DE60131464T2 - Verwendung von rhein oder seinen derivaten als matrix metalloproteinase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gerichtet, die Matrix-Metalloproteinasen hemmen und deshalb bei der Behandlung von Säugern mit Krankeitszuständen, die durch die Hemmung derartiger Matrix-Metalloproteinasen gelindert werden, nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bei Matrix-Metalloproteinasen ("MMPs)" handelt es sich um eine Familie von Proteinasen (Enzymen), die am Abbau und Umbau von Bindegewebe beteiligt sind. Mitglieder dieser Familie von Endopeptidaseenzymen liegen in verschiedenen Zelltypen vor, die in Bindegewebe am Ort vorhanden sind oder damit in Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel Fibroblasten, Monozyten, Makrophagen, Endothelzellen und invasive oder metastatische Tumorzellen. Die MMP-Expression wird durch Wachstumsfaktoren und Cytokine in der lokalen Gewebeumgebung stimuliert, wo diese Enzyme wirken, um Proteinkomponenten der extrazellulären Matrix, wie zum Beispiel Collagen, Proteoglykane (Proteinkern), Fibronektin und Laminin, spezifisch abzubauen. Diese universellen extrazellulären Matrixkomponenten liegen in den Auskleidungen von Gelenken, den interstitiellen Bindegeweben, den Basalmembranen und im Knorpel vor. Ein übermäßiger Abbau von extrazellulärer Matrix durch MMPs wird mit der Pathogenese vieler Krankheiten, einschließlich Gelenkrheumatismus, Osteoarthrose, Periodontitis, aberranter Angiogenese, Tumorinvasion und Metastase, kornealer Ulzeration, und mit Komplikationen von Diabetes in Verbindung gebracht. Eine andere Funktionsstörung, bei der MMPs eine Hauptrolle spielen, ist bei chronischen Wunden. Chronische Wunden, die normalen Heilungsvorgängen widerstehen, sind durch eine Zunahme der Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen gekennzeichnet. Eine MMP-Hemmung wird deshalb als gutes Ziel zur therapeutischen Intervention angesehen.
  • In normalen Geweben wird die Synthese von zellulärem Bindegewebe durch Abbau der extrazellulären Matrix kompensiert, wobei die beiden entgegengesetzten Wirkungen in dynamischem Gleichgewicht existieren. Ein Abbau der Matrix wird durch die Wirkung von MMPs herbeigeführt, die aus am Ort vorhandenen Bindegewebezellen und eindringenden Entzündungszellen freigesetzt werden. Normalerweise werden diese katabolischen Enzyme auf der Ebene ihrer Synthese und Sezernierung und auch auf der Ebene ihrer extrazellulären Aktivität streng reguliert, letzteres durch die Wirkung spezifischer Regulatoren, wie zum Beispiel TIMPs (Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen), die inaktive Komplexe mit MMPs bilden, und allgemeinere Proteinaseregulatoren, die Komplexe mit MMPs bilden. Diese Komplexe verhindern eine MMP-Wirkung. Eine Kontrolle der MMP-Aktivität auf zellulärer Ebene findet in erster Linie durch Regulieren der MMP-Genexpression und durch Herunterregulieren der Expression der membrangebundenen MMPs (MT-MMP) statt, welche die ausgeschiedene Proenzymform der MMP aktivieren.
  • TIMPS können nützliche Behandlungen für Krankheiten bereitstellen, die mit dem übermäßigen Abbau von extrazellulärer Matrix in Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel Arthrose-Krankheiten (Gelenkrheumatismus und Osteoarthrose), Knochenresorptionskrankheiten (wie zum Beispiel Osteoporose), die mit Diabetes in Zusammenhang stehende verstärkte Collagenzerstörung, Periodontitis, korneale Ulzeration, Ulzeration der Haut, Tumorinvasion und Metastase und aberrante Angiogenese.
  • TIMPs sind Glykoproteine und regulieren interstitielle Collagenasen spezifisch, typischerweise auf einer stöchiometrischen Basis von 1: 1. Das heißt, TIMPs bilden sehr spezifische regulatorische Komplexe mit den MMPs und regulieren nur eine spezifische Untergruppe der MMPs. Bei chronischen Wunden ist das Verhältnis von MMP zu TIMP hoch, so dass die meisten MMPs unreguliert sind. In der Tat können bei erhöhten Proteinasespiegeln die TIMP-Moleküle selbst hydrolysiert werden. Aber es gibt kein natürlich vorkommendes TIMP-Molekül, das allein alle Arten von MMPs reguliert.
  • Viele Funktionsstörungen sind das Ergebnis eines unkontrollierten Abbaus von Bindegewebe durch MMPs. Diese Probleme schließen zum Beispiel Periodontitis, Gingivitis, korneale, epidermale Ulzeration oder Magenulzeration; Multiple Sklerose; Telangiektasie, Psoriasis, Skleroderma, pyogenes Granulom, myokardiale Angiogenese, Plaque-Gefäßneubildung, koronare Collateralen, ischemische Angiogenese in Extremitäten, Rubeosis, Neovaskularisationsglaukom, Retrolentale Fibroplasie, Makuladegeneration, Wundheilung, peptisches Ulkus, Keloide und Vaskulogenese ein. Eine andere Hauptkrankheit, die sich aus einer anomalen Regulation von MMPs ergibt, sind chronische Wunden.
  • Ein Hauptgrund dafür, dass chronische Wunden nicht heilen, ist, dass MMPs das neu gebildete Wundbett zerstören. Der beschleunigte, unkontrollierte Abbau von Bindegewebe durch eine durch MMP katalysierte Resorption des ECM ist jedoch ein Merkmal akuter oder chronischer nicht heilender Hautwunden. Viele Personen leiden unter diesen Wundarten. Offene Hautwunden stellen eine Hauptkategorie derartiger Wunden dar und schließen Verbrennungswunden, neuropathische Ulzera, Dekubitalulzera, venöse Stauungsulzera und diabetische Ulzera ein. Weltweit haben acht Millionen Menschen chronische Beinulzera und sieben Millionen Menschen haben Dekubitalulzera (Clinica 559, 14–17, 1993). Allein in den USA beträgt die Prävalenz von Hautulzera 4,5 Millionen, einschließlich zwei Millionen Patienten mit Dekubitalulzera, 900,000 Patienten mit venösen Ulzera und 1,6 Millionen Patienten mit diabetischen Ulzera (Med Pro Month, Juni 1992, 91–94). Die am Behandeln dieser Wunden beteiligten Kosten sind atemberaubend und belaufen sich, bei einem Durchschnitt von $ 3.000 pro Patient, auf über $ 13 Milliarden pro Jahr allein für die USA.
  • Verbrennungswunden weisen eine berichtete Inzidenz von 7,8 Millionen Fällen pro Jahr weltweit auf, von denen 0,8 Millionen einen Krankenhausaufenthalt benötigen (Clinica 559). In den USA gibt es 2,5 Millionen Patienten pro Jahr mit Verbrennungen, von denen 100.000 einen Krankenhausaufenthalt benötigen und von denen 20.000 Verbrennungen haben, an denen mehr als 20% der gesamten Körperfläche beteiligt ist (Med Pro Month, Juni 1992).
  • Somit gibt es auf dem Fachgebiet einen Bedarf für eine verbesserte Regulation von MMPs, um die Heilung chronischer und akuter Wunden zu fördern. Es ist notwendig, einen Inhibitor mit relativ guter Affinität zu haben, der jedoch so selektiv ist, dass er für die Zellen nicht toxisch ist. Darüberhinaus gibt es auf dem Fachgebiet einen Bedarf für das Kontrollieren überaktiver MMPs.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, die als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen nützlich sind und die beim Behandeln von Krankheitszuständen wirksam sind, die durch eine übermäßige Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen gekennzeichnet sind. Dementsprechend ist ein Aspekt der Erfindung auf 4,5-Dihydroxyanthrachinon-2-carboxylsäure (AQCA) und Derivate davon gerichtet. 4,5-Dihydroxyanthrachinon-2-carboxylsäure hat die folgende Formel:
    Figure 00030001
  • Als eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist festgestellt worden, dass es sich bei AQCA um einen Inhibitor von Matrix-Metalloproteinasen handelt. Zusätzlich ist festgestellt worden, dass Derivate von AQCA hochwirksame Inhibitoren von Metalloproteinasen sind. Zum Beispiel ergibt eine Modifikation an der Position 2 des AQCA eine große Vielfalt wirksamer Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren. Somit umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung von AQCA als einer Matrix-Metalloproteinase und umfasst auch AQCA-Moleküle, die an der Position 2 modifiziert worden sind. Ein bevorzugtes Verfahren zum Modifizieren des AQCA-Moleküls ist durch Addition an die Carboxylgruppe an der Position 2.
  • Das AQCA-Molekül und die Derivate der AQCA-Moleküle sind wirksame Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren und können als therapeutisches Mittel für diejenigen Funktionsstörungen verwendet werden, bei denen Metalloproteinasen ein Faktor bei der Ätiologie der Funktionsstörung sind. Zum Beispiel ist die Verwendung der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von Wunden besonders nützlich. Die Matrix-Metalloproteinase der vorliegenden Erfindung kann auf topischem, transdermalem, oralem, rektalem oder parenteralem (z. B. intravenösem, subkutanem oder intramuskulärem) Weg verabreicht werden. EP-A-0 570 091 offenbart bei der Behandlung von Osteoporose, Gelenkrheumatismus und Tumoren nützliche pharmazeutische Formulierungen, die auf Rhein-Derivaten beruhende Verbindungen enthalten.
  • Diese und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach einer Übersicht der folgenden ausführlichen Beschreibung der offenbarten Ausführungsformen und der angehängten Ansprüche ersichtlich werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1 zeigt die Ergebnisse eines fluorimetrischen Assays, der die inhibitorische Wirkung von AQCA auf MMP-9 zeigt.
  • 2 zeigt die Ergebnisse eines fluorimetrischen Assays, der die inhibitorische Wirkung von Anthrachinyl-mercaptoethylamin auf MMP-9 zeigt.
  • 3 zeigt die Ergebnisse eines fluorimetrischen Assays, der die inhibitorische Wirkung von Anthrachinyl-alaninhydroxamat auf MMP-9 zeigt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hierin verwendet bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" diejenigen Salze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren beibehalten und die nicht biologisch oder auf andere Weise unerwünscht sind. Falls die Verbindung als freie Base existiert, kann das gewünschte Salz durch Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind, wie zum Beispiel Behandlung der Verbindung mit einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder mit einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen. Falls die Verbindung als freie Säure existiert, kann das gewünschte Salz auch durch Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind, wie zum Beispiel durch die Behandlung der Verbindung mit einer anorganischen Base oder einer organischen Base. Von anorganischen Basen abgeleitete Salze schließen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan-, Aluminiumsalze und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Von organischen Basen abgeleitete Salze schließen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, zyklischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie zum Beispiel Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Caffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Säuger" schließt Menschen und alle Haus- und Wildtiere ein, einschließlich, ohne Beschränkung, Rinder, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet die Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die, wenn sie einem Säuger verabreicht wird, der dessen bedarf, ausreicht, um eine wie nachstehend definierte Behandlung für Krankheitszustände zu bewirken, die durch die Hemmung der Matrix-Metalloproteinase-Aktivität, wie zum Beispiel der Aktivität von Stromelysin, Gelatinase, Matrilysin und/oder Collagenase, gelindert werden (Sehen Sie bitte Saarialho-Kere UK. Patterns of matrix metalloproteinase and TIMP expression in chronic ulcers. Arch Dermatol Res. Jul. 1998; 290, Suppl: S47–54; Herouy Y, Trefzer D, Zimpfer U, Schopf E, Wanscheidt W, Norgauer J. Matrix metalloproteinases and venous leg ulceration. Eur J Dermatol. Apr–Mai 2000; 10 (3): 173–80; Shaw T, Nixon JS, Bottomley KM. Metalloproteinase inhibitors: new opportunities for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Expert Opin Investig Drugs. Jul. 2000; 9 (7): 1469–78.; Hofmann UB, Westphal JR, Van Muijen GN, Ruiter DJ. Matrix metalloproteinases in human melanoma. J Invest Dermatol. Sep 2000; 115 (3): 337–44). Die Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die eine "therapeutisch wirksame Menge" ausmacht, variiert je nach der Verbindung, dem Krankheitszustand und dessen Schweregrad und dem zu behandelnden Säuger, kann aber routinemäßig durch einen Fachmann unter Beachtung seiner eigenen Kenntnis und dieser Offenbarung bestimmt werden.
  • Die Begriffe "behandeln" oder "Behandlung", wie sie hierin verwendet werden, decken die Behandlung eines Krankheitszustandes bei einem Säuger, besonders bei einem Menschen ab, wobei der Krankheitszustand durch die Hemmung der Matrix-Metalloproteinase-Aktivität, wie zum Beispiel der Aktivität von Stromelysin, Gelatinase, Matrilysin und/oder Collagenase, gelindert wird, und schließen ein:
    • (i) Verhindern, dass der Krankheitszustand in einem Säuger auftritt, insbesondere wenn dieser Säuger für den Krankheitszustand prädisponiert ist, aber noch nicht diagnostiziert ist, dass er diesen aufweist;
    • (ii) Hemmen des Krankheitszustandes, d. h. Anhalten seiner Entwicklung; oder
    • (iii) Erleichtern des Krankheitszustandes, d. h. Verursachen einer Regression des Krankheitszustandes.
  • "Stereoisomere" bezeichnet Verbindungen, die identische Molekularformeln und Art oder Sequenz der Bindungen haben, sich aber in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden.
  • Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze haben mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur und können deshalb als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Gemische von Enantiomeren und Diastereomeren existieren. Alle derartigen einzelnen Stereoisomere, Racemate und Gemische davon sollen sich innerhalb des Umfangs dieser Erfindung befinden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen Matrix-Metalloproteinasen von Säugern, wie zum Beispiel die Stromelysine, Gelatinasen, Matrilysin und Collagenasen, und sind deshalb zum Behandeln von Krankheiten nützlich, die mit dem MMP-induzierten übermäßigen Abbau von Matrix und Bindegewebe innerhalb des Säugers in Zusammenhang stehen.
  • Chronische Wunden, die normalen Heilungsvorgängen widerstehen, sind durch eine Zunahme der Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen gekennzeichnet. Diese Enzyme sind für den fortgesetzten Abbau, und deshalb den fortgesetzten Umsatz, neu gebildeter basaler extrazellulärer Matrix (ECM) verantwortlich. Die normale Bildung dieser Matrix markiert einen festgelegten Eintritt in den Heilungsvorgang. Somit ist diese Unfähigkeit zu heilen ein Kennzeichen chronischer Wunden. MMPs schließen die Collagenasen, Stromelysine und Gelatinasen ein; sie werden alle in der Mikroumgebung chronischer Wunden gefunden. Normalerweise werden diese Enzyme durch die Wirkung von vier Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs 1–4) daran gehindert, die ECM zu zerstören. Bei chronischen Wunden ist das Verhältnis von MMP zu TIMP hoch, so dass die meisten MMPs nicht gehemmt werden (Sehen Sie bitte Soo C, Shaw WW, Zhang X, Longaker MT, Howard EW, Ting K. Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue-derived inhibitors in cutaneous wound repair. Plast Reconstr Surg. Feb. 2000; 105 (2): 638–47; Trengove NJ, Stacey MC, MacAuley S, Gennett N, Gibson J, Burslem F, Murphy G, Schultz G. Analysis of the acute and chronic wound environments: the role of proteinases and their inhibitors. Wound Repair Regen. Nov.–Dez. 1999; 7 (6): 442–52; Vaalamo M, Leivo T, Saarialho-Kere U. Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, -2, -3, and -4) in normal and aberrant wound healing. Hum Pathol. Jul. 1999; 30 (7): 795–802).
  • In der Tat können bei erhöhten Proteinasespiegeln die TIMP-Moleküle selbst hydrolysiert werden. Im Gegensatz dazu sind akute Wunden (die gut heilen) durch insgesamt niedrigere MMP-Spiegel und durch niedrigere Verhältnisse von MMP zu TIMP gekennzeichnet. Paradoxerweise ist eine MMP-Funktion (wenn auch bei einem niedrigeren Spiegel) erforderlich, um die ECM während des Heilens zu reorganisieren und kann tatsächlich eine neue Zellwanderung an den Ort der Wunde fördern. Es ist deshalb wünschenswert, einen gewissen basalen Spiegel von MMP-Aktivität aufrechtzuerhalten. Einer der Wege, auf denen eine Heilung bei chronischen Wunden gefördert werden kann, ist, den MMP-Aktivitätsspiegel zu senken, aber die Aktivität nicht vollständig zu hemmen. Die vorliegende Erfindung schließt die Synthese und Verwendung einer Reihe neuer MMP-Inhibitoren ein. Die vorliegende Erfindung erlaubt die Manipulation der enzymatischen MMP-Aktivität im Wundbett.
  • Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung des Moleküls 4,5-Dihydroxyanthrachinon-2-carboxylsäure (AQCA) als Matrix-Metalloproteinasen-Inhibitor und als therapeutisches Mittel zum Behandeln von Funktionsstörungen, die mit Matrix-Metalloproteinase-Aktivität in Zusammenhang stehen, ein. Die vorliegende Erfindung schließt auch Derivate des AQCA-Moleküls ein, speziell AQCA-Moleküle, die an der Position 2 modifiziert worden sind. Insbesondere kann die Carboxylat-Einheit an der Position 2 des AQCA-Moleküls durch Behandlung mit EDC/NHS modifiziert werden, um die funktionelle Gruppe gegenüber einem primären Amin reaktiv zu machen. Die allgemeine Reaktion wird folgendermaßen skizziert:
    Figure 00080001
  • Die Carboxylgruppe an der Position 2 des AQCA kann deshalb an jedes primäre Amin gekoppelt werden. Beispiele für Derivate von AQCA, die an der Carboxylgruppe in der Position 2 modifiziert worden sind, werden in 1 gezeigt. AQCA wurde in Wasser/20% DMSO auf eine Endkonzentration von 100 mM resuspendiert. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter Base oder Säure wie erforderlich auf 7,0 eingestellt. Mercaptoethylamin (oder Alaninhydroxamat) wurde in einer kleinen Menge DMSO gelöst, gefolgt von der langsamen Zugabe von Wasser, bis sich die Verbindung bei einer Konzentration von 150 mM befand. Zu der AQCA-Lösung wurden N-Hydroxysuccinimid (NHS) auf eine Endkonzentration von 175 mM und N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) auf eine Endkonzentration von 400 mM gegeben. Die Lösung wurde unter sanftem Rühren 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die vorher hergestellte Mercaptoethylamin-(oder Alaninhydroxamat-)Lösung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten hinweg langsam zu dieser Reaktion gegeben. Das Rühren wurde über zusätzliche 30 Minuten hinweg fortgesetzt. Die Endlösung wurde durch Zugabe von Ethanolamin-HCl auf eine Endkonzentration von 1,0 M inaktiviert. Das Endgemisch wurde in einer Rotovac über einen Zeitraum von 10 Stunden eingetrocknet. Das feste Material wurde dann in 500 μl Wasser/10% DMSO resuspendiert und die gekoppelte Verbindung wurde von nicht reagierten Spezies mittels RP-HPLC weggereinigt. Eine 250 mm × 100 mm 5 μ Hypersil ODS-2 RP Säule wurde mit einer mobilen Phase von: A: 0,1% TFA/Wasser, B: 0,1% TFA/Acetonitril, chromatographiert. Nach Injektion der Probe wurde ein Gradient von 100% A (0 bis 2 min) und 0–60% B (2–25 min) aufgetragen. Die Verbindung wurde bei 450 nm nachgewiesen und war durch Integration des Peaks 96% rein. Der eluierende Peak wurde vereinigt, wurde mit 3 Volumina Wasser gemischt und wurde lyophilisiert. Die Verbindung wurde in Teilmengen aufgeteilt und bei –20°C eingefroren gelagert.
  • Ein besonders wünschenswertes AQCA-Derivat ist Anthrachinyl-mercaptoethylamin, das in der folgenden Struktur gezeigt wird:
    Figure 00090001
  • Ein anderes bevorzugtes AQCA-Derivat ist Anthrachinyl-alaninhydroxamat, das in der folgenden Struktur gezeigt wird:
    Figure 00100001
  • Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können als pharmazeutisch verträgliche Formulierungen unter Verwendung von Formulierungsverfahren, die Fachleuten bekannt sind, bereitgestellt werden. Diese Formulierungen können auf Standardwegen verabreicht werden. Im Allgemeinen können die Kombinationen auf dem topischen, transdermalen, oralen, rektalen oder parenteralen (z. B. intravenösen, subkutanen oder intramuskulären) Weg verabreicht werden. Zusätzlich können die Kombinationen in bioabbaubare Polymere eingebaut werden, die eine verzögerte Freisetzung der Verbindung erlauben, wobei die Polymere in die Nachbarschaft des Ortes, an dem die Arzneistoffabgabe erwünscht ist, zum Beispiel am Ort eines Tumors, implantiert werden. Die bioabbaubaren Polymere und ihre Verwendung werden zum Beispiel ausführlich in Brem et al., J. Neurosurg. 74: 441–446 (1991), beschrieben.
  • Die Dosierung der Verbindung hängt von dem zu behandelnden Leiden, der jeweiligen Verbindung und anderen klinischen Faktoren, wie zum Beispiel Gewicht und Zustand des Menschen oder Tieres und dem Verabreichungsweg der Verbindung ab. Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung sowohl für menschliche als auch tierärztliche Verwendung Anwendung findet. Für eine topische Verabreichung an Menschen reicht eine Dosierung von zwischen ungefähr 0,01 bis 10 mg/ml, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,05 und 5 mg/ml und am stärksten bevorzugt zwischen ungefähr 0,1 bis 1 mg/ml im Allgemeinen aus.
  • Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, ophthalmischen (einschließlich intravitrealen oder intracameralen), nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intradermalen, intratrachealen und epiduralen) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können einfach in Form von Dosierungseinheiten vorgelegt werden und können durch herkömmliche pharmazeutische Techniken hergestellt werden. Derartige Techniken schließen den Schritt ein, den Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten bzw. pharmazeutisch verträgliche Träger oder Exzipienten in Verbindung zu bringen. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden gleichmäßig und eng in Verbindung gebracht wird und dann, falls notwendig, das Produkt geformt wird.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als getrennte Einheiten, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln oder Tabletten, vorgelegt werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion und als Bolus, usw.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren hinzukommenden Bestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffes in rieselfähiger Form, wie zum Beispiel als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten pulverisierten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des sich darin befindenden Wirkstoffes bereitstellen.
  • Zur topischen Verabreichung in den Mund geeignete Formulierungen schließen Lutschtabletten ein, welche die Bestandteile in einem Geschmacksgrundstoff, normalerweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanth umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einem inerten Grundstoff, wie zum Beispiel Gelatine oder Glycerin, oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen, und Mundspülungen, die den zu verabreichenden Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Zur topischen Verabreichung auf die Haut geeignete Formulierungen können als Salben, Cremes, Gele und Pasten vorgelegt werden, die den zu verabreichenden Bestandteil in einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Ein topisches Abgabesystem schließt ein transdermales Pflaster ein, das den zu verabreichenden Bestandteil enthält.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Zäpfchen mit einem geeigneten Grundstoff vorgelegt werden, der zum Beispiel Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst.
  • Zur nasalen Verabreichung geeignete Formulierungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 Mikron ein, das in der Weise, in der Schnupftabak verabreicht wird, d. h. durch schnelle Inhalation durch den Nasenweg aus einem Pulverbehälter, der nahe an die Nase gehalten wird, verabreicht wird. Geeignete Formulierungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, zum Beispiel zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen, schließen wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffes ein.
  • Zur vaginalen Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen vorgelegt werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, wie sie auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern, zum Beispiel versiegelten Ampullen und Fläschchen, vorgelegt werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulat und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Bevorzugte Dosiseinheitsformulierungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Teildosis, wie hierin vorstehend angeführt, des verabreichten Bestandteils oder einen geeigneten Bruchteil davon enthalten.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die Formulierungen der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu den Bestandteilen, besonders den vorstehend erwähnten, unter Berücksichtigung der fraglichen Formulierungsart andere auf dem Fachgebiet herkömmliche Mittel einschließen können, zum Beispiel können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben. In den Beispielen sind alle Teile Gewichtsanteile, sofern nicht anders festgestellt wird.
  • Beispiel 1
  • Zwei enzymatische Assays wurden durchgeführt.
  • Der erste Assay misst die enzymatische Hydrolyse von Fluorescein-konjugiertem Collagen durch MMP-9 als Funktion der Zeit. Fluorescein-konjugiertes Collagen (Molecular Probes, Inc.) in einer Konzentration von 5 μM wurde zu Reaktionspuffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,1 mM NaN3) gegeben und in eine Spectrosil Fluorimetercuvette aus Quarz gegeben. MMP in einer Konzentration von 0,1 μM wurde mit verschiedenen Mengen der Verbindung gemischt und 10 min lang bei 25°C inkubiert, um Binden zu bewirken. Das Proteingemisch wurde zu dem Collagensubstrat gegeben und wurde schnell gemischt. Die Intensität der Fluoreszenzemission bei 520 nm (Anregungswellenlänge 495 nm) wurde in einem Shimadzu RF5301 Fluorimeter als Funktion der Zeit gemessen. Der Fluorescein-Freisetzungsassay wurde verwendet, um die Inhibitionskonstante (K) der Inhibitorverbindung ([I]) nach Segel (1993) mittels der Verwendung von Dixon-Plots (1/v gegen [I]) zu bestimmen, so dass: Steigung = Km/(VmaxKi[S]) (1)wobei Km die Michaelis-Konstante, Vmax die maximale Reaktionsgeschwindigkeit und [S] die Substratkonzentration ist.
  • Der zweite Assay benutzte die Technik des Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfers (FREI). Das Substratpeptid (Calbiochem) umfasste sieben Aminosäuren, die an einen carboxylterminalen Dinitrophenylakzeptor gekoppelt waren, und einen aminoterminalen Donor von 2-Aminobenzo-anthraniloyl(Abz)-Einheiten. Eine Spaltung dieses Substrats durch MMP-9 führt zur Freisetzung eines fluoreszierenden Produkts (365 nm Anregung, 450 nm Emission). Die Verbindung in einer Konzentration von 1 μM wurde zu Reaktionspuffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,1 mM NaN3) gegeben und in eine Vertiefung einer schwarzen Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die vorher mit 1% BSA blockiert worden war. MMP in einer Konzentration von 0,5 μM wurde mit variierenden Mengen der Verbindung gemischt und bei 25°C 10 Minuten lang inkubiert, um Binden zu bewirken. Das Proteingemisch wurde zu dem Peptidsubstrat gegeben und wurde schnell gemischt. Die Fluoreszenzintensität als Funktion der Zeit wurde mit einem Dynex MFX Fluoreszenzlesegerät für Mikrotiterplatten gemessen. Die Fluoreszenzintensität wurde durch Herstellen einer Standardkurve mit einem Abz-enthaltenden nicht-FREI-Peptid auf Mole gespaltenen Peptids zurückbezogen. Inhibitionskonstanten wurden wie vorstehend aus den Kurven abgeleitet (Segel, IH. (1993) Enzyme Kinetics: Behavior and analysis of rapid equilibrium and steady-state enzyme systems. Wiley Classics Library, John Wiley and Sons, Inc. New York).
  • Beispiel 2
  • Die Hemmung von MMP-9 durch AQCA wurde durch einen fluorimetrischen Assay gemessen. Der fluorimetrische Assay misst die Spaltung eines fluorigenen Peptid substrats (Anregungswellenlänge 355 nm, Emissionswellenlänge 455 nm). MMP-9 wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 0 mM AQCA (offene Kreise), 1 mM AQCA (geschlossene Kreise) oder 2 mM AQCA (geschlossene Quadrate) inkubiert. Die Fluoreszenz wird zu den angegebenen Zeiten (in Minuten) gemessen.
  • Wie in 2 gezeigt wird, hemmte das AQCA die enzymatische Aktivität von MMP-9 in einer dosisabhängigen Weise. Hemmung von MMP-9. Fluorimetrischer Assay, der die Spaltung eines fluorigenen Peptidsubstrats (Anregungswellenlänge 355 nm, Emissionswellenlänge 455 nm) misst. MMP-9 wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 0 mM AQCA (offene Kreise), 1 mM AQCA (geschlossene Kreise) oder 2 mM AQCA (geschlossene Quadrate) inkubiert. Die Fluoreszenz wird zu den angegebenen Zeiten (in Minuten) gemessen.
  • Beispiel 3
  • Die Hemmung von MMP-9 durch Anthrachinyl-mercaptoethylamin wurde durch einen fluorimetrischen Assay gemessen. Der fluorimetrische Assay misst die Spaltung eines fluorigenen Peptidsubstrats (Anregungswellenlänge 355 nm, Emissionswellenlänge 455 nm). MMP-9 wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 0 mM Anthrachinyl-mercaptoethylamin (offene Kreise) oder 0,25 mM Anthrachinyl-mercaptoethylamin (geschlossene Kreise) inkubiert. Die Fluoreszenz wird zu den angegebenen Zeiten (in Minuten) gemessen.
  • Wie in 3 gezeigt wird, hemmte das Anthrachinyl-mercaptoethylamin die enzymatische Aktivität von MMP-9.
  • Beispiel 4
  • Die Hemmung von MMP-9 durch Anthrachinyl-alaninhydroxamat wurde durch einen fluorimetrischen Assay gemessen. Der fluorimetrische Assay misst die Spaltung eines fluorigenen Peptidsubstrats (Anregungswellenlänge 355 nm, Emissionswellenlänge 455 nm). MMP-9 wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 0 mM Anthrachinyl-alanin hydroxamat (offene Kreise) oder 0,25 mM Anthrachinyl-alaninhydroxamat (geschlossene Kreise) inkubiert. Die Fluoreszenz wird zu den angegebenen Zeiten (in Minuten) gemessen.
  • Wie in 4 gezeigt wird, hemmte das Anthrachinyl-alaninhydroxamat die enzymatische Aktivität von MMP-9.
  • Beispiel 5
  • Lebensfähigkeitsassays:
  • Die relative Toxizität der chelierenden und der Substratpeptide wurde unter Verwendung des Hautmodells Epiderm von der MatTek Corp. analysiert. Die einzelnen Hautprobenbehälter wurden bei 37°C, 5% CO2 zwei Stunden lang vor der Zugabe der Peptidkonstrukte in Kulturmedium vorinkubiert. Die Probenbehälter wurden auf Platten mit 6 Vertiefungen übertragen, die frische Medien enthielten. Alle Peptide wurden bei einer Endkonzentration von 10 mM in PBS gelöst und 100 μl jeder Peptidlösung wurde auf die Oberfläche des Epiderm Probenbehälters pipettiert. Die Inkubation wurde 12 Stunden lang bei 37°C, 5% CO2 fortgesetzt. Nach der Inkubationszeit wurden die Probenbehälter dreimal mit PBS gewaschen und die Probenbehälter wurden auf eine Platte mit 24 Vertiefungen übertragen, die 300 μl MTT Assaymedien pro Vertiefung enhielt (die MTT-Konzentration betrug 1 mg/ml). Man ließ den kolorimetrischen Assay drei Stunden lang entwickeln (Inkubation bei 37°C, 5% CO2). Die Probenbehälter wurden dann auf eine Kulturplatte mit 24 Vertiefungen übertragen, die 2 ml Isopropanol pro Vertiefung enthielt. Die Extraktion des gefärbten Präzipitats fand über einen Zeitraum von vier Stunden hinweg bei Raumtemperatur statt. Die Absorption wurde für jede Probe bei 570 nm und 650 nm abgelesen. Der Prozentsatz der Lebensfähigkeit jeder Probe relativ zu einer Kontrolle mit PBS wurde berechnet als: 100 × (OD570 Probe – OD650 Probe)/(OD570 Kontr. – OD650 Kontr .) (5)
  • Routinemäßig wurde jede Peptidprobe doppelt oder dreifach analysiert.
  • Während die Beschreibung mit Bezug auf spezifische Ausführungsformen davon ausführlich beschrieben worden ist, wird ersichtlich sein, dass sich Fachleute, nach dem Erhalten eines Verständnisses des Vorangegangenen, leicht Veränderungen, Variationen und Äquivalente zu diesen Ausführungsformen vorstellen können. Dementsprechend sollte der Umfang der vorliegenden Erfindung als derjenige der angehängten Ansprüche und jeglicher Äquivalente dazu festgelegt werden.

Claims (3)

  1. Verwendung von
    Figure 00160001
    4,5-Dihydroxyanthrachinon-2-carboxylsäure
    Figure 00160002
    „Anthrachinyl-mercaptoethylamin"
    Figure 00160003
    „Anthrachinyl-alaninhydroxamat" für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch Metalloproteinase verursachten Gewebe zerstörenden Funktionsstörung, wobei die Funktionsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Wunde; Periodontitis; Gingivitis; korneale Ulzeration, epidermale Ulzeration oder Magenulzeration; Multiple Sklerose; Telangiektasie; Psoriasis; Skleroderma; pyogenes Granulom; aberrante Angiogenese; myokardiale Angiogenese; Plaque-Gefäßneubildung; seitliche koronare Angiogenese; ischemische Angiogenese in Extremitäten; Rubeosis; Neovaskularisationsglaukom; Retrolentale Fibroplasie; Makuladegeneration; peptisches Ulkus; Keloide; oder Vaskulogenese.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament für die Verabreichung mittels oraler, rektaler, ophthalmischer, intravitrealer, intrakameraler, nasaler, topischer, bukkaler, sublingualer, vaginaler, parenteraler, subkutaner, intramuskulärer, intravenöser, intradermaler, intratrachealer oder epiduraler Wege formuliert ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament für die topische Verabreichung am Patienten formuliert ist.
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