DE60303889T2

DE60303889T2 - Verfahren und system zum ermitteln der verwertbarkeit von signaldaten, die von einem prothrombinzeit-teststreifen gesammelt werden

Info

Publication number: DE60303889T2
Application number: DE60303889T
Authority: DE
Inventors: Mahyar Z. Pleasanton Kermani
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2002-08-30
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2023-08-30
Also published as: US7010432B2; DE60303889D1; HK1061275A1; CA2438924A1; IL157613A0; EP1394546B1; SG109526A1; CN1591010A; ATE319999T1; TW200413718A; US20040043440A1; JP2004132969A; KR20040019996A; EP1394546A1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen Verfahren und Systeme zum Ermitteln der Verwertbarkeit von Signaldaten und insbesondere Verfahren und Systeme zum Ermitteln der Verwertbarkeit von Signaldaten, die von Prothrombinzeit-Teststreifen gesammelt werden.
2. Beschreibung verwandten Stands der Technik
Typische Überwachungssysteme zur Messung eines Fluidprobencharakteristikums umfassen eine Vorrichtung, beispielsweise ein tragbares, in der Hand zu haltendes Meßgerät und einen Teststreifen (beispielsweise einen Prothrombinzeit(PT)-Teststreifen), auf den eine Fluidprobe (beispielsweise eine Vollblutprobe) aufgetragen wird. Die Vorrichtung und der Teststreifen werden zusammen verwendet, um eine Analytkonzentration (beispielsweise die Blutglukosekonzentration) oder andere Charakteristika (beispielsweise die Prothrombinzeit und/oder das International Normalization Ratio [INR]) der Fluidprobe zu messen. Die Vorrichtung mißt typischerweise eine Eigenschaft oder mehrere Eigenschaften des Teststreifens (beispielsweise einen Reflexionsfaktor, einen Transmissionsgrad, optische Absorption oder eine elektrochemische Eigenschaft) und wendet dann einen oder mehrere Algorithmen an, um das Merkmal, basierend auf der gemessenen Eigenschaft oder den gemessenen Eigenschaften zu berechnen.
Dem Fachmann sind eine Vielzahl herkömmlicher Prothrombinzeit(PT)-Überwachungssysteme bekannt, die zur Messung der Blutgerinnungszeit (d.h. Prothrombinzeit) einer Vollblutprobe eines Benutzers verwendet werden können. Solche üblichen PT-Überwachungssysteme sind beispielsweise in den Druckschriften US-A-6,261,519, US-A-6,084,660 und EP-A-0 974 840 beschrieben. Diese üblichen PT-Überwachungssysteme werden gewöhnlicher weise von einem Laien, der verordnete Antikoagulantien, beispielsweise Warfarin, einnimmt, dazu verwendet seinen Status bezüglich oral einzunehmender Antikoagulantien zu überwachen.
Übliche PT-Überwachungssysteme können die Verwendung externer Kontrollösungen erfordern, um die Prothrombinzeit- und/oder INR-Testergebnisse zu validieren, die von dem System erzeugt werden. Eine solche Validierung ist notwendig, um fehlerhafte Ergebnisse zu vermeiden, die beispielsweise durch die Verwendung von PT-Teststreifen auftreten, die schädlichen Umgebungsbedingungen ausgesetzt waren (beispielsweise erhöhte Temperatur und/oder Feuchtigkeit). In dieser Hinsicht werden PT-Teststreifen, die extremen, wenn auch nicht notwendigerweise schädlichen Umgebungsbedingungen ausgesetzt waren, als "belastete" (stressed)PT-Teststreifen bezeichnet.
Die Validierung der Ergebnisse mittels externer Kontrollösungen basiert auf Laborqualitäts-Kontrollmethodik, wobei angenommen wird, daß Ergebnisse, die sich mit externen Kontrolllösungen ergeben, die Performance von Fluidproben eines Benutzers nachahmen. Jedoch muß genau darauf geachtet werden, daß die Kontrollösung und die Reagenz-Margennummer zusammenpassen und daß die Lagerung und die Verwendungsbedingungen geeignet überwacht sind, damit diese Annahme zutrifft. Unglücklicherweise können Laien die Folgen von Vermischung von Margennummern, ungeeigneter Lagerung oder ungeeigneten Benutzungsbedingungen fehlinterpretieren oder übersehen. Solche Fehlinterpretationen und Nichtbeachtungen können Versuche zur Validierung der Ergebnisse erschweren, die von einem üblichen PT-Überwachungssystem erzeugt werden. Ferner empfinden zahlreiche Nutzer die externen Kontrollösungen, die zahlreiche Vorbereitungsschritte und kompliziertes Training erfordern, als schwierig anzuwenden.
Auf diesem Gebiet besteht daher nach wie vor ein Bedarf an genauen Verfahren und Systemen zur Ermittlung der Verwertbarkeit von Signaldaten, die sich aus einem Prothrombin(PT)-Teststreifen ergeben. Das Verfahren und das System sollten in der Lage sein, zu ermitteln, ob die Signaldaten nicht verwertbar sind, beispielsweise durch Aussetzen des PT-Teststreifens gegenüber schädlichen Umgebungsbedingungen (beispielsweise erhöhte Temperatur und/oder Feuchtigkeit). Das Verfahren und das System sollten ferner auf einfache Weise in ein tragbares, in der Hand zu haltendes Meßgerät integrierbar sein.
ABRISS DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung sieht Verfahren und Systeme zum Ermitteln der Verwertbarkeit bzw. Akzeptanz von Prothrombinzeit-Signaldaten vor, die von einem Prothrombinzeit(PT)-Teststreifen gesammelt wurden. Diese Verfahren und Systeme sind relativ genau, da die Ermittlung auf einer bestätigten Beziehung zwischen PT-Signaldaten basiert, die von einem Testfeld bzw. Testbereich des PT-Teststreifens und PT-Signaldaten, die von zumindest einer Kontrollfeld bzw. Kontrollbereich des PT-Teststreifens gesammelt wurden. Eine solche bestätigte Beziehung ist naturgemäß vergleichbar und sieht so eine genauere Ermittlung der Verwertbarkeit von Signaldaten vor, als absolute (d.h. nicht vergleichbare) Charakteristika der PT-Signaldaten.
Da ferner Ausführungen der vorliegenden Erfindung zum Bestätigen der Beziehung Techniken verwenden, die hinsichtlich der Berechnung effizient sind, können die Verfahren und Systeme leicht und problemlos unter Verwendung eines tragbaren, in der Hand zu haltenden Meßgeräts angewendet werden oder in diesem integriert sein. Ferner erfordern die Verfahren und Systeme gemäß Ausführungen der vorliegenden Erfindung keine Verwendung externer Standardlösungen.
Ein Verfahren zum Ermitteln der Verwertbarkeit von Signaldaten, die von einem Prothrombin(PT)-Teststreifen gesammelt werden, umfaßt gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung das Sammeln von Prothrombinzeit(PT)-Signaldaten von einem Testfeld und von zumindest einem Kontrollfeld eines Prothrombinzeit-Teststreifens. Der PT-Teststreifen, der mit dem Verfahren gemäß der beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann jeder geeignete, dem Fachmann bekannte PT-Teststreifen sein, der sowohl ein Testfeld als auch zumindest ein Kontrollfeld umfaßt. Geeignete PT-Teststreifen umfassen diejenigen mit einem Testfeld, einem ersten Kontrollfeld und einem zweiten Kontrollfeld, wie sie beispielsweise in US-A-6,261,519, US-A-6,084,660, EP-A-1,345,029 und EP-A-1,345,030 beschrieben sind.
Nach dem Sammeln der oben genannten PT-Signaldaten wird zumindest eine Beziehung zwischen PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt werden, und PT-Signaldaten, die von zumindest einem Kontrollfeld gesammelt werden, bestimmt. Die bestimmte Beziehung ist naturgemäß vergleichbar und bildet daher eine genauere Bestimmung der Verwertbarkeit der PT-Signaldaten, als ein absolutes Charakteristikum der PT-Signaldaten. Die Beziehung, welche bestimmt wird, ist das Verhältnis der Nachspitzen-Pseudosteigungen von PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt werden zu denjenigen, die von dem zumindest einen Kontrollbereich gesammelt werden, die Beziehung der PT-Signaldatenspitzenbreiten, die von dem Testfeld gesammelt werden zu denjenigen, die von dem des zumindest einen Kontrollbereichs gesammelt werden, oder die Beziehung der Flächen unter den PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt werden, zu denjenigen, die von dem zumindest einen Kontrollfeld gesammelt werden.
Als nächstes wird, basierend auf zumindest einer Beziehung, eine Ermittlung durchgeführt, ob die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind, oder nicht. Verwertbare PT-Signaldaten können daraufhin beispielsweise zum Berechnen einer Prothrombinzeit und/oder eines INR verwendet werden. Die Ermittlung kann beispielsweise das Vergleichen der Beziehungen mit zumindest einer vorbestimmten Schwellwertgrenze umfassen.
Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung ist ein PT-Überwachungssystem, das einen PT-Teststreifen und eine Vorrichtung umfaßt. Der PT-Teststreifen umfaßt ein Testfeld und zumindest ein Kontrollfeld. Die Vorrichtung (beispielsweise ein tragbares, in der Hand zu haltendes Meßgerät) umfaßt Einrichtungen zum Messen eines Charakteristikums (beispielsweise den optischen Reflexionsgrad) des Testfelds und des zumindest einen Kontrollfelds. Die Vorrichtung umfaßt ferner ein Analog/Digital-Umwandlermodul, ein Mikroprozessormodul und ein Speichermodul. In dieser Ausführung der vorliegenden Erfindung sind die Einrichtungen zum Messen eines Charakteristikums, das Analog/Digital-Umwandlermodul, das Mikroprozessormodul und das Speichermodul dazu eingerichtet: (i) PT-Signaldaten von dem Testfeld und dem zumindest einen Kontrollfeld zu sammeln; (ii) mindestens eine Beziehung zwischen PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt wurden, und PT-Signaldaten, die von dem zumindest einen Kontrollfeld gesammelt wurden, zu bestimmen; und (iii) zu ermitteln, basierend auf der zumindest einen Beziehung, ob die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Ein besseres Verständnis der Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergibt sich aus der Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung, welche die beispielhaften Ausführungen darstellt, in denen die Grundlagen der Erfindung angewendet wurden, sowie auf die beigefügten Zeichnungen, welche zeigen:
1 zeigt ein Flußdiagramm, das eine Schrittsequenz in einem Prozeß gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung darstellt;
2 ist eine vereinfachte Darstellung eines Prothrombinzeit-Teststreifens, der in Verbindung mit dem beispielhaften Prozeß von 1 verwendet werden kann;
3 ist eine Graphik, welche PT-Signaldaten einschließlich vergrößerter Ansichten der Auslöse- und Spitzenpunktbereiche darstellt, wie sie in einem Prozeß gemäß der vorliegenden Erfindung gesammelt werden können;
4 ist eine Graphik, welche PT-Signaldaten von einem Testfeld, von einem ersten Kontrollfeld und von einem zweiten Kontrollfeld darstellt, wie sie in einem Prozeß gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung gesammelt werden können;
5 ist eine Graphik, die PT-Signaldaten der 4 nach dem Abschneiden und Ausrichten bezüglich den jeweiligen Minimumsstellen darstellt;
6 ist eine Graphik, welche die PT-Signaldaten von 5 zusammen mit den PT-Signaldaten darstellt, welche von einem belasteten PT-Teststreifen gesammelt wurden;
7 ist eine Graphik, die PT-Signaldaten von 5 und ein Nachspitzen-Fenster der PT-Signaldaten darstellt, die von einem Testfeld gesammelt wurden; und
8 ist ein vereinfachtes Blockdiagramm eines PT-Überwachungssystems gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGEN
Zum Zwecke der Konsistenz innerhalb der vorliegenden Beschreibung und zum klaren Verständnis der vorliegenden Erfindung wird die folgende Definition für einen hier verwendeten Begriff vorgesehen:
Der Betriff "Prothrombin(PT)-Signaldaten" bezieht sich auf Daten, die von einem PT-Teststreifen mittels einer Vorrichtung zum Zwecke der Berechnung einer Prothrombinzeit und/oder einer INR einer Fluidprobe gesammelt wurden, die auf dem PT-Teststreifen aufgetragen wurde. Solche PT-Signaldaten umfassen nicht nur rohe (beispielsweise wie beobachtete) Signaldaten, sondern auch Signaldaten, die das Ergebnis von Manipulationen, Transforma tionen und/oder Umwandlungen der Rohsignaldaten mittels Hardware und/oder Software sind. Solche PT-Signaldaten können beispielsweise Signalamplitudendaten, beispielsweise elektrischer Strom, elektrische Spannung oder Zähldaten eines Analog/Digital-Umwandlers in Abhängigkeit von der Zeit umfassen.
Die 1 ist ein Flußdiagramm, das die Schrittabfolge in einem Prozeß 100 zum Ermitteln der Verwertbarkeit von Prothrombin-Zeitsignaldaten gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung darstellt, die von einem Prothrombinzeit-Teststreifen gesammelt wurden. Der Prozeß 100 wird lediglich zum Zwecke der Darstellung hinsichtlich PT-Signaldaten beschrieben, die von einem PT-Teststreifen 200 (in 2 dargestellt) gesammelt wurden, der ein Testfeld 202, ein erstes Kontrollfeled 204 und ein zweite Kontrollfeld 206 umfaßt. Wie in der 2 dargestellt ist, umfaßt der PT-Teststreifen 200 ferner einen Probeneingang bzw. Probenport 208, einen Kanal 210, eine Stopper-Verbindungsstelle 212, einen Bypass-Kanal 214 und einen Balg 216.
Das Testfeld 202 umfaßt ein Reagens (beispielsweise ein Thromboplastinreagens), das bei der Messung von PT und/oder INR verwendet wird. Das erste Testfeld 204 enthält ein Reagens mit ausreichend Koagulationsfaktoren, um jegliche Effekte eines Antikoagulans (beispielsweise Warfarin) zu neutralisieren, das in einer Gesamtblutprobe vorliegt, welche am Probeneingang 208 des PT-Teststreifens 200 aufgebracht wurde. Der zweite Kontrollbereich 206 enthält eine andere Zusammensetzung und Menge von Koagulationsfaktoren, so daß eine teilweise Normalisierung des Antikoagulans erreicht werden kann, das in der Vollblutprobe vorliegt. Auf die Struktur und den Betrieb bezogene Details des PT-Teststreifens 200 und der Zusammensetzung der Reagenzien, die in dem ersten Testfeld, dem ersten Kontrollfeld und dem zweiten Kontrollfeld verwendet werden, sind in den Druckschriften US-A-5,230,866, US-A-6,261,519, US-A-6,084,660 und EP-A-1,345,029 beschrieben.
Der Prozeß 100 umfaßt zunächst das Sammeln von Prothrombinzeit(PT)-Signaldaten von einem Testfeld, von einem ersten Kontrollfeld und von einem zweiten Kontrollfeld des PT-Teststreifens 200, wie es in Schritt 110 der 1 dargestellt ist. Die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten werden als A bezeichnet, während die PT-Signaldaten, welche von den ersten und zweiten Kontrollfeldern gesammelt werden, als C1 bzw. als C2 bezeichnet werden. Dem Fachmann ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Prozesse an PT-Teststreifen mit einem oder mehreren Kontrollfeldern angepaßt werden können.
In dem Prozeß 100 geben die gesammelten PT-Signaldaten sequentielle Messungen von Lichtstreuung und/oder -absorption durch die Teile einer Vollblutprobe hindurch wieder, die durch den Kanal 210 in das Testfeld 202, in das erste Kontrollfeld 204 bzw. in das zweite Kontrollfeld 206 des PT-Teststreifens 200 gezogen wurden. Diese sequentiellen Messungen werden zu vorbestimmten Zeitintervallen (d.h. Indizes) von beispielsweise jeweils 0,15 Sekunden durchgeführt. Eine Vorrichtung, beispielsweise ein tragbares, in der Hand zu haltendes Meßgerät mit optischen Meßvorrichtungen (beispielsweise ein LED/Photodektorenpaar) kann verwendet werden, um optische Lichtstreuung und/oder -absorption zu messen, und um die PT-Signaldaten zu sammeln. Jedoch ist der erfindungsgemäße Prozeß nicht auf das Messen von Lichtstreuung und/oder -absorption beschränkt. Da dies in der vorliegenden Beschreibung bereits behandelt wurde, ist dem Fachmann ersichtlich, daß der Prozeß derart angepaßt werden kann, daß er PT-Signaldaten umfaßt, welche eine Vielzahl von Charakteristika des Testfelds sowie des ersten und des zweiten Kontrollfelds wiedergeben, einschließlich elektrischer, magnetischer, fluidischer und optischer Charakteristika.
Die 3 ist eine Darstellung 300, die PT-Signaldaten zeigt, einschließlich einer vergrößerten Ansicht eines Auslösebereichs bzw. Triggerbereichs 310 und einer vergrößerten Ansicht eines Spitzenwertbereichs 320, wie sie in einem Prozeß gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung gesammelt werden können. Die PT-Signaldaten von 3 stellen einen fortlaufenden Strom dar, der gegenüber Zeitdatenpunkten aufgetragen ist, wie es in den vergrößerten Ansichten 310 und 320 dargestellt ist.
Die PT-Signaldaten haben vier Hauptphasen. Die Anfangsphase (d.h. Phase 0), die auch als Vor-Triggerpunktphase bezeichnet wird, entspricht einem Zeitbereich, in dem eine Probe oder ein Kontrollfeld des PT-Teststreifens keinerlei Fluidproben enthält. Während der Phase 0 haben die PT-Signaldaten einen konstanten Wert, und dieser konstante Wert kann als Grundlinie zum Vergleich anderer Abschnitte der PT-Signaldaten betrachtet werden. In einer zweiten Phase (d.h. Phase I) tritt ein schneller Amplitudenabfall der Werte der PT-Signaldaten auf. Dieser schnelle Abfall wird durch das Füllen des Proben- oder Kontrollfeldes des PT-Teststreifens mit der Fluidprobe verursacht. Der Übergangspunkt zwischen Phase 0 und Phase 1 wird als "Triggerpunkt" bezeichnet.
Nachdem das Proben- oder Kontrollfeld gefüllt ist und der Fluß der Fluidprobe in dem PT-Teststreifen beendet ist, erhöht sich die Amplitude der PT-Signaldaten (vergleiche Phase II von 3) und beginnt danach zu sinken (vergleiche Phase III von 3). Das Ansteigen und Abfallen während der Phase II und Phase III erzeugt einen Spitzenpunkt innerhalb der PT-Signaldaten. Die Prothrombinzeit ist als Zeit definiert, die zwischen dem Triggerpunkt und dem Spitzenpunkt verstreicht. Diese verstrichene Zeit wird in der 3 als "PT-Zeit" bezeichnet.
Die 4 ist eine Darstellung, die PT-Signaldaten zeigt, die von einem Testfeld (A), einem ersten Kontrollfeld (C1) und einem zweiten Kontrollfeld (C2) eines Standard(Referenz)-PT-Teststreifens stammen, wie sie auch in einem Prozeß gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung gesammelt werden können. Standard-PT-Teststreifen sind PT-Teststreifen, die keinerlei schädlichen Bedingungen ausgesetzt waren und als Referenz dienen können. Die 5 ist eine Darstellung, die die PT-Signaldaten von 4 zeigt, nachdem deren jeweilige Minima abgeschnitten und ausgerichtet wurden. Das Abschneiden und die Anordnung der Minima-Stellen erlauben eine einfachere Visualisierung der Verhältnisse zwischen den verschiedenen PT-Signaldaten. Die 6 ist eine Darstellung, die die PT-Signaldaten von 5 zusammen mit den PT-Signaldaten anzeigt, die von einem belasteten PT-Teststreifen gesammelt wurden. Die PT-Signaldaten, welche von dem Probenbereich, dem ersten Kontrollbereich und dem zweiten Kontrollfeld des belasteten PT-Teststreifens gesammelt wurden, sind mit A, C1' bzw. C2' bezeichnet.
Die 6 stellt visuell dar, daß sich die Beziehung zwischen den PT-Signaldaten, die von dem Probenbereich, dem ersten und dem zweiten Kontrollfeld des belasteten PT-Teststreifens gesammelt wurden, von der Beziehung zwischen den PT-Signaldaten unterscheidet, die von dem Standard(Referenz)-PT-Teststreifen gesammelt wurden. Beispielsweise erscheinen die Nachspitzen-Steigungen für A, C1 und C2 visuell parallel, während die Nachspitzen-Steigungen für A', C1' und C2' erkennbar nicht parallel erscheinen. Solche Unterschiede werden in der vorliegenden Erfindung verwendet, um die Verwertbarkeit von PT-Signaldaten zu ermitteln.
Als nächstes wird eine erste Beziehung und eine zweite Beziehung bestimmt, wie es in Schritt 120 dargestellt ist. Die erste Beziehung wird zwischen PT-Signaldaten, die von dem Probenfeld gesammelt wurden, und denen, die von dem ersten Feld gesammelt wurden, erstellt, wäh rend die zweite Beziehung zwischen PT-Signaldaten, die von dem Probenfeld gesammelt wurden, und denjenigen, die von dem zweiten Kontrollfeld gesammelt wurden, erstellt wird. Im Prozeß 100 ist die erste Beziehung das Verhältnis einer Nachspitzen-Pseudosteigung von A zu der von C1, während die zweite Beziehung das Verhältnis einer Nachspitzen-Pseudosteigung von A zu der von C2 ist. Jedoch sind die in erfindungsgemäßen Prozessen bestimmten Beziehungen nicht auf die oben genannten Nachspitzen-Pseudosteigungen beschränkt. Dem Fachmann sind aus der vorliegenden Offenbarung Bestimmungen weiterer geeigneter Beziehungen bekannt, die Verhältnisse von Spitzenbreiten und Verhältnisse von Flächen unterhalb der PT-Signale umfassen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind.
Die ersten und zweiten Beziehungen des Prozesses 100 können beispielsweise mittels der folgenden Herangehensweise bestimmt werden. Zunächst werden die Spitzenpunkte für C1, C2 und A aufgelöst. Diese Spitzenpunkte werden als C1(p1), C2(p2) und A(pa) bezeichnet, wobei p1, p2 und pa die Spitzenindizes für C1, C2 bzw. A sind. In dieser Hinsicht ist für den Fachmann ersichtlich, daß "Indizes" (beispielsweise Spitzenindizes) verwendet werden, um Punkte auf einer Zeitachse für C1, C2 und A wiedergeben. Die Spitzenpunkte können aufgelöst werden, indem jegliche, dem Fachmann bekannte Techniken verwendet werden, einschließlich des Heranziehens der ersten Ableitung von C1, C2 und A und des Auflösens der Stellen, an denen diese ersten Ableitungen einen Nulldurchgang aufweisen, wobei dies jedoch nicht auf diese Technik beschränkt ist.
Als nächstes wird für jedes der C1, C2 und A-Signale ein Abschnitt ausgewählt, der hinter den jeweiligen Spitzenpunkten liegt (d.h. nach C1(p1), C2(p2) und A(pa)). Jeder dieser Abschnitte wird als "Nachspitzenfenster" bezeichnet und hat eine Fensterbreite von "w". Die Begriffe C1 W, C2W und AW werden verwendet, um die Nachspitzenfenster von C1, C2 bzw. A zu bezeichnen. Die 6 ist eine Darstellung von PT-Signaldaten von 4, die ein Nachspitzenfenster 600 der A-PT-Signaldaten und den Startindex sa (610) der A-PT-Signaldaten kennzeichnet.
Im allgemeinen können die PT-Signaldaten innerhalb des Nachspitzenfensters durch die folgenden drei Gleichungen wiedergegeben werden: C1W = {C1(p1 + s1), C1(p1 + s1 + 1),..., C1(p1 + s1 + w1 – 1)}, (1) C2W = {C2(p2 + s2), C2(p2 + s2 + 1),..., C2(p2+ s2 +w2 – 1)}, (2) AW = {A(pa + sa), A(pa + sa + 1),..., A(pa + sa + wa – 1)}. (3)wobei:

w1: die Breite von C1 W ist;
w2: die Breite von C2W ist;
wa: die Breite von AW ist;
s1: der Startindex des Fensters C1 W ist;
s2: der Startindex von Fenster C2W ist; und
sa: der Startindex von Fenster AW ist.

Die Breiten (w1, w2 und wa) der Startindizes (s1, s2 und sa) können, basierend auf einer Analyse von Standard-PT-Teststreifen und Teststreifen, die schädlichen Umweltbedingungen ausgesetzt wurden, vorbestimmt werden. Die Werte von s1, s2 und sa können jeden geeigneten Wert, beispielsweise Werte zwischen 5 und 40 annehmen. Im Prozeß 100 sind w1, w2 und wa auf den Wert 31 festgelegt. Alternativ können die Startindizes s1, s2 und sa basierend auf den Spitzenpunkten und den Triggerpunkten von C1, C2 und A mittels des folgenden Satzes von Gleichungen ermittelt werden:
wobei:

k1,: k2 und k3 vorbestimmte Konstanten sind;
t1: der Triggerpunktindex von C1 ist;
t2: der Triggerpunktindex von C2 ist; und
ta: der Triggerpunktindex von A ist.

Die Werte von k1, k2 und k3 können jeden Wert annehmen, der eine geeignete adaptive Berechnung von s1, s2 und sa vorsieht. Typische Werte sind: k1:0,15; k3:40; und k2:0. Da k2 tatsächlich zur Ermittlung einer Minimalzeit dient, mit der ein adaptives Fenster beginnt, wenn k2 gleich Null gesetzt ist, dann besteht im wesentlichen keine vorbestimmte Minimalzeitbegrenzung für den Beginn eines adaptiven Fensters. Falls erwünscht, können auch die Fensterbreiten adaptiv ermittelt werden. Um jedoch die Prozesse gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines begrenzten Mikroprozessormoduls umzusetzen, ist es vorteilhaft, feste Fensterbreiten zu verwenden, und somit die erforderlichen Berechnungsressourcen zu minimieren. Ferner kann der Satz Gleichungen zur adaptiven Ermittlung der Startindizes auf anderen Merkmalen der Signaldaten basieren, beispielsweise auf Minimastellen der Signaldaten. Jedoch hat die Verwendung von Triggerstellen (wie in den oben genannten Gleichungen 4, 5 und 6) den Vorteil der relativen Unempfindlichkeit gegenüber Rauschen in den Signaldaten.
Die Verwendung des oben beschriebenen adaptiven Algorithmus verringert die Abhängigkeit der Nachspitzen-Pseudosteigung bezüglich INR, da dadurch der Ort des Nachspitzenfensters (der sich mit dem INR verändert) basierend auf den Spitzenpunkten der gesammelten PT-Signaldaten eingestellt wird.
Nach der Auswahl des Nachspitzenfensters (d.h. C1W, C2W und AW) wird die Pseudosteigung der Abschnitte der PT-Signaldaten innerhalb jedes Nachspitzenfensters berechnet. Diese Pseudosteigungen können beispielsweise unter Verwendung einer Anpassung der geringsten Fehlerquadrate an die PT-Signaldaten innerhalb C1W, C2W und AW wie folgt berechnet werden:

wobei:

i: die Indizes der PT-Signaldaten innerhalb des Nachspitzenfensters angibt;
PS1: die Nachspitzen-Pseudosteigung der PT-Signaldaten innerhalb C1 W darstellt;
PS2: die Nachspitzen-Pseudosteigung der PT-Signaldaten innerhalb C2W darstellt; und
PSa: die Nachspitzen-Pseudosteigung der PT-Signaldaten innerhalb AW darstellt.

Die Gleichungen (7) bis (9) werden von einer Normal-Regressionssteigungsgleichung abgeleitet, die unter der Annahme vereinfacht wurde, daß alle PT-Signaldaten mit der gleichen Abtastrate gesammelt wurden. Unter dieser Annahme werden in den Normal-Regressionssteigungsgleichungen konstante Nenner eliminiert, um so Rechenzeit und Rechenressourcen einzusparen.
Unter Berücksichtigung der oben genannten Gleichungen zur Berechnung der Nachspitzen-Pseudosteigung ist dem Fachmann ersichtlich, daß die "Gewichtungen" (d.h. der Term, der durch die Hälfte der Summe der Fensterbreite + 1 dargestellt wird) für C1W, C2W und AW in den Gleichungen (7) bis (9) ganzzahlig sind, wenn w1, w2 und wa ungeradzahlig sind, und daß daher die Berechnungen in einem ganzzahligen Format ausgeführt werden können, um zusätzliche Verarbeitungszeit einzusparen. Ferner kann ein ähnlicher Vorteil erreicht werden, indem die Gewichtungen um einen Faktor 2 multipliziert werden.
Als nächstes wird die erste Beziehung (d.h. das Verhältnis der Nachspitzen-Pseudosteigungen, die für A und C1 berechnet wurden) und die zweite Beziehung (d.h. das Verhältnis der Nachspitzen-Pseudosteigungen, die für A und C2 berechnet wurden) berechnet. Die Gleichungen, die diese Beziehungen wiedergeben, können wie folgt formuliert werden:
Verhältnisbezogene Beziehungen, beispielsweise die oben beschriebenen Nachspitzen-Pseudosteigungen sind insbesondere bei der Ermittlung der Verwertbarkeit von PT-Signaldaten vorteilhaft, da diese von sich aus vergleichbar sind und daher vom Bluttyp, von der PT-Teststreifen-Marge und von dem INR relativ unabhängig sind. Dem Fachmann ist aus der vorliegenden Offenbarung ersichtlich, daß andere übliche mathematische, numerische oder modellbezogene Techniken verwendet werden können, um die erste und/oder zweite Beziehung zu bestimmen, und daß die vorliegende Erfindung nicht auf die oben detailliert dargelegten Gleichungen beschränkt ist.
Nach Bestimmung der ersten und zweiten Beziehungen wird basierend auf diesen Beziehungen die Verwertbarkeit der PT-Signaldaten ermittelt, die von dem Probenfeld gesammelt wurden, wie in Schritt 130 der 1 dargestellt ist. Diese Ermittlung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem die aus den oben genannten Gleichungen 10 und 11 berechneten Nachspitzen-Pseudosteigungen mit vorbestimmten Schwellwertgrenzen (beispielsweise vorbestimmte Verwertbarkeitsspezifikationen) verglichen werden.
Alternativ kann die Ermittlung von Schritt 130 in der folgenden Weise ausgeführt werden. Zunächst werden die Schritte 110 und 120 mit einer Vielzahl von Standard-PT-Teststreifen ausgeführt (d.h. PT-Teststreifen, die keinen schädlichen Bedingungen ausgesetzt wurden, wobei diese auch als unbelastete PT-Teststreifen bezeichnet werden). Das Ergebnis ist ein Satz Nachspitzen-Pseudosteigungen für die Vielzahl von Standard-PT-Teststreifen. Dieser Satz wird daraufhin verwendet, um die Mittelwert- und Kovarianzmatrix der Standard-PT-Teststreifen zu berechnen. Jegliche Messungen in dem f1- und f2-Merkmalsraum wird daraufhin gemäß den folgenden Gleichungen normalisiert:
wobei

f: _n der normalisierte Merkmalsraum von f ist;
M: der Mittelwertvektor der nicht belasteten PT-Teststreifen ist; und
Σ: die Kovarianzmatrix der nicht belasteten PT-Teststreifen ist.

In diesem alternativen Prozeß würde der Schritt 130 eine Ermittlung umfassen, ob: fn1 ≤k ODER fn2 ≤k (13)gilt,
wobei k ein Fehlerermittlungs-Schwellenwert ist. Der Fehlerermittlungs-Schwellenwert wird basierend auf der maximal zulässigen Anzahl falscher Positivergebnisse für eine Marge unbelasteter PT-Teststreifen ausgewählt. Um den Anteil von falschen Positivergebnissen für die unbelasteten Standard-PT-Teststreifen von 0,7 % zu erreichen, muß der k-Wert 2,45 sein, wobei eine Normalverteilung mit einem Seitenabschnitt (one-tailed) verwendet wird.
Durch Transformieren eines alternativen Raums (wie oben bezüglich Gleichungssatz 12 beschrieben), kann die zwischen der ersten und zweiten Beziehung vorliegende Abhängigkeit (d.h. Korrelation) eliminiert werden, wodurch transformierte erste und zweite Beziehungen vorgesehen werden, die mit unabhängigen vorbestimmten Schwellwertgrenzen verglichen werden.
Als nächstes wird, wie in Schritt 140 dargestellt ist, eine Fehlernachricht angezeigt, wenn in Schritt 130 ermittelt wurde, daß die von dem PT-Teststreifen stammenden PT-Signaldaten nicht verwertbar sind. Falls erwünscht, können verschiedene Fehlermeldungen angezeigt werden, abhängig davon, ob die erste und/oder die zweite Beziehung die Basis für die Ermittlung war, daß die PT-Signaldaten nicht verwertbar sind.
Es ist zu bemerken, daß die oben beschriebenen Gleichungen im Hinblick auf die Berechnungen effizient sind und in Einrichtungen (beispielsweise tragbare, in der Hand zu haltende Meßgeräte) mit beschränkten Mikroprozessorfähigkeiten verwendet werden können. Studien bezüglich Standard-PT-Teststreifen und belasteter PT-Teststreifen (PT-Teststreifen, die schädlichen Umgebungsbedingungen ausgesetzt waren, d.h. 30°C/35% rel. Luftfeuchtigkeit für bis zu 48 Stunden) haben ergeben, daß der Prozeß 100 (einschließlich die Verwendung der oben genannten Gleichungen 1 bis 13) eine sehr geringe Rate falscher Negativergebnisse für belastete PT-Teststreifen erzeugt und keinen inakzeptablen Anteil falscher Positivergebnisse für Standard-PT-Teststreifen erzeugt.
Die 8 ist ein vereinfachtes Blockdiagramm, das ein Prothrombinzeit(PT)-Überwachungssystem 800 (innerhalb der gestrichelten Linien) gemäß einer beispielhaften Ausführung der vorliegenden Erfindung darstellt. Das PT-Überwachungssystem 800 umfaßt einen PT-Teststreifen 810 und eine Vorrichtung 820. Der PT-Teststreifen 810 umfaßt ein Probenfeld und zumindest ein Kontrollfeld (beide in 8 nicht dargestellt). Der PT-Teststreifen 810 kann beispielsweise ein Probenfeld, ein erstes Kontrollfeld und ein zweites Kontrollfeld umfassen. Daher dient der PT-Teststreifen 200 der 2 als Beispiel für einen Teststreifen, der einen Teil des PT-Überwachungssystems 800 bilden kann.
Die Vorrichtung 820 umfaßt eine optische Meßeinrichtung 822 (beispielsweise ein LED- /Photodetektorpaar), ein Analog/Digital-Umwandlermodul 823, ein Mikroprozessormodul 824, ein Speichermodul 826 und ein Anzeigemodul 828. Die Module 823, 824 und 826 können unter Verwendung von angebotenen kommerziellen Bauteilen implementiert werden, oder können als Teil eines ASICs (Application Specific Integrated Circuit, anwendungsspezifischer IC) realisiert werden. Die Vorrichtung 820 kann beispielsweise die Form eines tragbaren, in der Hand zu haltenden Meßgeräts haben.
Die optische Meßeinrichtung 822 ist dafür eingerichtet, eine optische Eigenschaft des Probenfelds und des zumindest einen Kontrollfelds des PT-Teststreifens 810 zu messen. Das Analog/Digital-Umwandlermodul 823 ist eingerichtet, eine analoge Ausgabe der optischen Meßeinrichtung 822 in ein digitales Signal umzuwandeln. Das Mikroprozessormodul 824, das Speichermodul 826 und das Anzeigemodul 828 können jede dem Fachmann bekannte geeignete Form aufweisen.
In dem PT-Überwachungssystem 800 sind die optische Meßeinrichtung 822, das Analog/Digital-Umwandlermodul 823, das Mikroprozessormodul 824 und das Speichermodul 826 dafür eingerichtet:

(i) PT-Signaldaten von dem Probenbereich sowie von zumindest einem Kontrollbereich des PT-Teststreifens zu sammeln;
(ii) zumindest eine Beziehung zwischen den PT-Signaldaten, die von dem Probenfeld gesammelt werden und denjenigen, die von dem zumindest einen Kontrollfeld gesammelt werden, zu bestimmen;
(iii) zu ermitteln, ob die von dem Probenfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind, basierend auf der zumindest einen Beziehung, wobei die Beziehung das Verhält nis einer Nachspitzen-Pseudosteigung der PT-Signaldaten von dem Testfeld und einer Nachspitzen-Pseudosteigung der PT-Signaldaten von dem zumindest einen Kontrollfeld ist.

Grundsätzlich ist die Vorrichtung 820 dazu eingerichtet, die oben beschriebenen erfinderischen Prozesse auszuführen, einschließlich des Prozesses 100. Dem Fachmann ist aus der vorliegenden Offenbarung bekannt, wie mittels üblicher Verwendung von Software, Firmware und/oder Hardware eine solche Adaption der optischen Meßeinrichtung 822, des Analog/Digital-Umwandlermoduls 823, des Mikroprozessormoduls 824 und des Speichermoduls 826 ausgeführt werden kann. Ferner können das Mikroprozessormodul, das Speichermodul und die Anzeige dazu eingerichtet sein, einem Benutzer eine Fehlernachricht anzuzeigen, wenn ermittelt wurde, daß die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten nicht verwertbar sind.
Es ist ersichtlich, daß zahlreiche Alternativen der hier beschriebenen Ausführung der Erfindung bei der Umsetzung der Erfindung ausgeführt werden können. Die folgenden Ansprüche sollen den Umfang der Erfindung definieren, wobei die Verfahren und Strukturen in den Umfang dieser Ansprüche und den von diesen abgedeckten Äquivalenten fallen sollen.

Claims

Verfahren zum Ermitteln der Verwertbarkeit von Signaldaten, die von einem Prothrombinzeit(PT)-Teststreifen gesammelt werden, wobei das Verfahren umfaßt: Sammeln von Prothrombinzeit(PT)-Signaldaten von einem Testfeld eines PT-Teststreifens und PT-Signaldaten von zumindest einem Kontrollfeld des PT-Teststreifens; Bestimmen einer Beziehung zwischen PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt werden, und PT-Signaldaten, die von zumindest einem Kontrollfeld gesammelt werden; und Ermitteln, basierend auf zumindest einer Beziehung, ob die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind, wobei die Beziehung ein Verhältnis einer Nachspitzen-Pseudosteigung der PT-Signaldaten, welche von dem Testfeld gesammelt werden, und einer Nachspitzen-Pseudosteigerung der PT-Signaldaten ist, die von zumindest einem der Kontrollfelder gesammelt wurden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Bestimmens die zumindest eine Beziehung unter Verwendung einer Technik bestimmt, welche umfaßt: Auflösen eines Spitzenpunkts der PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt wurden, und eines Spitzenpunkts der PT-Signaldaten, die von zumindest einem der Kontrollfelder gesammelt wurden; Wählen eines ersten Nachspitzen-Fensters der PT-Signaldaten, die von dem Testfeld gesammelt wurden, und eines zweiten Nachspitzen-Fensters der PT-Signaldaten, die von dem zumindest einem der Kontrollfelder gesammelt wurden; Berechnen der Nachspitzen-Pseudosteigungen für das erste und das zweite Nachspitzen-Fenster; und Berechnen eines Verhältnisses der Nachspitzen-Pseudosteigung des ersten Fensters und der Nachspitzen-Pseudosteigung des zweiten Fensters, wodurch das Verhältnis als die zumindest eine Beziehung bestimmt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Nachspitzen-Pseudosteigungen des ersten und des zweiten Nachspitzen-Fensters berechnet werden, indem eine Technik der Ausgleichslinie kleinster Quadrate verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Schritt des Auswählens das erste und zweite Nachspitzen-Fenster unter Verwendung fester Fensterbreiten und fester Fenster-Startindizes auswählt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Schritt des Auswählens das erste und zweite Nachspitzen-Fenster mittels eines adaptiven Algorithmus auswählt, der auf der Auswahl des Nachspitzen-Fensters an einem Spitzenpunkt basiert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Ermittelns ein Vergleichen der zumindest einen Beziehung mit zumindest einer vorbestimmten Schwellwertgrenze umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Ermittelns das Verwenden einer Raumtransformations-Technik umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Sammelns ein Sammeln von PT-Signaldaten von dem Testfeld, von einem ersten Kontrollfeld und von einem zweiten Kontrollfeld des PT-Teststreifens umfaßt; der Schritt des Bestimmens ein Bestimmen einer ersten Beziehung zwischen von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten und von dem ersten Kontrollfeld gesammelten PT-Signaldaten sowie ein Bestimmen einer zweiten Beziehung zwischen von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten und von dem zweiten Kontrollfeld gesammelten PT-Signaldaten umfaßt, und der Schritt des Ermittelns ein Ermitteln basierend auf der ersten Beziehung und der zweiten Beziehung, ob die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind, umfaßt; wobei die erste Beziehung ein Verhältnis einer Nachspitzen-Pseudosteigung der von dem Testfeld stammenden PT-Signaldaten und einer Nachspitzen-Pseudosteigung der von dem ersten Kontrollbereich stammenden PT-Signaldaten ist, und die zweite Be ziehung ein Verhältnis einer Nachspitzen-Pseudosteigung der von dem Testfeld stammenden PT-Signaldaten und einer Nachspitzen-Pseudosteigung des von dem zweiten Kontrollfeld stammenden PT-Signaldaten ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 8, das ferner den Schritt umfaßt: Anzeigen einer Fehlermeldung für einen Benutzer, wenn während des Schritts des Ermittelns ermittelt wurde, daß die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten nicht verwertbar sind.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Schritt des Anzeigens eine erste Fehlermeldung anzeigt, wenn während des Schritt des Ermittelns basierend auf der ersten Beziehung ermittelt wurde, daß die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten nicht verwertbar sind, eine zweite Fehlermeldung anzeigt, wenn während des Schritt des Ermittelns basierend auf der zweiten Beziehung ermittelt wird, daß die von dem Probenbereich gesammelten Signaldaten nicht verwertbar sind, und eine dritte Fehlermeldung anzeigt, wenn während des Schritt des Ermittelns basierend auf sowohl der ersten als auch der zweiten Beziehung ermittelt wird, daß die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten nicht verwertbar sind.
Prothrombinzeit(PT)-Überwachungssystem, umfassend: ein Prothrombinzeit(PT)-Teststreifen, der umfaßt: ein Testfeld; und zumindest ein Kontrollfeld; und eine Vorrichtung, welche umfaßt: eine optische Meßeinrichtung zum Messen einer optischen Eigenschaft des Testfelds und des zumindest einen Kontrollfelds; ein Analog/Digital-Umwandlermodul; ein Mikroprozessormodul; und ein Speichermodul, wobei die optische Meßeinrichtung, das Analog/Digital-Umwandlermodul, das Mikroprozessormodul und das Speichermodul eingerichtet sind, um Prothrombinzeit(PT)-Signaldaten von dem Testfeld und PT-Signaldaten von dem zumindest einen Kontrollfeld zu sammeln; eine Beziehung zwischen von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten und von dem zumindest einen Kontrollbereich gesammelten PT-Signaldaten zu bestimmen; und basierend auf der zumindest einen Beziehung zu ermitteln, ob die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind; wobei die Beziehung ein Verhältnis einer Nachspitzen-Pseudosteigung der von dem Testfeld stammenden PT-Signaldaten und einer Nachspitzen-Pseudosteigung von der von dem zumindest einem Kontrollfeld stammenden PT-Signaldaten ist.
PT-Überwachungssystem nach Anspruch 11, wobei die Vorrichtung ferner ein Anzeigemodul umfaßt, wobei das Mikroprozessormodul, das Speichermodul und das Anzeigemodul eingerichtet sind, einem Benutzer eine Fehlermeldung anzuzeigen, wenn ermittelt wurde, daß die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten nicht verwertbar sind.
PT-Überwachungssystem nach Anspruch 11, wobei der PT-Teststreifen das Testfeld, ein erstes Kontrollfeld und ein zweites Kontrollfeld umfaßt, und wobei die optische Meßeinrichtung, das Analog/Digital-Umwandlermodul, das Mikroprozessormodul und das Speichermodul eingerichtet sind, um: PT-Signaldaten von dem Testfeld, von dem ersten Kontrollfeld und von dem zweiten Kontrollfeld zu sammeln; eine erste Beziehung zwischen den von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten und den von dem ersten Kontrollfeld gesammelten PT-Signaldaten, sowie eine zweite Beziehung zwischen den von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten und den von dem zweiten Kontrollfeld gesammelten PT-Signaldaten zu bestimmen; und basierend auf der ersten und der zweiten Beziehung zu ermitteln, ob die von dem Testfeld gesammelten PT-Signaldaten verwertbar sind.
PT-Überwachungssystem nach Anspruch 11, wobei die Vorrichtung ein tragbares, in der Hand zu haltendes Meßgerät ist.
PT-Überwachungssystem nach Anspruch 11, wobei die optische Meßeinrichtung ein LED/Photodetektor-Paar ist.