DE60121315T2

DE60121315T2 - Antimikrobielle bioabsorbierbare materialien

Info

Publication number: DE60121315T2
Application number: DE60121315T
Authority: DE
Inventors: Edward Robert Sherwood Park BURRELL; Qing Hua Sherwood Park YIN; Stojan Edmonton DJOKIC; Johannna Rita Edmonton LANGFORD
Original assignee: Nucryst Pharmaceuticals Corp Canada
Current assignee: Smith and Nephew Overseas Ltd
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: US20010055622A1; JP5148037B2; WO2001080920A2; EP1274473B1; US6719987B2; AU4819301A; ATE332156T1; JP2003530972A; EP1274473B2; EP1274473A2; ES2267746T3; DE60121315T3; AU2001248193B2; CA2403441A1; WO2001080920A3; JP2012210480A; CA2403441C; KR20020093047A; DE60121315D1; ES2267746T5

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft bioabsorbierbare Materialien, die aufgrund des Vorliegens antimikrobieller Metalle in Form von Beschichtungen oder Pulvern antimikrobiell gemacht werden; Verfahren für ihre Herstellung; und die Verwendung derselben für das Unterdrücken von Infektion.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Risiko, sich aus bioabsorbierbaren Materialien in medizinischen Geräten Infektionen zuzuziehen, ist sehr hoch. Es gibt in der Medizin viele Anwendungen für bioabsorbierbare Materialien, einschließlich:

1) das Verschließen von Wunden: einschließlich beispielsweise Nähte, Klammern, Klebstoffe;
2) Gewebereparatur: einschließlich beispielsweise Maschenwerk für die Reparatur von Hernien;
3) Prothesevorrichtungen: einschließlich beispielsweise interne Knochenfixierung, physikalische Barriere für gesteuerte Knochenregenerierung;
4) Gewebeengineering: einschließlich beispielsweise Blutgefäße, Haut, Knochen, Knorpel und Leber; und
5) Systeme für die gesteuerte Abgabe von Arzneimitteln: einschließlich beispielsweise Mikrokapseln und Ionenaustauschharze.

Die Verwendung bioabsorbierbarer Materialien bei Anwendungen in der Medizin wie den oben angegebenen hat die Vorteile des Reduzierens der Gewebe- oder Zellreizung und des Induzieren einer Entzündungsreaktion durch prominente retentierte Hardware; Eliminierens oder Reduzierens der Notwendigkeit der Entfernung der Hardware; und im Falle orthopädischer Implantate des Ermöglichens einer langsamen Stressübertragung auf den heilenden Knochen und dadurch des Erlaubens einer vollständigeren Remodellierung des Knochens.
Bioabsorbierbare Materialien für medizinische Anwendungen sind allgemein bekannt; beispielsweise listet die an Koyfman et al. vergebene Patentschrift der Vereinigten Staaten Nr. 5423859 beispielhafte bioabsorbierbare oder bioabbaubare Harze auf, aus denen bioabsorbierbare Materialien für medizinische Geräte hergestellt werden können. Im Allgemeinen umfassen bioabsorbierbare Materialien synthetische bioabsorbierbare aus natürlichen Quellen derivierte Polymere oder Kombinationen derselben wie beispielsweise folgende:

1) synthetische bioabsorbierbare Polymere: beispielsweise Polyester/Polylactone wie Polymere von Polyglycolsäure, Glycolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat usw., Polyanhydride, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyphosphazene und Copolymere derselben und damit verbundene Polymere oder Monomere; und
2) natürlich derivierte Polymere: a) Proteine: Albumin, Fibrin, Collagen, Elastin; b) Polysaccharide: Chitosan, Alginate, Hyaluronsäure; und
3) Biosynthetische Polyester: 3-Hydroxybutyratpolymere.

Wie andere Biomaterialien unterliegen bioabsorbierbare Materialien auch der Kontamination durch Bakterien und können Infektionsquellen darstellen, die schwer unter Kontrolle zu halten sind. Diese Infektionen führen oft zum Versagen der Geräte, was ihre Entfernung und kostspielige antimikrobielle Behandlungen erforderlich macht.
Im Stand der Technik erfolgte Bemühungen, bioabsorbierbare Materialien gegen Infektion widerstandsfähiger zu machen, sind im Allgemeinen auf das Imprägnieren der Materialien mit Antibiotika oder Salzen wie Silbersalzen konzentriert worden. Jedoch bieten derartige Bemühungen gewöhnlich nur eine begrenzte und unmittelbare antimikrobielle Aktivität, die durch die Verfügbarkeit oder Löslichkeit des antimikrobiellen Mittels im Laufe der Zeit begrenzt ist. Es ist wünschenswert, eine antimikrobielle Wirkung zur Verfügung zu haben, die im Laufe der Zeit aufrechterhalten wird, derart, dass die antimikrobielle Wirkung über die Zeitspanne verlängert werden kann, während der das bioabsorbierbare Material sich an Ort und Stelle befindet. Dies kann von Stunden oder Tagen bis zu Wochen oder sogar Jahren reichen.
Es ist im Stand der Technik vorgeschlagen worden, Metallbeschichtungen wie beispielsweise Silberbeschichtungen auf medizinischen Geräten bereitzustellen; beispielsweise die an Vidal und Redmond vergebene Internationale Veröffentlichung Nr. WO 92/13491; die an Mitsubishi Rayon K.K., Tokio, vergebene Japanische Patentanmeldungsoffenbarung Nr. 21912/85; und die an Sawyer vergebene Patentschrift der Vereinigten Staaten Nr. 4167045. Keine dieser Literaturangaben lehrt spezifisch die Verwendung von Metallbeschichtungen auf bioabsorbierbaren Materialien. Bei derartigen Anwendungen ist es wichtig, dass die Metallbeschichtungen nicht große Metallteilchen im Körper abstoßen oder zurücklassen, die unerwünschte Immunantworten und/oder toxische Wirkungen hervorrufen.
Es besteht ein Bedarf für antimikrobielle Beschichtungen für bioabsorbierbare Materialien, die eine wirksame und andauernde Wirkung hervorrufen können, die die Bioabsorption des bioabsorbierbare Materials nicht stört und die keine großen Metallteilchen im Körper abstoßen oder zurücklassen, während das bioabsorbierbare Material verschwindet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bietet bioabsorbierbare Materialien, wie in Anspruch 1 beschrieben, umfassend ein bioabsorbierbares Substrat, das mit einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen assoziiert ist, die in einer kristallinischen Form vorliegen, gekennzeichnet durch eine ausreichende atomare Fehlordnung, derart, dass das bioabsorbierbare Material im Kontakt mit einem Alkohol oder Elektrolyt auf Wasserbasis steht, Atome, Ion, Moleküle oder Agglomerate von mindestens einem antimikrobiellen Metall in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um eine antimikrobielle Wirkung zu bieten. Das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle stören die Bioabsorption des bioabsorbierbaren Materials nicht und lassen keine Teilchen zurück, die größer als 2 μm sind, wie 24 Stunden nachdem das bioabsorbierbare Material verschwunden ist, gemessen. Am bevorzugtesten ist die Größe der Teilchen aus der Beschichtung oder dem Pulver submikron, das heißt kleiner als ca. 1 μm, wie 24 Stunden, nachdem das bioabsorbierbare Material verschwunden ist, gemessen. Teilchen weisen eine derartige Größe aus, um schädliche Immunantworten oder toxische Wirkungen zu vermeiden. Derartige antimikrobielle Metalle liegen in Form einer kontinuierlichen oder nichtkontinuierlichen Beschichtung, eines Pulvers oder einer Beschichtung auf einem bioabsorbierbaren Pulver vor.
Die antimikrobielle Beschichtung ist dünn, bevorzugt weniger als 900 nm oder noch bevorzugter weniger als 500 nm und sehr feinkörnig mit einer Korngröße (Kristallitgröße) von bevorzugt weniger als 100 nm, noch bevorzugter weniger als 40 nm und am bevorzugtesten weniger als 20 nm. Die antimikrobielle Beschichtung wird aus einem antimikrobiellen Metall gebildet, das insgesamt kristallinisch ist, jedoch mit einer atomaren Fehlordnung gebildet wird und bevorzugt auch entweder eines oder beides von a) einem hohen Sauerstoffgehalt, wie durch ein Ruhepotential von mehr als ca. 225 mV, noch bevorzugter mehr als ca. 250 mV, in 0,15 M Na₂CO₃ gegen eine SKE (Standardkalomelelektrode) bewiesen, oder b) Diskontinuität in der Beschichtung aufweist.
Das mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziierte antimikrobielle Metall kann auch in Form eines Pulvers vorliegen, das eine Teilchengröße von weniger als 100 μm oder bevorzugt weniger als 40 μm aufweist und eine Korngröße (Kristallitgröße) von bevorzugt weniger als 100 nm, noch bevorzugter weniger als 40 nm und am bevorzugtesten weniger als 20 nm besitzt. Derartige Pulver können als Beschichtung, bevorzugt mit der obigen Dicke, auf gepulverten biokompatiblen und bioabsorbierbaren Substraten; als nanokristallinische Beschichtungen und in ein Pulver umgewandelt; oder als Pulver des antimikrobiellen Metalls hergestellt werden, das kalt verarbeitet wird, um die atomare Fehlordnung zu vermitteln.
Eine Methode zum Herstellen der obigen antimikrobiellen bioabsorbierbaren Materialien wird ebenfalls bereitgestellt, wobei das bioabsorbierbare Substrat aus einem bioabsorbierbaren Polymer gebildet wird oder ein medizinisches Gerät oder ein Teil eines medizinischen Geräts ist. Die Beschichtung oder das Pulver des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle wird entweder durch physikalisches Aufdampfen unter spezifischen Bedingungen und/oder durch Bilden des antimikrobiellen Materials als Verbundmaterial gebildet; oder durch Kaltverarbeiten des antimikrobiellen Materials, das das antimikrobielle Metall enthält, unter Bedingungen, bei denen die atomare Fehlordnung beibehalten wird, wie in dem Falle, in dem das antimikrobielle Metall in Form eines Pulvers vorliegt. Ausreichend Sauerstoff wird in die Beschichtung oder das Pulver eingearbeitet, derart, dass die Teilchen der antimikrobiellen Metalle während der Dissoziation eine Größe von bevorzugt weniger als 2 μm oder bevorzugt weniger als 1 μm aufweisen, um schädliche Immunantworten oder toxische Wirkungen zu vermeiden.
Die unten aufgeführten Begriffe und Ausdrücke, wie sie hier verwendet werden, haben folgende Bedeutungen:
„Alkohol oder Elektrolyt auf Wasserbasis" soll bedeuten, dass irgendein Alkohol oder Elektrolyt auf Wasserbasis eingeschlossen ist, den die antimikrobiellen Beschichtungen der vorliegenden Erfindung eventuell kontaktieren, um in denselben zu aktivieren (d.h. die Freisetzung von Spezies des antimikrobiellen Metalls hervorzurufen). Der Begriff soll Alkohole, physiologische Kochsalzlösung, Wasser, Gele, Fluide, Lösungsmittel und wasserhaltige Gewebe, einschließlich Körperfluide (beispielsweise Blut, Urin oder Speichel) und Körpergewebe (beispielsweise Haut, Muskel oder Knochen) einschließen.
„Antimikrobielle Wirkung" bedeutet, dass Atome, Ionen, Moleküle oder Agglomerate des antimikrobiellen Metalls (im Folgenden „Spezies" des antimikrobiellen Metalls) in den Alkohol oder Elektrolyt hinein freigesetzt werden, die das Material in Konzentrationen kontaktiert, die ausreichen, um bakterielles (oder anderes mikrobielles) Wachstum in der Nähe des Materials zu hemmen. Die häufigste Methode zum Messen der antimikrobiellen Wirkung besteht darin, die Hemmungszone (HZ) zu messen, die gebildet wird, wenn das Material auf einen Bakterienrasen aufgebracht wird. Eine relativ geringe oder keine HZ (z.B. weniger als 1 mm) bedeutet eine nicht nützliche antimikrobielle Wirkung, während eine größere HZ (z.B. größer als 5 mm) eine äußerst nützliche antimikrobielle Wirkung anzeigt. Eine Vorgehensweise für einen HZ-Test ist in den Beispielen, die folgen, aufgeführt.
„Antimikrobielle Metalle" sind Metalle, deren Ionen eine antimikrobielle Wirkung aufweisen und die biokompatibel sind. Bevorzugte antimikrobielle Metalle umfassen Ag, Au, Pt, Pd, Ir (d.h. die Edelmetalle), Sn, Cu, Sb, Bi und Zn, wobei Ag am bevorzugtesten ist.
„Atomare Fehlordnung" umfasst hohe Konzentrationen von: Punktdefekten in einem Kristallgitter, Leerstellen, Liniendefekten wie Versetzungen, interstitiellen Atomen, amorphen Regionen, Korn- und Unterkorngrenzen und dergleichen, im Vergleich zum normalen geordneten kristallinischen Zustand. Die atomare Fehlordnung führt zu Unregelmäßigkeiten in der Oberflächentopografie und Ungleichmäßigkeiten in der Struktur im Nanometermaßstab.
„Bioabsorbierbare Materialien" sind diejenigen, die in medizinischen Geräten oder Teilen von medizinischen Geräten nützlich sind, das heißt die biokompatibel sind und zur Bioabsorption über eine Zeitspanne im Bereich von Stunden bis zu Jahren, je nach der spezifischen Anwendung, fähig sind.
„Bioabsorption" bedeutet das Verschwinden von Materialien von ihrer ursprünglichen Anwendungsstelle im (menschlichen oder Säuger-) Körper mit oder ohne Abbau der dispergierten Polymermoleküle.
„Biokompatibel" bedeutet das Erzeugen keiner signifikanten unerwünschten Wirtsantwort bei der beabsichtigten Verwendung.
„Kaltbearbeiten", wie es hier verwendet wird, zeigt an, dass das Material mechanisch bearbeitet worden ist, wie beispielsweise durch Mahlen, Zerschroten, Hämmern, Behandlung in der Reibschale und mit Stößel oder Zusammendrücken bei Temperaturen, die geringer sind als die Kristallisationstemperatur des Materials. Dadurch wird sichergestellt, dass die atomare Fehlordnung, die durch das Bearbeiten vermittelt wird, in dem Material beibehalten wird.
„Diffusion", wenn es zum Beschreiben von Bedingungen angewendet wird, die die Diffusion in Vorgängen zum Bilden und Aufrechterhalten der atomaren Fehlordnung beschränken, d.h. die atomare Fehlordnung einfrieren, bedeutet die Diffusion von Atomen und/oder Molekülen an der Oberfläche oder in der Matrix des Materials, das gebildet wird.
„Dissoziation" bedeutet das Zerfallen des antimikrobiellen Metalls in Form einer Beschichtung oder eines Pulvers, die bzw. das mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziiert ist, wenn das bioabsorbierbare Material sich in Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyt auf Wasserbasis befindet.
„Korngröße" oder „Kristallitgröße" bedeutet die Größe der größten Dimension der Kristalle in der antimikrobiellen Metallbeschichtung oder dem antimikrobiellen Pulver.
„Metall" oder „Metalle" umfasst ein oder mehrere Metalle, gleichgültig, ob sie in Form von im Wesentlichen reinen Metallen, Legierungen oder Verbindungen wie beispielsweise Oxiden, Nitriden, Boriden, Sulfiden, Halogeniden oder Hydriden vorliegen.
„Nanokristallinisch" wird hier verwendet, um Einphasen- oder Mehrphasenpolykristalle anzugeben, deren Korngröße weniger als ca. 100, noch bevorzugter <50 und am bevorzugtesten <25 Nanometer in mindestens einer Dimension beträgt. Der Begriff, wie er auf den Kristallit oder die Korngröße in dem Kristallgitter der Beschichtungen, Pulver oder Flocken der antimikrobiellen Metalle angewendet wird, soll die Teilchengröße der Materialien, wenn sie in Pulverform verwendet werden, nicht einschränken.
„Normal geordneter kristallinischer Zustand" bedeutet die Kristallinität, die normalerweise in Schüttmetallmaterialien, -legierungen oder -verbindungen vorgefunden wird, die als Guss-, Schmied- oder plattierte Metallprodukte gebildet werden. Derartige Materialien enthalten nur niedrige Konzentrationen von atomaren Defekten wie Hohlstellen, Korngrenzen und Versetzungen.
„Teilchengröße" bedeutet die Größe der größten Dimension der teilchenförmigen Materialien, die im Körper von den antimikrobiellen Beschichtungen auf den bioabsorbierbaren Materialien abgestoßen oder zurückgelassen werden.
„Pulver" wird hier so verwendet, dass es Teilchengrößen der nanokristallinischen antimikrobiellen Metalle im Bereich von nanokristallinischen Pulvern bis zu Flocken umfasst.
„Nachhaltige Freisetzung" oder „nachhaltige Basis" werden verwendet, um die Freisetzung von Atomen, Molekülen, Ionen oder Agglomeraten eines antimikrobiellen Metalls zu definieren, die im Laufe der Zeit, in Stunden oder Tagen gemessen, fortdauert und so die Freisetzung derartiger Metallspezies aus dem Schüttmetall unterscheidet, das derartige Spezies mit einer Geschwindigkeit und Konzentration freisetzt, die zu niedrig sind, um eine antimikrobielle Wirkung zu erreichen, und aus äußerst löslichen Salzen antimikrobieller Metalle wie beispielsweise Silbernitrat, das Silberionen praktisch unmittelbar, jedoch nicht kontinuierlich, in Kontakt mit einem Alkohol oder Elektrolyten freisetzt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
A. Bioabsorbierbare Materialien
Bioabsorbierbare Materialien für medizinische Anwendungen sind allgemein bekannt und umfassen bioabsorbierbare Polymere, die aus einer Reihe verschiedener bioabsorbierbarer Harze hergestellt sind; beispielsweise listet die an Koyfman et al. vergebene Patentschrift der Vereinigten Staaten Nr. 5,423,859 beispielhafte bioabsorbierbare oder bioabbaubare Harze auf, aus denen bioabsorbierbare Materialien für medizinische Geräte hergestellt werden können. Bioabsorbierbare Materialien erstrecken sich auf synthetische bioabsorbierbare oder aus natürlichen Quellen derivierte Polymere, wobei typische Beispeile wie folgt sind:

Das bioabsorbierbare Material kann je nach der Anwendung in Pulver- Bahn- oder Faserform verwendet werden. Es gibt viele Anwendungen in der Medizin für bioabsorbierbare Materialen, die mit den erfindungsgemäßen antimikrobiellen Beschichtungen beschichtet sind, einschließlich:

1) das Verschließen von Wunden: einschließlich beispielsweise Nähte, Klammern, Klebstoffe;
2) Gewebereparatur: einschließlich beispielsweise Maschenwerk für die Reparatur von Hernien;
3) Prothesevorrichtungen: einschließlich beispielsweise interne Knochenfixierung, physikalische Barriere für gesteuerte Knochenregenerierung;
4) Gewebeengineering: einschließlich beispielsweise Blutgefäße, Haut, Knochen, Knorpel und Leber;
5) Systeme für die gesteuerte Abgabe von Arzneimitteln: einschließlich beispielsweise Mikrokapseln und Ionenaustauschharze; und
6) Wundabdeckungen oder Füllstoffe: einschließlich beispielsweise Alginatverbände und Chitosanpulver.

B. Antimikrobielle Beschichtung für bioabsorbierbare Materialien
Das bioabsorbierbare Material umfasst eine antimikrobielle Beschichtung, die aus einem antimikrobiellen Metall gebildet ist, das durch das unten aufgeführte Verfahren gebildet wird. Die Beschichtung kann als eine oder mehrere der Lagen aufgebracht werden, wird jedoch bevorzugt als diskontinuierliche Beschichtung einer einzigen dünnen Lage aufgebracht, die weniger als 900 nm, noch bevorzugter weniger als 500 nm dick ist und die eine Korngröße (d.h. Kristallitgröße in der Beschichtung selbst) von weniger als 100 nm, noch bevorzugter weniger als 40 nm und am bevorzugtesten weniger als 20 nm aufweist.
Am bevorzugtesten wird die Beschichtung mit einer atomaren Fehlordnung den unten aufgeführten Verfahren entsprechend und wie in den an Burrel et al. vergebenenen Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 98/41095, WO 95/13704 und WO 93/23092 beschrieben, gebildet. Außerdem wird die Beschichtung bevorzugt mit einem hohen Sauerstoffgehalt, wie durch ein positives Ruhepotential von mehr als 225 mV, noch bevorzugter von mehr als ca. 250 mV, in 0,15 M Na₂CO₃ gegen SKE, wenn dem in Beispiel 5 angegebenen Verfahren gemäß gemessen, gebildet. Der hohe Sauerstoffgehalt wird durch Einschließen von Sauerstoff in die Arbeitsgasatmosphäre während der physikalischen Aufdampftechnik erzielt. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von inertem Arbeitsgas (bevorzugt Argon) zu Sauerstoff ca. 96:4 oder weniger.
Die antimikrobielle Beschichtung kann durch viele Techniken diskontinuierlich gemacht werden, beispielsweise durch Beschichten von Fasern oder Pulvern von nur einer Seite, mit oder ohne Rotation oder Vibration, durch Herstellen der Beschichtungen so dünn, dass sie diskontinuierlich sind, durch schichtförmiges Aufbringen auf poröse faserige Materialien, um eine Diskontinuität zu erzielen, durch Maskieren entweder des Substrats oder der Kathode oder durch Ätzen einer kontinuierlichen Beschichtung.
Es hat sich gezeigt, dass die obigen charakteristischen Merkmale der erfindungsgemäßen antimikrobiellen Beschichtungen sicherstellen, dass die Teilchengröße, die von den antimikrobiellen Beschichtungen zurückgelassen wird, während das bioabsorbierbare Material verschwindet, größenmäßig weniger als ca. 2 μm und noch bevorzugter weniger als 1 μm betragen.
Die antimikrobielle Beschichtung wird in einer kristallinischen Form aus antimikrobiellen Metallen mit atomarer Fehlordnung derart gebildet, dass eine antimikrobielle Wirkung erzeugt wird. Die Herstellung der atomaren Fehlordnung durch physikalische Aufdampftechniken ist in den oben erwähnten an Burrell et al. vergebenen PCT-Anmeldungen und wie unten skizziert beschrieben.
Das antimikrobielle Metall wird als dünner Metallfilm auf einer oder mehrerer Oberflächen des bioabsorbierbaren Materials durch Aufdampftechniken abgesetzt. Physikalische Aufdampftechniken, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, setzen alle das Metall aus dem Dampf im Allgemeinen Atom für Atom auf einer Substratoberfläche ab. Die Techniken umfassen das Vakuum- oder Bogenverdampfen, das Vakuumzerstäuben, das Magnetronzerstäuben und das Ionenplattieren. Das Absetzen wird auf eine Art und Weise durchgeführt, um eine atomare Fehlordnung in der Beschichtung, wie oben definiert, zu erzeugen. Verschiedene Bedingungen, die für das Herstellen einer atomaren Fehlordnung verantwortlich sind, sind nützlich. Diese Bedingungen sind im Allgemeinen diejenigen, die man gelehrt wurde zu vermeiden bei Dünnfilmabsetztechniken, da das Ziel der meisten Dünnfilmabsetzungen darin besteht, einen defektfreien, glatten, dichten Film zu schaffen (Man vergleiche beispielsweise J.A. Thornton, J. Vac. Sci. Technol., Band 11, (4); 666–670; und „Coating Deposition by Sputtering" in Deposition Technologies for Films and Coatings („Beschichtungsabsetzen durch Zerstäubung" in Absetztechnologien für Filme und Beschichtungen), Noyes Publications, N.J. 170–237, (1982)). Die bevorzugten Bedingungen, die zum Bilden einer atomaren Fehlordnung während des Absetzvorgangs verwendet werden, umfassen:

– eine niedrige Substrattemperatur, das heißt Halten der zu beschichtenden Oberfläche bei einer Temperatur, derart, dass das Verhältnis der Substrattemperatur zum Schmelzpunkt des Metalls (in Grad Kelvin) weniger als ca. 0,5, noch bevorzugter weniger als ca. 0,35 und am bevorzugtesten weniger als ca. 0,3 beträgt; und wahlweise eines oder beides von:
– einem höher als normalen Arbeits- (oder Umgebungs-) Gasdruck, d.h. für die Vakuumverdampfung: E-Strahl oder Bogenverdampfung von mehr als 0,01 mT, Gaszerstreuungsverdampfung (Druckplattierung) oder reaktive Bogenverdampfung von mehr als 20 mT; für das Zerstäuben: mehr als 75 mT; für das Magnetronzerstäuben: mehr als ca. 10 mT; und für das Ionenplattieren: mehr als ca. 200 mT; und
– Beibehalten des Einfallswinkels des Beschichtungsflusses zu der zu beschichtenden Oberfläche bei weniger als ca. 75° und bevorzugt weniger als ca. 30°.

Die beim Beschichten verwendeten Metalle sind diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie Ionen usw. freisetzen, die eine antimikrobielle Wirkung, wie oben aufgeführt, besitzen. Für bioabsorbierbare Materialien muss das Metall auch biokompatibel sein. Bevorzugte Metalle umfassen die Edelmetalle Ag, Au, Pt, Pd und Ir sowie Sn, Cu, Sb, Bi und Zn oder Legierungen oder Verbindungen dieser Metalle oder anderer Metalle. Am bevorzugtesten ist Ag oder Au oder Legierungen oder Verbindungen einer oder mehrerer dieser Metalle. Besonders bevorzugt ist Ag.
Aus wirtschaftlichen Gründen weist der Metalldünnfilm eine Dicke von nicht mehr als derjenigen auf, die benötigt wird, um die Freisetzung von Metallionen auf nachhaltiger Basis über eine geeignete Zeitspanne bereitzustellen. Innerhalb der oben angegebenen bevorzugten Dickenbereiche variiert die Dicke mit dem spezifischen Metall in der Beschichtung (was die Löslichkeit und Reibungsfestigkeit verändert) und mit dem Grad der atomaren Fehlordnung in (und somit der Löslichkeit) der Beschichtung. Die Dicke wird dünn genug sein, damit die Beschichtung die Dimensionstoleranzen oder Flexibilität des Geräts für seinen beabsichtigten Zweck nicht beeinträchtigt.
Die antimikrobielle Wirkung des so hergestellten Materials wird erreicht, wenn die Beschichtung mit einem Alkohol oder Elektrolyt auf Wasserbasis in Kontakt gebracht wird, wodurch Metallionen, -atome, -moleküle oder -agglomerate freigesetzt werden. Die Konzentration der Metallspezies, die erforderlich ist, um eine antimikrobielle Wirkung zu erzeugen, wird von Metall zu Metall verschieden sein. Im Allgemeinen wird eine antimikrobielle Wirkung mit Silberbeschichtungen in Körperfluiden wie Plasma, Serum oder Urin in Konzentrationen von weniger als 0,5–10 μg/ml Silberspezies erreicht. Der Beweis der antimikrobiellen Wirkung des Materials kann durch biologisches Prüfen aufgezeigt werden. Die lokalisierte antimikrobielle Wirkung wird durch die Zoneninhibitionsprüfungen (man vergleiche Beispiel 1) aufgezeigt, während die nachhaltige Freisetzung des antimikrobiellen Metalls durch die log-Reduktion (man vergleiche Beispiele 2 und 4) veranschaulicht wird.
Die Fähigkeit, die Freisetzung von Metallatomen, -ionen, molekülen oder -agglomeraten auf nachhaltiger Basis aus einer Beschichtung zu erzielen, wird durch eine Anzahl von Faktoren, einschließlich den Beschichtungscharakteristiken wie die Zusammensetzung, Struktur, Löslichkeit und Dicke und die Natur der Umgebung, in der das Gerät verwendet wird, diktiert. Mit steigendem Niveau der atomaren Fehlordnung steigt die Menge an Metallspezies, die pro Einheitszeit freigesetzt wird. Beispielsweise setzt ein Silbermetallfilm, der durch Magnetronzerstäuben bei T/Tm < 0,5 und einem Arbeitsgasdruck von ca. 7 mTorr abgesetzt wird, ca. 1/3 der Silberionen frei, die ein unter ähnlichen Bedingungen, jedoch bei 30 mTorr abgesetzter Film im Laufe von 10 Tagen freisetzt. Filme, die mit einer Zwischenstruktur (beispielsweise geringerem Druck, geringerem Einfallswinkel usw.) erzeugt werden, weisen Ag-Freisetzwerte auf, die zwischen diesen Werten, wie durch Bioassays bestimmt, liegen. Das bietet dann ein Verfahren zum Herstellen von Metallbeschichtungen gesteuerter Freisetzung. Langsam freisetzende Beschichtungen werden derart hergestellt, dass der Grad der Fehlordnung gering ist, während Schnellfreisetzbeschichtungen derart hergestellt werden, dass der Grad der Fehlordnung hoch ist.
Die für das gesamte Lösen erforderliche Zeit ist eine Funktion der Filmdicke, der Zusammensetzung des Films und der Natur der Umgebung, der der Film ausgesetzt wird. Das Verhältnis bezüglich der Dicke ist ungefähr linear, d.h. eine zweifache Erhöhung der Filmdicke führt zu ungefähr einer zweifachen Erhöhung der Gebrauchsfähigkeitsdauer.
Es ist auch möglich, die Freisetzung von Metall aus einer Beschichtung unter Kontrolle zu halten durch Bilden einer Dünnfilmbeschichtung mit einer modulierten Struktur. Beispielsweise weist eine Beschichtung, die durch Magnetronzerstäuben abgesetzt wird, derart, dass der Arbeitsgasdruck für 50 % der Absetzzeit gering (z.B. 15 mTorr) und während der übrigen Zeit hoch (ca. 30 mTorr) war, eine schnelle anfängliche Freisetzung von Metallionen, gefolgt von einer längeren Periode des langsamen Freisetzens auf. Dieser Typ von Beschichtung ist auf Vorrichtungen wie Harnblasenkathetern äußerst wirksam, bei denen eine anfängliche schnelle Freisetzung erforderlich ist, um sofortige antimikrobielle Konzentrationen zu erreichen, gefolgt von einer langsameren Freisetzungsrate, um die Konzentration an Metallionen über eine Zeitspanne von Wochen aufrechtzuerhalten.
Die während des Aufdampfens angewendete Substrattemperatur sollte nicht so niedrig sein, dass das Tempern oder die Kristallisation der Beschichtung stattfindet, während die Beschichtung sich auf Umgebungstemperaturen oder die Temperaturen, bei denen sie verwendet werden soll (z.B. Körpertemperatur) erwärmt. Diese erlaubbare ΔT, das heißt die Temperaturdifferenz zwischen der Substrattemperatur während des Absetzens und der schließlichen Anwendungstemperatur, ist von Metall zu Metall verschieden. Für die bevorzugtesten Metalle Ag und Au werden bevorzugte Substrattemperaturen von –20°C bis 200°C, noch bevorzugter –10°C bis 100°C angewendet.
Eine atomare Fehlordnung kann auch durch Herstellen von Verbundmetallmaterialien erreicht werden, das heißt Materialien, die ein oder mehrere antimikrobielle Metalle in einer Metallmatrix enthalten, die Atome oder Moleküle einschließt, die von den antimikrobiellen Metallen verschieden sind, derart, dass der Einschluss der anderen Materialien eine atomare Fehlordnung in dem Kristallgitter verursacht.
Die bevorzugte Technik für das Herstellen eines Verbundmaterials ist das gleichzeitige oder sequentielle Absetzen des antimikrobiellen Metalls bzw. der antimikrobiellen Metalle mit einem oder mehreren anderen inerten biokompatiblen Metallen ausgewählt unter Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf Mo, Si, Al und Legierungen dieser Metalle oder anderer Metallelemente, typischerweise anderen Übergangsmetallen. Derartige inerte Metalle weisen einen anderen Atomradius aus als die antimikrobiellen Metalle, was zu einer atomaren Fehlordnung während des Absetzens führt. Legierungen dieser Art können auch dazu dienen, die atomare Diffusion zu reduzieren und die fehlgeordnete Struktur so zu stabilisieren. Dünnfilmabsetzeinrichtungen mit verschiedenen Zielen für das Aufbringen jedes der antimikrobiellen und inerten Metalle werden bevorzugt verwendet. Wenn Schichten sequentiell aufgebracht werden, sollte(n) die Schicht(en) des bzw. der inerten Metalls bzw. Metalle diskontinuierlich sein, beispielsweise als Inseln innerhalb der antimikrobiellen Metallmatrix. Das endgültige Verhältnis des bzw. der antimikrobiellen Metalls bzw. Metalle zu dem bzw. den inerten Metall(en) sollte mehr als ca. 0,2 betragen. Die bevorzugtesten inerten Metalle sind Ti, Ta, Zn und Nb. Es ist auch möglich, die antimikrobielle Beschichtung aus Oxiden, Carbiden, Nitriden, Sulfiden, Boriden, Halogeniden oder Hydriden eines oder mehrerer der antimikrobiellen Metalle und/oder eines oder mehrerer der inerten Metalle zu bilden, um die erwünschte atomare Fehlordnung zu erreichen.
Ein anderes Verbundmaterial kann durch reaktives gleichzeitiges oder sequentielles Absetzen durch physikalische Dampftechniken eines reagierten Materials in den Dünnfilm des bzw. der antimikrobiellen Metalls bzw. Metalle gebildet werden. Das reagierte Material ist ein Oxid, Nitrid, Carbid, Borid, Sulfid, Hydrid oder Halogenid des antimikrobiellen und/oder inerten Metalls, das in situ durch Injizieren der geeigneten Reaktanden oder dieselben enthaltenden Gase (z.B. Luft, Sauerstoff, Wasser, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel, Halogene) in die Absetzkammer gebildet wird. Atome oder Moleküle dieser Gase können auch in dem Metallfilm absorbiert oder darin aufgefangen werden, um die atomare Fehlordnung zu schaffen. Die Reaktande kann während des Absetzens kontinuierlich zum gleichzeitigen Absetzen angeliefert werden, oder sie kann pulsiert werden, um das sequentielle Absetzen zu ermöglichen. Das endgültige Verhältnis von antimikrobiellem bzw. antimikrobiellen Metall(en) zum Reaktionsprodukt sollte mehr als ca. 0,2 betragen. Luft, Sauerstoff, Stickstoff und Wasserstoff sind besonders bevorzugte Reaktanden.
Die obigen Absetztechnicken zum Herstellen von Verbundbeschichtungen können mit oder ohne die Bedingungen geringer Substrattemperaturen, hoher Arbeitsgasdrucke und niedriger Einfallswinkel, wie oben angegeben, angewendet werden. Eine oder mehrere dieser Bedingungen werden bevorzugt, um die Menge an atomarer Fehlordnung, die in der Beschichtung geschaffen wird, beizubehalten und zu verbessern.
C. Antimikrobielles Pulver für bioabsorbierbare Materialien
Antimikrobielle Pulver für bioabsorbierbare Materialien bestehen bevorzugt aus nanokristallinischen Pulvern, die mit einer atomaren Fehlordnung gebildet sind. Die Pulver können entweder als reine Metalle, Metalllegierungen oder Verbindungen wie Metalloxide oder Metallsalze durch Aufdampfen, mechanisches Bearbeiten oder Komprimieren gebildet werden, um eine atomare Fehlordnung zu vermitteln, wie unten aufgeführt. Eine mechanisch vermittelte Fehlordnung wird unter niedrigen Temperaturbedingungen geführt (d.h. Temperaturen von weniger als der Umkristallisationstemperatur des Materials), um sicherzustellen, dass ein Tempern oder eine Kristallisation nicht stattfindet.
Nanokristallinische Pulver können Pulver des antimikrobiellen Metalls selbst oder bioabsorbierbare Pulver umfassen, die mit dem antimikrobiellen Metall beschichtet werden, wie in Beispiel 4 aufgeführt, wobei Chitosanpulver mit Silber beschichtet wird.
Nanokristallinische Pulver der antimikrobiellen Metalle können durch verschiedene Vorgehensweisen, wie oben aufgeführt und in den an Burrell et al. vergebenen Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 93/23092 und WO 95/13704 beschrieben, oder wie sonst im Stand der Technik bekannt ist, hergestellt werden. Im Allgemeinen können nanokristallinische Pulver als nanokristallinische Beschichtung (die mit einer atomaren Fehlordnung dem oben beschriebenen Verfahren entsprechend gebildet wird) bevorzugt in der obigen Dicke auf pulverförmigen biokompatiblen und bioabsorbierbaren Substraten wie Chitin hergestellt werden; oder sie können als nanokristallinische Beschichtung auf einem Substrat wie beispielsweise einem kalten Finger oder einem Siliciumwafer hergestellt werden, wobei die Beschichtung dann unter Bildung eines nanokristallinischen Pulvers abgekratzt wird.
Als Alternative können feinkörnige oder nanokristallinische Pulver der antimikrobiellen Metalle kalt verarbeitet werden, um eine atomare Fehlordnung zu vermitteln, wobei das Material mechanisch wie beispielsweise durch Mahlen, Zerschroten, Hämmern, Behandlung in der Reibschale und mit Stößel oder Zusammendrücken bei Temperaturen, die geringer sind als die Kristallisationstemperatur des Materials, um sicherzustellen, dass die atomare Fehlordnung in dem Material beibehalten wird (an Burrell et al. vergebene Internationale Veröffentlichungen Nr. WO 93/23092 und WO 95/13704). Nanokristallinische Pulver können mit Gammastrahlung, wie weiter unten beschrieben, sterilisiert werden, um die atomare Fehlordnung und daher die antimikrobielle Wirkung aufrechtzuerhalten.
Die hergestellten nanokristallinischen Pulver können dann durch irgendwelche im Stand der Technik bekannte Methoden in das oder auf das bioabsorbierbare Substrat ein- bzw. aufgearbeitet werden. Beispielsweise können die nanokristallinischen Pulver schichtförmig auf das bioabsorbierbare Substrat als Beschichtung aufgebracht; mechanisch innerhalb der Fasern des bioabsorbierbaren Substrats eingemischt; oder durch physikalisches Einblasen in das bioabsorbierbare Substrat hinein imprägniert werden. Die Menge an nanokristallinischem Pulver, mit dem ein bioabsorbierbares Substrat imprägniert wird, könnte dementsprechend eingestellt werden, um einen erwünschten Dosisbereich zu erreichen. Als Alternative kann das nanokristallinische Pulver in eine polymere, Keramik- oder Metallmatrix oder andere Matrizen eingearbeitet werden, um als Material für die Herstellung von bioabsorbierbaren Substraten, medizinischen Geräten oder Teilen von medizinischen Geräten oder Beschichtungen dafür verwendet zu werden.
Die antimikrobielle Wirkung der nanokristallinischen Pulver wird erreicht, wenn das mit dem nanokristallinischen Pulver beschichtete oder imprägnierte Substrat in Kontakt gebracht wird mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis, wodurch die antimikrobiellen Metallionen, -atome oder -moleküle oder -agglomerate freigesetzt werden.
D. Sterilisierung
Bioabsorbierbare Materialien werden, nachdem sie mit der antimikrobiellen Beschichtung oder dem antimikrobiellen Pulver eines antimikrobiellen Metalls beschichtet worden sind, das mit einer atomaren Fehlordnung gebildet wird, bevorzugt sterilisiert ohne übermäßige Wärmeenergie aufzubringen, was zum Entfernen der atomaren Fehlordnung durch Tempern führen kann, wodurch eine nützliche antimikrobielle Wirkung reduziert oder eliminiert wird. Gammastrahlung wird zum Sterilisieren derartiger Verbände, wie in der an Burrell et al. vergebenen Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 95/13704 besprochen, bevorzugt.
Die sterilisierten Materialien sollten in einer Verpackung dicht verschlossen werden, die das Eindringen von Licht verhindert, um eine zusätzliche Oxidation der antimikrobiellen Beschichtung zu vermeiden. Abziehbare Polyesterbeutel werden bevorzugt. Die Gebrauchsfähigkeitsdauer derartig versiegelter bioabsorbierbarer antimikrobieller Materialien sollte mehr als ein Jahr betragen.
E. Verwendung bioabsorbierbarer Materialien mit einer antimikrobiellen Beschichtung oder einem antimikrobiellen Pulver
Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Beschichtungen und Pulver werden durch in Kontaktbringen mit einem Alkohol oder Elektrolyten auf Wasserbasis aktiviert. Wenn das bioabsorbierbare Material bei einer Anwendung verwendet werden soll, bei der keine Exposition einem Elektrolyten gegenüber erfolgt, kann das Material mit Tropfen von sterilem Wasser oder 70 % Ethanol befeuchtet werden, um die Beschichtung zum Freisetzen von antimikrobiellen Metallspezies zu aktivieren. Bei einer Verbandform kann das bioabsorbierbare Material mit einer okklusiven oder halbokklusiven Schicht wie beispielsweise einem Klebeband an Ort und Stelle befestigt werden, das den Verband in einem feuchten Umfeld hält.
F. BEISPIELE
BEISPIEL 1 – Mit Silber beschichtete bioabsorbierbare Wundnähte
1.1 Bioabsorbierbares Material
Eine nanokristallinische Silberbeschichtung wurde auf einer bioabsorbierbarer Wundnaht hergestellt. Das beschichtete bioabsorbierbare Material war DEXON^WZ II BI-COLOR (geflochtene Polyglycolsäure mit Polycaprolatbeschichtung), von Sherwood Medcial Corp. (St. Louis, MO, USA) hergestellt.
1.2 Zerstäubungsbedingungen

Die Beschichtungsschicht auf nur einer Seite der bioabsorbierbaren Wundnaht wurde durch Magnetronzerstäubung unter folgenden Bedingungen gebildet:

Ziel:	99,99 % Ag
Zielgröße:	20,3 cm Durchmesser
Arbeitsgas:	96/4 Gew.-% Ar/O₂
Arbeitsgasdruck:	40 mTorr
Kraft:	0,11 kW
Substrattemperatur:	20°C
Grunddruck:	4,0 × 10^–6 Torr
Entfernung zwischen
Anode/Kathode:	100 mm
Zerstäubungszeit/Filmdicke:	16 min/500 nm
Spannung:	360 V

Unter Anwendung dieser Zerstäubungsbedingungen auf das Wundnahtmaterial auf nur einer Seite wurde eine diskontinuierliche Beschichtung erreicht, die nur zwei Drittel der Wundnahtoberfläche bedeckt.
Diese Beschichtungsmethode ergab ein freies Ruhepotential von mehr als 225 mV (in Na₂CO₃, gegen SKE, wie in Beispiel 5) und eine Kristallitgröße von weniger als 20 nm, wie durch einen Röntgenbeugungs(RB-)test bestätigt.
1.3 Hemmungszonentest
Um festzustellen, dass Silberspezies aus der beschichteten bioabsorbierbaren Wundnaht freigesetzt worden sind und die antimikrobielle Wirkung aufzuzeigen, wurde ein Inhibitionszonentest durchgeführt. Es wurde Müller-Hinton-Agar in Petrischalen eingegeben. Man liess die Oberflächen der Agarplatten trocknen, bevor sie mit Rasen von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27317 und Staphylococcus aureus ATCC 25923 beimpft wurden. Sofort nach dem Impfen wurden die beschichteten Wundnahtsegmente (einer Länge von einem Zoll) in die Mitte der Platte positioniert. Die Petrischalen wurden 24 Stunden bei 37°C inkubiert und die Hemmungszone (HZ) wurde daraufhin gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass die durchschnittlichen HZ (dreifache Proben) gegen Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus jeweils 9,0 mm bzw. 7,6 mm betrugen. Diese Hemmungszonen waren bemerkenswert, wenn man den geringen Durchmessen (0,38 mm) der Wundnaht in Betracht zieht.
1.4 Zugfestigkeitstest
Um zu zeigen, dass die Silberbeschichtung die Bioabsorption der Wundnaht nicht hemmte, wurde folgender Zugfestigkeitstest durchgeführt. Die Wundnaht wurde in Segmente einer Länge von jeweils 10 Zoll geschnitten und unter Anwendung der oben erwähnten Zerstäubungsbedingungen mit Silber beschichtet. Die beschichteten und unbeschichteten Wundnähte wurden in Becher eingegeben, die 50 % fetöles Rinderserum (Gibco/BRL, Life Technologies Corp., Ontario, Kanada) in mit Phosphat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS, pH-Wert 7,2) enthielten. Die Becher wurden bei 37°C inkubiert.
Unter Anwendung des automatisierten Materialtestsystems 1.04 von Instron, Serie LX (Proberate: 10,00 Punkte/sec, Kreuzkopfgeschwindigkeit: 0,500 Zoll/min, Feuchte: 50%, Temperatur: 73°F) wurden am 1., 2. und 4. Tag Proben für den Zugfestigkeitstest genommen. Der Prozentsatz an verbleibender Dehnung (% = Bruchzugdehnung der behandelten Wundnaht/Bruchfestigkeit von unbehandelter Wundnaht × 100%) wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
TABELLE 1. Verbleibende Zugspannung (%) von mit PBS-Kalbsserum behandelten Wundnähten
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die Silberbeschichtungen die Bioabsorption des Wundnahtmaterials nicht hemmten, da die verbleibende Zugspannung bei der unbeschichteten und mit Silber beschichteten Wundnaht ähnlich war.
BEISPIEL 2 – mit Silber beschichteter bioabsorbierbarer Alginatwundverband
2.1 Bioabsorbierbares Material
Kaltostat^WZ Calcium-Natriumalginatverband (ConvaTec, Princeton, NJ, USA) wurde mit nanokristallinischem Silber beschichtet.
2.2 Zerstäubungsbedingungen

Die Beschichtungsschicht auf dem bioabsorbierbaren Alginat-Wundverband wurde durch Magnetronzerstäubung unter folgenden Bedingungen gebildet:

Ziel:	99,99 % Ag
Zielgröße:	20,3 cm Durchmesser
Arbeitsgas:	96/4 Gew.-% Ar/O₂
Arbeitsgasdruck:	40 mTorr
Kraft:	0,10 kW
Substrattemperatur:	20°C
Grunddruck:	4,0 × 10^–6 Torr
Entfernung zwischen
Anode/Kathode:	100 mm
Zerstäubungszeit/Filmdicke:	30 min/800 nm
Spannung:	360 V

Wegen der Diskontinuität der Fasern an der Oberfläche des Verbands stellt diese Beschichtung eine diskontinuierliche Beschichtung dar.
2.3 Prüfung der Bakterienabtötungsvermögen
Um die bakterizide Wirkung des beschichteten Alginatverbands aufzuzeigen, wurde ein Test des Bakterienabtötungsvermögens durchgeführt. Der beschichtete Alginatverband wurde in Stücke von einem Quadratzoll geschnitten. Kolonien von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27317 aus einer Übernachtkultur wurden in 5 ml Verdauungssojabouillon (VSB) geimpft und bei 37°C inkubiert, bis die Suspension eine McFarland-Trübe von 0,5 erreichte. Auf jedes Stück Verband wurden 0,5 ml Bakteriensuspension aufgeimpft und zwei Stunden bei 37°C inkubiert. Die überlebenden Bakterien in dem Verband wurden durch Wirbeln des Verbands in 4,5 ml STS- (0,85 % Natriumchlorid, 1 % Tween^WZ und 0,4 % Natriumthioglycolat) Lösung gewonnen. Die Bakterien in der Lösung wurden durch Plattenzählen gezählt und die log-Reduktion wurde berechnet. Das Ergebnis zeigt, dass der geprüfte mit Silber beschichtete Alginatverband eine log-Reduktion von 6,2 während der zwei Stunden Testperiode induzierte, was eine ausgezeichnete Bakterienabtötungsvermögen des mit Silber beschichteten Alginatverbands beweist.
2.4 Beweis der Bioabsorption
Mit Silber beschichteter Kaltostat-Verband und unbeschichtete Kontrollen (drei Stück von jeweils einem Quadratzoll) wurden vor dem Prüfen gewogen. Dann wurden die Verbände in Petrischalen eingegeben, die jeweils 30 ml fetöles Rinderserum (Gibco/BRL, Life Technologies Corp., Ontario, Kanada) enthielten und drei Tage lang bei 37°C inkubiert. Die Verbände wurden über Nacht in einem Ofen bei 60°C getrocknet und nochmals gewogen.
Obwohl ein Abbau in den Schalen zu sehen war, war das Gewicht nach dem Test höher als vor dem Test, weil der Verband viel Wasser absorbiert und ein Gel gebildet hatte. Aus diesem Grund wurde ein relatives Gewicht errechnet. Die Ergebnisse zeigen, dass die relativen Gewichte 1,69 ± 0,18 bzw. 1,74 ± 0,12 bei dem unbeschichteten Kaltostat-Kontrollverband bzw. dem mit Silber beschichteten Verband betrugen. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.
BEISPIEL 3 – Doppelseitig beschichteter Alginatwundverband
3.1 Bioabsorbierbares Material
Genadelter Calciumalginatstoff wurde von Acordis Specialty Fibers Corp. (Coventry, Großbritannien) erworben.
3.2 Zerstäubungsbedingungen

Der Verband wurde auf beiden Seiten durch ein Verfahren mit viermaligem Hin- und Hergehen, zweimalig auf jeder Seite, durch Zerstäuben behandelt. Das Beschichten des Verbands wurde von der Westaim Biomedical TMRC-Einheit unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Ziel:	99,99 % Ag
Zielgröße:	15,24 cm × 152,4 cm
Arbeitsgas:	80/20 Gew.-% Ar/O₂-Grundschicht
	100/0 Gew.-% Ar/O₂-Deckschicht
Arbeitsgasdruck:	40 mTorr
Strom insgesamt:	81 A für den ersten und zweiten Auftrag

	17 A für den dritten und vierten Auftrag
Grunddruck:	5,0 × 10^–5 Torr
Bahngeschwindigkeit:	230 mm/min – Grundschicht
	673 mm/min – Deckschicht
Spannung:	430 V – Grundschicht
	300 V – Deckschicht

3.3 Beweis des biologischen Abbaus
Der Abbau des doppelseitig beschichteten Alginat-Wundverbands in einer wässrigen Lösung führte zu einer Erhöhung der Viskosität in dieser Lösung. Durch folgenden Test wurde die Viskositätserhöhung als Anzeige des biologischen Abbaus in vitro überwacht. Der mit Silber beschichtete Alginatverband und der unbeschichtete Kontrollalginat-Verband wurden in Stücke von 2 Zoll × 2 Zoll geschnitten. Vier Stücke von jedem Verband (insgesamt 16 Quadratzoll) wurden in einen Becher eingegeben, der 80 ml mit Phosphat gepufferte physiologische Kochsalzlösung enthielt. Die Becher wurden in einem Schüttelinkubator bei 37 ± 1°C und 120 ± 5 UpM 48 ± 2 Stunden inkubiert. Nach dem kräftigen Umschwenken für zehn Sekunden wurden die Lösungen zur Viskositätanalyse herausgenommen. Das verwendete Messsystem war Z1 DIN mit einer Schergeschwindigkeit im Bereich von 0 bis 2500 l/s.
Es wurden dreißig Datenpunkte in Abständen von 60 Sekunden bestimmt. Die Ergebnisse werden als Schaubild berichtet und beobachtet, wobei die Schergeschwindigkeit die x-Achse und die Viskosität die y-Achse darstellt. Da die Viskosität der Lösung sich nach Erreichen einer Schergeschwindigkeit von 1000 l/s zum Stabilisieren neigt, wurde der Viskositätswert dreimal bei 1400, 1600 und 1800 l/s abgelesen und der Durchschnitt genommen, um die Viskosität der Lösung zu erhalten. Derartige Daten zeigen, dass der mit Silber beschichtete Alginatverband eine Durchschnittsviskosität von 3,1 cP bildete, während der Kontrollalginatverband 3,0 cP bildete. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass beide Verbände eine sehr ähnliche Abbaurate aufweisen, was zeigt, dass die Silberbeschichtung keine signifikante Auswirkung auf den Abbau von Alginatmaterial ausübt.
BEISPIEL 4 – mit Silber beschichtetes Chitosanpulver
4.1 Bioabsorbierbares Material
Chitosan ist eine teilweise deacetylierte Form von Chitin, einem natürlichen Polysaccharid. Es kann durch Lysozym abgebaut und durch den Körper absorbiert werden. Studien haben gezeigt, dass es die Wundheilung bei Kleintieren wie Ratten und Hunden beschleunigt (Shigemasa Y. et al., Biotechnology and Genetic Engineering Reviews 1995; 13: 383–420). Das zum Beschichten verwendete Material war ein feines cremefarbenes Chitosanpulver, das von ICN Biomedicals Inc. (Aurora, Ohio, USA) erworben worden war.
4.2 Zerstäubungsbedingungen

Chitosanpulver wurde durch Magnetronzerstäubung unter folgenden Bedingungen schichtförmig aufgebracht:

Ziel:	99,99 % Ag
Zielgröße:	20,3 cm Durchmesser

Arbeitsgas:	80/20 Gew.-% Ar/O₂
Arbeitsgasdruck:	30 mTorr
Kraft:	0,2 kW
Substrattemperatur:	20°C
Grunddruck:	6,0 × 10^–6 Torr
Entfernung zwischen
Anode/Kathode:	100 mm
Zerstäubungszeit/Filmdicke:	10 min
Spannung:	409 V

Wie in Beispiel 1 führten diese Beschichtungsbedingungen zu einer diskontinuierlichen Beschichtung aus Silber, deren Dicke auf 400–500 nm geschätzt wurde, und die auf nur einer Seite aufgebracht wurde.
4.3 Test des Bakterienabtötungsvermögens
Dieser Test war demjenigen ähnlich, der für den Alginatverband in Beispiel 2 verwendet wurde, um die Bakterientötungsvermögen des Materials zu beweisen. Die Proben (0,03 g) von silberbeschichtetem Chitosanpulver wurden mit 0,3 ml Pseudomonas aeruginosa gemischt, das in TSB (10⁷ Zellen/ml) gezüchtet wurde, und 30 Minuten oder 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Silberaktivität wurde durch Zusatz von 2,7 ml STS-Lösung gestoppt. Die Anzahl der überlebenden Bakterien wurde mit Hilfe von Standardplattenzähltechniken bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass das mit Silber beschichtete Chitosanpulver die Anzahl lebensfähiger Bakterien auf unnachweisbare Niveaus, sowohl in 30 Minuten als auch in 2 Stunden, reduzierte.
BEISPIEL 5 – Röntgenbeugungs- und Ruhepotentialmessungen
Proben der erfindungsgemäßen antimikrobiellen Beschichtungen wurden auf Glassubstraten zubereitet, um die Kristallitgröße und das Ruhepotential zu messen. Die Zerstäubungsbedingungen sind in Tabelle 2 unten aufgeführt. Die Bedingungen waren denjenigen ähnlich, die oben in den Beispielen 1 und 2 aufgeführt sind, es wurde jedoch ein variierender Sauerstoffgehalt in dem Arbeitsgas, wie in Tabelle 2 angegeben, verwendet. Eine Vergleichsbeschichtung von reinem Silber (d.h. in 100 % Ar zerstäubt) wurde ebenfalls zubereitet. Die durch Zerstäuben erhaltenen Filme wurden dann durch Röntgenbeugung analysiert, um die Kristallitgröße zu bestimmen, die bei Silber der Ag(111)-Linie entlang gemessen wurde, und um das Silberoxid durch Messen Ag₂O(111) entlang schätzungsweise zu bestimmen. Die Filme wurden auch elektrochemisch untersucht, um das Ruhepotential und das offene Ruhepotential (oRP) zu bestimmen. Letztere Messung wurde durchgeführt, um einen hohen Sauerstoffgehalt in den Filmen zu bestätigen. Das Ruhepotential wurde durch zwei Verfahren erhalten, wobei eines aus 15 Minuten langem Messen in einer 0,15 M KOH-Lösung und das zweite aus 20 Minuten langem Messen in 0,15 M Na₂CO₃-Lösung, beide gegen eine gesättigte Kalomelelektrode (SKE), bestand. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE 2 – Zerstäubungsbedingungen für Proben
TABELLE 3 – Ruhepotential für Proben unter Zerstäubungsbedingungen der Tabelle 2

Claims

Bioabsorbierbares Material aufweisend: ein bioabsorbierbares Substrat; und ein oder mehrere antimikrobielle Metalle, die mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziiert sind, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle in einer kristallinen Form vorliegen, gekennzeichnet durch eine ausreichende Atom-Fehlordnung, derart, dass das Material in Kontakt mit dem Alkohol oder dem Elektrolyten auf Wasserbasis Atome, Ionen, Moleküle oder Agglomerate von mindestens einem antimikrobiellen Metall in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um eine lokalisierte antimikrobielle Wirkung zu erzielen, und wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziiert sind, derart, dass teilchenförmiges Material des einen oder der mehrerer antimikrobiellen Metalle, das während der Dissoziation gebildet ist, so dimensioniert ist, dass gesundheitsschädliche Immunantworten oder toxische Wirkungen vermieden werden, wobei das bioabsorbierbare Substrat in Form einer Mikrokapsel, eines Implantats, einer Naht, einer Heftklammer oder eines Klebstoffs, eines Verbands, eines Gitters für eine Bruchreparatur oder einer prothetischen Vorrichtung vorliegt.
Bioabsorbierbares Material nach Anspruch 1, wobei das bioabsorbierbare Substrat in Form eines Alginatverbands vorliegt.
Material nach Anspruch 1 oder 2, wobei das eine oder die mehreren mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziierten antimikrobiellen Metalle in Form einer kontinuierlichen oder unterbrochenen Beschichtung oder eines Pulvers vorliegen.
Material nach Anspruch 1 oder 2, wobei das eine oder die mehreren mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziierten antimikrobiellen Metalle in Form einer Beschichtung auf einem Pulver vorliegen.
Material nach Anspruch 3, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als unterbrochene Beschichtungen und/oder mit ausreichend hohem Sauerstoffgehalt gebildet werden, dass das teilchenförmige Material des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle, das während der Dissoziation gebildet wird, eine Größe von weniger als 2 μm, bevorzugt weniger als 1 μm aufweist.
Material nach Anspruch 3, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle in Form einer Beschichtung bereitgestellt werden, die eine Dicke von weniger als 900 nm, bevorzugt weniger als 500 nm aufweist.
Material nach Anspruch 3, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle in Form eines Pulvers bereitgestellt werden, das eine Teilchengröße von weniger als 100 μm, bevorzugt weniger als 40 μm aufweist.
Material nach Anspruch 3, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle in Form einer nanokristallinen Beschichtung oder eines nanokristallinen Pulvers vorliegen, mit einer ausreichenden Atom-Fehlordnung gebildet um die nachhaltig wirkende Freisetzung von Atomen, Ionen, Molekülen oder Agglomeraten des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle bereitzustellen.
Material nach Anspruch 8, wobei die nanokristalline Beschichtung oder das nanokristalline Pulver eine Kristallitgröße von weniger als 100 nm aufweist.
Material nach Anspruch 8, wobei die nanokristalline Beschichtung oder das nanokristalline Pulver eine Korngröße von weniger als 40 nm aufweist.
Material nach Anspruch 8, wobei die nanokristalline Beschichtung oder das nanokristalline Pulver eine Korngröße von weniger als 20 nm aufweist.
Material nach Anspruch 11, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi, Zn oder Legierungen oder Verbindungen davon.
Material nach Anspruch 9, wobei mindestens eines der einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle Ag oder Au oder Legierungen oder Verbindungen davon ist, wobei das antimikrobielle Metall bevorzugt Silber oder eine Legierung oder Verbindung davon ist.
Material nach Anspruch 12, wobei die Beschichtung oder das Pulver absorbierte, eingeschlossene oder reagierte Atome oder Moleküle von Sauerstoff enthält.
Material nach Anspruch 14, wobei ausreichend Sauerstoff in die Beschichtung oder das Pulver eingearbeitet ist, derart, dass das teilchenförmige Material des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle während der Dissoziation eine Größe von weniger als 2 μm, bevorzugt weniger als 1 μm, aufweist.
Material nach Anspruch 15, wobei das eine oder die anderen antimikrobiellen Metalle Silber oder eine Legierung oder Verbindung davon sind und wobei die Beschichtung oder das Pulver ein Verhältnis der Umkristallisierungstemperatur zur Schmelztemperatur, in Grad K (T_rec/T_m), von weniger als 0,33 aufweist.
Material nach Anspruch 16, wobei das Verhältnis weniger als 0,3 beträgt.
Material nach Anspruch 17, wobei die Umkristallisierungstemperatur weniger als ca. 140° C beträgt.
Material nach Anspruch 16, wobei die Beschichtung ein positives Ruhepotential, bezogen auf eine Standardkalomelelektrode, in 0.15 M Na₂CO₃ oder 0,15 M KOH aufweist.
Material nach Anspruch 19, wobei das positive Ruhepotential in 0,15 M Na₂CO₃ mehr als 225 mV, bevorzugt in 0,15 M Na₂CO₃ mehr als 250 mV beträgt.
Material nach Anspruch 19, wobei das bioabsorbierbare Substrat aus einem bioabsorbierbaren Polymer gebildet ist ausgewählt aus: (a) Polyester oder Polylacton ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polymere von Polyglykolsäure, Glykolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat, Polyanhydride, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyphosphazene und Copolymere dieser und damit verwandter Polymere oder Monomere; (b) Protein ausgewählt aus der Gruppe umfassend Albumin, Fibrin, Collagen oder Elastin; (c) Polysaccharid ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chitosan, Alginate oder Hyaluronsäure; oder (d) biosynthetischem Polymer umfassend 3-Hydroxybutyratpolymere.
Material nach Anspruch 19, wobei das bioabsorbierbare Substrat ein Alginatverband ist, der mit einer Beschichtung des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle beschichtet oder mit einem Pulver des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle imprägniert ist.
Material nach Anspruch 19, wobei das bioabsorbierbare Substrat ein Chitosanpulver ist, das mit einer Beschichtung des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle beschichtet ist.
Verfahren für die Zubereitung eines bioabsorbierbaren Materials umfassend: das Bereitstellen eines bioabsorbierbaren Substrats; und das Kontaktieren des bioabsorbierbaren Substrats mit einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen, derart, dass das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziiert bleiben, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle gebildet werden durch Herstellen einer Atom-Fehlordnung unter Verfahrensbedingungen, die die Diffusion zum Beibehalten der Atom-Fehlordnung darin begrenzen, wobei die Atom-Fehlordnung ausreicht, derart, dass das Material in Kontakt mit einem Alkohol oder Elektrolyten auf Wasserbasis Atome, Ionen, Moleküle oder Agglomerate von mindestens einem antimikrobiellen Metall in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um eine lokalisierte antimikrobielle Wirkung zu erzielen, und wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle mit dem bioabsorbierbaren Substrat derart assoziiert sind, dass teilchenförmiges Material des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle, das während der Dissoziation gebildet wird, so dimensioniert ist, dass gesundheitsschädliche Immunantworten oder toxische Wirkungen vermieden werden, wobei das bioabsorbierbare Substrat in Form einer Mikrokapsel, eines Implantats, einer Naht, einer Heftklammer oder eines Klebstoffs, eines Verbands, eines Gitters für eine Bruchreparatur oder einer prothetischen Vorrichtung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei das bioabsorbierbare Substrat in Form eines Alginatverbands vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das bioabsorbierbare Substrat mit dem einen oder den mehreren antimikrobiellen Metallen in Kontakt gebracht wird durch Bilden einer Beschichtung auf dem bioabsorbierbaren Substrat oder durch Einarbeiten eines Pulvers in oder auf das bioabsorbierbare Substrat, und wobei das eine oder die mehreren mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziierten antimikrobiellen Metalle, als kontinuierliche oder unterbrochene Beschichtung oder Pulver gebildet werden.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren mit dem bioabsorbierbaren Substrat assoziierten antimikrobiellen Metalle als Beschichtung auf einem Pulver gebildet werden.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als unterbrochene Beschichtungen und/oder mit ausreichend hohem Sauerstoffgehalt gebildet werden, dass das teilchenförmige Material des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle, das während der Dissoziation gebildet wird, eine Größe von weniger als 2 μm, bevorzugt weniger als 1 μm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als Beschichtung gebildet werden, die eine Dicke von weniger als 900 nm, bevorzugt weniger als 500 nm, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als Pulver gebildet werden, das eine Teilchengröße von weniger als 100 μm, bevorzugt weniger als 40 μm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als nanokristalline Beschichtung oder nanokristallines Pulver gebildet werden mit einer ausreichenden Atom-Fehlordnung um die nachhaltig wirkende Freisetzung von Atomen, Ionen, Molekülen oder Agglomeraten des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als nanokristalline Beschichtung oder nanokristallines Pulver gebildet werden, mit einer Kristallitgröße von weniger als 100 nm.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle als nanokristalline Beschichtung oder Pulver gebildet werden, mit einer Korngröße von weniger als 40 nm, bevorzugt weniger als 20 nm.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi und Zn oder Legierungen oder Verbindungen davon.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei mindestens eines des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle Ag oder Au oder Verbindungen davon sind.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das antimikrobielle Metall bevorzugt Silber oder eine Legierung oder Verbindung davon ist.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Beschichtung oder das Pulver des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle wie folgt gebildet werden, entweder durch A. physikalisches Aufdampfen ausgewählt aus Vakuumverdampfen, Vakuumzerstäuben, Mikrowellenzerstäuben oder Ionenplattieren unter einer oder mehrerer der folgenden Bedingungen: (a) Beibehalten des Verhältnisses der Temperatur des beschichteten Substrats zum Schmelzpunkt des einen oder der mehreren aufgebrachten antimikrobiellen Metalle oder Metallverbindungen, in Grad Kelvin bei weniger als 0,5; (b) Beibehalten des Einfallswinkels des Beschichtungsflusses auf der zu beschichtenden Fläche bei weniger als 75 °; und (c) Beibehalten des Umgebungs- oder Arbeitsgasdrucks, je nach der Technik des Aufdampfens, von (i) mehr als 0,01 mT im Falle von E-Strahl- oder Lichtbogenverdampfung; (ii) mehr als 20 mT im Falle von Gasstreuung oder reaktiver Lichtbogenverdampfung; (iii) mehr als 75 mT im Falle von Zerstäubung; (iv) mehr als 10 mT im Falle von Mikrowellenzerstäubung; oder (v) mehr als 200 mT im Falle von Ionenplattierung; oder B. durch Bildung des antimikrobiellen Materials as Verbundmaterial, das das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle enthält, durch co-sequentielles oder reaktives Auftragen durch Aufdampfen eines antimikrobiellen Metalls in einer kristallinen Matrix mit Atomen oder Molekülen eines Materials, das von dem antimikrobiellen Metall verschieden ist, wobei die Atome oder Moleküle des anderen Materials eine Atom-Fehlordnung in der Matrix verursachen; oder C. Kaltverarbeiten eines antimikrobiellen Materials, das das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle enthält, bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisierungstemperatur für das Material, um die Atom-Fehlordnung beizubehalten, wobei das antimikrobielle Metall in Form eines Pulvers vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 37, wobei das antimikrobielle Metall als Beschichtung gebildet wird unter Bedingungen, die in Schritt A und/oder B aufgeführt sind, und absorbierte, eingeschlossene oder reagierte Atome oder Moleküle von Sauerstoff enthält, der in der Arbeitsgasatmosphäre während des Auftragens enthalten ist, wobei die Beschichtung entweder direkt auf dem bioabsorbierbaren Substrat gebildet wird oder als Beschichtung, die zu einem Pulver umgewandelt worden ist.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei ein Verhältnis des Arbeitsgases zu Sauerstoff ca. 96:4 oder weniger beträgt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei ausreichend Sauerstoff in die Beschichtung oder das Pulver eingearbeitet ist, dass das teilchenförmige Material des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle während der Dissoziation eine Größe von weniger als 2 μm, bevorzugt weniger als 1 μm, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle Silber oder eine Legierung oder Verbindung davon sind, und wobei die Beschichtung oder das Pulver ein Verhältnis der Umkristallisierungstemperatur zur Schmelztemperatur, in Grad K (T_rec/T_m), von weniger als 0,33 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 37, wobei das Verhältnis weniger als 0,3 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die Umkristallisierungstemperatur weniger als ca. 140 ° C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die Beschichtung ein positives Ruhepotential, bezogen auf eine Standardkalomelelektrode, in 0,15 M Na₂CO₃ oder 0,15 M KOH aufweist.
Verfahren nach Anspruch 42, wobei das positive Ruhepotential in 0,15 M Na₂CO₃ mehr als 225 mV, bevorzugt in 0,15 M Na₂CO₃ mehr als 250 mV beträgt.
Verfahren nach Anspruch 42, wobei das bioabsorbierbare Substrat aus einem bioabsorbierbaren Polymer gebildet ist ausgewählt aus: (a) Polyester oder Polylacton ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polymere von Polyglykolsäure, Glykolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat, Polyanhydride, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyphosphazene und Copolymere dieser und damit verwandter Polymere oder Monomere; (b) Protein ausgewählt aus der Gruppe umfassend Albumin, Fibrin, Collagen oder Elastin; (c) Polysacchariden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chitosan, Alginaten oder Hyaluronsäure; oder (d) biosynthetischem Polymer umfassend 3-Hydroxybutyratpolymere.
Material nach Anspruch 44, wobei das bioabsorbierbare Substrat ein Alginatverband ist, der mit einer Beschichtung des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle beschichtet oder mit einem Pulver des einen oder der mehreren antimikrobielle Metalle imprägniert ist.
Verfahren nach Anspruch 44, wobei das bioabsorbierbare Substrats ein Chitosanpulver ist, das mit einer Beschichtung des einen oder der mehreren antimikrobiellen Metalle beschichtet ist.