DE60307175T2

DE60307175T2 - Amphiphile Polymere für medizinische Zwecke

Info

Publication number: DE60307175T2
Application number: DE60307175T
Authority: DE
Inventors: Aruna Bridgewater Nathan
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2002-06-05
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2023-06-06
Also published as: EP1369136A1; CA2748429A1; DE60307175D1; EP1369136B1; ES2269921T3; TWI312691B; KR20030094126A; CA2431241C; CA2431241A1; TW200404584A; AU2003204556B2; CN1470292A; US7368125B2; AU2003204556A1; CN100396338C; US20030228364A1; KR101061376B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch absorbierbare und biologisch kompatible Mikrodispersionen zur Verwendung in pharmazeutischen und medizinischen Anwendungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sowohl natürliche als auch synthetische Polymere, einschließlich Homopolymeren und Copolymeren, die sowohl biologisch kompatibel als auch in vivo absorbierbar sind, sind zur Verwendung bei der Herstellung medizinischer Vorrichtungen, die im Körpergewebe implantiert werden und über die Zeit absorbieren, bekannt. Beispiele für solche medizinischen Vorrichtungen schließen Nahtverankerungsvorrichtungen, Nahtmaterialien, Klammern, chirurgische Zwecken, Clips, Platten, Schrauben, Arzneistoffabgabevorrichtungen, Adhäsionsverhinderungsfilme und -schäume und Gewebekleber ein.
Natürliche Polymere können Katgut, Cellulosederivate und Kollagen einschließen. Natürliche Polymere absorbieren typischerweise durch einen enzymatischen Abbauprozess im Körper.
Synthetische Polymere können aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Synthetische absorbierbare Polymere bauen sich typischerweise durch einen hydrolytischen Mechanismus ab. Solche synthetischen absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere, wie etwa Poly(glycolid), Poly(lactid), Poly(ε-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere, wie etwa Poly(lactid-co-glycolid), Poly(ε-caprolacton-co-glycolid), Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Poly(alkylendiglykolat) und Polyoxaester, ein. Die Polymere können statistische Zufallscopolymere, segmentierte Copolymere, Block-Copolymere oder Propf-Copolymere sein.
Polyester vom Alkyd-Type, die durch die Polykondensation eines Polyols, einer Polysäure und einer Fettsäure hergestellt werden, werden in der Beschichtungsindustrie in einer Vielzahl von Produkten verwendet, einschließlich chemischen Harzen, Emaillacken, Lacken und/oder Farben. Diese Polyester werden auch in der Lebensmittelindustrie verwendet, um texturierte Öle und Emulsionen zur Verwendung als Fettersatzstoffe herzustellen.
Wasserlösliche und wasserverdünnbare Beschichtungen, die durch Umsetzen eines Polyglykols mit einem Alkydharz erhalten werden, sind in der Farbenindustrie beschrieben worden.
Es besteht ein großes Bedürfnis nach Polymeren zur Verwendung als Arzneistoffabgabe- und medizinische Vorrichtungen, wo die Polymere sowohl niedrige Schmelztemperaturen als auch niedrige Viskositäten beim Schmelzen besitzen, wodurch lösemittelfreie Verarbeitungstechniken bei der Herstellung medizinischer Vorrichtungen und Zusammensetzungen ermöglicht werden, die sich innerhalb von sechs Monaten biologisch abbauen. Es besteht auch ein Bedürfnis nach Polymeren, die amphiphil sind und sich in wässrigen Medien selbst zusammenfinden, um Mizellen zu bilden, die nützlich sind für die Abgabe hydrophober Arzneistoffe, und für Polymere, die injizierbare Mikrodispersionen zur Abgabe hydrophiler Arzneistoffe, wie etwa Proteine, bilden können. Zusätzlich besteht ein Bedürfnis nach Polymeren, die in Kontakt mit Wasser Gele bilden würden, die nützlich sind zur Verhinderung von Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Mikrodispersion gerichtet, wie definiert in Anspruch 1.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Alkyd-Polymere sind mit mehren bekannten Methoden hergestellt worden. Polymere vom Alkyd-Typ wurden zum Beispiel von Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) durch Kondensieren von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol hergestellt. Bei der „Fettsäure"-Methode (siehe Parkyn, et al. Polyesters (1967), Diffe Books, Londen. Vol. 2 und Patton, in: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)) werden eine Fettsäure, ein Polyol und ein Anhydrid miteinander vermischt und reagieren gelassen. Die „Fettsäure-Monoglycerid"-Methode schließt einen ersten Schritt der Veresterung der Fettsäure mit Glycerol und, wenn die erste Reaktion abgeschlossen ist, Zugabe eines Säureanhydrids ein. Die Reaktionsmischung wird dann erhitzt und die Polymerisationsreaktion läuft ab. Bei der „Öl-Monoglycerid"-Methode wird ein Öl mit Glycerol umgesetzt, um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden zu bilden. Diese Mischung wird dann durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid polymerisiert.
Die synthetischen, biologisch absorbierbaren, biologisch kompatiblen Polymere, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind das Reaktionsprodukt einer mehrbasiegen Säure oder eines Derivates derselben, eines Monoglycerids und eines Polyethers und können als Polyetheralkyde klassifiziert werden. Vorzugsweise werden die Polymere der vorliegenden Erfindung durch die Polykondensation einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben, eines Monoglycerids, wobei das Monoglycerid reaktive Hydroxygruppen und Fettsäuregruppen umfasst, und eines Polyethers hergestellt. Die erwarteten Hydrolyse-Nebenprodukte sind Glycerol, ein wasserlöslicher Polyether, Dicarbonsäure(n) und Fettsäure(n), die alle biologisch kompatibel sind. Die Polymere umfassen eine aliphatische Polyether/Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen. Langkettige gesättigte Fettsäuren führen zu Polymeren, die polymere Wachse sind, die schnell kristallisieren und relativ niedrige Schmelzpunkte zeigen, z. B. zwischen 25°C und 70°C. Wie hierin verwendet, ist ein Wachs eine feste, niedrigschmelzende Substanz, die plastisch ist, wenn sie warm ist, und aufgrund des relativ niedrigen Molekulargewichts fluid ist, wenn sie geschmolzen ist. Alternativ führt die Verwendung ungesättigter Fettsäuren oder kurzkettiger Fettsäuren zu flüssigen Polymeren. Wie hierin verwendet, ist ein flüssiges Polymer ein Polymer, das bei Raumtemperatur flüssig ist, mit einer Schmelztemperatur von weniger als 25°C, vorzugsweise weniger als 20°C.
Die polymeren Wachse und flüssigen Polymere können vermischt werden, um injizierbare Mikrodispersionen zu bilden. Die Mikrodispersionen können durch physikalisches Vermischen flüssiger Polymere der vorliegenden Erfindung mit feinvermahlenen polymeren Wachsen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, oder durch Vermahlen einer Suspension großer Stücke des polymeren Wachses unter Verwendung des flüssigen Polymers als eines Schmiermittels, bis die gewünschte Teilchengrößenverteilung erhalten ist.
Im allgemeinen wird das polymere Wachs einen durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser von weniger als 500 Mikrons und vorzugsweise weniger als 50 Mikrons besitzen. Es ist gegenwärtig bevorzugt, das feinvermahlene polymere Wachs und flüssige Polymer zu vermischen und die Temperatur der Mischung auf eine Temperatur zu erhöhen, die ausreichend ist, um das polymere Wachs zu schmelzen (Schmelzvermischung). Schmelzvermischung ist bevorzugt, weil sie den Mischvorgang, der bei der Herstellung der Mikrodispersion involviert ist, vereinfacht. Es ist wünschenswert, übermäßiges Erhitzen während der Schmelzvermischung zu vermeiden, um Umesterung der Polymere zu vermeiden.
Monoglyceride, die verwendet werden können, um die Polymere herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, schließen, ohne Beschränkung, Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen derselben ein. Bevorzugte Monoglyceride schließen Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol und Monomyristoylglycerol ein.
Mehrbasige Säuren, die verwendet werden können, schließen natürliche multifunktionelle Carbonsäuren ein, wie etwa Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure und Sebacinsäure; Hydroxysäuren, wie etwa Diglykolsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Zitronensäure; und ungesättigte Säuren, wie etwa Fumarsäure und Maleinsäure. Mehrbasige Säurederivate schließen Anhydride, wie etwa Bernsteinsäureanhydrid, Diglylcolsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid, gemischte Anhydride, Ester, aktivierte Ester und Säurehalogenide ein. Die multifunktionellen Carbonsäuren, die oben aufgelistet sind, sind bevorzugt.
Der Polyether kann jedes üblicherweise verwendete wasserlösliche lineare oder verzweigte Alkylenoxid sein, das im Stand der Technik bekannt ist, und ist vorzugsweise ein Poyl(ethylenoxid), Polypropylenoxid) oder Poly(tetramethylenoxid). Poly(alkylenoxid)-Blöcke, die Ethylenoxid, Propylenoxid- oder Tetramethylenoxid-Einheiten in verschiedenen Kombinationen enthalten, sind ebenfalls mögliche Bestandteile innerhalb des Kontextes der gegenwärtigen Erfindung.
Der Polyether ist am bevorzugtesten ein lineares oder verzweigtes Poly(ethylenoxid) oder Polypropylenoxid oder ein Copolymer aus Poly(ethylenoxid) und Polypropylenoxid, allgemein bekannt als Pluronics, mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 20000. Bevorzugtere Ausführungsformen werden erhalten, wenn Poly(ethylenoxid)-Blöcke mit einem Molekulargewicht von 200 bis 20000 g/mol verwendet werden.
Bei der Herstellung der Polymere, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, müssten die besonderen chemischen und mechanischen Eigenschaften, die für das Polymer für eine besondere Verwendung erforderlich sind, berücksichtigt werden. Veränderung der chemischen Zusammensetzung kann zum Beispiel die physikalischen und mechanischen Eigenschaften variieren, einschließlich Absorptionszeiten. Copolymere können hergestellt werden, indem Mischungen von Disäuren, unterschiedliche Monoalkanoylglyceriden und unterschiedlichen Polyethern verwendet werden, um einen gewünschten Satz von Eigenschaften zu erfüllen. In ähnlicher Weise können Gemische aus zwei oder mehr Polyetheralkyden hergestellt werden, um Eigenschaften für verschiedene Anwendungen maßzuschneidern.
Copolymere, die andere Verknüpfungen zusätzlich zu einer Esterverknüpfung enthalten, können ebenfalls synthetisiert werden. Zum Beispiel können Esteramide, Estercarbonate, Esteranhydride und Esterurethane verwendet werden, um nur einige zu nennen.
Multifunktionelle Monomere können verwendet werden, um vernetzte polymere Netzwerke herzustellen. Alternativ können Doppelbindungen eingeführt werden durch Verwendung von Monoglyceriden oder Disäuren, die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, um Photovernetzung zu ermöglichen. Hydrogele können unter Verwendung dieses Ansatzes hergestellt werden, vorausgesetzt, daß das Polymer ausreichend wasserlöslich oder -quellbar ist.
Funktionalisierte Polymere können durch geeignete Wahl von Monomeren hergestellt werden. Polymere mit Seiten-Hydroxylen können unter Verwendung einer Hydroxysäure, wie etwa Äpfel- oder Weinsäure, in der Synthese synthetisiert werden. Polymere mit Seiten-Aminen, -Carboxylen oder anderen funktionellen Seitengruppen können ebenfalls synthetisiert werden.
Eine Vielzahl biologisch aktiver Substanzen, hierin im weiteren als bioalogisch aktives Agens bezeichnet, können kovalent an diese funktionellen Polymere mit bekannter Kopplungschemie gebunden werden, um eine verzögerte Freisetzung des biologisch aktiven Agens zu ergeben. Wie hierin verwendet, soll biologisch aktives Agens diejenigen Substanzen oder Materialien einschließen, die eine therapeutische Wirkung bei Säugern besitzen, z. B. pharmazeutische Verbindungen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auf eine Vielzahl von Weisen mit einer Endabdeckung versehen werden, um die gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Endabdeckungsreaktionen wandeln die endständigen und seitenständigen Hydroxylgruppen und endständigen Carboxylgruppen in andere Arten von chemischen Einheiten um. Typische Endabdeckungsreaktionen schließen Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen unter Verwendung üblicher Reagentien ein, wie etwa Allcyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogeniden und -sulfonaten, Säurechloriden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Alkyl- und Acylisocyanaten und Alkyl- und Arylisothiocyanaten, sind aber nicht hierauf beschränkt. Endabdeckungsreaktionen können den Polymeren dieser Erfindung neue Funktionalität verleihen. Wenn zum Beispiel Acryloyl- oder Methacryloylchlorid verwendet wird, um diese Polymere mit einer Endabdeckung zu versehen, werden Acrylat- bzw. Methacrylatestergruppen geschaffen, die anschließend polymerisiert werden können, um ein vernetztes Netzwerk zu bilden. Ein Fachmann wird, nachdem er den Vorteil der Offenbarung hierin besitzt, in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der flüssigen Polymere, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, sicherzustellen und ohne weiteres flüssige Polymere herzustellen, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Die Polymerisation der Polyetheralkyde wird vorzugsweise unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in Gegenwart eines metallorganischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Der metallorganische Katalysator ist vorzugsweise ein Katalysator auf Zinnbasis, z. B. Zinn(II)-octoat. Der Katalysator wird vorzugsweise in der Mischung in einem Molverhältnis von Polyol und Polycarbonsäure zu Katalysator im Bereich von 15000/1 bis 80000/1 vorliegen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht weniger als 120°C durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu weiteren Anstiegen im Molekulargewicht des Copolymers führen, die für zahlreiche Anwendungen wünschenswert sein könnten. Die ausgewählten exakten Reaktionsbedingungen werden von zahlreichen Faktoren abhängen, einschließlich der gewünschten Eigenschaften des Polymers, der Viskosität der Reaktionsmischung und Schmelztemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck können ohne weiteres durch Bewertung dieser und anderer Faktoren bestimmt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei etwa 180°C gehalten werden. Die Polymerisationsreaktion kann bei dieser Temperatur ablaufen gelassen werden, bis das gewünschte Molekulargewicht und der gewünschte prozentuale Umsatz für das Copolymer erreicht ist, was typischerweise von 15 Minuten bis 24 Stunden dauern wird. Das Erhöhen der Reaktionstemperatur senkt im allgemeinen die Reaktionszeit, die benötigt wird, um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erreichen.
In einer weiteren Ausführungsform können Copolymere von Polyetheralkyden durch Herstellung eines Polyetheralkyd-Präpolymers, das unter Schmelzpolykondensationsbedingungen polymerisiert ist, anschließend Zugabe wenigstens eines Lacton-Monomers oder Lacton-Präpolymers hergestellt werden. Die Mischung würde dann den gewünschten Bedingungen von Temperatur und Zeit unterworfen werden, um das Präpolymer mit den Lacton-Monomeren zu copolymerisieren.
Das Molekulargewicht des Präpolymers sowie seine Zusammensetzung können in Abhängigkeit von der gewünschten Eigenschaft variiert werden, die das Präpolymer dem Copolymer verleihen soll. Die Fachleute werden anerkennen, daß die Polyetheralkyd-Präpolymere, die hierin beschrieben sind, auch aus Mischungen von mehr als einem Monoglycerid, Dioxycarbonsäure oder Polyether hergestellt werden können.
Die Polymere, Copolymere und Gemische, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können vernetzt werden, um die mechanischen Eigenschaften zu beeinflussen. Vernetzung kann durchgeführt werden durch die Zugabe von Vernetzungsverstärkern, Bestrahlung, z. B. Gammabestrahlung, oder eine Kombination von beiden. Insbesondere kann Vernetzung verwendet werden, um den Umfang des Aufquellens zu steuern, die die Materialien dieser Erfindung in Wasser erfahren.
Eine der günstigsten Eigenschaften der Polyetheralkyde, die in dieser Erfindung verwendet werden, ist, daß die Esterverknüpfungen im Alkydblock hydrolytisch instabil sind und das Polymer daher biologisch absorbierbar ist, weil es leicht in kleine Segment zerbricht, wenn es feuchtem Körpergewebe ausgesetzt wird. In dieser Hinsicht ist es bevorzugt, obgleich angedacht ist, daß Coreaktanten in die Reaktionsmischung aus der mehrbasigen Säure und dem Diol zur Bildung der Polyetheralkyde einbezogen werden könnten, daß die Realtionsmischung keine Konzentration irgendeines Coreaktanten enthält, die das anschließend hergestellte Polymer nicht-absorbierbar machen würde. Vorzugsweise ist die Reaktionsmischung frei von irgendwelchen derartigen Coreaktanten, wenn das resultierende Polymer nicht-absorbierbar gemacht wird.
Eine wirksame Menge eines biologisch aktiven Agens kam mit injizierbaren Mikrodespersionen aus polymerem Wachs und flüssigem Polymer vermischt werden. Solch eine Mikrodespersion wäre besonders geeignet für instabile Arzneistoffe, wie etwa Proteine.
Die Vielfalt von biologisch aktiven Agentien, die im Zusammenhang mit den Polymeren der Erfindung verwendet werden können, ist riesig. Im allgemeinen schließen biologisch aktive Agentien, die über pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Beschränkung, Antiinfektiva, wie etwa Antibiotika und antivirale Mittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Anorektika; Anthelmintika; Antiarthritika; Antiasthmatika; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika; Antidiarrhoika; Antihistaminika; entzündungshemmende Mittel; Antimigräne-Präparate; Mittel gegen Übelkeit; Antineoplastika; Antiparkinson-Arzneistoffe; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispasmodika; Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthin-Derivate; kardiovaskuläre Präparate, einschließlich Calciumkanalblockern und Betablockern, wie Pindolol und Antiarrhythmika; blutdrucksenkenden Mittel; Diuretika; Vasodilatatoren, einschließlich allgemein koronar, peripher und zerebral; Stimulantien für das zentrale Nervensystem; Husten- und Erkältungspräparate; Hormone, wie Estradiol und andere Steroide, einschließlich Corticosteroiden; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulantien; Sedativa; Tranquilizer; natürlich gewonnene oder gentechnologisch hergestellte Proteine; Wachstumsfaktoren; Polysaccharide; Glykoproteine oder Lipoproteine; Oligonucleotide; Antikörper; Antigene; Cholinergika; Chemotherapeutika; Hämostatika; gerinnselauflösende Mittel; radioaktive Mittel; und Zytostatika ein.
Rapamycin, Risperidon und Erythropoetin sind mehrere biologisch aktive Agentien, die in Arzneistoffabgabematrices der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Die Arzneistoffabgabematrix kann in jeder geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie etwa orale, parenterale, pulmonale, bukkale, nasale, Okulare, topische, vaginale Wege oder als ein Suppositorium. Biologisch erodierbare Teilchen, Salben, Gels, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen, die zur Verabreichung über die obigen Wege angepasst sind, können ebenfalls formuliert werden. Andere Verabreichungsmodi, z. B. transdermal, und Zusammensetzungsformen, z. B. starrere transdermale Formen, liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
Parenterale Verabreichung einer biologisch erodierbaren Zusammensetzung der Erfindung kann durch entweder subkutane oder intramuskuläre Injektion bewirkt werden. Das biologisch aktive Agens könnte in Teilchen eingekapselt werden, die aus dem festen Polymer hergestellt sind. Alternativ können parenterale Formulierungen des Copolymers durch Vermischung eines oder mehrerer Pharmazeutika mit einem flüssigen Copolymer oder einer Mikrodispersion formuliert werden. Andere geeignete parenterale Zusatzstoffe können mit dem Copolymer und pharmazeutischen Wirkstoff formuliert werden. Wenn jedoch Wasser verwendet werden soll, sollte es unmittelbar vor Verabreichung zugegeben werden. Eine biologisch erodierbare Salbe, Gel oder Creme könnte auch injiziert werden, wie sie/es ist, oder in Kombination mit einer oder mehreren geeigneten Hilfskomponenten, wie oben beschrieben. Parenterale Zuführung ist für Verabreichung von proteinhaltigen Arzneistoffen, wie etwa Wachstumsfaktoren, Wachstumshormon oder dergleichen, bevorzugt.
Die biologisch erodierbaren Salben, Gels und Cremes der Erfindung werden eine Salben-, Gel- oder Cremegrundlage einschließen, die eines oder mehrere der hierin beschriebenen Copolymere und ein ausgewähltes biologisch aktives Agens umfassen. Das biologisch aktive Agens, ob vorhanden als eine Flüssigkeit, ein feinverteilter Feststoff oder irgendeine andere physikalische Form, wird in der Salben-, Gel- oder Cremegrundlage dispergiert. Typischerweise, aber fakultativ, schließen die Zusammensetzungen eine oder mehrere weitere Komponenten ein, z. B. nicht-toxische Hilfssubstanzen, wie etwa Färbemittel, Verdünnungsmittel, Geruchsstoffe, Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Stabilisatoren oder dergleichen.
Die Menge und der Typ der Copolymere, die/der in die parenterale Verabreichungsform, die Salbe, das Gel, die Creme, etc. eingearbeitet wird, ist variabel. Für eine viskosere Zusammensetzung wird ein Polymer mit einem höheren Molekulargewicht verwendet. Wenn eine weniger viskose Zusammensetzung gewünscht ist, kann ein Polymer mit einem niedrigeren Molekulargewicht eingesetzt werden. Das Produkt kann Gemische der flüssigen oder niedrigschmelzenden Copolymere enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Obgleich nicht wesentlich für topische oder transdermale Verabreichung vieler Arzneistoffe, kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, daß ein Hautpermeationsverstärker zusammen mit dem Arzneistoff verabreicht wird. Jede Anzahl der vielen Hautpermeationsverstärker, die im Stand der Technik bekannt sind, kann verwendet werden. Beispiele für geeignete Verstärker schließen Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Desylmethylsulfoxid, Ethanol, Eucalyptol, Lecithin und 1-N-Dodecylcyclazacycloheptan-2-one ein.
In Abhängigkeit von der Dosierungsform können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf unterschiedliche Weisen verabreicht werden, d. h. parenteral, topisch oder dergleichen. Bevorzugte Dosierungsformen sind flüssige Dosierungsformen, die parenteral verabreicht werden können.
Die Menge an biologisch aktivem Agens wird von dem eingesetzten besonderen Arzneistoff und dem zu behandelnden medizinischen Zustand abhängig sein. Typischerweise stellt die Arzneistoffmenge 0,001% bis 70%, typischerer 0,001% bis 50%, am typischsten 0,001% bis 20%, bezogen auf das Gewicht der Matrix, dar.
Die Menge und die Art des Polyetheralkyds, die in die parenterale Verabreichungsform eingearbeitet wird, wird in Abhängigkeit von dem gewünschten Freisetzungsprofil und der eingesetzten Arzneistoffmenge variieren. Das Produkt kann Gemische von Polymeren enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Das Polyetheralkyd durchläuft, bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut oder dergleichen, allmählichen Abbau, hauptsächlich durch Hydrolyse, mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneistoffes für einen verzögerten oder verlängerten Zeitraum, verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Kochsalzlösung. Dies kann zu verlängerter Abgabe wirksamer Mengen an Arzneistoff führen, z. B. über 1 bis 2000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden, oder z. B. 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde. Diese Dosierungsform kann verabreicht werden, wie es erforderlich ist, in Abhängigkeit der zu behandelnden Person, der Schwere der Erkrankung, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen.
Individuelle Formulierungen von Arzneistoffen und Polyetheralkyd können in geeigneten invitro- und in-vivo-Modelle getestet werden, um gewünschten Arzneistofffreisetzungsprofile zu erreichen. Der Arzneistoff könnte zum Beispiel mit einem Polyetheralkyd formuliert und einem Tier oral verabreicht werden. Das Arzneistofffreisetzungsprofil könnte dann mit geeigneten Mitteln überwacht werden, wie etwa durch Abnahme von Blutproben zu spezifischen Zeitpunkten und Testen der Proben auf Arzneistoffkonzentration. Bei Befolgung dieses oder ähnlicher Verfahren werden die Fachleute in der Lage sein, eine Vielzahl von Formulierungen zu formulieren.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Polymere und Gemische derselben in Gewebeengineering-Anwendungen verwendet werden, z. B. als Träger für Zellen oder Abgabevehikel für Zellen. Geeignete Gewebegerüststrukturen sind im Stand der Technik bekannt, wie etwa der prothetische Gewebeknorpel, der in U.S.-Pat. Nr. 5,306,311 beschrieben ist, das poröse biologisch abbaubare Gerüst, das in WO 94/25079 beschrieben ist, und die prävaskularisierten Implantate, die in WO 93/08850 beschrieben sind. Verfahren zum Einimpfen und/oder Kultivieren von Zellen in Gewebegerüsten sind ebenfalls im Stand der Technik bekannt, wie etwa diejenigen Methoden, die in EP 422 209 B1 , WO 88/03785, WO 90/12604 und WO 95/33821 offenbart sind.
Die Polymere dieser Erfindung können in zahlreichen Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine große Anzahl nützlicher Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymere können mit Spritzguß oder Pressformung verarbeitet werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Wundverschlussvorrichtungen sind chirurgische Clips, Klammern und Nahtmaterialien.
Alternativ können die Polyetheralkyde extrudiert werden, um Fäden herzustellen. Die so hergestellten Fäden können zu Nahtmaterialien oder Ligaturfäden verarbeitet werden, befestigt an chirurgischen Nadeln, verpackt und sterilisiert mit bekannten Techniken. Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als einfädiges oder mehrfädiges Garn gesponnen und gewebt oder gestrickt werden, um Schwämme oder Gaze zu bilden, oder zusammen mit anderen ausgeformten kompressiven Strukturen als prothetische Vorrichtungen innerhalb des Körpers eines Menschen oder Tiers verwendet werden, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur hohe Zugfestigkeit und wünschenswerte Niveaus von Compliance und/oder Duktilität besitzt. Nicht-gewebte Schichten können ebenfalls hergestellt und verwendet werden, wie oben beschrieben. Nützliche Ausführungsformen schließen Röhren, einschließlich verzweigten Röhren, für Arterien-, Venen-, oder Darmreparatur, Nervenspleißung, Sehnenspleißung, Schichten für Auftapen und Abstützen beschädigter Oberflächenabrasionen, insbesondere schwerer Abrasionen, oder Flächen, wo die Haut und darunterliegende Gewebe geschädigt oder chirurgisch entfernt sind, ein.
Zusätzlich können die Polymere ausgeformt werden, um Filme zu bilden, die, wenn sterilisiert, nützlich sind als Adhäsionsverhinderungsbarrieren. Eine weitere alternative Verarbeitungstechnik für die Polymere dieser Erfindung schließt Lösemittelguss ein, insbesondere für diejenigen Anwendungen, wo eine Arzneistoffabgabematrix gewünscht ist. Detaillierter schließen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Fäden, Filme und Formgegenstände der vorliegenden Erfindung gestrickte Produkte, gewebte oder nichtgewebte und geformte Produkte ein, sind aber hierauf nicht beschränkt, einschließlich Verbrennungsverbänden, Bruchpflastern, Netzen, medikamentierten Verbänden, Faszienersatzmitteln, Gaze, Gewebe, Schicht, Filz oder Schwamm für Leberhämostase, Gazebinden, Arterientransplantat oder -ersatzmittel, Binden für Hautoberflächen, Nahtknotenclip, orthopädische Stiften, Klammern, Schrauben, Platten, Clips, z. B. für Vena cava, Klammern, Haken, Knöpfen, Nahtverschlüssen, Knochenersatzmitteln, z. B. als Unterkieferprothese, Intrauterinvorrichtungen, z. B. als spermizide Vorrichtungen, Dränage- oder Teströhren oder -kapillaren chirurgischen Instrumenten, Gefäßimplantaten oder -abstützungen, z. B. Stents oder Transplantaten oder Kombinationen davon, Bandscheiben, extrakorporalen Schlauch für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen, künstlicher Haut und Träger für Zellen in Gewebeengineering-Anwendungen, sind aber nicht hierauf beschränkt.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Polyetheralkyd-Polymer verwendet, um eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung zu beschichten, um die Gleitfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu verbessern. Das Polymer kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken als eine Beschichtung aufgebracht werden. Zum Beispiel kann das Polymer in einer verdünnten Lösung eines flüchtigen organischen Lösemittels, wie etwa Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluol, löslich gemacht werden, und dann kann der Gegenstand in der Lösung eingetaucht werden, um seine Oberfläche zu beschichten. Nachdem die Oberfläche beschichtet ist, kann der chirurgische Gegenstand aus der Lösung entnommen werden, wo er bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden kann, bis das Lösemittel und alle restlichen Reaktanten entfernt sind.
Obgleich daran gedacht ist, daß zahlreiche chirurgische Gegenstände, einschließlich endoskopischen Instrumenten, aber nicht hierauf beschränkt, mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtet werden können, um die Oberflächeneigenschaften des Gegenstandes zu verbessern, sind die bevorzugten chirurgischen Gegenstände chirurgische Nahtmaterialien und Nadeln. Der bevorzugteste chirurgische Gegenstand ist ein Nahtmaterial, am bevorzugtesten befestigt an einer Nadel. Vorzugsweise ist das Nahtmaterial ein synthetisches absorbierbares Nahtmaterial. Diese Nahtmaterialien sind zum Beispiel abgeleitet von Homopolymeren und Copolymeren von Lacton-Monomeren, wie etwa Glykolid, Lactid, einschließlich L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid und rac-Lactid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Trimethylencarbonat. Das bevorzugte Nahtmaterial ist ein geklöppeltes mehrfädiges Nahtmaterial, das aus Polyglykolid oder Poly(glykolid-co-lactid) besteht.
Die Menge an Beschichtungspolymer, die auf die Oberfläche eines geklöppelten Nahtmaterials aufgebracht wird, kann leicht empirisch bestimmt werden und wird vom ausgewählten bestimmten Copolymer und Nahtmaterial abhängen. Idealerweise kann die Menge an Beschichtungs-Copolymer, die auf die Oberfläche des Nahtmaterials aufgebracht wird, im Bereich von 0,5 bis 30 Prozent des Gewichtes des beschichteten Nahtmaterials liegen, bevorzugt von 1,0 bis 20 Gewichtsprozent, am bevorzugtesten von 1 bis 5 Gewichtsprozent. Wenn die Beschichtungsmenge auf dem Nahtmaterial größer wäre als 30 Gewichtsprozent, würde dies das Risiko erhöhen, daß die Beschichtung abblättern könnte, wenn das Nahtmaterial durch Gewebe hindurchgeführt wird.
Nahtmaterialien, die mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtet sind, sind wünschenswert, weil sie ein schlüpfrigeres Gefühl besitzen, wodurch es für den Chirurgen leichter gemacht wird, einen Knoten entlang des Nahtmaterials nach unten zur Stelle des chirurgischen Traumas zu schieben. Zusätzlich ist das Nahtmaterial faltbarer und ist daher für den Chirurgen einfacher, während des Gebrauchs zu handhaben. Diese Vorteile werden im Vergleich zu Nahtmaterialien gezeigt, deren Oberflächen nicht mit dem Polymer dieser Erfindung beschichtet sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wenn der Gegenstand eine chirurgische Nadel ist, ist die Beschichtungsmenge, die auf die Oberfläche des Gegenstandes aufgebracht ist, eine Menge, die eine Schicht mit einer Dicke schafft, die vorzugsweise zwischen 2 bis 20 Mikrons auf der Nadel liegt, bevorzugt 4 bis 8 Mikrons. Wenn die Beschichtungsmenge auf der Nadel derart wäre, daß die Dicke der Beschichtungsschicht größer wäre als 20 Mikrons, oder wenn die Dicke geringer wäre als 2 Mikrons. könnte die gewünschte Leistung der Nadel, wenn sie durchs Gewebe hindurchgeht, nicht erreicht werden.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die festen Wachse, die von Polyetheralkyden abgeleitet sind, verwendet werden, um Mikroteilchen zu überziehen, die bioaktive(s) Mittel einkapseln. Dies würde helfen, eine zusätzliche Barriere für verzögerte Freisetzung des Arzneistoffes bereitzustellen.
In noch einer weiteren Ausführungsform umfasst die medizinische Vorrichtung ein Knochenersatzmaterial, das eine Mikrodispersion und einen anorganischen Füllstoff umfasst. Der anorganische Füllstoff kann ausgewählt werden aus alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Hydroxyapatit und Mischungen derselben. In bestimmten Ausführungsformen umfasst der anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat. Vorzugsweise ist der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit. Die Knochenersatzmaterialien können weiter ein biologisch aktives Agens in einer therapeutisch wirksamen Menge umfassen, wie etwa einen Wachstumsfaktor, um das Wachstum von Knochengewebe zu erleichtern. Überdies kann das Knochenersatzmaterial eine biologisch gewonnene Substanz umfassen, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus entmineralisiertem Knochen, thrombozytenreichem Plasma, Knochenmarkaspirat und Knochenfragmenten besteht. Die relativen Mengen an polymerem Wachs und anorganischem Füllstoff können von einem Fachmann ohne weiteres durch Routineexperimente bestimmt werden, nachdem dieser den Vorteil dieser Offenbarung besitzt.
Einige flüssige Polymere der vorliegenden Erfindung bilden in Kontakt mit Wasser Gels. Unabhängig von der Zusammensetzung währen solche Gels für solche Anwendungen geeignet, wie etwa Verhinderung von Adhäsion nach chirurgischem Eingriff oder für die Zuführung von Zellen in vivo für bestimmte Gewebeengineering-Anwendungen.
Die injizierbaren Mikrodispersionen können für eine Vielzahl von Weichteilreparatur- und -verstärkungsverfahren verwendet werden. Die Mikrodispersionen können zum Beispiel bei Gesichtsgewebereparatur oder -verstärkung verwendet werden, einschließlich des Verbergens von Narben, des Auffüllens von Vertiefungen, des Glättens von Unregelmäßigkeiten, des Korrigierens von Asymmetrie bei Gesichtshemiatrophie, Zweitbranchialbogensyndrom, Gesichtslipodystrophie und des Verbergens von Altersfalten sowie der Verstärkung von Gesichtsvorsprüngen, z. B. Lippen, Augenbrauen, etc., aber nicht hierauf beschränkt. Zusätzlich können diese injizierbaren Mikrodispersionen verwendet werden, um die Sphinkterfunktion wiederherzustellen oder zu verbessern, wie etwa bei der Behandlung von Stressharninkontinenz. Andere Verwendungen dieser injizierbaren Mikrodispersionen können auch die Behandlung von vesicoureteralem Reflux (unvollständige Funktion des Einlasses der Harnröhre bei Kindern) durch suburetrale Injektion und die Anwendung dieser Mikrodispersionen als Allzweckfüllstoffe im menschlichen Körper einschließen.
Chirurgische Anwendungen für eine injizierbare, biologisch abbaubare Mikrodispersion schließen Gesichtskonturierung, z. B. Stirnrunzel- oder Glatzenfalte, Aknenarben, Wangenvertiefungen, vertikale oder periorale Lippenlinien, Marionettenlinien oder Mundkommissuren, Sorgen- oder Stirnfalten, Krähenfüße oder periorbitale Falten, tiefe Lachfalten oder nasolabiale Falten, Lachfalten, Gesichtsnarben, Lippen und dergleichen; periurethrale Injektion, einschließlich Injektion in die Submukosa des Harnleiters entlang des Harnleiters an oder um die Harnleiter-Blasen-Verbindung zum externen Sphinkter herum; urethrale Injektion zur Verhinderung von Harnreflux; Injektion in die Gewebe des Magen-Darm-Traktes zum Auffüllen von Gewebe, um Reflux zu verhindern; Unterstützen der Sphinktermuskelcoaptation, intern oder extern, und zur Coaptation eines vergrößerten Lumens; intraokulare Injektion zum Ersatz von Glaskörperflüssigkeit oder Aufrechterhalten des Augeninnendruckes für Retinaablösung; Injektion in anatomische Gänge zum temporären Stopfen des Auslasses, um Reflux zu verhindern; oder Infektionsverbreiterung zu verhindern; Larynx-Rehabilitation nach chirurgischem Eingriff oder Atrophie; und alle anderen Weichteile, die durch kosmetischen oder therapeutischen Effekt verstärkt werden können, ein, sind aber hierauf nicht beschränkt. Chirurgische Spezialisten, die solch ein Produkt verwenden würden, schließen plastische und rekonstruktive Chirurgen; Dermatologen; gesichtsplastische Chirurgen, kosmetische Chirurgen, Otolaryngologisten; Urologen; Gynäkologen; Gastroentrologen; Ophthalmologen; und jeden anderen Arzt ein, der qualifiziert ist, solch ein Produkt einzusetzen.
Zusätzlich können, um die Verabreichung und Behandlung von Patienten mit der erfinderischen Mikrodispersion zu erleichtern, pharmazeutisch wirksame Verbindungen oder Adjuvantien damit verabreicht werden. Pharmazeutisch aktive Mittel, die zusammen mit der erfinderischen Mikrodispersion verabreicht werden können, schließen Anästhetika, z. B. Lidocain; und entzündungshemmende Mittel, z. B. Cortison, ein, sind aber hierauf nicht beschränkt.
Die Mikrodispersion kann mit einer Spritze und Nadel mit einer Vielzahl von Vorrichtungen verabreicht werden. Es ist auch daran gedacht, daß die Mikodispersion in Form eines Kits verkauft werden könnte, der eine Vorrichtung umfasst, die die Mikrodispersion enthält, wobei die Vorrichtung einen Auslass für besagte Mikrodispersion, einen Injektor zum Ausstoßen der Mikrodispersion und ein hohles röhrenförmiges Teil aufweist, das an den Auslass angeschlossen ist, zur Verabreichung der Mikrodispersion in ein Tier.
Die Dosierungsformen für die Mikodispersionen der Erfindung sind parenterale Verabreichungsformeln mit verzögerter Freisetzung, biologisch erodierbare Salben, Gels, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen.
Die unten angegebenen Beispiele sind nur zu Veranschaulichungszwecken und sollen den Schutzumfang der beanspruchten Erfindung in keiner Weise begrenzen. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Schutzumfanges und Geistes der Erfindung werden den Fachleuten ohne weiteres klar sein.
Beispiel 1: Synthese von festem Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 10% PEG 600
22,50 g (0,066 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 4,18 g (0,007 mol) Polyethylenglykol (Mw = 600) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 6,98 g (0,069 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten., Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
Beispiel 2: Synthese von festem Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 10% PEG 1000
22,49 g (0,062 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 7,01 g (0,007 mol) Polyethylenglykol (Mw = 1000) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 6,98 g (0,069 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
Beispiel 3: Synthese von festem Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 1000
34,43 g (0,096 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 64,0 g (0,064 mol) Polyethylenglykol (Mw = 1000) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 16,0 g (0,16 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
Beispiel 4: Synthese von festem Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 2000
34,43 g (0,096 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 128 g (0,064 mol) Polyethylenglykol (Mw = 2000) wurden zu einem trockenen 250 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 16,98 g (0,16 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
Beispiel 5: Synthese von festem Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 4600
34,43 g (0,096 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 294,40 g (0,064 mol) Polyethylenglykol (Mw = 4600) wurden zu einem trockenen 500 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 16,01 g (0,16 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde ab 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
Beispiel 6: Synthese von festem Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 40% PEG 1000
9,0 g (0,025 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 100 g (0,1 mol) Polyethylenglykol (Mw = 1000) wurden zu einem trocknen 100 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 12,5 g (0,125 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
Beispiel 7: Synthese von flüssigem Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 25% PEG 400
62,4 g (0,175 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 70 g (0,175 mol) Polyethylenglykol (Mw = 400) wurden zu einem trockenen 250 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 35 g (0,35 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Das Polymer war eine hellbraune Flüssigkeit.
Beispiel 8: Synthese von flüssigem Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 45% PEG 400
13,1 g (0,037 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 132 g (0,33 mol) Polyethylenglykol (Mw = 400) wurden zu einem trockenen 250 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Eimmal bei 140°C, wurden 36,7 g (0,367 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Das Polymer war eine hellbraune Flüssigkeit.
Beispiel 9: Synthese von flüssigem Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 600
224,62 (630,0 mmol) Monostearoyl-rac-glycerol und 28,05 g (70,0 mmol) Polyethylenglykol (Mw = 600) wurden zu einem trockenen 500 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 70,05 g (70,0 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur wurde auf 200°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden bei 200°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Das Polymer war eine hellbraune Flüssigkeit.
Beispiel 10: Synthese von flüssigem Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 1000
34,2 g (0,096 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 64 g (0,064 mol) Polyethylenglykol (Mw = 1000) wurden zu einem trockenen 250 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 16 g (0,16 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Das Polymer war eine hellbraune Flüssigkeit.
Beispiel 11: Synthese von flüssigem Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 2000
34,23 g (0,096 mol) Monostearoyl-rac-glycerol und 128 g (0,064 mol) Polyethylenglykol (Mw = 2000) wurden zu einem trockenen 250 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 16,01 g (0,16 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Das Polymer war eine hellbraune Flüssigkeit.
Beispiel 12: Synthese von flüssigem Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 20% PEG 4600
34,23 g (0,096 mol) Monooleoyl-rac-glycerol und 294,4 g (0,064 mol) Polyethylenglykol (Mw = 4600) wurden zu einem trockenen 500 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde hinzugegeben und ein Stickstoffeinlassadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Einmal bei 140°C, wurden 16,01 g (0,16 mol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 180°C angehoben. Das obere Ende des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden bei 180°C gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. Das Polymer war eine hellbraune Flüssigkeit.
Beispiel 13: Herstellung einer Mikrodispersion, die flüssiges Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 25 Mol% PEG 400 und flüssiges Poly(monostearoylglycerol-Co-succinat) mit 10 Mol% PEG 1000 enthält.
7 g flüssiges Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 25 Mol% PEG 400, beschrieben in Beispiel 7, 3 Gramm festes Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 10 Mol% PEG 1000, beschrieben in Beispiel 2, und ein magnetischer Rührkern wurden in einen trockenen 50 ml-Rundkolben überführt, der mit einem Einlassadapter ausgestattet war. Der Kolben wurde in ein Ölbad gesetzt, das bereits auf 55°C eingestellt worden war, und dort unter einer Stickstoffdecke gehalten, bis das feste Polymer schmilzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde aus dem Kolben durch Herauskratzen mit einem Spatel und Aufbewahren in einem Glasbehälter unter Stickstoff isoliert.
Beispiel 14: Herstellung einer Mikrodispersion, die flüssiges Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 45 Mol% PEG 400 und festes Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 10 Mol% PEG 1000 enthält.
7 g flüssiges Poly(monooleoylglycerol-co-succinat) mit 45 Mol% PEG 400, beschrieben in Beispiel 8, 3 Gramm festes Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 10 Mol% PEG 1000, beschrieben in Beispiel 2, und ein magnetischer Rührkern wurden in einen trockenen 50 ml-Rundkolben überführt, der mit einem Einlassadapter ausgestattet war. Der Kolben wurde in ein Ölbad gesetzt, das bereits auf 55°C eingestellt worden war, und dort unter einer Stickstoffdecke gehalten, bis das feste Polymer schmilzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde aus dem Kolben durch Herauskratzen mit einem Spatel und Aufbewahren in einem Glasbehälter unter Stickstoff isoliert.
Beispiel 15: Verzögerte Freisetzung von aus Thrombozyten gewonnenem Wachstumsfaktor aus Mikrodispersionen in vitro
PDGF-BB-Vorratslösung (8 mg/ml) wurde in 20 mM Natriumacetat, pH 5,0 das 0,5% Gelatineschicht enthielt, auf 1 mg/ml verdünnt. Um die Arbeitslösung herzustellen 0,5 mg/ml PDGF-BB), wurde PDGF-BB (500 μl von 1 mg/ml PDGF-BB) weiter mit einem gleichen Volumen von 20 mM Natriumacetat, pH 5,0, das 0,5% Gelatinebelag enthielt, vermischt. Die Mikrodispersionen, die in den Beispielen 13 und 14 beschrieben sind, wurden bei 45°C bis zur Schmelze erhitzt. Die flüssigen Mikrodispersionen (800 μl) wurden doppelt in Glasampullen verteilt. Die PDGF-BB-Arbeitslösung (160 μl) wurde zu jeder Ampulle zugegeben und sofort mit den Mikrodispersionen in kreisförmiger Bewegung unter Verwendung einer Pipettenspitze vermischt.
Freisetzungskinetiken: Inkubationsmedium (PBS, das 1% BSA enthält, 2 ml) wurde zu jeder Ampulle zugegeben, die PDGF-BB-Mikrodispersion enthielt. Das Inkubationsmedium (500 μl) wurde abgezogen und in einer Eppendorf-Zentrifuge Modell 5415 (Brinkman Instruments Inc., Westbury, NY) bei einer Einstellung von 12.000 xg für 5 Minuten täglich zentrifugiert. Frisches Inkubationsmedium (500 μl) wurde in jeder Ampulle ersetzt. Die Dauer der Studie zu den Freisetzungskinetiken betrug 7 Tage in 24-Stunden-Zeitintervallen.
Die Gesamtmenge an freigesetztem PDGF-BB in 7 Tagen betrug 25 μg (31%) bzw. 76 μg (95%) für die Mikrodispersionen, die in Beispiel 12 und 13 beschrieben sind. Diese Ergebnisse zeigen, daß, je größer der PEG-Gehalt, um so größer die Menge an freigesetztem PDGF-BB.

Claims

Mikrodispersion, welche umfasst: ein Gemisch aus einem polymeren Wachs und einem flüssigen Polymer, wobei besagtes polymere Wachs und besagtes flüssige Polymer das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben, eines Monoglycerids und eines Polyethers umfassen; wobei besagtes polymere Wachs einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 70°C besitzt und wobei besagtes flüssige Polymer einen Schmelzpunkt unter 25°C besitzt.
Mikrodispersion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte mehrbasige Säure oder besagtes Derivat derselben ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, gemischten Anhydriden, Estern, aktivierten Estern und Säurehalogeniden.
Mikrodispersion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Monoglycerid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Monostearoylglycerol, Monopahnitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol und Monooleoylglycerol.
Mikrodispersion nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Derivat einer mehrbasigen Säure Bernsteinsäureanhydrid ist.
Mikrodispersion nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß besagte mehrbasige Säure Bernsteinsäure ist.
Mikrodispersion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Polyether ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid) und Poly(tetramethylenoxid).
Mikrodispersion nach einem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Polymer ein Copolymer umfasst.
Mikrodispersion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer das Reaktionsprodukt aus besagtem Monoglycerid, besagtem Polyether und wenigstens zwei von besagten mehrwertigen Säuren oder Derivaten derselben, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure und Diglykolsäureanhydrid, umfasst.
Mikrodispersion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer das Reaktionsprodukt aus besagter mehrbasigen Säure oder Derivat derselben, besagtem Polyether und wenigstens zwei Monoglyceriden, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol und Monooleoylglycerol, umfasst.
Mikrodispersion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer das Reaktionsprodukt aus besagtem Monoglycerid, besagter mehrbasigen Säure oder Derivat derselben und wenigstens zwei Polyethern, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid) und Poly(tetramethylenoxid), umfasst.
Mikrodispersion nach einem vorangehenden Anspruch, die weiter eine wirksame Menge eines biologisch aktiven Agens umfasst.
Mikrodispersion nach Anspruch 1, die weiter endabdeckende Einheiten umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyls, Alkenyls, Alkinyls, Acrylaten, Methacrylaten, Aminen, Isocyanaten und Isothiocyanaten.
Mikrodispersion nach Anspruch 1, die weiter einen aliphatischen Polyester umfasst, der hergestellt ist aus Monomeren, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Glykolid, L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, rac-Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und substituierten Derivaten derselben.
Medizinische Vorrichtung, die eine Mikrodispersion nach einem vorangehenden Anspruch umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 14, die ein Knochenersatzmaterial umfasst, das besagtes Polymer und einen anorganischen Füllstoff umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß besagter anorganische Füllstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus alpha- Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat und Hydroxyapatit.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß besagter anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, die weiter eine wirksame Menge eines biologisch aktiven Agens umfasst.
Mikrodispersion nach Anspruch 11 oder medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes biologisch aktive Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antiinfektiva, Analgetika, Anorektika, Anthelmintika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiuretika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmenden Mitteln, Antimigräne-Präparaten, Mitteln gegen Übelkeit, Antineoplastika, Antiparkinson-Arzneistoffen, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthin-Derivaten, Calciumkanalblockern, Betablockern, Antiarrhythmika, blutdrucksenkenden Mitteln, Diuretika, Vasodilatatoren, Stimulantien für das zentrale Nervensystem, Entstauungsmitteln, Hormonen, Steroiden, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Psychostimulantien, Sedativa, Tranquilizern, natürlich gewonnenen oder gentechnologisch hergestellten Proteinen, Wachstumsfaktoren, Polysacchariden, Glykoproteinen oder Lipoproteinen, Oligonucleotiden, Antikörpern, Antigenen, Cholinergika, Chemotherapeutika, Hämostatika, gerinnselauflösenden Mitteln, radioaktiven Mitteln und Zytostatika.