DE60302224T2

DE60302224T2 - Poröses und bioabbaubares implantatmaterial und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE60302224T2
Application number: DE60302224T
Authority: DE
Inventors: Alessandro Fabrizio MASPERO; Kurt Ruffieux
Original assignee: Degradable Solutions AG
Current assignee: Degradable Solutions AG
Priority date: 2002-03-14
Filing date: 2003-02-22
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2023-02-23
Also published as: ATE309008T1; US20050209704A1; EP1482996B1; ES2252657T3; EP1344538A1; AU2003208747A1; JP4723188B2; WO2003075975A1; DE60302224D1; JP2005519676A; US8153148B2; EP1482996A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat für die Implantation und/oder Insertion in Höhlungen eines lebenden Organismus, wie Knochendefekte oder Extraktionswunden, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Knochendefekte können durch die Implantation eines Autotransplantats, eines Allotransplantats oder eines Xenotransplantats in die Heilungsstelle behandelt werden. Allerdings leiden diese biologischen Implantate unter vielen Nachteilen, darunter zum Beispiel Knappheit von Spendergewebe, bakterielle und virale Kontamination etc. Biokompatible synthetische Implantate zeigen im allgemeinen weniger osteokonduktive und osteoinduktive Effekte als biologische Transplantate. Dafür sind sie jedoch üblicherweise sicher und können auf eine reproduzierbare Weise hergestellt werden.
Zum Beispiel hinterlässt in der Zahnbehandlung die Extraktion eines Zahns eine offene Wunde, welche durch Bakterien kontaminiert werden könnte. Darüber hinaus ist es ein bekanntes Problem, dass wegen der Abwesenheit des Zahns der alveoläre Knochen spontan einer Neumodellierung unterliegt, was zu seiner Atrophie führt. Eine solche Atrophie kann dann viele Komplikationen für eine anschließende Rekonstruktion verursachen. Um diesen Prozess zu vermeiden, ist es im Stand der Technik (US-A-6,132,214) vorgeschlagen worden, ein bioabbaubares Implantat in die Extraktionsstelle zu implantieren, welches eine exakte Kopie des gezogenen Zahns ist. Obwohl solche Implantate zu vielversprechenden Ergebnissen führen, ist das Knochen-Einwachsen in die alveolare Stelle verhältnismäßig gering, insbesondere in dem frühen Stadium des Heilungsvorgangs. Die Verwendung von Poly(α-hydroxysäuren), wie zum Beispiel Polyglycolid, Polylactid oder Copolymeren davon, führt zu einer massiven Freisetzung von sauren Produkten in die Umgebung des Implantats während seines Abbaus. Diese Ansäuerung der Umgebung kann dann sogar eine Gewebenekrose hervorrufen.
Während die Probleme des Stands der Technik in Bezug auf Zahnprobleme beschrieben worden sind, ist es für den Fachmann auf dem Gebiet klar, dass Implantate auch zur Behandlung anderer Teile des Skeletts verwendet werden. Wenn zum Beispiel ein Teil des Skeletts von einem Tumor befallen ist, kann der von dem Tumor betroffene Bereich entfernt und durch ein Implantat ersetzt werden. In diesem Fall können mit den aus dem Stand der Technik bekannten Implantaten ähnliche Probleme entstehen, wie diejenigen, welche in Bezug auf Zahnbehandlungen beschrieben wurden.
Andere bekannte Implantat-Systeme und Verfahren schließen zum Beispiel die US-A-5,741,329 ein. In dieser Druckschrift wird vorgeschlagen, die Änderungen des pH-Werts in der Nachbarschaft von bioabbaubaren Implantaten zu regulieren. Somit wird während des Abbaus des Implantats der pH-Wert effektiv zwischen 6 und 8 gehalten, indem ein basisches Salz, vorzugsweise Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in eine polymere Matrix, vorzugsweise Poly(lactid-co-glycolid) mit einem Molverhältnis von Lactid zu Glycolid von 50/50, eingebunden wird. Eine Menge von 5 % bis 30 % Keramikteilchen wird in dem Polymer dispergiert. Die resultierenden porösen Implantate sind nur schwach vernetzt und besitzen nur eine geringe mechanische Stabilität.
In der DE-A-31 06 445 wird eine Kombination aus osteokonduktiver Biokeramik mit bioabbaubaren Polymeren vorgeschlagen, um osteokonduktive bioabbaubare Implantate herzustellen. Poröse Tricalciumphosphat-Keramika werden mit einer therapeutisch aktiven Substanz imprägniert, welche in den Poren des Keramikkörpers abgelagert wird. Zur Regulierung der Freisetzung der therapeutisch aktiven Substanz wird die gesinterte Biokeramik dann mit einem dünnen Polymerfilm (z. B. Polydextran) überzogen. In der US-A-4,610,692 wird vorgeschlagen, einen porösen gesinterten Tricalciumphosphat-Körper mit therapeutisch aktiven Substanzen, wie Antibiotika (z.B. Gentamycin) und/oder desinfizierenden Substanzen (z. B. Polyvinylpyrrolidon-Iod), zu imprägnieren. Die Freisetzung dieser Substanzen wird durch Beschichten des gesinterten porösen Biokeramik-Körpers mit einem Polymerfilm (z. B. Polymethacrylat, Polylactid, Polydextran) reguliert.
Aus dem Stand der Technik sind bereits offene poröse Implantate bekannt, die aus einer Aggregation von Körnchen hergestellt werden. In der US-A-5,626,861 wird eine vorzugsweise aus 50/50 Polylactid/Polyglycolid-Copolymer bestehende Polymermatrix beschrieben, welche mit teilchenförmigem Hydroxyapatit verstärkt ist. Von dieser Kombination von Materialien wird vorgeschlagen, die Beibehaltung der Integrität des Implantats zu gestatten, während der Abbau voranschreitet. Vermutlich wird auch das osteokonduktive Potential erhöht. In der Herstellung des Implantats werden teilchenförmiges Hydroxyapatit mit einer mittleren Teilchengöße von 10–100 μm und inerte auswaschbare Teilchen (z.B. NaCl mit einer Teilchengöße von 100–250 μm) in einer PLGA-Lösungsmittel-Lösung suspendiert. Die Polymer-Lösungsmittel-Lösung wird emulgiert und in eine passende Form gegossen. Wenn das Lösungsmittel aus der Mischung von Salz, Keramik und Polymer verdampft, behält das getrocknete Material die Gestalt der Form bei. Die Salzteilchen innerhalb des Implantats werden dann durch Eintauchen in Wasser ausgewaschen. Durch dieses Verfahren bleiben Poren mit einem Durchmesser von 100–250 μm in dem Implantat zurück. Der Hauptnachteil dieses Verfahrens ist die Notwendigkeit einer vollständigen Entfernung des organischen Lösungsmittels, was Zeit erfordert und eine kostspielige Analyse erfordert, bevor das Implantat bei einem Patienten angewandt werden kann, um Knochendefekte zu behandeln.
In der US-A-5,866,155 wird ein Verfahren für die Herstellung von dreidimensionalen makroporösen Polymermatrizes zur Knochentransplantation vorgeschlagen. Zu diesem Zweck werden auf Calciumphosphat basierende Materialien zu Polymermikrosphären zugesetzt, um flexible Matrizes für Knochenersatz oder Gewebe-Engineering herzustellen. In einer Ausführungsform wird eine gesinterte Mikrosphären-Matrix hergestellt. Eine Mischung enthaltend abbaubare Polymermikrosphären, auf Calciumphosphat basierende Materialien und porogene Teilchen (NaCl) wird in eine Form gegossen, komprimiert und gesintert, so dass die Mikrosphären der gegossenen Mischung nach Erwärmung über ihre Glasübergangs-Temperatur aneinander haften. Nach Entfernung aus der Form und Abkühlen wird das Porogen ausgewaschen, um eine Matrix zur Verwendung im Knochenersatz herzustellen. In einer zweiten Ausführungsform wird beschrieben, dass die Mikrosphären durch die Verwendung eines organischen Lösungsmittels aneinander gebunden werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Auswaschen des Porogen-Materials werden dreidimensionale Strukturen für den Knochenersatz erhalten. Noch ein weiteres alternatives Verfahren besteht in der Herstellung von gelartigen Polymermikrosphären mit klebrigen Oberflächen. Calcium-Phosphat-Teilchen werden dann zu den klebrigen Mikrosphären zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, in eine Form gegossen und getrocknet, um die gewünschte offene poröse Struktur zu erhalten.
Lu et al. beschreiben in "3-D Porous Polymer Bioactive Glass Composite Promotes Collagen Synthesis and Mineralization of Human Osteoblast-like Cells", Sixth World Biomaterials Congess Transactions (Bericht des sechsten Welt-Biomaterialien-Kongesses), Hawaii (2000), S. 972, ein Verfahren zur Herstellung von 3D-Konstrukten, hergestellt aus Bioglass^®45S5 und Poly(lactid-co-glycolid). Das Verfahren besteht aus der Auflösung des Polymers in einem Methylenchlorid und der Zugabe von Bioglass-Körnchen mit einer Größe von weniger als 40 μm zu der Lösung. Die Mischung wird dann in eine 1 %ige Lösung von Polyvinylalkohol gegossen, und die Kügelchen werden härten gelassen. 3D-Konstrukte werden durch Erwärmen der Mikrosphären in einer Form bei 70°C während 20 Stunden hergestellt. Das Verfahren leidet unter dem Nachteil, dass es sehr schwierig ist, den Grad der Ablagerung des Polymers auf der Oberfläche der Bioglass-Körnchen zu regulieren. Eine Aggregation der Körnchen ist ebenfalls schwierig zu verhindern. Eine Wärmebehandlung der Körnchen führt im allgemeinen zu Problemen; insbesondere wenn hochflüchtige und/oder thermolabile biologisch aktive Substanzen, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, zu den Körnchen zugesetzt werden sollen.
In der US-A-6,203,574 wird vorgeschlagen, Keramik-Körnchen durch Verwendung einer bioabbaubaren Substanz aneinander zu binden. Es wird vermutet, dass durch das vorgeschlagene Verfahren eine Quervernetzungen bildende offene poröse Struktur erhalten wird. Hydroxyapatit-Teilchen mit Größen von 100–300 μm werden auf 200°C erwärmt, während Polylactid-Teilchen mit einer kleineren Teilchengröße als 210 μm auf 100°C erwärmt werden. Die Hydroxyapatit-Teilchen werden dann zu den Polylactid-Teilchen zugesetzt. Die Mischung wird durch Schütteln innig vermischt, um eine homogene Mischung von Teilchen zu erhalten. Durch dieses Verfahren haftet das Polylactid an der Oberfläche der Hydroxyapatit-Teilchen. Danach wird eine Mischung von Polylactid-Teilchen enthaltend feine Hydroxyapatit- und Polylactid-Körnchen mit einer Größe von 210–420 μm zu den beschichteten großen Hydroxyapatit-Teilchen gegeben. Die resultierende Mischung wird in eine Form gegossen und auf 195°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird ein geformtes offen poröses Implantat erhalten. Allerdings ist dieses Verfahren mit einer Reihe von Nachteilen behaftet. Die Teilchen werden in einem Erwärmungsverfahren miteinander gebunden, welches die Einbringung von wärmelabilen osteoinduktiven Substanzen, wie Wachstumsfaktoren oder anderen Proteinen, ausschließt. Antibiotika können ebenfalls durch die erforderlichen erhöhten Temperaturen verändert und sogar zerstört werden. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Polylactid-Teilchen an die Oberfläche der Keramikteilchen anhaften, können sie auch aneinander haften. Somit werden Aggregate von Polylactid gebildet. Dies kann zur Bildung von inhomogenen Implantaten führen. Das vorgeschlagene Verfahren gestattet nicht die Kontrolle der Dicke und Homogenität der Beschichtung der Keramikteilchen. Daher kann das vorgeschlagene System nicht optimal für eine kontrollierte Abgabe von pharmazeutisch aktiven Substanzen sein. Darüber hinaus ist das vorgeschlagene Verfahren inkompatibel mit dem Wunsch, so wenig Polylactid wie möglich für die Herstellung von Implantaten zu verwenden.
In der US-A-5,338,772 ist ein Implantatmaterial beschrieben, welches auf einem Verbundmaterial von Calciumphosphat-Keramikteilchen und bioabsorbierbarem Polymer basiert. Das poröse Verbund-Implantatmaterial enthält Calciumphosphat-Teilchen mit einer Teilchengröße von 500 μm–1500 μm, welche durch das bioabsorbierbare Polymer, wie Polylactid oder Polyglycolid, bedeckt und miteinander verknüpft sind.
In der US-A-6,203,574 B1 ist ein Prothesen-Knochenfüllmaterial beschrieben. Das Knochenfüllmaterial besitzt Entlüftungsporen, hergestellt als Ergebnis des Vorhandenseins von Lücken zwischen den benachbarten Teilchen. Das Knochenfüllmaterial umfasst Hydroxyapatit-Teilchen von 10 μm–1000 μm und daran gebundene Polylactid-Teilchen. Die Polymerteilchen haften an den Hydroxyapatit-Teilchen.
Die DE-A-31 34 728 betrifft ein Keramikmaterial aus Tricalciumphosphat für Knochenimplantate und Beschichtungen von Endoprothesen. Das Keramikmaterial wird aus pulverförmigem Basismaterial granuliert und in einem Hochtemperaturverfahren zu Körnchen gesintert, die eine Porosiät aufweisen, welche 50 % überschreitet. Die Körnchen werden mit einem mikrobioziden. Material mit einem breiten Wirkungsspektrum imprägniert. Das imprägnierte Keramikmaterial wird dann mit einer biokompatiblen und bioabbaubaren Beschichtung überzogen.
AUFGABE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat vorzusehen, welches die zuvor erwähnten- Probleme, die mit Materialien und Methoden der Implantation und/oder Insertion in Körperhöhlen oder Extraktionswunden einhergehen, überwindet. Es soll ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat geschaffen werden, welches nach Insertion/Implantation bei der Verringerung eines Verlustes von Knochenvolumen unterstützt. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Implantat zu schaffen, welches zusammengefügt und einfach in der gewünschten Weise zu einem Defekt-analogen Implantat geformt werden kann, um Hohlräume zwischen dem Implantat und den Seitenwänden der Wundhöhlung zu vermeiden. Es soll ein Implantat mit einer offenen, vernetzten Makroporosität vorgesehen werden, welches ein Gewebeeinwachsen zuläßt. Die Eigenschaften des biokompatiblen Implantats sollen so sein, daß es auch zur Verringerung von Bakterienwachstum und Infektion in einer Knochenwunde und dergleichen verwendet werden kann. Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren für die rasche und vergleichsweise einfache und kostengünstige Herstellung des biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats gemäß der Erfindung vorzusehen.
Gemäß der Erfindung wird ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat für die Füllung einer Wundhöhle in einem lebenden Organismus, wie zum Beispiel einem Knochendefekt, vorgeschlagen, welches aus einer Anzahl von biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen hergestellt ist, die aus Materialien gefertigt sind, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, CalciumorthophosphatPhosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen sind mit einer Beschichtung ausgestattet, welche mindestens eine Schicht eines biokompatiblen und bioabbaubaren Polymeren umfaßt. Die biokompatible und bioabbaubare Polymerbeschichtung wird gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon oder einer Mischung dieser Polymere. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate werden durch Miteiander-Verschmelzen der polymerbeschichteten Körnchen über Polymerbindung der Polymerbeschichtungen von benachbarten Körnchen erhalten.
Durch eine spezielle Auswahl der biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien für die Körnchen und ihre Beschichtungen kann das Wachstum und die Proliferation von Osteoblasten-artigen Zellen während des Abbaus des Implantats unterstützt werden, welches letztendlich von neu gebildetem Knochengewebe ersetzt wird. Das Implantat kann in bestimmten Fallen auch die Erosion des Knochengewebes verhindern, welches den zu heilenden Knochendefekt umgibt.
Das Verschmelzungsverfahren wird so ausgeführt, daß Implantate, welche eine offene vernetzte Porosität aufweisen, mit Makroporen mit einem mittleren Durchmesser von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise 200 μm bis 300 μm erhalten werden.
Das Verschmelzen der polymerbeschichteten Körnchen zu einem biokompatiblen und bioabbaubaren Implantat wird mit biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen durchgeführt, welche Mikroporen mit größeren mittleren Durchmessern als 0 bis 10 μm aufweisen. Das angewandte Verfahren wird so gewählt, daß in dem Implantat die Mikroporosität bestehen bleibt und/oder Makroporen gebildet werden, welche mittlere Durchmesser von mehr als 10 μm bis 500 μm, vorzugsweise 100 μm bis 300 μm aufweisen.
Es ist anzumerken, daß nur die unbeschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen die geforderte Porosität besitzen; sobald die Körnchen beschichtet werden, ist die Porosität von außen praktisch nicht länger erkennbar. Aus Biokeramika hergestellte Körnchen, welche sehr dicht gesintert worden sind, besitzen überhaupt keine vergleichbare Mikroporosität. Die Porosität des granulären Materials und/oder der Implantate stellt einen noch größeren Oberflächenberich zur Verfügung. Darüber hinaus können die Poren z.B. mit einer antibiotischen Substanz, mit Wachstumsfaktoren und gleichartigen biologisch aktiven Substanzen gefüllt werden. Somit füllen die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate, wenn sie in eine Wundhöhle oder Extraktionswunde implantiert wurden, nicht nur die Höhle aus, sondern gestatten die regulierte Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen. Zum Beispiel kann die Substanz innerhalb der Poren so gewählt werden, dass Bakterienwachstum, Pilzwachstum und dergleichen mehr behindert werden.
Vorzugsweise werden Körnchen gewählt, welche einen Äquivalentdurchmesser von 350 μm bis 2000 μm, vorzugsweise 500 μm bis 1000 μm aufweisen. Körnchen der gewählten Äquivalentdurchmesserfassen sich einfach behandeln und leicht weiterverarbeiten.
Obgleich der Begriff Äquivalentdurchmesser anzeigt, daß die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen eine unregelmäßige Gestalt aufweisen können, ist es von Vorteil, wenn sie mit einer regelmäßigen Gestalt vorgesehen werden. Vorzugsweise besitzen sie. eine im allgemeinen kugelförmige Form. Aufgrund ihrer homogenen Struktur gestattet die sphärische Form des granulären Materials eine bessere Handhabung und eine einfachere Abschätzung der erforderlichen Menge an granulärem Material, um ein bekanntes Volumen einer Höhle zu füllen.
Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen werden vorzugsweise aus einem pulverförmigen Basismaterial geformt, wobei das pulverförmige Basismaterial einen Äquivalentdurchmesser von 0,1 μm–10 μm aufweist und die Körnchen durch eine additive Granulierung in einem Granulator gebildet werden. Dieses Verfahren zur Bildung von Körnchen ist durchaus bewährt und gestattet eine reproduzierbare Bildung von granulärem Material, welches die gewünschten Äquivalentdurchmesser aufweist, mit nur sehr kleinen abweichenden Fraktionen.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung können die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen hohl sein, anstatt massive Körnchen zu sein. Die Verwendung von hohlen Körnchen verringert die Menge an implantiertem Material und gestattet eine bessere Integration in situ. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform können die Körnchen mindestens eine Öffnung in der Wand, welche den inneren Hohlraum umschließt, umfassen, wobei die Öffnung in der Wand größer als die Mikroporen in der Wand ist und vorzugsweise von makroskopischer Größe ist. Durch Bereitstellen der hohlen biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit einer Öffnung in der Körnchenwand wird die Wahrscheinlichkeit eines Gewebeeinwachsens in die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate erhöht. Das Loch mit einer Öffnung in dem Körnchen kann aus einer Aufschlämmung hergestellt werden, welche aus dem biokompatiblen Material, Wasser und einem Klebemittel besteht (Wintermantel et al., 1996). Tröpfchen der Aufschlämmung werden auf eine erhitzte Platte gebracht. Das Wasser in dem Aufschlämmungströpfchen siedet und verdampft unverzüglich aus den Tröpfchen heraus, wobei ein Verdampfungskrater in der Tröpfchenwand zurückbleibt. Wenn die Tröpfchen abgekühlt werden, werden hohle Körnchen mit einer Öffnung in der Körnchenwand gebildet.
Die biokompatible und bioabbaubare Beschichtung besitzt eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm. Die mechanische Stabilität eines Implantats, welches aus beschichteten Körnchen hergestellt ist, hängt von der Dicke und der Homogenität der Beschichtung ab. Bei einer ungenügenden Beschichtungsdicke können die Körnchen nicht zu dem erforderlichen Ausmaß aneinanderkleben. Andererseits können große Mengen an Beschichtungsmaterialien zur Absenkung des pH-Wertes in der Nachbarschaft des Implantats während seines Abbaus unter pH 7,4 führen. Deshalb ist die optimale Dicke der biokompatiblen Beschichtung ein Ergebnis eines Kompromisses zwischen Implantatstabilität und der Materialmenge, welche abgebaut werden wird. Die bevorzugte Beschichtungsdicke der Körnchen kann auch als ein Gewichtsanteil von 4 % bis 15 % Beschichtungsmaterialien an dem Gesamtgewicht des Implantats ausgedrückt werden. Die biokompatible Beschichtung wird aus einem bioabbaubaren Polymer hergestellt. Somit wird es sichergestellt, daß nach einer spezifizierten und definierten Zeitdauer das beschichtete granuläre Material innerhalb der Höhlung ohne jedwede Rückstände abgebaut oder resorbiert oder gelöst werden kann.
Die Beschichtung der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen kann eine oder mehrere Schichten von variierender mittlerer Dicke umfassen. Wenigstens die äußerste Beschichtungsschicht ist aus einem bioabbaubaren Material hergestellt. Diese Ausführungsform der Erfindung gestattet die Ausstattung der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit mehreren Beschichtungen für spezifische Zwecke. Die äußerste bioabbaubare Beschichtung kann gemäß einer bestimmten gewünschten Verzögerung der Abbaubarkeit gewählt werden. Daher wird die darunterliegende Beschichtungsschicht erst freigelegt, nachdem eine bestimmte gewünschte Zeitdauer verstrichen ist. Dies gestattet beispielsweise eine verzögerte Abgabe einer bioaktiven Substanz. Somit können die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit unterschiedlichen Überzügen beschichtet werden, von welchen jeder bioabbaubar ist und eine spezifische Wirkung aufzeigt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine biologisch aktive Substanz in die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen und/oder in die Beschichtung integriert und/oder bildet selbst eine Beschichtungsschicht. Somit wird eine regulierte Abgabe der biologisch aktiven Substanz ermöglicht. Die Menge der biologisch aktiven Substanz kann leicht zum Beispiel durch Steuerung des Beschichtungsverfahrens definiert werden. Durch Integrieren einer biologisch aktiven Substanz in eine unterlagerte Beschichtungsschicht oder in das granuläre Material an sich kann eine regulierte verzögerte Freisetzung der biologisch aktiven Substanz bewirkt werden.
Die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate werden leicht aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen gebildet. Dieses Implantat umfaßt eine Anzahl von beschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen und kann in jeder erforderlichen Weise geformt werden. So stellen die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen die Voraussetzungen für temporäre Implantate dar, welche sehr einfach geformt werden können, um eine exakte Entsprechung einer frisch erzeugten Höhlung oder Extraktionswunde zu bilden. Die Porosität der Implantate ist durch das angewandte Verfahren zum Verschmelzen der Körnchen gut regulierbar. Die beschichteten Körnchen werden gewählt unter massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand oder Mischungen hiervon.
Es kann vorteilhaft sein, biokompatible und bioabbaubare Implantate vorzusehen, welche zusätzlich nicht-beschichtete biokompatible Körnchen umfassen, hergestellt aus einem biokompatiblen und bioabbaubaren Material, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem von Biopolymeren, Bioglas-Arten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon, und wobei die Körnchen frei von jedweden Beschichtungen sind und gewählt werden aus massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand und Mischungen hiervon. Die beschichteten und unbeschichteten Körnchen werden gründlich gemischt, so daß sie sicher durch das bevorzugte Herstellungsverfahren zusammen-verschmelzt werden und noch die erforderliche Stabilität aufweisen. Durch Vorsehen einer Mischung von beschichteten und nicht-beschichteten Körnchen für die Herstellung der biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate kann die Menge an Beschichtungsmaterialien, welche abgebaut werden muss, weiter verringert werden.
Das biokompatible und bioabbaubare Implantat kann aus nur einem Typ von biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen bestehen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das biokompatible und bioabbaubare Implantat aus zwei oder mehr Arten von beschichteten Körnchen hergestellt. Der Begriff verschieden schließt biokompatible und bioabbaubare Körnchen mit verschiedenen Größen ein. Die beschichteten Körnchen sind voneinander verschieden und können aus unterschiedlichen biokompatiblen Materialien bestehen und/oder Polymer-Beschichtungen umfassen, welche voneinander verschieden sind. Somit kann ein Implantat nicht nur als eine ideale Entsprechung für eine Knochenhöhlung oder eine Extraktionswunde "designed" sein, sondern auch in Übereinstimmung mit weiteren spezifischen Anforderungen, wie beispielsweise Stabilität, Resorbierbarkeit und/oder Löslichkeit des Implantats.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das biokompatible und bioabbaubare Implantat aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen erhalten, welche innerhalb einer Form in einer unter Druck gesetzten CO₂-Atmosphäre miteinander verschmolzen werden. Die CO₂-Atmosphäre wirkt als ein schwaches Lösungsmittel in Hinsicht auf die polymerbeschichteten Körnchen und verstärkt die Bindung der Körnchen untereinander. Die hergestellten biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate umfassen vorzugsweise Makroporen zwischen den miteinander verschmolzenen Körnchen. Die Makroporen können untereinander verbunden sein und durchschnittliche Größen von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise 200 μm bis 300 μm aufweisen. Die Makroporen dienen zur Verstärkung des Einwachsens von Gewebe in das Implantat und ermöglichen somit eine schnellere Regeneration der Heilungsstelle.
Ein bevorzugtes Gebiet der Anwendung für das biokompatible und bioabbaubare Implantat gemäß der Erfindung ist die Verwendung als ein zeitweiliger Ersatz für eine extrahierte Zahnwurzel oder dergleichen. Das Verschmelzen der individuellen polymerbeschichteten Körnchen zu einem passenden Implantat kann sehr einfach und sehr schnell am Einsatzort aus vorfabrizierten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen bewirkt werden.
Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen können sprühbeschichtet werden, vorzugsweise in einer Wirbelbett-Vorrichtung, oder mit den gewünschten biokompatiblen Polymer(en) tauchbeschichtet werden. Beide Verfahren führen zu den biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit den erforderlichen Eigenschaften. Das Sprüh-Beschichtungsverfahren in einer Wirbelbett-Vorrichtung wird allerdings bevorzugt, weil es die Herstellung einer großen Anzahl von praktisch identischen Polymer-beschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen in einer sehr schnellen und wirtschaftlichen Weise erlaubt. Die Technik hat sich gut bewährt und gestattet eine einfache Steuerung der Dicke der Beschichtungsschicht(en) und die Herstellung von biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit mehreren Beschichtungsschichten, welche voneinander verschieden sind. Die Beschichtung in einer Wirbelbett-Vorrichtung führt zu einer homogenen und kontinuierlichen Beschichtung, welche eine Barriere gegen bakterielle Kontamination der Körnchen oder daraus hergestellter Implantate bietet. Während des Beschichtungsverfahrens adhärieren die Körnchen nicht aneinander, wodurch die Bildung von unerwünschten Aggregaten vermieden wird, welche zu in hohem Maße inhomogenen Größenverteilungen und inhomogener Beschichtungsdicke führen könnten. Die beschichteten Körnchen behalten ihre hervorragenden Rieselfähigkeits-Eigenschaften bei, was für eine schließliche weitere Verarbeitung notwendig ist. Aufgrund der Homogenität der Beschichtung wird nur eine geringe Menge an Beschichtungsmaterial, insbesondere PLGA, für die weitere Verfestigung eines Implantats erfordert. Somit werden die Gefahren einer Entzündung oder Gewebenekrose aufgrund einer massiven Freisetzung von sauren Produkten in der Umgebung eines Implantats während seines Abbaus signifikant verringert. Eine Integration von biologisch aktiven Substanzen in die Beschichtungsfilm(e) kann durch die Beschichtung in einer Wirbelbett-Vorrichtung gut reguliert werden. Somit wird jedes Körnchen mit der gleichen Menge der biologisch aktiven Substanz beladen. Die Dicke der Beschichtung wird in dem Verfahren gut reguliert. Deshalb ist sogar die Freisetzung einer integrierten biologisch aktiven Substanz vorhersagbar und wohl-reguliert.
Biokompatible und bioabbaubare Implantate werden aus beschichteten Körnchen eines biokompatiblen und bioabbaubaren Materials hergestellt. Sie können auch unbeschichtete Körnchen umfassen. Die Körnchen werden vorzugsweise in einer Form mit einer Höhlung, welche der erforderlichen Gestalt entspricht, miteinander verschmolzen. Nach der Entfernung aus der Form müssen die Implantate nicht nachberarbeitet werden, sondern können direkt in eine Knochenhöhle oder eine Extraktionswunde inseriert werden. Aufgrund der relativ hohen Stabilität der Implantate können sie jedoch sogar weiter nachberarbeitet werden, wie beispielsweise durch Abschneiden von Teilen des Implantats, falls sich die Notwendigkeit ergibt.
Das Miteinander-Verschmelzen der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen kann auch durch Wärmebehandlung oder durch Exposition an ein Lösungsmittel bewirkt werden. Das gewählte Verfahren hängt von dem Typ der Beschichtung ab und kann sogar Kombinationen von unterschiedlichen Arten mechanischer, physikalischer und chemischer Verfahren anwenden. In einem ersten Verfahren werden die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen innerhalb einer Form mit der gewünschten Formhöhlung durch Unterziehen derselben an eine unter Druck gesetzte CO₂-Atmosphäre während einer Zeitspanne von mindestens etwa 3 Sekunden, typischerweise 3 Sekunden bis 180 Sekunden, miteinander verschmolzen. Die CO₂-Atmosphäre wirkt als ein schwaches Lösungsmittel in Hinsicht auf die Polymer-beschichteten Körnchen und verstärkt die Bindung der Körnchen aneinander. Der Druck der CO₂-Atmosphäre beläuft sich auf einen Bereich von 20 bar bis 200 bar, vorzugsweise etwa 50 bar. Bei diesen Drücken wird eine zuverlässige Bindung der Körnchen aneinander erzielt, während gleichzeitig eine Beschädigung der individuellen biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen vermieden wird. Die Bindung der Körnchen in einer CO₂-Atmosphäre besitzt den Vorteil, daß das hergestellte biokompatible und bioabbaubare Implantat keinerlei Reinigungsschritt vor der Implantation erfordert.
In einem alternativen Verfahren wird das Miteinander-Verschmelzen der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen durch Wärmebehandlung bewirkt. Die Fusion der beschichteten Körnchen wird bei erhöhten Temperaturen von 70°C bis 220°C, vorzugsweise 75°C bis 90°C bewirkt. Die Wärmebehandlung dauert für eine Zeitspanne von mindestens etwa 10 Sekunden, typischerweise 10 Sekunden bis 5 Minuten an.
Die Einbindung von Wachstumsfaktoren in ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat kann auch sehr einfach durch Mischen von beladenen Mikrosphären mit den biokompatiblen und bioabbaubaren beschichteten Körnchen erzielt werden. Dies gestattet die Herstellung der beschichteten Körnchen unter nicht-aseptischen Bedingungen mit einer anschließenden Sterilisation, während die Mikrosphären, welche die Wachstumsfaktoren tragen, unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Das Mischen der beschichteten Körnchen und der Mikrosphären erfogt direkt vor der Herstellung des biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats. Die Bindung wird in einer gasförmigen CO₂-Atmosphäre bei niedrigen Temperaturen von 20°C bis 37°C und einem Druck von 20 bar bis 200 bar, vorzugsweise 30 bar bis 40 bar, erzielt. Unter diesen Bedingungen und bei derartigen niedrigen Temperaturen kann mit den Wachstumsfaktoren einfach ohne die Gefahr einer Zersetzung oder einer Veränderung umgegangen werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung von beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung, worin:
1 eine Elektronenmikroskop-Ansicht eines biokompatiblen und bioabbaubaren beschichteten Körnchens ist, welches für die Herstellung von Implantaten gemäß der Erfindung verwendet wird;
2 ein Detail einer Querschnitts-Ansicht des beschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchens von 1 ist, welche die homogene und dünne Beschichtung eines mikroporösen Körnchens zeigt;
3 eine Elektronenmikroskop-Ansicht eines hohlen Körnchens mit einer makroskopischen Öffnung in der Körnchenwand ist; und
4 eine Lichtmikroskop-Querschnittansicht eines biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats, hergestellt aus einer Anzahl von beschichteten massiven biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen, ist, welche die vernetzte und offene Porosität zwischen den Körnchen verdeutlicht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das in 1 und 2 abgebildete, beschichtete Körnchen 1 ist im allgemeinen von sphärischer Gestalt. Trotz seiner üblicherweise relativ porösen Struktur besitzt es eine sehr glatte Außenoberfläche, weil es mit einem biokompatiblen und bioabbaubaren Polymer 3 beschichtet ist. Das Basismaterial 2 in der gezeigten Ausführungsform ist Tricalciumphosphat (TCP). Aus 2 ist es offensichtlich, daß das Körnchen 1 eine poröse Struktur besitzt, vorzugsweise umfassend Mikroporen mit einem größeren mittleren Durchmesser als 0 μm bis 10 μm, vorzugsweise 0,1 μm bis 6 μm. Es ist anzumerken, daß sehr dicht gesinterte Körnchen überhaupt keine Mikroporosität aufweisen. Die Beschichtung 3 ist ein Poly-lactid-co-glycolid (PLGA) und umschließt das Basismaterial 2 vollständig wie eine Hülle. Sie besitzt eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm.
Die 3 zeigt ein hohles im allgemeinen sphärisches Körnchen 11. Die Wand 13 des Körnchens 11 besitzt eine Öffnung 14, welche mit der Höhlung 12 des Körnchens in Verbindung steht. Die hohlen sphärischen Körnchen 11 mit einer Öffnung 14 in der Kornwand 13 können aus einer Aufschlämmung hergestellt werden, bestehend aus dem biokompatiblen Material, Wasser und einem Klebemittel. Tröpfchen der Aufschlämmung werden auf eine geheizte Platte gebracht. Das Wasser in den Aufschlämmungströpfchen siedet und verdampft unverzüglich aus den Tröpfchen, wobei ein Verdampfungskrater in der Tröpfchenwand zurückgelassen wird. Wenn die Tröpfchen abgekühlt werden, werden hohle Körnchen 11 mit einer makroskopischen Öffnung 14 in der Körnchenwand 13 gebildet. Dieses Körnchen kann dann beschichtet werden.
Die 4 zeigt ein lichtmikroskopisches Bild eines Querschnittes eines TCP-PLGA-Implantats 4, hergestellt aus einer Anzahl von Körnchen 1, wie in 1 und 2 dargestellt. Das Implantat kann auch aus hohlen Körnchen oder aus hohlen Körnchen 11 mit einer Öffnung in den Körnchen 13, wie in 3 dargestellt, oder aus Mischungen davon gebildet werden. Die Körnchen können alle beschichtet oder nur zum Teil beschichtet sein. Die Polymerbeschichtung kann bei der gezeigten Vergrößerung nicht beobachtet werden. Die vernetzte makroskopische Porosität kann jedoch deutlich beobachtet werden. Das Binärbild von 4 wird nach der Digitalisierung der Bildwerte, Reduktion des Hintergrundrauschens und Schwellenwert-Filterung der Ergebnisse erzielt. Die Körnchen 1 sind miteinander verschmolzen, wobei das Verschmelzen innerhalb einer Form in einer unter Druck gesetzten CO₂-Atmosphäre erreicht worden ist. Die individuellen Körnchen 1 werden nur durch Bindung der Polymerbeschichtungen der Körnchen miteinander verschmolzen. Die Gestalt der einzelnen Körner 1 ist grundsätzlich kugelförmig. Das abgebildete Implantat 4 wird aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen 1 von unterschiedlichen Größen im Bereich von 500 μm bis 800 μm hergestellt, was zu einer offenen, vernetzten Struktur mit einer guten Beständigkeit gegen mechanische Beanspruchung, wie beispielsweise Druck, führt.
Granuläres Basismaterial:
Bevorzugte bioabbaubare oder bioresorbierbare Materialien schließen Biokeramika, wie Calciumphosphate und Calciumsulfate, Bioglas-Arten und Mischungen hiervon ein. Die Calcium-basierenden Keramika schließen Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM, Ca(H₂PO₄)₂.H₂O), wasserfreies Monocalciumphosphat (MCPA, Ca(H₂PO₄)₂), Tetracalciumphosphat (TetCP, Ca₄(PO₄)₂O), Calciumorthophosphat-Phosphat (OCP, Ca₈H₂(PO₄)₆.5H₂O), Calciumpyrophosphat (CaP, Ca₂P₂O₇), wasserfreies Dicalciumphosphat (DCP, CaHPO₄), Dicalciumphosphat-Dihydrat (DCPD, CaHPO₄.2H₂O), β-Tricalciumphosphat (β-TCP, Ca₃(PO₄)₂), α-Tricalciumphosphat (α-TCP, Ca₃(PO₄)₂) und Apatit, wie Hydroxyapatit (HA, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) ein. Calciumphosphat-Keramika sind für ihre exzellente Biokompatibilität bekannt und werden deshalb in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen eingesetzt, wobei HA und TCP unter ihnen die meistverwendeten Biokeramika in orthopädischen und maxillofazialen Anwendungen und für die Behandlung von Knochendefekten sind. Ihre enge ionische Ähnlichkeit mit den Mineralkomponenten von Knochen, ihre an die Bedürfnisse einer spezifischen Therapie anpassbare Resorptionskinetik und ihre bioaktiven Eigenschaften sind früher im Stand der Technik erwähnt worden. Während HA üblicherweise als nicht-bioabbaubar angesehen wird, ist ein gewisses Resorptionsverhalten in in-vivo-Untersuchungen berichtet worden (Oonishi et al. 1999). β-TCP wird im allgemeinen als bioabbaubar angesehen und zersetzt sich bekanntermaßen rascher als HA. Nach der Resorption von TCP in vivo ersetzt neues Knochengewebe berichtetermaßen die resorbierten Materialien.
Herstellung von β-TCP-Körnchen
Aus β-TCP-Pulver werden Körnchen zum Beispiel durch einen Sphäronisierungs-Weg hergestellt. 70 g β-TCP-Pulver (analysenrein > 96 %, Fluka, CH) wird mit 1 g Dextrin (Relatin Dextrin K51) in einem Mörser vermischt. 20 ml entionisiertes Wasser werden langsam zu der pulverförmigen Mischung unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Die resultierende Paste wird durch eine mehrlochige (Ø: 800 μm) Düse (Cyclo, Typ XYCG, Probst Technik, CH) extrudiert und während ca. 3 Minuten in einem Pelletrounder (Probst Technik, CH) sphäronisiert, um Körnchen mit einem mittleren Durchmesser von 350 μm bis 1000 μm zu erhalten. Die erhaltenen β-TCP-Körnchen mit einem Durchmesser von zwischen 500 und 1000 μm werden dann während 4 Stunden in einem Ofen (Nabertherm, CH) bei einer Temperatur von 1150°C calciniert und gesintert.
Andere Verfahren, wie Hochschermischer und Wirbelbettgranulierung, können ebenfalls angewandt werden, um abgerundete Körnchen herzustellen.
Biokompatible und bioabbaubare Polymer-Beschichtung
Mittlerweile ist eine große Anzahl von biokompatiblen und bioabbaubaren oder bioresorbierbaren Polymeren aus dem Stand der Technik bekannt, darunter Poly(α- hydroxyester), Poly(orthoester), Polyanhydride, Poly(phosphazene), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramide), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymere davon und Mischungen dieser Polymere. Lediglich auf beispielhaftem Wege wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Polylactid-co-glycolid (PLGA) veranschaulicht werden, welches für seine Biokompatibilität und Bioabbaubarkeit bekannt ist. Für diesen Zweck wird zuerst eine Lösung von PLGA mit einem Molverhältnis von Lactid zu Glycolid von 50/50 (PLGA 50:50, Resomer RG503, Boehringer Ingelheim, D) in Dichlormethan (CH₂Cl₂) hergestellt. Die Konzentration des Polymers betrug 0,1 g bis 0,2 g PLGA50:50 in 1 ml CH₂Cl₂. Die β-TCP-Körnchen werden in der PLGA50:50-Lösung eingetaucht. Während die resultierende Mischung konstant gerührt. wird, verdampft das Lösungsmittel, bis ein dünner Film aus Polymer auf der Oberfläche der β-TCP-Körnchen abgeschieden ist. Agglomerierte Körnchen können dann unter Verwendung eines Labor-Mixers getrennt und siebklassiert werden. Die Extraktion des Lösungsmittels wird schließlich 36 Stunden lang unter Vakuum (100 mbar) durchgeführt.
Ein bei weitem wirtschaftlicheres Beschichtungsverfahren, welches zu einer sehr homogenen Beschichtung der β-TCP-Körnchen führt, ist das Sprühbeschichtungsverfahren in einer Wirbelbett-Vorrichtung (GPCG1, Glatt, D). Für diesen Zweck werden 310 g reine β-TCP-Körnchen (500–710 μm) auf eine perforierte Platte gebracht. Während Luft durch die Platte fließt, werden die Körnchen verwirbelt. Ein Zylinder, der in der Mitte über der perforierten Platte angeordnet sein kann, kanalisiert die verwirbelten Körnchen aufgrund eines Strömungsgradienten, welcher zwischen der Mitte der Platte und deren Peripherie existiert. In diesem Fall ist eine Sprühdüse unterhalb des Zylinders in dessen Mitte lokalisiert. Während die Körnchen verwirbelt werden und den Zylinder hinaufströmen, werden sie mit einer Lösung von 7,5% (w/w) PLGA50:50 (Resomer RG503, Boehringer Ingelheim, D) in CH₂Cl₂ beschichtet. Aufgrund der kontinuierlichen Zirkulation der verwirbelten Körnchen wird eine sehr homogene Beschichtung erhalten. Nach dem Versprühen von 570 g PLGA50:50-Lösung bei einer Sprühgeschwindigkeit von ca. 10 g/min wird das Beschichtungsverfahren beendigt. Mit diesen Beschichtungsparametern können Körnchen mit einer Überzugsschicht, welche etwa 6 % des Gesamtgewichtes der Körnchen entspricht, erhalten werden. Die beschichteten Körnchen werden dann aus der Wirbelbett-Vorrichtung herausgenommen und unter Vakuum (100 mbar) während mindestens 24 Stunden getrocknet.
Unter Verwendung derselben Wirbelbett-Vorrichtung ist es ebenfalls möglich, β-TCP-Körnchen mit PLGA85:15 (Resomer RG858, Boehringer Ingelheim, D) zu beschichten. In einem Experiment wurden 493 g β-TCP-Körnchen (500–710 μm) mit ca. 1300 g PLGA85:15 in CH₂Cl₂-Lösung beschichtet. Am Ende der Beschichtung konnten beschichtete Körnchen mit ca. 13 % w/w PLGA85:15 erhalten werden.
Für den Fachmann auf dem Gebiet ist es offensichtlich, daß durch Wählen verschiedener Beschichtungslösungen und Variieren der Beschichtungszeit unterschiedliche Schichten von Überzügen mit unterschiedlichen Dicken auf die β-TCP-Körnchen aufgebracht werden können. Dies schließt die Beschichtung mit biologisch aktiven Substanzen als eine individuelle Beschichtung oder gemischt oder gelöst in der Polymerbeschichtung ein.
Herstellung von biokompatiblen und bioabbaubaren Implantaten
Biokompatible und bioabbaubare β-TCP-PLGA-Implantate werden aus β-TCP-Körnchen hergestellt, welche mit mindestens einer Schicht PLGA überzogen sind. Verschiedene Verfahren für die Herstellung von Implantaten können angewandt werden, um die Polymerbeschichteten Körnchen aneinander zu verschmelzen, darunter Wärmebehandlungen, Anwendung von Lösungsmitteln, Verwendung von unter Druck gesetztem CO₂, chemische Bindung, mechanische Fusion durch Anwenden von Druck und Mischungen dieser Verfahren.
Durch ein Verschmelzungssverfahren, welches eine Wärmebehandlung bei mäßigen Temperaturen anwendet, kann das biokompatible und bioabbaubare Implantat wie folgend hergestellt werden:
700 mg PLGA50:50-beschichtete β-TCP-Körnchen werden in eine Polysiloxan-Form mit der gewünschten Gestalt gegossen und auf eine Temperatur von 75°C bis 90°C erwärmt. Die Körnchen werden in der Form schwach komprimiert und mindestens etwa 10 Sekunden lang bei 75°C bis 90°C gehalten. Typischerweise dauert die Verfahrenszeit 10 Sekunden bis 5 Minuten, vorzugsweise 1 Minute bis 2 Minuten an. Hiernach wird die Form, welche die verschmolzenen Körnchen enthält, auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach dem Abkühlen härtet die Polymerbeschichtung, und das Implantat wird stabil genug, um aus der Form entfernt und implantiert zu werden.
Das Verschmelzen von beschichteten Körnchen durch Anwendung eines Verfahrens unter Verwendung von unter Druck gesetztem CO₂ kann wie folgt durchgeführt werden:
Nach Füllen einer Polysiloxan-Form mit einer gewünschten Gestalt mit 700 mg PLGA50:50-beschichteten β-TCP-Körnchen wird die Form in ein Hochdruckgefäß bei Raumtemperatur gebracht. Nach Verschließen des Gefäßes wird CO₂ in das Gefäß eingeführt, bis ein Druck von etwa 50 bar erreicht ist. Der Druck wird bei einer Steigung von etwa 2 bar pro Sekunde erhöht. Sobald der Maximumdruck erreicht ist, wird er mindestens etwa 3 Sekunden lang gehalten. Typischerweise wird der Druck 3 Sekunden bis 180 Sekunden, vorzugsweise weniger als 30 Sekunden gehalten. Dann wird der CO₂-Druck bei einer Rate von etwa 0,5 bar pro Sekunde verringert. Wenn sich der CO₂-Druck in dem Gefäß mit dem äußeren Atmosphärendruck abgleicht, wird das Gefäß geöffnet und die Form wird heraugenommen. Das aus den verschmolzenen beschichteten Körnchen hergestellte Implantat kann dann aus der Form herausgelöst werden. Das gesamte Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhten Temperaturen von 24°C bis 37°C durchgeführt. Ein derartiges Implantat besitzt eine Porosität von ca. 55 % und einen mittleren Porendurchmesser von ca. 280 μm.
Da die β-TCP-Körnchen homogen mit PLGA beschichtet sind, sind sie in der Lage, während der CO₂-Behandlung miteinander zu verschmelzen. Das CO₂ wirkt als ein Lösungsmittel für die Beschichtung. Dies führt zu einer Verringerung der Glasübergangstemperatur (T_g) des Polymers unter die Verarbeitungstemperatur. Durch die Kombination des Gasdrucks und der Verringerung der T_g sind die Körnchen in der Lage, lediglich durch Polymerbindung zu verschmelzen. Daher ist es offensichtlich, daß eine homogene Beschichtung des granulären Basismaterials eine essentielle Voraussetzung für die Verschmelzung der beschichteten Körnchen ist. Die Implantate umfassen Zwischenräume zwischen den verschmolzenen Körnchen. Die Größe der Zwischenräume ist abhängig von der Dicke der Beschichtung, von der Verdichtung des Implantats und von der Größe der beschichteten Körnchen. Daher verringert eine Anwendung von mäßigem zusätzlaichen Druck auf die Formhöhlung während des Verschmelzens der Körnchen den Zwischenraum und ermöglicht dessen Regulierung. Ein Implantat mit größeren Zwischenräumen kann erwünscht sein, um Raum für das Einwachsen von neu gebildetem Gewebe bereitzustellen.
Herstellung von biokompatiblen und bioabbanbaren Implantaten, welche mit biologisch aktiven Substanzen beladen sind.
Die Verarbeitung unter Verwendung von unter Druck stehendem CO₂ für die Verschmelzung der Körnchen wird bevorzugt, weil sie gestattet biokompatible und bioabbaubare Implantate herzustellen, welche beispielsweise PLGA-Mikrosphären einschließen, die mit biologisch aktiven Substanzen, wie insulinartigem Wachstumsfaktor-1 (IGF-1), beladen sind.
Die Herstellung von biokompatiblen und bioabbaubaren Implantaten, welche mit IGF-1 beladen sind, konnte wie folgt durchgeführt werden:
25 mg PLGA50:50-Mikrosphären (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim, D), beladen mit IGF-1, wurden in einer Polysiloxanform mit 950 mg beschichteten Körnchen unter Verwendung eines kleinen Spatels vermischt. Die für dieses Experiment verwendeten Körnchen waren mit PLGA50:50 (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim, D) beschichtet, um eine materialverträgliche Grenzfläche zwischen den Körnchen und den Mikrosphären zu erzielen. Für eine homogene Mikrosphärenverteilung über das Grundgerüst hinweg wurde die mit den Biomaterialien gefüllte Polysiloxan-Form mit einem Vortex-Gerät (Stufe 3, Vortex Genie 2, Bender & Hobein, CH) während 20 Sekunden vibriert. Um die Absonderung der Mikrosphären auf dem Boden der Form zu verhindern, wurde die Form auf den Kopf gestellt, und das Vibrieren wurde wiederholt. Die Verfestigung des Implantats wurde dann unter CO₂-Druckatmosphäre bei 30 bar während 60 Sekunden erzielt. Nach dem Verfestigungsschritt konnte das mit IGF-1 beladene, biokompatible und bioabbaubare Implantat aus der Form herausgelöst und analysiert werden.
Die Freisetzungskinetik von IGF-1 wurde für Mikrosphären untersucht, welche mit dieser biologisch aktiven Substanz beladen waren, sowie für Implantate, welche derartige beladene Mikrosphären enthielten und unter Anwendung der Druck-CO₂-Technik verfestigt wurden. Es zeigte sich, dass nach 1 Tag die aus den Mikrosphären abgegebene Menge an IGF-1 ca. 40% betrug, und die aus dem biokompatiblen und bioabbaubaren Implantat abgegebene Menge ca. 13% betrug. Am Tag 7 belief sich die aus den Mikrosphären abgegebene Menge an IGF-1 auf ca. 100% und die Menge aus dem Implantat betrug ca. 80%. Nach etwa 20 Tagen war der Gehalt an IGF-1 aus dem biokompatiblen und bioabbaubaren Implantat vollständig freigesetzt. Dies verdeutlicht, dass solche Implantate als ein Arzneimittel-Zuführungssystem für die Behandlung von Knochendefekten eingesetzt werden könnten.
Gemäß der Erfindung wird ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat für eine Höhle in einem Knochen eines lebenden Organismus beschrieben, welches hergestellt ist aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen, die aus der Gruppe gewählt werden, bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie beispielsweise Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen sind mit einer Beschichtung versehen, welche mindestens eine Schicht aus einem biokompatiblen und bioabbaubaren Polymer umfasst, das aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid; Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon und Mischungen dieser Polymere. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate werden erhalten, indem die Polymer beschichteten Körnchen durch Polymer-Bindung der Polymerbeschichtungen von benachbarten Körnchen miteinander verschmolzen werden.

Claims

Biokompatibles und bioabbaubares Implantat zur Füllung einer Wundhöhle in einem lebenden Organismus, wie zum Beispiel einer Extraktionswunde oder jedwedem Knochendefekt, erhaltbar durch Miteinander-Verschmelzen von polymerbeschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen über Polymerbindung, wobei die Körnchen aus biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien hergestellt werden, welche gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie beispielsweise Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, Calciumpyrophosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon, und wobei die Körnchen einen Äquivalentdurchmesser von 350 μm bis 2000 μm, vorzugsweise 500 μm bis 1000 μm besitzen und vorzugsweise eine regelmäßige Gestalt, wie zum Beispiel eine kugelförmige Gestalt, aufweisen; wobei der Hauptteil der Körnchen mit mindestens einer biokompatiblen und bioabbaubaren Schicht aus einem Polymer beschichtet ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon und Mischungen dieser Polymere, und besagte Polymerschicht eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm aufweist, entsprechend einem Gewichtsanteil von 4 % bis 15 % des Gewichts des Implantats.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch Anspruch 1, wobei die Polymerbindung so durchgeführt wird, dass nach dem Miteinander-Verschmelzen der Körnchen, eine offene vernetzte Porosität mit Makroporen eines mittleren Durchmessers von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise 200 μm bis 300 μm, erzielt wird.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch Anspruch 1 oder 2, wobei die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen aus massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand, welche den inneren Hohlraum umschließt, wobei die Öffnung in der Wand größer als Mikroporen ist, und wobei die Öffnung vorzugsweise von makroskopischer Größe ist, und Mischungen davon gewählt werden.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, wobei biokompatible und bioabbaubare Körnchen verwendet werden, welche porös sind, vorzugsweise umfassend Mikroporen mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 0 bis 10 μm, vorzugsweise 0,1 bis 6 μm, und/oder umfassend Makroporen mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 10 μm bis 500 μm, vorzugsweise 100 μm bis 300 μm.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, ferner umfassend mindestens eine biologisch aktive Substanz, welche in die Körnchen und/oder in die biokompatible und bioabbaubare Beschichtung integriert ist und/oder selbst eine Beschichtungsschicht bildet.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, wobei Mischungen von nicht-beschichteten und Polymer-beschichteten Körnchen miteinander verschmolzen werden.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, wobei das bioabbaubare und biokompatible Implantat aus zwei oder mehr Arten von Körnchen hergestellt wird, wobei die verschiedenen Arten von Körnchen aus unterschiedlichen biokompatiblen Materialien hergestellt sind und/oder Polymerbeschichtungen umfassen, welche voneinander verschieden sind, und/oder unterschiedliche Äquivalentdurchmesser besitzen und/oder massive Körnchen, poröse Körnchen, hohle Körnchen, hohle Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand und Mischungen davon umfassen, und wobei das Implantat in der erforderlichen Weise geformt wird.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Körnchen mit Mikrosphären vermischt werden, welche aus einem bioabbaubaren und biokompatiblen Material hergestellt und mit mindestens einer biologisch aktiven Substanz beladen sind.
Biokompatible und bioabbaubare Implantate erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, wobei die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen, vorzugsweise in einer Wirbelbettvorrichtung, mit dem gewünschten biokompatiblen und bioabbaubaren Polymer sprühbeschichtet werden, wobei die Polymerbeschichtung eine homogene Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm, aufweist, entsprechend einem Gewichtsanteil von 4 % bis 15 % des Gewichts des Implantats.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Körnchen in einer Form in einer unter Druck gesetzten CO₂-Atmosphäre unter einem Druck von 20 bar bis 200 bar, vorzugsweise etwa 50 bar, während einer Zeitspanne von mindestens etwa 3 Sekunden, typischerweise 3 Sekunden bis 180 Sekunden, miteinander verschmolzen werden.
Biokompatibles und bioabbaubares Implantat erhaltbar durch einen der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Körnchen miteinander verschmolzen werden, indem sie innerhalb einer Form einer Wärmebehandlung bei erhöhten Temperaturen von 70°C bis 220°C, vorzugsweise 75°C bis 90°C während mindestens etwa 10 Sekunden, typischerweise 10 Sekunden bis 5 Minuten, unterzogen werden.
Verfahren zur Herstellung eines biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats zur Füllung einer Wundhöhle in einem lebenden Organismus, wie zum Beispiel einer Extraktionswunde oder jedwedem Knochendefekt, durch Miteinander-Verschmelzen von polymerbeschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen über Polymerbindung, wobei die Körnchen aus biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien bestehen, welche gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie beispielsweise Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, Calciumpyrophosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon, und wobei die Körnchen aus massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand, und Mischungen davon gewählt werden und einen Äquivalentdurchmesser von 350 μm bis 2000 μm, vorzugsweise 500 μm bis 1000 μm, besitzen und vorzugsweise eine regelmäßige Gestalt, wie zum Beispiel eine kugelförmige Gestalt, aufweisen; wobei die Körnchen mit mindestens einer biokompatiblen und bioabbaubaren Schicht aus einem Polymer beschichtet sind, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon und Mischungen dieser Polymere, und die Polymerschicht eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm aufweist, entsprechend einem Gewichtsanteil von 4 % bis 15 % des Gewichts des Implantats, und wobei die Körnchen vorzugsweise sterilisiert und innerhalb einer Form miteinander verschmolzen werden, indem die Körnchen während einer Zeitspanne von mindestens etwa 3 Sekunden, typischerweise 15 Sekunden bis 180 Sekunden, einer unter Druck gesetzten CO₂-Atmosphäre unterzogen werden, wobei die CO₂-Atmosphäre einen Druck von 20 bar bis 200 bar, vorzugsweise etwa 50 bar, bei einer Temperatur von 20°C–37°C aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats zur Füllung einer Wundhöhle in einem lebenden Organismus, wie zum Beispiel einer Extraktionswunde oder jedwedem Knochendefekt, durch Wählen von Körnchen von biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien aus Polymer-beschichteten und nichtbeschichteten massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand, und Mischungen davon, welche vorzugsweise sterilisiert sind, und Verschmelzen dieser miteinander innerhalb einer Form, indem die Körnchen während einer Zeitspanne von mindestens etwa 10 Sekunden, typischerweise 10 Sekunden bis 5 Minuten, einer Wärmebehandlung bei erhöhten Temperaturen von 70°C bis 220°C, vorzugsweise 80°C bis 85°C, unterzogen werden, wobei die Körnchen aus biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien bestehen, welche gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie beispielsweise Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, Calciumpyrophosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon, und die Körnchen einen Äquivalentdurchmesser von 350 μm bis 2000 μm, vorzugsweise 500 μm bis 1000 μm, besitzen und vorzugsweise eine regelmäßige Gestalt, wie zum Beispiel eine kugelförmige Gestalt, aufweisen; wobei die Körnchen mit einer biokompatiblen und bioabbaubaren Schicht aus einem Polymer beschichtet sind, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon und Mischungen dieser Polymere, und die Polymerschicht eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm aufweist, entsprechend einem Gewichtsanteil von 4 % bis 15 % des Gewichts des Implantats.