecules 2001, 34, 549), propfpolymerisiertes L-Lactid (LA) in Masse unter Verwendung von Sn(Oct)₂ in der Gegenwart von Poly[(Glc-Ser)-LA] mit anhängenden Hydroxylgruppen als ein Makroinitiator. Solche erhaltenen kammartigen Polymere zeigten eine beträchtliche Reduktion der Kristallinität verglichen mit dem linearen Poly(L-lactid), PLLA (15–22% vs. 55%). Eine abrupte Abnahme sowohl der Glasübergangstemperatur (40–43°C vs. 65°C) und des Schmelzpunktes (135–140°C vs. 167°C) wurde ebenfalls detektiert. Aufgrund der geringeren Kristallinität werden die biologischen Eigenschaften ebenfalls beeinflußt. Eine in vitro-Abbaugeschwindigkeit von kammartigem PLLA wurde als wesentlich schneller als diejenige von linearen PLLA gefunden.
Die Rheologie einer Polymerschmelze sogar innerhalb einer Struktur oder Chemie, bezogen auf Verarbeitung und Herstellung, wird durch viele Faktoren beeinflußt, wie das Molekulargewicht und die Molekulargewichtsverteilung, die Polymerarchitektur und die Vermischung. Insbesondere weist eine Langkettenverzweigung einen beträchtlichen Beitrag auf. Obwohl eine Begrenzung der Synthese auf lineare Materialien hilft, die Verarbeitungs- und Herstellungsfragen zu vereinfachen, die aufgrund der Beiträge, die eine Verzweigung für die Schmelzrheologie mit sich bringt, auftreten würden, deuten Kristallisationsüberlegungen von verzweigten Materialien weg. Obwohl wir nicht durch eine wissenschaftliche Theorie begrenzt werden möchten, sind verzweigte Polymere häufig schwieriger zu kristallisieren, wenn sie mit unverzweigten (linearen) Materialien des Materials verglichen werden.
Zurückkehrend zu linearen Materialien ist für mono- oder difunktionelle Initiatoren, wie bereits erwähnt, eine extensive Verwendung bei der Herstellung von Polymeren gefunden worden, die zur Herstellung von absorbierbaren chirurgischen Vorrichtungen einsetzbar sind. Diole sind in ringöffnenden „Präpolymerisationen" verwendet worden, um α,ω-Dihydroxymakroinitiatoren (α,ω-Dihydroxymakroinitiatoren) herzustellen, die dann in einer folgenden Copolymerisation verwendet werden, um Polymere mit speziellen Sequenzverteilungen herzustellen. Diese sequentielle Additions-ROP, in der ein Monomeraufgabeteil in einem anschließenden Schritt zugegeben wird, ist ein Verfahren, um sogenannte segmentierte Blockcopolyester herzustellen. Ein Beispiel ist ein Glycolid/epsilon-Caprolacton-Copolymer, das sich beträchtlichem kommerziellem Erfolg erfreut hat. Siehe R. S. Bezwada, D. D. Jamiolkowski, et al., „MONOCRYL^® Suture, a New Ultra-Pliable Absorbable Monofilament Suture" Biomaterials, 16 (15) 1141–1148 (1995).
Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt die Verwendung von mono- oder difunktionellen Initiatoren in sequentiellen Additionsringöffnungspolymerisationen, in denen die Monomeraufgabe in Sequenz zugegeben wird. Das heißt, Teile des Gesamtmonomers können in den Reaktor in Sequenz oder in mehreren Schritten gelangen, im Gegensatz dazu, daß das gesamte Monomer auf einmal zugegeben wird. Polymerisationsverfahren liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung, in denen das Monomer tatsächlich im Reaktor in im wesentlichen einem einzigen Schritt zu Beginn der Polymerisation zugegeben wird. In allen Fällen sollte es verstanden werden, daß die eingesetzten Monomere zum Reaktor als Feststoffe zugegeben werden können, in dem Falle, wo die Monomere tatsächlich ein Feststoff bei Raumtemperatur sind, oder als geschmolzene Flüssigkeit. Wenn die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen ist, können die Monomere in Lösung zugegeben werden. Polymerisationsverfahren liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, in denen die Initiatoren in Sequenz zugegeben werden oder unabhängig als eine Funktion der Zeit zugegeben werden.
In der Abwesenheit einer Umesterung können die Molekulargewichtsverteilungen etwas verschieden sein. Beispielsweise werden Mw/Mn-Werte von 2 und 1,5 für Polymere erwartet, die mit mono- bzw. difunktionellen Initiatoren hergestellt werden. In der Gegenwart einer beträchtlichen Umesterung wird ein Wert von zwei für beide Arten angenähert. In ähnlicher Weise kann die Monomersequenzverteilung bei Copolymerisationen ebenfalls leicht variieren. Beim Studium des Effekts der Funktionalität des Initiators in der sequentiellen Additions-ROP von Lactonen wurde die Verwendung von mono- und difunktionellen Alkoholen untersucht. Man würde erwarten, daß die Eigenschaften der Polymere, hergestellt unter Verwendung einer Mischung von monofunktionellen und difunktionellen Initiatoren zwischen den Extremen liegt, die durch Materialien gezeigt werden, die auf lediglich mono- oder lediglich difunktionellen Initiatoren basieren. Im Gegensatz zu einer solchen Erwartung wurde entdeckt, daß bei Einsatz einer Mischung von mono- und difunktionellen Initiatoren Strukturen erzeugt werden können, die in unerwarteter Weise verschieden sind und die sehr vorteilhafte Eigenschaften aufweisen. Sie schließen viel schnellere Kristallisationseigenschaften ein, mit einem resultierenden Einfluß auf die Verarbeitbarkeit und mechanische und biologische Leistungsverbesserungen.
Initiatoren für Lactonringöffnungspolymerisationen können unter den richtigen Bedingungen aliphatische Alkohole, Phenole, Thiole oder Mercaptane, Thiophenole oder Amine sein. Selbstverständlich besitzen Alkohole Hydroxylgruppen, während Diole Sulfhydrylgruppen besitzen. Die Alkohole und Amine können primär, sekundär oder tertiär sein und können linear oder verzweigt sein. Von besonderer Nützlichkeit sind aliphatische Alkohole, insbesondere primäre aliphatische Alkohole. Von noch größerer Nützlichkeit sind primäre aliphatische Alkohole geringer Flüchtigkeit. Sobald sie in den Reaktor eingesetzt sind, werden solche Initiatoren nicht leicht während der Vakuumreinigungszyklen verloren, wodurch eine bessere Verfahrenskontrolle des resultierenden Molekulargewichts des Polymers möglich wird. Zu Zwecken der vorliegenden Erfindung sind bei der Bestimmung, ob ein Initiator als ein mono- oder difunktioneller Initiator klassifiziert wird, lediglich solche funktionellen Gruppen als eine funktionelle „Initiator"-Gruppe zu berücksichtigen, die zur Initiierung einer Lactonringöffnungspolymerisation in der Lage sind. Somit können Initiatoren mehr als eine funktionelle Gruppe aufweisen und werden noch stets als ein monofunktioneller Initiator zu Zwecken der vorliegenden Erfindung betrachtet. Beispielsweise kann ein Initiator gleichzeitig eine Hydroxylgruppe und ein Halogenid enthalten. Da das Hydroxyl in der Lage ist zur Initiierung einer ringöffnenden Polymerisation und ein Halogenid nicht, würde ein solcher Initiator als monofunktionell betrachtet werden. Somit wird zu Zwecken der vorliegenden Erfindung 10-Methoxyoctanol (CH₃OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OH) als monofunktionell betrachtet, obwohl es sowohl eine Hydroxylgruppe als auch eine Ethergruppe besitzt.
Bevorzugte monofunktionelle Initiatoren sind C₄- oder höhere primäre aliphatische Alkohole, insbesondere C₁₀- oder höhere lineare primäre aliphatische Alkohole, wie 1-Dodecanol. Primäre aliphatische monofunktionelle Alkohole schließen ein: 1-Hexanol, 1-Heptanol, 1-Octanol, 1-Nonanol, 1-Decanol, 1-Hendecanol, 1-Dodecanol (Laurylalkohol), 1-Tridecanol, 1-Tetradecanol (Myristylalkohol), 1-Pentadecanol, 1-Hexadecanol (Cetylalkohol), 1-Heptadecanol, 1-Octadecanol (Stearylalkohol), und verzweigte primäre aliphatische monofunktionelle Alkohole, wie 10-Methyl-1-hendecanol (Isolaurylalkohol), 9-Methyl-1-hendecanol (Anteisolaurylalkohol), 12-Methyl-1-tridecanol (Isomyristylalkohol), 11-Methyl-1-tridecanol (Anteisomyristylalkohol), 14-Methyl-1-pentadecanol (Isopalmitylalkohol), 13-Methyl-1-pentadecanol (Anteisopalmitylalkohol), 16-Methyl-1-heptadecanol (Isostearylalkohol) und 15-Methyl-1-pentadecanol (Anteisostearylalkohol). Primäre aliphatische monofunktionelle Alkohole können der Natur nach mehrfach verzweigt sein, wie 2,6,10,14-Tetramethyl-1-pentadecanol (C₁₉H₄₀O, Pristanol).
Einige Fettalkohole weisen eine Doppelbindung auf (einfach ungesättigt). Ihre allgemeine Formel ist: CH₃(CH₂)_xCH=CH(CH₂)_y-CH₂OH. Die einzigartige Doppelbindung kann in unterschiedlichen Positionen gefunden werden: der C-6: d.h. cis-6-Octadecen-1-ol (Petroselenylalkohol), der C-9, d.h. cis-9-Octadecen-1-ol (Oleylalkohol) oder der C-11, cis-11-Octadecen-1-ol (Vaccenylalkohol).
Einige Alkohole weisen Isoprenoidstrukturen auf, wie Geraniol, Farnesol, Geranylgeraniol, Solanesol oder Castaprenole-Ficaprenole. Diese Isoprenoidalkohole sind als Terpenole oder Polyprenole bekannt. Sie sind wichtige Moleküle bei der Synthese von verschiedenen Terpenen, der Acylierung von Proteinen und der Synthese von Vitaminen (Vitame E und K). Geraniol (aus Rosenöl) ist ein Monoterpen (zwei Isopreneinheiten), Farnesol (vorhanden in kleinen Mengen in essentiellen Ölen) ist ein Sesquiterpen (3 Isopreneinheiten), Geranylgeraniol ist ein Diterpen. Mono- und Sesquiterpene können durch Dampfdestillation des Gewebes von vielen Pflanzen erhalten werden. Eine Art der Polyisoprenoidalkohole mit einer ungesättigten Isoprenoideinheit (Dolichol) ist für ihre wichtige Rolle als Glycosylträger in der Synthese von Polysacchariden in Bakterien und Tieren (ähnliche Verbindungen weisen die gleiche Funktion in Pflanzen auf) gut bekannt.
Difunktionelle Initiatoren enthalten zwei Gruppen oder Einheiten, die zur Initiierung einer Lactonringöffnungspolymerisation in der Lage sind. Bevorzugte difunktionelle Initiatoren sind C₄- oder höhere Verbindungen, die zwei primäre aliphatische Alkoholgruppen besitzen, wie 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,7-Heptandiol, 1,8-Octandiol, 1,9-Nonandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecanol, 1,16-Hexadecandiol und insbesondere Diethylenglykol. Das letztere ist ein Beispiel eines Diols, das ein zusätzliches Heteroatom enthält.
Es kann notwendig sein, die Zusammensetzung der gebildeten Polymere zu bestimmen. Die Verwendung von NMR (Kernmagnetresonanz) bei der Aufklärung der Struktur ist gut bekannt. Da die Mengen des Initiators verhältnismäßig klein sind, kann es schwierig sein, zu identifizieren, welche Initiatoren in der Polymerisation eingesetzt wurden. Eine praktische Weise dies zu tun ist jedoch, den Polyester zu hydrolysieren, um die Initiatoreinheit zurück zu dem entsprechenden ursprünglichen freien Initiator gleichzeitig umzuwandeln. Beispielsweise würden bei einem p-Dioxanonglykolidcopolymer, das mit Dodecanol und Diethylenglykol initiiert worden ist, die Alkohole zu Estern im Verlaufe der Polymerisation umgewandelt werden. Eine Hydrolyse der Ester würde in der Erzeugung von 2-Hydroxyethoxyglykolsäure (ringgeöffnete Form von p-Dioxanon), Glykolsäure, Dodecanol und Diethylenglykol resultieren. Die Zusammensetzung könnte dann durch Analyse des Hydrolysats durch geeignete Mittel bestimmt werden. Diese schließen LC-Verfahren (Flüssigchromatographie) ein.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung kristallisieren entweder mit einer schnelleren Geschwindigkeit oder kristallisieren in einem höheren Ausmaß, oder beides, als ihre Gegenstücke, die mit entweder einem monofunktionellen Initiator alleine oder einem difunktionellen Initiator alleine hergestellt werden. Eine Kristallisation bei einer höheren Geschwindigkeit weist Vorteile auf, wenn die Polymere der vorliegenden Erfindung schmelzverarbeitet werden. Dies ist insbesondere richtig, wenn z.B. medizinische Vorrichtungen unter Verwendung eines Spritzgußverfahrens hergestellt werden. Eine schnelle Kristallisation ist insbesondere vorteilhaft, wenn Gegenstände aus Harzen mit geringen Glasübergangstemperaturen spritzgußgeformt werden, da eine Dimensionsstabilität gewöhnlicherweise durch die Kristallisation erzielt wird. In der Abwesenheit einer Kristallisation zeigen spritzgußgeformte Teile, die aus Polymeren hergestellt sind, die niedrige Glasübergangstemperaturen aufweisen, häufig ebenfalls eine Verzerrung und Deformation beim Entfernen aus der Form, da sie nicht in der Lage sind, den ausgeübten Kräften, jedoch mild, während des Entfernungsverfahrens standzuhalten. Wenn Gegenstände schneller kristallisieren, können die Zykluszeiten abgesenkt werden. Dies ist nicht nur ein Potential für eine ökonomische Auswirkung, d.h. verminderte Kosten sondern schnellere Zykluszeiten reduzieren die Zeit, die das Polymer in der Maschine bei erhöhten Temperaturen verbleibt. Dies vermindert den Umfang des Abbaus, der auftreten kann, was weiter die Teilqualität verbessert. Der Umfang an Kristallinität, der in dem Teil vor dem Auswurf aus der Form benötigt wird, hängt von der Glasübergangstemperatur des Harzes und dem Molekulargewicht des Harzes ab. Je niedriger die Glasübergangstemperatur, desto höher der erforderliche Gehalt an Kristallinität. Es ist vorteilhaft, einen Kristallinitätsgehalt von wenigstens 10% für einige synthetische absorbierbare Polymere zu haben, die niedrige Glasübergangstemperaturen besitzen. Im Falle von Fasern ist mit einer höheren molekularen Ausrichtung der Gehalt an Kristallinität, der benötigt wird, höher. In solchen Fällen können wenigstens etwa 15% und wünschenswert mehr als etwa 25% notwendig sein, um Dimensionsstabilität bereitzustellen.
Das Erreichen höherer Kristallinitätsgehalte kann ebenfalls vorteilhaft sein, da Gegenstände, die aus den Polymeren hergestellt werden, z.B. medizinische Vorrichtungen, eine bessere Dimensionsstabilität, höhere Festigkeit und Steifigkeit zeigen können. Eine Erhöhung der Keimbildungsgeschwindigkeiten liefert viel mehr Stellen für die Initiierung der Kristallbildung. Dies erhöht wiederum die Anzahl an Kristallen. Mit mehr Kristallen, die sich in einem gegebenen Volumen bilden, ist es leicht zu erkennen, daß jeder Kristall notwendigerweise der Größe nach kleiner sein muß, sobald die Kristallisation beendet ist. Eine kleinere Kristallgröße kann in einem viel härteren Material resultieren. Es ist häufig beobachtet worden, daß die Polymermorphologien der Polymere der vorliegenden Erfindung, die während der Kristallisation aus der Schmelze entwickelt worden sind, viel feinkörniger sind als Polymere, die mit entweder einem monofunktionellen Initiator alleine oder einem difunktionellen Initiator alleine hergestellt wurden. Die kleinere Kristallgröße weist positive Auswirkung auf bestimmte physikalische Eigenschaften auf. Im Falle von spritzgußgeformten Nahtklammern würde beispielsweise ein hartes absorbierbares Harz mit einem Glasübergang unter Raumtemperatur ein einstückiges, klappbares Klammerdesign ermöglichen. Die hohe Spannung an dem Gelenk, die während des Verschlusses entwickelt wird, wenn die Klammer an Ort und Stelle und aktiviert ist, kann jedoch die Verwendung der Klammer begrenzen. Mit einer feineren Körnung (kleinere Kristallgröße) kann die Klammer jedoch höheren Belastungen für eine längere Zeit Stand halten. Solche Klammern werden in den US 5,409,499 und 5,234,449 veranschaulicht, deren Inhalte hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind.
Im Falle von nicht-gefärbten segmentierten Blockcopolymeren aus 92/8 (Mol-%) PDO/GLY liegen Kristallgrößen üblicherweise im Bereich von 50 bis 100 Mikrometer. Es ist häufig vorteilhaft, geformte Gegenstände mit feinerer Körnung zu haben, um beispielsweise eine verbesserte Härte bereitzustellen. Wenn die Polymerisationsverfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, wurde eine durchschnittliche Kristallgröße (Durchmesser) von kleiner als 10 Mikrometer experimentell beobachtet. Wünschenswerterweise ist die durchschnittliche Kristallgröße des erfindungsgemäßen Copolymers etwa 25 Mikrometer oder kleiner. Kristallgrößen des Copolymers wurden gemäß den hierin beschriebenen Lehren gemessen. In Fällen, wo das erfindungsgemäße Copolymer verschiedenen Herstellungsmethoden unterzogen worden ist, beispielsweise einer Formung in eine Vorrichtung oder ein Endprodukt, kann es notwendig sein, zunächst das Polymer zu isolieren, um die Kristallgröße zu analysieren.
Um den Effekt der Verwendung von Kombinationen von monofunktionellen und difunktionellen Initiatoren auf Kristallisationseigenschaften von nicht-gefärbten Polylactoncopolymeren und daraus hergestellten medizinischen Vorrichtungen zu erforschen, wurden die supramolekulare kristalline Morphologie und die Kristallisationskinetiken von Polylactoncopolymeren, hergestellt gemäß Verfahren der vorliegenden Erfindung, unter Verwendung von optischer Heißstufenmikroskopie (HSOM) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC), beide verwendend isotherme und nicht-isotherme Bedingungen, evaluiert. Die Entwicklung von Sphärulithen, sowohl in bezug auf Keimbildung und Wachstum, kann akkurat durch optische Messungen beschrieben werden, wohingegen kalorimetrische Daten genauer die Gesamtkristallisationsgeschwindigkeit widerspiegeln. Eines der großen Vorteile von HSOM ist, daß Keimbildungs- und Sphärulithwachstumsgeschwindigkeiten in beispielsweise segmentierten Blockcopolymeren aus PDO/Glykolid getrennt bestimmt werden können; Dekonvolution des Kristallisationsverfahrens in die zwei Teile. Mit diesen zwei komplementären Methoden kann der gesamte Umfang des Kristallisationsverfahrens untersucht werden.
Kalorimetrische Ergebnisse wurden an einem TA Instruments Differential Scanning Calorimeter, Modell 2910 MDSC, unter Verwendung von trockenem N₂ als ein Spülgas erzeugt. Sowohl nicht-isotherme als auch isotherme Kristallisationsuntersuchungen wurden durchgeführt. Unter nicht-isothermen Bedingungen wurde nach dem Schmelzen des Polylactoncopolymers das Copolymer unter einer kontrollierten Geschwindigkeit abgekühlt; oder nach dem Schmelzen wurde das Copolymer unter seine Glasübergangstemperatur gequencht, dann unter einer kontrollierten Geschwindigkeit erwärmt. Bei den isothermen Untersuchungen wurde nach dem Schmelzen des Copolymers das geschmolzene Copolymer schnell auf eine Temperatur von Interesse abgekühlt und dann die Kristallisation unter solchen isothermen Bedingungen gemessen.
In einer typischen nicht-isothermen Kristallisation von Polylactoncopolymeren unter Verwendung einer konstanten Abkühlgeschwindigkeit wurde eine Polymerprobe mit einem Gewicht von etwa 4 mg zunächst auf etwa 35–40°C über ihre Schmelztemperatur erwärmt und in dem geschmolzenen Zustand für 5 Minuten gehalten, um jegliche Kristallinität im Polymer zu eliminieren. Ein anschließender Abkühlschritt wurde mit einer konstanten Geschwindigkeit, q, durchgeführt und die Kristallisationsexothermie aufgezeichnet. In einem nicht-isothermen Kristallisationsverlauf unter Verwendung einer konstanten Erwärmungsgeschwindigkeit wurde die Polymerprobe zunächst auf etwa 35–40°C über ihren Schmelzpunkt erwärmt und dann aus ihrem amorphen, geschmolzenen Zustand auf unter ihre Glasübergangstemperatur gequencht, gefolgt von einem kontrollierten Erwärmungsschritt.
In einer isothermen Kristallisation von Polylactoncopolymeren wurde eine Polymerprobe von etwa 4 mg zunächst auf eine Temperatur von etwa 35–40°C über ihren Schmelzpunkt erwärmt und als eine Schmelze für 5 Minuten gehalten, um jegliche Überreste der Keimbildungsstellen, die ursprünglich in einer Probe vorhanden sind, zu entfernen. Anschließend wurde das geschmolzene Polymer schnell abgekühlt, z.B. mit einer Geschwindigkeit von 35°C/Minute, auf eine konstante Test(Kristallisations)temperatur. Das isotherme Verfahren nimmt an, daß keine Kristallisation stattfindet, bevor die Probe die Testtemperatur erreicht. Das Kristallisationsverhalten wurde über einen breiten Bereich von Temperaturen, z.B. zwischen 20°C und 80°C, charakterisiert. Die isotherme Wärmeflußkurve wurde dann integriert, um die Kristallinität als eine Funktion der Zeit zu bestimmen. Die Entwicklung der Kristallinität mit der Zeit kann aus dem Kristallisationsgrad, α, eingeschätzt werden, der durch das Verhältnis:
ausgedrückt werden kann, wobei dQ/dt der entsprechende Wärmefluß ist, ΔH_t der partielle Bereich zwischen der DSC-Kurve und der Zeitachse zur Zeit t ist, während ΔH_∞ die Gesamtfläche unter dem Peak ist und der Gesamtkristallisationswärme entspricht. Der Kristallisationsgrad, α, ist die kristalline Volumenfraktion, die sich bei der Zeit t entwickelt hat.
Eine Dimensionsstabilität eines Gegenstands kann leicht bestimmt werden. Im Falle von spritzgußgeformten Gegenständen kann ein Dimensionsvergleich mit der Form durchgeführt werden, um eine Wölbung zu bestimmen. Eine Dimensionsstabilität von Teilen ist während des Versandes und der Lagerung wichtig, wo das Teil gegenüber leicht erhöhter Temperatur exponiert ist, wiederum bewirkend eine Wölbung oder Schrumpfung bestimmter Schlüsselabmessungen. Die Antriebskraft zur Wölbung, Verzerrung oder Schrumpfung ist mit dem Maß an während des Formungsverfahrens erzeugter molekularer Orientierung (Spannung) verbunden. Je größer das Maß an Orientierung ist, desto größer ist der Antrieb, sich zu verziehen, wenn die Temperaturen angehoben werden. Eine Einschätzung der Dimensionsstabilität kann durch Unterwerfen von Testproben gegenüber einer sich erhöhenden Temperatur, gefolgt von einem Messen und Aufzeichnen von Dimensionsänderungen durchgeführt werden. Das resultierende Profil liefert eine geeignete Charakterisierung.
HSOM wurde unter Verwendung eines Mettler FP90 Zentralprozessors mit einer Mettler FP82HT Heißstufe durchgeführt, um die Probenbedingungen zu steuern. Die heiße Stufe, mit Stickstofffluß, wurde auf einem Nikon SMZ-U-Mikroskop, ausgerüstet mit einem 1×-Objektiv und einem 1:10 Zoom, montiert. Die Bilder aus dem Mikroskop wurden unter Verwendung einer Mikroimage i308 Low Light Integrating Videokamera erhalten. Die digitalen Bilder wurden aufgezeichnet und unter Verwendung von Image Pro Plus (Version 4.0) Bildgebungssoftware analysiert.
Wachstumsgeschwindigkeitsmessungen bei jeder Temperatur wurden an frisch hergestellten Polymerfilmen durchgeführt, um mögliche Abbauprobleme zu vermeiden, die bei diesen hydrolytisch instabilen Polylactonpolymeren auftreten können. Die Polymerfilmproben wurden auf die folgende Art und Weise hergestellt. Eine kleine Menge an gemahlenem Polymer wurde auf dem Mikroskopglasträger angeordnet und ein dünnes Deckglas positioniert. Der resultierende Sandwich wurde dann in einen Heißstufenblock insertiert, der bei oder oberhalb des Gleichgewichtsschmelzpunkts reguliert wurde, um die Probe zu schmelzen. Im Falle der Polymere aus Beispiel 1 (Polymere 1A bis 1E) war diese Temperatur 140°C. Die polymere Probe wurde dann für zwei Minuten unter einer Stickstoffspülung erwärmt, um zu schmelzen. Ein dünner Film wurde durch Beaufschlagung eines leichten Drucks auf die Oberseite des Abdeckglases erhalten. Überwachend mit einem digitalen Mikrometer wurde die Polymerfilmdicke auf 0,135 mm für jeden Probenlauf eingestellt. Diese Dünnfilmproben wurden dann für weitere fünf Minuten bei oder oberhalb der Gleichgewichtsschmelztemperatur (140°C im Falle der Polymere aus Beispiel 1) in einer getrennten Heißstufenvorrichtung, wie sie oben beschrieben wurde, geschmolzen. Sie wurden dann schnell auf eine zweite vorerwärmte Meßvorrichtung gebracht, um isotherme Messungen durchzuführen.
Weiterer stützender Nachweis wurde durch herkömmliche Weitwinkelröntgenstrahlendiffraktionsanalyse (WAXD) erhalten. Die WAXD-Messungen der isotherm gewachsenen Filme wurden auf einer Siemens Hi-Star^®-Einheit unter Verwendung von CuKα-Strahlung bei der Wellenlänge von 1,542 Å durchgeführt. Das Instrument wurde bei 40 kV und 40 mA mit der Kollimatorgröße von Ø 0,5 mm betrieben. Die Konvolution der Röntgenstrahlenbilder und die Berechnung des Kristallinitätsgehalts wurden unter Verwendung der von Siemens entwickelten DIFFRACPLUS^® Software durchgeführt.
Beispiel 1
Eine Reihe von ungefärbten, segmentierten Blockcopolymeren aus 92/8 (Mol-%) PDO/GLY wurde durch ringöffnende Polymerisation in einem Metallreaktor, ausgerüstet mit einem geeigneten Rührer, wie unten beschrieben, unter Verwendung von Zinnoctoat in einem Verhältnis von Monomer zu Katalysator von 30.000:1, unter Verwendung verschiedener Verhältnisse von monofunktionellem Initiator, z.B. Dodecanol (DD), zu difunktionellem Initiator, z.B. Diethylenglykol (DEG) (siehe Tabelle 1), hergestellt.
Das bei der Herstellung des PDO/GLY-Blockcopolymers 1C verwendete Polymerisationsverfahren ist eine zweistufige Block-Copolymerisation umfassend eine Homopolymerisation in der ersten Stufe unter Verwendung von 100% p-Dioxanon und einer Blockcopolymerisation in einer zweiten Stufe mit einer zugegebenen Monomerzusammensetzung von 100 Mol-% Glycolid. Die Gesamtendzusammensetzung liefert ein Polymer umfassend 92 Mol-% polymerisiertes p-Dioxanon und 8 Mol-% polymerisiertes Glycolid. Der Katalysator und die Initiatoren werden mit dem Monomer in der ersten Stufe zugegeben. Das Verhältnis von Gesamtmonomer zu Katalysator ist 30.000 Mol Monomer pro Mol Katalysator. Das Verhältnis von Monomer zu Katalysator basierend auf dem Monomer der ersten Stufe und der Menge an zugegebenem Katalysator ist 27.600 Mol Monomer pro Mol Katalysator. Das Verhältnis von Monomer zu Initiatoren für dieses Beispiel ist 1.000 zu 1. Somit ist für diese Mischung von 50/50 Mol-% aus DD und DEG als die Initiatoren das Verhältnis von Monomer zu DD 2.000 zu 1 und das Verhältnis von Monomer zu DEG 2.000 zu 1.
In der ersten Stufe wurden 10,26 kg p-Dioxanon, 10,18 Gramm DD, 5,8 Gramm DEG und 11,0 ml einer 12,6 w/v % Zinnoctoatkatalysatorlösung unter einem Stickstoffstrom in einen sauberen, trockenen, ölerwärmten, ummantelten Reaktor aus rostfreiem Stahl, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, zugegeben. Der Behälter wurde auf weniger als 1.000 mTorr für etwa 20 Minuten evakuiert, woraufhin Stickstoffgas eingeführt wurde, um den Druck leicht über atmosphärischen Druck (etwa +5 psi) anzuheben. Das Evakuierungs/Stickstoffspülverfahren wurde unter Verwendung einer 25-minütigen Vakuumhalteperiode wiederholt. Die Bestandteile wurden unter konstantem Rühren auf 110°C erwärmt und dann bei dieser Temperatur für etwa 4,5 Stunden gehalten. Die Temperatur des Öls, das in den äußeren Mantel des Reaktors eintrat, wurde auf 135°C erhöht. Das Monomer der zweiten Stufe (1.014 Gramm Glycolid) wurde dann unter Stickstoffspülung zugegeben. Glycolid kann als ein Feststoff oder in geschmolzener Form zugegeben werden, obwohl letztere häufig bevorzugt ist. Die Rührergeschwindigkeit wurde auf 20 UPM für die ersten 15 Minuten der zweiten Stufe angehoben, um ein Mischen der Bestandteile zu verbessern. Die Polymerisation wurde für 3,5 Stunden fortgeführt. Das Polymer wurde in Schalen abgegeben. Wenn das Polymer dem Gefühl nach kalt war, wurde das Polymer in auf Tara gewogene Vorratsbeutel eingebracht, gewogen und zu einem Gefrierschranklager überführt. Das gefrorene Polymer wurde anschließend gemahlen und gesiebt – Größenreduktion und Klassierung – und unter Vakuum bei erhöhter Temperatur getrocknet.

Das getrocknete Polymer 1C wies die folgenden Eigenschaften auf:

Inhärente Viskosität	1,61 dL/g, bestimmt bei 25,0°C in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei einer Konzentration von 0,1 g/dL
Schmelzindex	0,120 g/10 Minuten (150°C, 6.600 Gramm Gewicht, 0,026'' Durchmesser der Düsenöffnung mit einer 0,315'' Düsenlänge) unter Verwendung eines Tinius Olsen Extrusionplastometers
Mw	68.000 g/Mol
Mn	24.000 g/Mol
Zusammensetzung:	Mol-% durch NMR: polymerisiertes PDO 91,6, restliches PDO 0,3, polymerisiertes GLY 8,1, restliches GLY 0,0.

Das getrocknete Polymer wurde unter Vakuum gelagert, bis es zur Verwendung oder Evaluierung fertig war.
Kristallisationseigenschaften der Polymere und Filme, die daraus hergestellt wurden, wurden evaluiert.
Tabelle 1
Beispiel 2
Eine Reihe von fünf statistischen Copolymeren von 150 g an ungefärbtem 95/5 (Mol-%) L(–)lactid/Glycolid wurde durch ringöffnende Polymerisation in einem Rundbodenglasreaktor ausgerüstet mit einem geeigneten Rührer, unter Verwendung von Zinnoctoat in einem Molverhältnis von Monomer zu Katalysator von 160.000:1 und unter Verwendung verschiedener Verhältnisse an monofunktionellem Initiator, z.B. Dodecanol (DD), zu difunktionellem Initiator, z.B. Diethylenglykol (DEG), siehe Tabelle 2, hergestellt. Die Kristallisationseigenschaften der daraus hergestellten Polymere und Filme wurden evaluiert.
Tabelle 2 – 95 m% L(–)LAC – 5 m% GLY-statistische Copolymere
Eine Reihe von sechs segmentierten Copolymeren von 10,00 kg an ungefärbtem 76/24 (mol-% Glycolid/e-Caprolacton) wurde durch ringöffnende Polymerisation in einem Metallreaktor ausgerüstet mit einem geeigneten Rührer unter Verwendung von Zinnoctoat in einem Molverhältnis von Monomer zu Katalysator von 60.000:1 und unter Verwendung von verschiedenen Verhältnissen von monofunktionellem Initiator, z.B. Dodecanol (DD), zu difunktionellem Initiator, z.B. Diethylenglykol (DEG), siehe Tabelle 3, hergestellt. Die Kristallisationseigenschaften der daraus hergestellten Polymere und Filme wurden evaluiert.
Tabelle 3 – 76 m% GLY – 24 m% CAP-Blockcopolymere
Kristallisationskinetiken während des Sphärulithwachstums werden üblicherweise über Radius- oder Durchmesserwachstumsgeschwindigkeiten, dR/dt oder dD/dt, ausgedrückt, wobei t die Zeit ist und R (D) der Radius (Durchmesser) des Sphärulithen ist, gemessen mittels eines optischen Mikrometers. Der allgemeine Ausdruck des Kristallwachstums wird durch Lauritzen und Hoffman beschrieben als:
wobei G die Wachstumsgeschwindigkeit dR/dt ist, G₀ die Wachstumsgeschwindigkeitskonstante ist, U* die Aktivierungsenergie zur Polymerdiffusion darstellt, R₀ die Gaskonstante ist und Tc die Kristallisationstemperatur ist. T_∞ ist die Temperatur, bei der die molekulare Bewegung eingefroren ist und sich die Viskosität einem infinitiven Wert annähert. Hoffman et al. schlagen die Verwendung eines Werts für U* von 1.500 cal/mol vor, und daß T_∞ durch T_g-30 angenähert werden kann, wobei T_g die Glasübergangstemperatur des Polymers ist (T_g = –7°C für die 92/8 PDO/GLY-Copolymere). Der Begriff ΔT in Gleichung 2 steht für das Ausmaß an Unterkühlung (ΔT = T_m° – Tc), wobei T_m° die Gleichgewichtsschmelztemperatur ist (T_m° = 140°C für die 92/8 PDO/GLY-Copolymere und für PDS, wie durch optische Mikroskopie gefunden). Der Parameter f ist ein dimensionsloser Ausdruck, der durch f = 2Tc/(Tc + T_m°) ausgedrückt wird. K_g ist die Keimbildungsgeschwindigkeitskonstante.
Wie in 1 gezeigt, wurde der Sphärulithdurchmesser gegen die Zeit für Polymer 1D, kristallisiert bei verschiedenen konstanten Temperaturen, aufgetragen. Diese Daten zeigen klar, daß der Radius der supramolekularen Formationen linear mit der Zeit über den gesamten Bereich der untersuchten Kristallisationstemperaturen wuchs. Der durchschnittliche lineare Korrelationskoeffizient, der in diesen Auftragungen gefunden wird, legt eine beinahe perfekte Linearität nahe, implizierend, daß die Wachstumsgeschwindigkeiten von der Größe der Sphärulithe unabhängig waren. Die Neigungen der erzeugten Kurven (siehe 2) waren eine glatte Funktion der Kristallisationstemperatur, als daß dD/dt systematisch auf einen maximalen Wert erhöht wurde, dann abnahm, als der Schmelzpunkt angenähert wurde. Radiales Wachstum hörte lediglich auf, wenn alle Oberflächen gebunden oder aufgeprallt waren.
Um Daten zu korrelieren, die während verschiedener Sphärulithwachstumsmessungen mit der Lauritzen-Hoffman-Theorie erhalten wurden, kann Beispiel 2 in der folgenden Form umgeschrieben werden:
Eine lineare Auftragung kann erhalten werden durch Aufzeichnung der linken Seite von Gleichung 3 als eine Funktion von 1/fT_cΔT. Der Schnittpunkt dieser Auftragung ist lnG₀ und ihre Neigung ist die Keimbildungskonstante K_g. Die Wachstumsgeschwindigkeiten G wurden früher aus den Neigungen der Linien, die in 1 gezeigt sind, bestimmt.
Experimentell bestimmte Wachstumsgeschwindigkeiten, G = dD/dt, werden gegen die Temperatur in 2 für die Reihe von Copolymeren aus Beispiel 1 und ein PDS-Homopolymer als ein Vergleich aufgetragen. Ergebnisse zeigten eine charakteristische „glockenförmige" Abhängigkeit zwischen Kristallwachstumsgeschwindigkeit und Kristallisationstemperatur, mit der maximalen Geschwindigkeit, die bei Zwischentemperaturzonen beobachtet wurde. Die Daten zeigen klar, daß für jede gegebene Kristallisationstemperatur die Sphärulithwachstumsgeschwindigkeit des PDS-Homopolymers beträchtlich höher (~8×) ist als solche, die für die Copolymerreihen aus Beispiel 1 erhalten werden. Der Grund für dieses Verhalten kann auf die auflösende Rolle zurückgeführt werden, die Glykolsäurecomonomer in der Gesamtfähigkeit der makromolekularen Ketten des Copolymer spielt, sich bezüglich der Kristallbildung richtig auszurichten. In der Reihe von Copolymeren aus Beispiel 1 gibt es praktisch keinen Unterschied in den Kristallisationskinetiken für den verwendeten Temperaturbereich, außer für Beispiel 1C, für dessen Kristallwachstum gefunden wurde, daß er etwas langsamer ist als für solche der anderen Copolymere in der Reihe. Feste Linien, die Datenpunkte von PDS und Polymeren aus Beispiel 1 verbinden, wurden gemäß Gleichung 2 berechnet, unter Verwendung der zuvor erhaltenen Werte für K_g und lnG₀ aus 3. Die exzellente Anpassung des Modells (beachte, daß keine anpaßbaren Parameter involviert sind) über einen sehr breiten Bereich von Temperaturen wird insbesondere bemerkt.
Der zweite Teil einer isothermen supramolekularen Kristallisationsanalyse schließt die Keimbildungsdichteevaluierung ein. Die Keimbildungsdichte, die Anzahl an Keimen pro Volumeneinheit, erhöht sich im allgemeinen mit Erhöhung des Molekulargewichts, nimmt jedoch mit zunehmender Kristallisationstemperatur ab. Eine Schätzung der Keimbildungsgeschwindigkeit unter Verwendung von HSOM erfordert gewöhnlich ein manuelles Zählen von Keimbildungsstellen, die in einem zufällig ausgewählten Probenfeld als eine Funktion der Zeit vorhanden sind. Um Keimbildungsgeschwindigkeiten zu bestimmen, wurden die Anfangsneigungen dieser Kurven als eine Funktion der Kristallisationstemperaturen berechnet. Solche erhaltenen Keimbildungsgeschwindigkeiten, dN/dt, werden in 3 über einen begrenzten Temperaturbereich aufgetragen. Diese Daten legen nahe, daß innerhalb des experimentell zugänglichen Bereichs, d.h. 60°C bis 80°C, Polymer 1B die höchsten Keimbildungsgeschwindigkeiten zeigt.
Auffallende Kristallisationseigenschaften von Polymer 1C wurden beobachtet, wenn es unter diesen Bedingungen untersucht wurde. Zunächst wurde für die Keimbildungsgeschwindigkeiten für Copolymer 1C, beobachtet bei höheren Temperaturen, gefunden, daß sie langsamer sind als in Polymer 1B, jedoch sich ziemlich abrupt erhöhten, wenn die Kristallisationstemperatur abgesenkt wird (siehe 3). Bei Untersuchung bei einem niedrigeren Temperaturbereich zeigte eine visuelle Untersuchung der kristallinen Morphologie des Copolymers an, daß aufgrund des extensiven Keimbildungsverfahrens ein Gesamtkristallaufeinanderprallen beinahe sofort auftrat (siehe 4). Es wurde entdeckt, daß die Keimbildungsdichte von Polymer 1C äußerst hoch war verglichen mit dem Rest der Copolymere, die in Tabelle 1 beschrieben werden. Während man nicht durch diese Theorie gebunden werden möchte, steuerte ein hoher Grad an Keimbildung offensichtlich das Kristallwachstum über einen Aufprallprozeß, sogar bei sehr frühen Stufen des Verfahrens. Somit näherten sich die Grenzen der entwickelten Strukturen einander an, was bewirkte, daß die Kristalle zu wachsen aufhörten. Dies erzeugte wiederum eine große Anzahl an Kristallen mit sehr kleiner Größe. Es wurde geschätzt, daß der durchschnittliche Durchmesser der Kristalle unter den untersuchten Bedingungen (40°C nach 60 Minuten) etwa 8 Mikrometer war. Der Rest der in Tabelle 1 beschriebenen Copolymere wies einen Wert auf, der beträchtlich höher war als etwa 70 Mikrometer.
Die Gesamtkristallisationsgeschwindigkeiten hängen stark von zwei Faktoren ab: der Konzentration der wachsenden Sphärulithe mit der Zeit (Keimbildungsgeschwindigkeit) und der Geschwindigkeit des Sphärulithwachstums. Es wird angenommen, daß diese Verfahren einen meßbaren Effekt auf kalorimetrische Daten haben. DSC weist mehrere technische Vorteile auf, einschließend kleine Probengröße, eine leicht zu handhabende Vorrichtung und, noch wichtiger, die Fähigkeit, ein schnelles thermisches Gleichgewicht zu erzielen, insbesondere bei hoher Unterkühlung. Aufgrund dieser Eigenschaften ist DSC eine der praktischsten und populärsten Verfahren bei Untersuchung des Kristallisationsverhaltens von Polymeren unter Verwendung von sowohl nicht-isothermen als auch isothermen Methoden gewesen.
DSC-Daten, die aus den Copolymeren von Beispiel 1 während des Abkühlens aus dem Schmelzträger erzeugt wurden, stützen einen früheren Nachweis aus HSOM, anzeigend ein klar hervorragendes Kristallisationsverhalten von Copolymer 1C. Ein Thermogramm, das während des konstanten Abkühlungsgeschwindigkeitsexperiments (0,5°C/Minute) dieses Copolymer aufgezeichnet wurde, ist in 5 gezeigt. Mehrere wichtige Parameter können aus dieser Figur entnommen werden. Das Hochtemperaturgefälle des Peaks stellt die Kristallisationsgeschwindigkeit unter gegebenen Bedingungen dar. Der Bereich unter dem Peak ist proportional zur Gesamtkristallinität im Material. Die Temperatur am Maximalpeak zeigt die Stelle der Kristallisationsverfahren bei der gegebenen Abkühlungsgeschwindigkeit an. Eine Zusammenfassung der thermischen Eigenschaften für alle Copolymere aus Beispiel 1 und ein PDS-Homopolymer, das durch das gleiche Verfahren erhalten wurde, ist in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 4. Nicht-isotherme Kristallisationsdaten erhalten während der konstanten Abkühlungsgeschwindigkeit bei 0,5°C/Minuten für eine Reihe von VLM-Copolymeren und einem PDS-Homopolymer.

* Ein Maß des Kristallinitätsgehalts, basierend auf einem Schmelzwärmewert für 100% kristallines Material von 124 J/g.
** Ein Maß für die Kristallisationsgeschwindigkeit
* * * Geschwindigkeit relativ zum Durchschnitt der für Copolymere beobachteten Geschwindigkeit, die mit reinem monofunktionellem Initiator hergestellt werden, und für Copolymer, das mit reinem difunktionellen Initiator hergestellt wird.

Für diesen Satz von Bedingungen kristallisierte Copolymer 1C radikal schneller, z.B. 25×, und in einem viel höheren Ausmaß, z.B. 4–5×, als der Rest der Copolymere aus Beispiel 1. Zusätzlich legt eine für Polymer 1 beobachtete, um 2–6°C geringere Kristallisationstemperatur nahe, daß in diesem besonderen Falle die extensive Keimbildung bei niedrigeren Temperaturen der vorherrschenste Kristallisationsmechanismus ist. Es wurde in unerwarteter Weise entdeckt, daß sowohl die Kristallisierbarkeit als auch die nicht-isothermen Kinetiken dieses Materials noch größer sind als für solche, die für das PDS-Homopolymer alleine berechnet werden. Ein Vergleich der DSC-Kristallisationsdaten zwischen Copolymer 1C und PDS-Homopolymer, erhalten unter Verwendung eines großen Bereichs an Abkühlgeschwindigkeiten, zeigte den gleichen Trend. Copolymer 1C zeigte eine schnellere Kristallisation und eine höhere Gesamtkristallinität als das PDS-Homopolymer und der Rest der Copolymere aus Beispiel 1.
Der zweite Teil der nicht-isothermen DSC-Kristallisationsuntersuchung wurde an den Copolymeren aus Beispiel 1 unter Verwendung von gesteuerten Erwärmungsschritten durchgeführt. Die Proben wurden anfänglich aus dem geschmolzenen Zustand gequencht, um eine vollständig amorphe Morphologie zu erhalten und anschließend mit Geschwindigkeiten von 2,5, 5,0, 7,5 bzw. 10°C/Minute erwärmt.
DSC-Thermogramme legten nahe, daß die Fläche unter den Kristallisationspeaks ungefähr derjenigen für ein Schmelzverfahren gleicht, was nahelegt, daß die Erwärmungsabtastung aus der vollständig amorphen Probe begann. Für die getesteten Copolymere aus Beispiel 1 waren bei der konstanten Erwärmungsgeschwindigkeit von 10°C/Minute die T_gs der Copolymere im halbkristallinen und amorphen Zustand –3°C bzw. –7°C. Mit der gleichen eingesetzten Erwärmungsgeschwindigkeit schmilzt das nicht-getemperte Material bei etwa 90°C (etwa 8°C unter demjenigen von PDS). Für alle untersuchten Copolymere aus Beispiel 1 wurde für die Schmelzpunktstellen, die nach den ersten (getemperten) und zweiten (nicht-getemperten) Erwärmungsläufen erhalten wurden, ebenso wie für die Schmelzwärme, die an den getemperten Proben erzeugt wird, gefunden, daß sie beinahe für die verwendeten Testbedingungen konstant sind. Auf der anderen Seite war aufgrund der beträchtlich höheren Kristallisationsgeschwindigkeit die Schmelzpeakfläche (entsprechend dem Kristallinitätsgehalt) von Copolymer 1C größer als diejenige des Rests der Copolymere aus Beispiel 1. Bei der gegebenen verwendeten Erwärmungsgeschwindigkeit kristallisierte zusätzlich das Copolymer in einem beträchtlich höheren Ausmaß als das PDS-Homopolymer. Diese ungewöhnliche Erkenntnis, erhalten unter nicht-isothermen Erwärmungsbedingungen, ist in Übereinstimmung mit den relativen Kristallisationsgeschwindigkeiten, die früher für die Proben erhalten wurden, die unter nicht-isothermen gesteuerten Abkühlungsgeschwindigkeitenexperimenten kristallisiert wurden.
Die kinetischen Daten für eine isotherme Schmelzkristallisation von Copolymer 1C wurden unter Verwendung eines klassischen Avrami-Ansatzes analysiert. Gemäß dem Avrami-Modell kann die Zeitabhängigkeit von α durch den folgenden kinetischen Ausdruck: –ln(1 – α) = K × tn (4)beschrieben werden, wobei K die Kompositgeschwindigkeitskonstante ist und n der Avrami-Exponent ist, typischerweise im Bereich von 2 bis 4 für halbkristalline Polymere. Diese Konstanten sind mit der Kristallisationshalbwertszeit, t_1/2, und der Art der Keimbildung und der Geometrie des Kristallwachstums verbunden. Eine Kristallisationshalbwertszeit, t_1/2, ist die Zeit, die die Kristallinität braucht, um 50% Umsetzung zu erzielen. Der Avrami-Exponent, n, wurde aus der Neigung der Kurve von log[-ln(1 – α)] vs. log t bestimmt. Schließlich kann die Kompositgeschwindigkeitskonstante, K, entweder aus der Schnittstelle berechnet werden oder unter Verwendung des folgenden Ausdrucks berechnet werden:
Der Wert t_1/2 wurde durch Anpassung jedes Datensatzes an Gleichung 4 und dann graphisches Anordnen der Kristallisationszeit, die α = 0,5 entspricht, bestimmt. Unter Verwendung dieses Ansatzes wurde gefunden, daß eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen den tatsächlichen experimentellen Daten und der Theorie existiert. Eine Zusammenfassung der wichtigen kinetischen Parameter ist in Tabelle 5 für der Temperaturbereich zwischen 35 bis 60°C aufgeführt. Ein Datenvergleich mit PDS-Homopolymer ist in der Tabelle ebenfalls gegeben. Tabelle 5. Isotherme Kristallisationsdaten für Copolymer 1C und PDS-Homopolymer

* Ein Maß des Kristallinitätsgehalts, basierend auf einem Schmelzwärmewert für 100% kristallines Material von 124 J/g.

Die Analyse der Halbwertszeitwerte zeigt an, daß sie eine starke Funktion von T_c sind. Die schnellste isotherme Kristallisationsgeschwindigkeit (der geringste t_1/2-Wert) für Copolymer 1C wurde bei 40°C detektiert. Diese Temperatur ist kleiner als diejenige des Homopolymers (45°C), aufgrund des extensiven Keimbildungsmechanismus, der für das Copolymer bei geringeren Temperaturen beobachtet wird. Trotz beträchtlich höherer Keimbildungsgeschwindigkeiten wurde für die Gesamtkristallisationsgeschwindigkeiten für das Copolymer gefunden, daß sie für alle untersuchten isothermen Bedingungen langsamer sind. Gesamtkristallisationsgeschwindigkeiten folgen nicht exakt den Keimbildungstrends, die zuvor durch HSOM-Messungen beobachtet wurden, da der zweite Teil des Kristallisationsverfahrens für PDS-Homopolymer, d.h. das Sphärulithwachstum, mehr als 8-mal schneller ist bei jeder gegebenen Temperatur (siehe 2). Jedoch wird ein Keimbildungseffekt des Copolymers auf die gesamte isothermische Kristallisation noch sehr demonstriert. Die Gesamtkristallisationsgeschwindigkeit (t_1/2-Werte in Tabelle 5) ist lediglich etwa die Hälfte derjenigen des PDS-Homopolymers.
Die Geometrie der Kristallform während der isothermen Kristallisation von Copolymer 1C, ausgedrückt über den Avrami-Exponenten, n, ist ebenfalls in Tabelle 5 aufgeführt. Die Werte von n waren verhältnismäßig konstant bei 2,6, was anzeigt, daß das Kristallwachstum dreidimensional war. Ein nahezu identischer Wert wurde früher für das PDS-Homopolmyer (2,5) gefunden.
Schließlich legen Daten aus Tabelle 5 nahe, daß der Kristallisationsgehalt von isotherm behandeltem Copolymer 1C beträchtlich höher war als im PDS-Homopolymer bei jeder gegebenen Kristallisationstemperatur. Sie ist ebenfalls in Übereinstimmung mit Ergebnissen, die während nicht-isothermer Kristallisationsmessungen unter Verwendung kontrollierter Erwärmungs- und Abkühlungsgeschwindigkeiten erhalten werden. Der Prozentanteil an Kristallinität, der aus DSC-Schmelzwärme bestimmt wird, wurde zusätzlich durch die WAXD-Methode bestätigt. Ein großer Vorteil der Copolymere mit höheren Kristallgehalten ist die Verstärkung der mechanischen Fähigkeiten, die wiederum die Funktionsweise vieler gegenwärtiger und zukünftiger Produkte, die auf diesen absorbierbaren Materialien basieren, verbessern können.

Claims

Polymerisationsverfahren zum Herstellen eines absorbierbaren kristallisierbaren Polylactoncopolymers, welches umfaßt: Bereitstellen von etwa 2 bis etwa 80 Molprozent eines ersten Lactonmonomers, das Glycolid umfaßt, und etwa 98 bis etwa 20 Molprozent eines zweiten anderen Lactonmonomers als Glycolid, Kombinieren der Glycolid- und Lactonmonomere mit einem monofunktionellen Polymerisationsinitiator und einem difunktionellen Polymerisationsinitiator in einem Molverhältnis von monofunktionellem:difunktionellem Initiator von 60:40 bis 40:60; Polymerisieren der Glycolid- und Lactonmonomere in der Gegenwart der monofunktionellen und der difunktionellen Polymerisationsinitiatoren, wodurch das absorbierbare Polylactoncopolymer bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der monofunktionelle Initiator ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C₄- oder höheren primären aliphatischen Alkoholen und wobei der difunktionelle Inititator ausgewäht wird aus der Gruppe bestehend aus C₄- oder höheren Verbindungen, die zwei primäre aliphatische Alkoholgruppen besitzen.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der monofunktionelle Initiator Dodecanol ist und der difunktionelle Initiator Diethylenglycol ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Monomer etwa 5 bis etwa 10 Molprozent Glycolidmonomer umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Monomermischung etwa 92 Molprozent p-Dioxanonmonomer und etwa 8 Molprozent Glycolidmonomer umfaßt und das Molverhältnis von Dodecanol:Diethyleneglycol etwa 50:50 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kristallisationsgeschwindigkeit wenigstens etwa zweimal größer ist als die Kristallisationsgeschwindigkeit eines Polymers, das aus einem Polymerisationsverfahren hergestellt wird, das entweder den monofunktionellen oder den difunktionellen Initiator alleine einsetzt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Kristallisationsgeschwindigkeit wenigstens etwa 15-mal größer ist als die Kristallisationsgeschwindigkeit eines Polymers, das aus einem Polymerisationsverfahren hergestellt wird, das entweder das Dodecanol oder Diethylenglycol alleine einsetzt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Polymerisationsgeschwindigkeit wenigstens etwa 15-mal größer ist als die Polymerisationsgeschwindigkeit eines Polymerisationsverfahrens, das entweder das Dodecanol oder Diethylenglycol alleine einsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Polymerisationsgeschwindigkeit wenigstens etwa 10-mal größer ist als die Polymerisationsgeschwindigkeit eines Polymerisationsverfahrens, das entweder den monofunktionellen oder difunktionellen Polymerisationsinitiator alleine einsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lactonmonomer ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus L(–)-Lactid, D(+)-Lactid, meso-Lactid, Trimethylencarbonat, p-Dioxanon, epsilon-Caprolacton und Kombinationen derselben.
Absorbierbares Polylactoncopolymer mit einer durchschnittlichen Kristallgröße (Durchmesser) von etwa 25 Mikrometer oder kleiner, hergestellt durch das Verfahren, welches die Schritte umfaßt: Bereitstellen von etwa 2 bis etwa 80 Molprozent eines ersten Lactonmonomers, das Glycolid umfaßt, und etwa 98 bis etwa 20 Molprozent eines zweiten anderen Lactonmonomers als Glycolid, Kombinieren der Glycolid- und Lactonmonomere mit einem funktionellen Initiator und einem difunktionellen Initiator mit einem Molverhältnis von monofunktionellem:difunktionellem Inititator von 60:40 bis 40:60; Polymerisieren der Glycolid und Lactonmonomere in der Gegenwart der monofunktionellen und difunktionellen Polymerisationsinitiatoren, wodurch das absorbierbare Polylactoncopolymer bereitgestellt wird.