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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1. Gebiet
der Erfindung
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Die
vorliegende Offenbarung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
teilweise entmineralisierten Knochenimplantats. Insbesondere bezieht
sich die Erfindung auf ein lasttragendes osteogenes Osteoimplantat,
das aus einem monolithischen Abschnitt eines kortikalen Knochens
hergestellt wird, und auf ein Verfahren zur Herstellung des Osteoimplantats
sowie auf ein Verfahren zur Verwendung desselben.
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2. Stand der
Technik
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Geformte
oder ausgeschnittene Knochensegmente wurden allgemein verwendet,
um verschiedene medizinische Probleme der chirurgisch-orthopädischen
Praxis bei Mensch und Tier zu lösen,
und die Anwendung derselben hat sich auch auf das Gebiet der kosmetischen
und wiederherstellenden Chirurgie, der zahnwiederherstellenden Chirurgie
und andere medizinische Gebiete, einschließlich der Hartgewebschirurgie,
ausgeweitet. Die Verwendung eines Autotransplantats (der Patient
selbst liefert das Material), eines Allotransplantats (ein anderes
Individuum derselben Spezies liefert das Material), eines Xenotransplantats
(ein Individuum einer anderen Spezies liefert das Material) oder
eines transgenen Knochens (eine transgene Spezies liefert das Material)
ist sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin wohlbekannt. Insbesondere
ist von transplantierten Knochen bekannt, dass sie Verstärkung liefern,
die Heilung befördern,
Knochenhohlräume
füllen,
Knochenelemente trennen (wie z.B. Wirbelkörper), die Fusion verbessern
(die Knochen werden veranlasst, zu einer einzigen soliden Masse
zusammenzuwachsen) oder Bruchstellen zu stabilisieren. In jüngerer Zeit
wurden behandelte Knochen zu Formen entwickelt, um sie in neuen
chirurgischen Anwendungen oder als neues Material für Implantate
zu verwenden, welche historisch aus nichtbiologischen Materialien
abgeleitet wurden.
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Osteoimplantate
gibt es in einer Vielzahl von Formen und Größen, einschließlich geschnittener
Querschnitte, zylindrischer Dübel,
kortikaler Ringe, länglicher
Stege, Keile, Blöcke,
Schrauben, Stifte usw., ebenso wie zusammengesetzte Implantate,
die aus zwei oder mehreren Knochenteilen zusammengesetzt werden,
wie z.B. im US-Patent Nr. 5.899.939, erteilt an Boyce et al., US-Patent
Nr. 6.025.538, erteilt an Yaccarino, III, US-Patent Nr. 6.123.731,
erteilt an Boyce et al, und US-Patent Nr. 6.200.347 B1, erteilt
an Anderson et al., beschrieben. Osteoimplantate werden in einer
Vielzahl von verschiedenen chirurgischen Verfahren verwendet, einschließlich Reparaturen
von Knochenbrüchen,
Verfahren zur Versteifung der Wirbelsäule, Sehneninstandsetzung,
in der kosmetischen Chirurgie usw. Osteoimplantate weisen üblicherweise
Eingriffsstrukturen, die mit ihnen als integraler Bestandteil für lösbaren Eingriff
eines Implantatinsertionswerkzeuges geformt werden, auf, um die
Insertion des Osteoimplantats am Implantatort zu erleichtern. Eine
solche Eingriffsstruktur kann eine Gewindebohrung, mehrere Bohrungen,
eine sechseckige Aussparung, eine Aussparung von unregelmäßiger Form
usw. umfassen. Für
die genaue Insertion des Osteoimplantats im Operationsfeld ist es
wichtig, dass enge Toleranzen zwischen dem Implantatinsertionswerkzeug
und der Eingriffsstruktur des Osteoimplantats beachtet werden.
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Applikationen
von Knochentransplantaten unterscheiden sich durch die Gegebenheiten
der entsprechenden Skelettstelle. Bestimmte Anwendungen erfordern
ein "strukturiertes
Transplantat", bei
dem eine Funktion des Transplantats ist, der betreffenden Stelle
mechanische und strukturelle Verstärkung zu geben. Solche Transplantate
enthalten einen wesentlichen Anteil an mineralisiertem Knochengewebe,
um die Stärke, die
für das
Tragen von Lasten benötigt
wird, bereitzustellen. Anwendungsbeispiele, welche ein "strukturiertes Transplantat" erfordern, umfassen
zwischengeschaltete Transplantate, Spondylodese, Gelenkplatten,
Gelenkfusionen, Rekonstruktionen großer Knochen usw. Andere Anwendungen
erfordern ein "osteogenes
Transplantat", bei
dem eine Funktion des Transplantats ist, das Wachstum von neuem
Knochengewebe an Ort und Stelle zu verbessern oder zu beschleunigen.
Solche Transplantate beinhalten einen wesentlichen Anteil an entmineralisiertem
Knochengewebe, um die Osteoinduktivität, die für das Wachstum des neuen Knochengewebes
notwendig ist, zu verbessern. Anwendungsbei spiele, bei denen ein
osteogenes Transplantat erforderlich ist, umfassen das Füllen von
Zwischenräumen,
Spondylodesen, Gelenkfusionen usw. Transplantate können auch
andere positive biologische Eigenschaften besitzen, wie z.B. als
Transportmittel für
bioaktive Substanzen zu dienen. Bioaktive Substanzen umfassen physiologisch
oder pharmakologisch aktive Substanzen, die lokal oder systemisch
im Wirt wirken.
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Wenn
in Osteoimplantaten ein mineralisierter Knochen verwendet wird,
beruht dies hauptsächlich
auf seiner inhärenten
Stärke,
d.h. seiner Eigenschaft, am Empfängerort
Lasten zu tragen. Die biomechanischen Eigenschaften von Osteoimplantaten
nach ihrer Implantation werden durch zahlreiche Faktoren bestimmt,
einschließlich
des spezifischen Ortes, aus dem der Knochen entnommen wurde, um
das Osteoimplantat herzustellen, des Alters, des Geschlechts und
der physikalischen Eigenschaften des Spenders und des Verfahrens, das
gewählt
wurde, um den Knochen vor der Implantation zu präparieren, zu konservieren und
zu lagern, ebenso wie der Art der Belastung, der das Transplantat
ausgesetzt ist.
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Strukturierte
Osteoimplantate werden üblicherweise
durch Verarbeitung und anschließendes
mechanisches Bearbeiten oder sonstiges Formen von kortikalen Knochen
hergestellt, die zu Transplantationszwecken entnommen wurden. Ein
kortikaler Knochen kann in eine große Vielzahl von Konfigurationen
je nach der besonderen Anwendung des strukturierten Osteoimplantats
konfiguriert werden. Strukturierte Osteoimplantate werden häufig mit
komplizierten Geometrien bereitgestellt, d.h. eine Reihe von Stufen,
konkaven oder konvexen Oberflächen,
sich verjüngenden
Oberflächen,
flachen Oberflächen,
Oberflächen
für den
Eingriff mit entsprechenden Oberflächen von benachbarten Knochen,
Werkzeugen, oder Implantaten, sechseckförmigen Aussparungen, Gewindebohrungen,
Riffelungen usw.
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Ein
mit vielen strukturierten Osteoimplantaten verbundenes Problem ist,
dass sie durch Remodulieren und Ersatz des Gewebes des Wirts niemals
vollständig
einwachsen werden. Dies beruht teilweise auf der Schwierigkeit,
dass das Blut des Wirts in den kortikalen Knochen eindringt. Außerdem ist
nicht entmineralisierter Knochen nicht osteoinduktiv. Da die Wiederherstellung
ein durch Zellen beförder ter
Prozess ist, ist toter (nicht-zellulares Transplantat, Allotransplantat
oder Xenotransplantat) Knochen nicht in der Lage, sich selbst wiederherzustellen.
Wenn das Transplantat von Zellen des Wirts durchdrungen und Gewebe
des Wirts ausgebildet wird, dann ist das Transplantat zur Reparatur
fähig.
Es wurde beobachtet, dass Schäden
durch Ermüdung üblicherweise
das Ergebnis eines Zusammenspiels von nicht reparierten Schäden im Gewebe
sind. Deshalb kann der Körper
in dem Maße,
wie das Implantat vom Körper
angenommen wird und durch lebendes Knochengewebe des Wirts ersetzt
wird, den Schaden erkennen und reparieren, wodurch einem Versagen
wegen Ermüdung
vorgebeugt wird. Bei Anwendungen, bei denen die Bedingungen des
mechanischen Lasttragens des Osteoimplantats eine Herausforderung
darstellen, z.B. intervertebrale Wirbelsäulenimplantate zur Spondylodese,
kann das Unterbleiben eines im wesentlichen vollständigen Ersatzes
durch Knochengewebe des Wirts das Osteoimplantat dadurch zerstören, dass
es im Implantatmaterial wiederholten Belastungen und kumulierten
nicht reparierten Schäden
des Gewebes (mechanische Ermüdung)
ausgesetzt wird. Somit ist es sehr wünschenswert, dass das Osteoimplantat
die Fähigkeit
besitzt, eine Last sofort zu stützen
und in der Lage ist, diese Last allmählich auf das Knochengewebe
des Wirts zu übertragen,
wobei es das Implantat remoduliert.
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Wie
oben erwähnt,
ist Entmineralisierung eine bekannte Technik zur Beförderung
des Prozesses des Einwachsens von Osteoimplantaten. Das Verfahren
der Entmineralisierung von Knochentransplantaten ist an sich bekannt.
Diesbezüglich
wird auf Lewandrowski et al., J. Biomed Materials Res, 31, Seiten
365 – 372 (1996);
Lewandrowski et al., Calcified Tiss. Int., 61, Seiten 294 – 297 (1997);
Lewandrowski et al., J. Ortho. Res., 15, Seiten 748 – 756 (1997)
verwiesen. Jedoch hat der Stand der Technik die Notwendigkeit, ein
entmineralisiertes Osteoimplantat mit ausreichend mineralisierten
Bereichen für
den Eingriff von Insertionsinstrumenten bereitzustellen, nicht behandelt.
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Die
Entmineralisierung von Knochen beispielsweise unter Verwendung einer
kontrollierten Säurebehandlung
verbessert die osteoinduktiven Eigenschaften des Osteoimplantats.
Entmineralisierung verleiht dem Osteoimplantat auch einen gewissen
Grad an Flexibilität.
Das Entfernen von Mineralkomponenten des Kno chens verringert jedoch
signifikant die mechanische Festigkeit des Knochengewebes. Siehe
Lewandrowski et al., Clinical Ortho. Rel.Res., 317, Seiten 254 – 262 (1995).
Die Entmineralisierung opfert einen Teil der lasttragenden Fähigkeit
von mineralisierten kortikalen Knochen und ist demzufolge nicht
für alle
Osteoimplantat-Ausführungen
geeignet. Ein weiterer Nachteil des Entmineralisierungsverfahrens
ist die Wahrscheinlichkeit, dass Veränderungen in den Abmessungen
des Osteoimplantats auftreten. Die Entmineralisierung von Knochen
wird üblicherweise
zu Knochen mit leicht kleineren Abmessungen führen. Solche Veränderungen
in den Abmessungen können
es schwierig gestalten, einen konfigurierten Teil mit einem chirurgischen
Instrument, anderen Implantaten oder dem vorbereiteten Operationsfeld
mechanisch in Eingriff zu bringen.
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Dementsprechend
gibt es das Erfordernis eines verbesserten Verfahrens für die Entmineralisierung
eines Osteoimplantats, um eine verbesserte biologische Reaktion
auf das Implantat zu erreichen und gleichzeitig einen mineralisierten
Teil des Osteoimplantats, der mechanische Kräfte aushalten kann, und/oder
enge Toleranzen für
das Insertionsinstrument und/oder den Implantationsort aufrechtzuerhalten.
Eine vollständige
Mineralisierung kann für
die Teile eines Osteoimplantats besonders wichtig sein, die die
größten mechanischen Lasten
auszuhalten haben, wie z.B. die Eingriffsstrukturen des Osteoimplantats.
Bei bestimmten Ausführungsbeispielen
sind diese Zonen gegenüber
dem Entmineralisierungsprozess abgeschirmt. In anderen Ausführungsbeispielen
wird ein entmineralisierter Teil des Osteoimplantats beispielsweise
durch Konfigurieren entfernt, um den mineralisierten Teil unter
dem entmineralisierten Oberflächenbereich
freizulegen.
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Es
wäre vorteilhaft,
wenn ein Oberflächen-entmineralisiertes
lasttragendes osteoinduktives Osteoimplantat durch ein einfaches
Verfahren effizient und präzise
hergestellt werden könnte.
Die Verwendung eines solchen Osteoimplantats in lasttragenden Verfahren,
wie z.B. Gelenkplatten-Revisionen, Gelenkfusionen, Spondylodesen,
Rekonstruktionen von langen Knochen usw., würde dem Empfänger des
Implantats ein günstiges
Ergebnis bringen.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Ein
Verfahren zur Herstellung eines oberflächen-entmineralisierten osteoinduktiven
Osteoimplantats wird bereitgestellt, das die folgenden Schritte
umfasst: Entmineralisieren eines Teil oder der gesamten wenigsten
einen Oberfläche
eines monolithischen Abschnittes des Knochens bis zu einer Tiefe
von mindestens ca. 100 Mikron und Konfigurieren des monolithischen
Knochenabschnitts, um ein Osteoimplantat, das eine Außenfläche besitzt,
die mindestens eine entmineralisierte Zone und eine nicht-entmineralisierte
Zone aufweist, bereitzustellen.
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Ein
entsprechend dem obigen Verfahren hergestelltes Implantat zeigt
verbesserte Osteoinduktion, ohne irgendeine nicht erwünschte klinisch
signifikante Verringerung der Festigkeit zu erzeugen. Weitere Ausführungsbeispiele
des obigen Verfahrens stellen Verfahren zur Konfigurierung dar,
z.B. Schneiden, mechanisches Bearbeiten oder Formen des Osteoimplantats,
entweder vor und/oder nach der Entmineralisierung, um je nach beabsichtigter
Anwendung ein Osteoimplantat mit wünschenswerten Eigenschaften
bereitzustellen. Es werden jedoch noch weitere Ausführungsbeispiele
dieses Verfahrens bereitgestellt, die für eine selektive Abdeckung
von Bereichen des Knochens vor der Entmineralisierung vorgesehen
sind, um bei bestimmten Knochenabmessungen jedwede unerwünschte Veränderung
zu verhindern und um gleichzeitig über die Fähigkeit zu verfügen, die
osteonduktiven/lasttragenden Eigenschaften von bestimmten Teilen
des Osteoimplantats entsprechend dem beabsichtigten Einsatz des
Osteoimplantats maßgeschneidert
anzupassen. Ein entsprechend dieser Ausführungsform vorbereitetes Implantat
weist auch eine mineralisierte Zone und eine entmineralisierte Zone
auf, jedoch wird eine mineralisierte Zone sowohl auf der Oberfläche des
Implantats als auch im inneren Kern des Implantats vorgesehen.
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Es
wird auch ein aus einem monolithischen Knochenabschnitt hergestelltes
oberflächen-entmineralisiertes
osteoinduktives Osteoimplantat bereitgestellt, das mindestens eine
Außenfläche aufweist,
die mindestens eine entmineralisierte Zone und einen nicht-entmineralisierten
Kern besitzt, bei dem die entmineralisierte Zone der Außenfläche des
Knochens mindestens eine Stärke
von ca. 100 Mikron dick aufweist.
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Es
wird auch eine aus einem monolithischen Knochenabschnitt hergestellte
vertebrale interkorporelle Fusionsvorrichtung bereitgestellt, die
in der Weise konfiguriert ist; dass sie einen intervertebralen Raum
zwischen angrenzenden Wirbeln überbrückt oder
einen intervertebralen Raum von nicht angrenzenden Wirbeln überbrückt, wobei
die Körper
der betroffenen Wirbel in ihrer Stützfunktion durch das Transplantat
ersetzt werden. Der Knochen weist mindestens eine Außenfläche mit
mindestens einer entmineralisierten Zone auf, um mit dem benachbarten
Wirbel in Kontakt zu kommen. Der Knochen weist auch einen nicht
entmineralisierten Kern auf, um Lasttragen bereitzustellen. Die
entmineralisierte Zone der Außenfläche des
Knochens ist mindestens ca. 100 Mikron dick.
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Des
weiteren wird die Verwendung zur Beförderung der Gelenkfusion bei
einem Tier, welches dies benötigt,
bereitgestellt. Das Verfahren beinhaltet die Implantation eines
aus Knochen hergestellten lasttragenden osteoinduktiven Osteoimplantats,
welches eine Außenfläche aufweist,
die mindestens eine entmineralisierte Zone und eine nicht-entmineralisierte
Zone aufweist. Die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ist mindestens
ca. 100 Mikron dick.
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Des
weiteren wird die Verwendung zur Behandlung eines Knochendefekts
bei einem Tier, welches dies benötigt,
bereitgestellt. Das Verfahren besteht aus der Anwendung eines aus
Knochen hergestellten osteoinduktiven Osteoimplantats, welches eine
Außenfläche aufweist,
die mindestens eine entmineralisierte Zone und eine nicht-entmineralisierte
Zone aufweist. Die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ist mindestens
ca. 100 Mikron dick. Das Osteoimplantat wird auf die beschädigte Stelle
in der Weise aufgebracht, dass die Oberfläche des Osteoimplantats mit
der Oberfläche
der beschädigten
Knochenstelle übereinstimmt.
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Des
weiteren wird ein Osteoimplantat-Implantationsset bereitgestellt,
welches ein Osteoimplantat und ein Einsetzinstrument enthält, das
für das
Einsetzen des Osteoimplantats während
eines chirurgischen Eingriffs nützlich
ist. Das Osteoimplantat kann in einer vorsterilisierten, vorverpackten
vom Einsetzinstrument gehaltenen Form bereitgestellt werden, die
verwendet werden kann, ohne dass es im Instrument neu positioniert werden
muss. Das Implantationsinstrument trägt das Osteoimplantat so, dass
Schäden
am Osteoimplantat vor und während
der chirurgischen Implantation vermieden werden. Das Instrument
gestattet es dem Chirurgen auch, das Osteoimplantat während der
Implantation sicher zu halten und leicht an der geeigneten Stelle
einzusetzen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER VERSCHIEDENEN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
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Die 1 bis 6 stellen
verschiedene, nicht einschränkende
Beispiele des Osteoimplantats dar.
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Die 1 und 2 zeigen
ein aus einer langen Knochendiaphyse hergestelltes kegelförmiges Osteoimplantat,
beispielsweise eines allgemein mit 10 bezeichneten Schenkelrings.
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Die 3 und 4 zeigen
ein kegelförmiges
Osteoimplantat, das aus einem aus einem Teilring, der allgemein
mit 100 bezeichnet wird, entnommenen Segment hergestellt
wird.
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Die 5 und 6 zeigen
ein Osteoimplantat in Form eines mit Gewinde versehenen zylindrischen Dübels, das
allgemein mit 200 bezeichnet wird. Jedes der obigen Osteimplantate
umfasst eine Eingriffsstruktur 12, 112, 212 für den Eingriff
eines Insertionsinstruments, um die Insertion des Osteoimplantats
an der Implantationsstelle zu erleichtern.
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Die 7 und 8 zeigen
verschiedene Komponenten, die für
die während
der Entmineralisierung physisch abzudeckenden Teile des Osteoimplantats
verwendet werden können.
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Die 9 und 10 zeigen
das experimentelle Verfahren, welches dazu verwendet wird, die Histomorphometrie
des für
das hierin beschriebene Osteoimplantat verwendeten Knochens zu bestimmen.
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11 ist
eine Graphik, welche die Tiefe der Entmineralisierung des Knochens
als Funktion der Zeitdauer darstellt, während der der Knochen einer
Entmineralisierungslösung
ausgesetzt ist.
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Die 12 bis 18 zeigen
die Osteoinduktivität
des wie hierin beschrieben präparierten
Knochens.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
nachstehenden Begriffsbestimmungen sollen, sofern nichts anderes
angegeben wird, im weitesten Sinn verstanden werden, und sie dienen
dazu, ein klares und konsistentes Verständnis der Beschreibung und
der Ansprüche,
einschließlich
des diesen Begriffen zugeordneten Anwendungsbereichs, zu liefern.
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Der
Begriff "Konfigurieren", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf jedes Verfahren für die mechanische oder chemische
Veränderung
des räumlichen
Aussehens oder der Übereinstimmung
eines Osteoimplantats, ohne Einschränkung der eingesetzten spezifischen
Geräte.
Demzufolge würden
Konfigurationsverfahren eine Vielzahl von Vorgängen, beispielsweise Schneiden,
Rasieren, in Scheiben Schneiden, Mahlen, Schleifen, Bohren, Gießen, Formen,
Drehen, Meißeln,
Auflösen, Ätzen usw.,
umfassen. Jedes und sämtliche Konfigurierungsverfahren
werden so betrachtet, dass sie innerhalb des Anwendungsbereichs
dieser Offenbarung liegen.
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Der
Ausdruck "klinisch
signifikant", wie
er hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Fehlen jeder unerwünschten
Minderung der Festigkeit, die möglicherweise
ein negatives Ergebnis bei einem Patienten mit einem wie oben hierin
beschrieben an einem Implantatort eingesetzten Osteoimplantat verursachen
könnte.
Er soll so verstanden werden, dass eine geringe Minderung der Festigkeit
in jedem Teil des Knochens, der entmineralisiert wird, erwartet
werden muss. Von einer solchen Minderung der Festigkeit nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren
würde jedoch
erwartet werden, die biologische Reaktion eines Patienten beispielsweise durch
Verbesserung der Übereinstimmung
des Osteoimplantats mit dem Implantatort zu verbessern. Eine solche
verbesserte biologische Reaktion wird in einem nachstehenden Abschnitt
dieser Offenbarung detaillierter erörtert werden.
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Der
Begriff "Osteoimplantat", wie er hierin verwendet
wird, soll sich auf jede Implantationsvorrichtung oder jedes Implantationsmaterial
beziehen, welches die Knochenbildung oder Knochenheilung unterstützt bzw.
verbessert. Osteoimplantate werden häufig an einer defekten Knochenstelle
aufgebracht, die beispielsweise aus einer Verletzung, aus einem
Defekt, der während
des Verlaufs eines chirurgischen Eingriffs entstand, aus einer Infektion,
aus einer bösartigen
oder Wachstumsmissbildung resultiert. Demzufolge werden solche "Osteoimplantate" so betrachtet, dass
sie die für
die Verwendung bei einer großen
Vielfalt von orthopädischen,
neurochirurgischen und mund-, kiefer- und gesichtschirurgischen
Verfahren, wie z.B. die Wiederherstellung von einfachen und Doppelfrakturen
und Pseudarthrose, externe und interne Fixationen, Rekonstruktionen
von Gelenken, wie z.B. Arthrodesen, allgemeine Arthroplastie, das
Auffüllen
von Lücken,
Diskektomie, Laminektomie, Halsbandscheiben- und Thoraxoperationen,
Spondylodesen usw., erforderliche geeignete Größe und Form aufweisen. Demzufolge
sind die hierin verwendeten Osteoimplantate für Implantationen an einer Knochenstelle
bestimmt, werden aus jedem im wesentlichen monolithischen Knochen
hergestellt und werden entweder für die Verwendung bei Tier oder
Mensch ausgelegt. Insbesondere ist das für die Verwendung entsprechend
dieser Offenbarung geeignete Osteoimplantat jedes Osteoimplantat,
welches im wesentlichen aus einem monolithischen Knochenabschnitt
hergestellt wurde.
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Der
Ausdruck "monolithischer
Knochen", wie er
hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein relativ großes Stück eines
menschlichen oder tierischen Knochens, d.h. Knochenstücke, Autotransplantate,
Allotransplantate, xenogene oder transgene Transplantate, welche
eine Größe und Zusammensetzung
aufweisen, die sie befähigt,
der Art von mechanischen Lasten zu widerstehen, denen funktionierende Knochen,
wie z.B. kortikale Knochen, normalerweise ausgesetzt sind. Ferner
soll der Ausdruck "monolithischer
Knochen" so verstanden
werden, dass er sich auf vollständig
mineralisierte Knochen bezieht, d.h. Knochen mit einem vollständig natürlichen
Grad an mineralischen Bestandteilen, und auf solche Knochen, die
in geringerem Umfang entmineralisiert wurden, d.h. bis zu einem
Grad, welcher die ursprüngliche
mechanische Festigkeit des Knochens um nicht mehr als ca. 50 Prozent
mindert. Der monolithische Knochen kann als einzelnes integrales
Knochenteil bereitgestellt werden, vorzugsweise als kortikospongiöser Knochen,
weiter vorzugsweise als kortikaler Knochen oder als ein Knochenteil,
welcher auf Dauer aus einer Anzahl von kleinen Knochenelementen,
wie z.B. Kompositknochen und/oder zusammengesetzten Knochen, wie
diese in den US-Patenten Nr. 5.899.939, 6.025.538, 6.123.731 und
6.200.347 beschrieben werden, zusammengesetzt ist. Obwohl monolithische
Knochen Faktoren enthalten können,
die osteogen sind, können
monolithische Knochen auch zusätzliche
Materialien enthalten, wie dies beispielsweise im US-Patent Nr.
5.290.558 offenbart wird, welche nach seiner Rehydrierung im Knochen
verbleiben und zum Zeitpunkt der Implantation vorhanden sein werden.
Monolithische Knochen können
demzufolge sowohl Autotransplantat, Allotransplantat, xenogene und
transgene Materialien als auch Mischungen derselben aufweisen. Weil
Knochen selbst kleine Poren und Kanäle enthalten, kann der hier
verwendete monolithische Knochen in ähnlicher Weise Poren und Kanäle enthalten,
ob sie natürlich
vorhanden sind oder durch mechanische Mittel, wie z.B. durch Bohren,
Lasern, usw., geformt werden.
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Der
Begriff "lasttragend", wie er hierin verwendet
wird, soll so verstanden werden, dass er die Fähigkeit Verstärkung einer
Kraft bedeutet, wie sie üblicherweise
an eine Transplantatstelle angelegt wird. Das hierin beschriebene
Osteoimplantat wird als lasttragend betrachtet, auch wenn Teile
des Implantats, beispielsweise entmineralisierte Bereiche, durch
die an dem Implantatort angelegte Kraft verformt werden. Natürlich ist
dem Fachmann bekannt, dass sämtliche
Materialien potentiell durch Kräfte
verformbar sind. Jedoch würde
der Umfang der Verformung als Ergebnis der gleichen Kraft, die an
einen mineralisierten und entmineralisierten Knochen angelegt wird,
weitgehend unterschiedlich sein und würde im mineralisierten Knochen
nicht einfach zu messen sein.
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Der
Ausdruck "Eingriffsbereiche" und Ausdrücke ähnlicher
Bedeutung verstehen sich als Bezugnahme auf solche Bereiche des
Osteoimplantats, die im wesentlichen entweder durch Abdecken vor
der Entmineralisierung und/oder Konfigurieren eines entmineralisierten
Bereiches, um einen mineralisierten Bereich darunter freizulegen,
mineralisiert sind, und sind für
die lösbare
Verbindung mit einem Befestigungsteil eines Insertionsinstruments
vorgesehen bzw. verbleiben in Dauerkontakt mit einem anderen Implantat
oder einer Implantatvorrichtung im Operationsfeld.
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Der
Begriff "biokompatibel" und Ausdrücke ähnlicher
Bedeutung sollen so verstanden werden, dass sie das Fehlen einer
Stimulation einer nicht akzeptierbaren biologischen Reaktion auf
ein Implantat bedeuten und wird von einer leichten, transienten
Entzündungs-
und/oder Granulationsreaktion, welche eine Implantation von hauptsächlich fremden
Objekten in einen lebenden Organismus begleiten kann, unterschieden
und ist auch mit der normalen Heilungsreaktion verbunden. Für die Erfindung
nützliche
Materialien sind biokompatibel, wenn sie zum Zeitpunkt der Implantation
in einer solch ausreichend geringen Konzentration vorhanden sind,
dass die oben definierte Bedingung erfüllt ist.
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Der
Begriff "Autotransplantat", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf Gewebe, das von einem für die Implantation bestimmten
Empfänger
entnommen wird. Ein solches Material wird auch dann als Autotransplantat
angesehen, wenn es in Gewebekultur präpariert wird.
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Der
Begriff "Allotransplantat", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf ein für
eine Transplantation bestimmtes Gewebe, das von einem anderen Mitglied
der gleichen Spezies wie der dafür
bestimmte Empfänger
entnommen wird.
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Der
Begriff "xenogen", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf ein für
eine Transplantation bestimmtes Material, das von einer Spenderquelle
einer anderen Spezies als dem dafür bestimmten Empfänger erhalten
wird. Wenn beispielsweise das Implantat für die Verwendung bei einem
Tier, wie z.B. beim Pferd (Pferdefami lie), bestimmt ist, kann xenogenes
Gewebe beispielsweise von einem Rind, einem Schwein, einer Ziege usw.
stammend geeignet sein.
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Der
Begriff "transgen", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf für
eine Transplantation bestimmtes Gewebe, welches von einem Organismus
erhalten wird, der genetisch in der Weise verändert wurde, dass er innerhalb
seiner Genome bestimmte genetische Sequenzen, welche aus einem Genom
einer anderen Spezies erhalten wurden, enthält.
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Der
Begriff "ganz", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf einen Knochen, dessen Mineralgehalt vollständig ist.
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Der
Begriff "entmineralisiert", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf einen Knochen, welcher weniger als ca. 95
% seines ursprünglichen
Mineralgehalts enthält.
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Der
Ausdruck "vollständig entmineralisiert", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf einen Knochen, welcher weniger als ca. 5
% seines ursprünglichen
Mineralgehalts enthält.
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Der
Begriff "Säure", wie er hierin verwendet
wird, soll sich auf jede Säure
oder Mischung von Säuren beziehen,
die für
die Entmineralisierung von Knochen geeignet sind, vorzugsweise auf
Hydrochlorsäure.
Andere geeignete Säuren
umfassen Ameisensäure,
Essigsäure,
Peressigsäure,
Zitronensäure,
Propionsäure und
sonstige organische Säuren
usw. Geeignete anorganische Säuren
umfassen die mineralischen Säuren Hydrochlorsäure, Posphorsäure usw.
Chelatoren, wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) (oder entsprechende
Chelatoren, wie z.B. EGTA), Zitronensäure, Bernsteinsäure, Heparin
usw., können
verwendet werden, um Kalzium zu chelieren (binden), was die Entmineralisierung
von Knochen durch sowohl organische als auch anorganische Säuren unterstützt. Geeignete
Bereiche von Säurekonzentration
würden
aufgrund der Stärke
der Säure
(ihre Fähigkeit,
die im Knochen aufgefundenen Mineralsalze zu trennen) und der Temperatur der Entmineralisierungslösung variieren
und würden
ca. 0,1 Molar bis ca. 10 Molar betragen.
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Der
Begriff "osteogen", wie er hierin verwendet
wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit
des Osteoimplantats bezieht, durch einen oder mehrere Mechanismen,
wie z.B. Osteogenese, Osteokonduktion und/oder Osteoinduktion, das
Wachstum neuen Knochengewebes zu verbessern oder zu beschleunigen.
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Der
Begriff "osteoinduktiv", wie er hierin verwendet
wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit
einer Substanz bezieht, Zellen von einem Wirt zu rekrutieren, die
das Potential haben, neue Knochen auszubilden und Knochengewebe
wiederherzustellen. Die meisten osteoinduktiven Materialien können die
Bildung von ektopen Knochen in weichem Gewebe anregen.
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Der
Begriff "osteokonduktiv", wie er hierin verwendet
wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit
einer nicht-osteoinduktiven Substanz bezieht, als geeignete Schablone
oder geeignetes Substrat zu dienen, längs dem der Knochen wachsen
kann.
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Der
Knochen ist die harte Form des Bindegewebes, das den größten Teil
des Skeletts der meisten Wirbeltiere darstellt. Er besteht aus einer
organischen Komponente (die Zellen und die Matrix) und einer anorganischen
oder mineralischen Komponente. Bei der Bearbeitung von für die Implantation
bestimmten Knochen wird die Zellenkomponente häufig entfernt, um die Antigenizität des Implantats
zu mindern. Die Matrix enthält ein
Netzwerk kollagener Fasern und nicht-kollagener Proteine und wird
mit der Mineralkomponente durchtränkt, was dem Knochen die Eigenschaft
der Festigkeit verleiht.
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Die
mineralisierte Komponente des Knochens ist weitgehend im kortikalen
Bereich des Knochens enthalten. Dieser Bereich des Knochens enthält frei
verzweigte Kanäle,
die im ursprünglichen
Zustand Blutgefäße, Lymphgefäße und Nerven
beinhalten. Diese Kanäle
werden häufig
als Havers-Kanäle
bezeichnet.
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Wie
oben angegeben werden während
des Präparieren
des für
die Implantation bestimmten Knochens die Zellen häufig entfernt.
Die Entfernung von Zellen führt
auch zur Entfernung von Geweben, die im Allgemeinen mit dem Knochen
verbunden sind, wie z.B. Blutgefäßen, Lymphgefäßen, Nerven
usw. Der erste Schritt der Bearbeitung des für die Implantation bestimmten
Knochens ist aus den US-Patenten
Nr. 5.333.626, 5.513.662 und 5.846.484 bekannt und wird in diesen
beschrieben. Das Entfernen dieser Gewebe führt zur Entstehung von im wesentlichen
leeren Havers-Kanälen.
Dieser Teil des kortikalen Knochens, der aus einem Havers-Kanal
und seinen konzentrisch angeordneten Lamellen besteht, wird als
ein Osteon bezeichnet. Osteone verlaufen hauptsächlich entsprechend der Längsachse
des Knochens und haben üblicherweise
einen Durchmesser von ca. 200 μm.
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Es
wurde hier auch entdeckt, dass die Oberflächenentmineralisierung eines
Osteoimplantats in eine Tiefe, die gerade ausreicht, um die Osteone
freizulegen, ein Osteoimplantat bereitstellt, welches die erwünschten
kombinierten Eigenschaften einer verbesserten biologischen Reaktion
des Osteoimplantats bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung eines mineralisierten
Kernteils des Osteoimplantats aufweist, das in der Lage ist, mechanische
Lasten, wie z.B. solche, die häufig
am Implantatort auftreten, auszuhalten. Obwohl dies nicht vollständig verstanden
wird, wird angenommen, dass die Verbesserung der biologischen Reaktion
darauf beruht, Zugang zum Havers-System zu erhalten, um den Zellen,
wie z.B. Osteoblasten, zum Bereich des mineralisierten Kerns des
Osteoimplantats Zugang zu verschaffen. Zusätzlich können neue Knorpelzellen in
die entmineralisierten Havers-Kanäle des entmineralisierten
Bereichs des Osteoimplantats eindringen. Es wird vermutet, dass
auf diese Weise das Havers-System als "Keim" der
Osteoinduktivität
dient, womit dem Implantat ermöglicht
wird, sich sowohl von innen nach außen als auch von außen nach
innen zu remodulieren. Natürlich
können,
falls erwünscht,
mechanisch kleine Poren oder Kanäle
in das Osteoimplantat eingebracht werden. Wenn beispielsweise das
Osteoimplantat eine Aggregat- oder Kompositstruktur ist, kann eine
Vielzahl von Materialien und Verfahren verwendet werden, um die
Poren oder Kanäle
in das Osteoimplantat einzubringen, d.h. es können kleine Bohrer, Laser mit
geeigneter Leistung und Wellenlänge,
Wasserstrahl-Dissektoren,
Lochsägen usw.
verwendet werden, um angemessen dimensionierte und konfigurierte
Durchgänge
zu den inneren Bereichen des Osteoimplantats zu schaffen. Solche
Durchgänge
haben üblicherweise
Durchmesser von ca. 50 μm bis
ca. 1000 μm.
Natürlich
könnten
auch größere Löcher in
Millimetergrößenordnung
nützlich
sein, um das Durchdringen des Osteoimplantats mit Blutgefäßen, eines
der frühen
Stadien des Einwachens des Knochens, zu unterstützen.
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Die
entmineralisierte Zone der Oberfläche des erfindungsgemäßen Osteoimplantats
ist osteoinduktiv, und befördert
demzufolge schnell das erneute Einwachsen des nativen Knochengewebes
des Wirts in das Osteoimplantat. Die entmineralisierte Zone der
Oberfläche
des Osteoimplantats kann jeder Teil der Oberfläche sein. Wenn beispielsweise
das Osteoimplantat ein Schenkelring ist, der zur Implantation als
Spondylodese-Vorrichtung vorgesehen ist, kann die entmineralisierte
Zone der Oberfläche
auf diejenigen Flächen
begrenzt werden, die dazu bestimmt sind, die Wirbel zu berühren. Wenn
das Osteoimplantat für
eine unterschiedliche Anwendung bestimmt ist, d.h. zwischengeschaltetes
Transplantieren, bei dem die Schnittfläche des Transplantats mit der
des langen Knochens übereinstimmt,
Auflagerungsosteoplastik, bei der die äußere (endosteale, periosteale)
Oberfläche
oder Schnittfläche
sich neben der periostealen Oberfläche des Knochens befinden würde, kann
der angrenzende Teil des Osteoimplanats die entmineralisierte Zone
der Oberfläche sein.
Auf diese Weise können
die biologischen Eigenschaften des Osteoimplantats in Bezug auf
die das Transplantat erhaltende(n) Oberfläche(n) verbessert werden.
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Wenn
gewünscht
wird, ein Osteoimplantat mit verbesserten biologischen Eigenschaften
bereitzustellen, bei dem die im Osteoimplantat vor der Entmineralisierung
vorhandene Festigkeit im wesentlichen noch aufrechterhalten bleibt,
werden der Umfang und die Bereiche der Entmineralisierung des Implantats
gesteuert. Beispielsweise muss die Tiefe der Entmineralisierung
mindestens ca. 100 Mikon betragen, es können jedoch abhängig von
der beabsichtigten Anwendung und des Transplantationsortes Entmineralisierungstiefen
in den Bereichen bis zu ca. 7000 Mikron oder mehr durchaus geeignet
sein. Üblicherweise
beträgt
die Entminerali sierungstiefe zwischen 100 bis ca. 5000 Mikron, vorzugsweise
ca. 150 bis ca. 2000 Mikron, weiter vorzugsweise zwischen ca. 200
Mikron und ca. 1000 Mikron. Jede und alle solchen Varianten und
Kombinationen der entmineralisierten Zone(n) der Oberfläche des
wie oben beschriebenen Osteoimplantats werden demzufolge als innerhalb
des Anwendungsbereiches der vorliegenden Offenbarung liegend betrachtet.
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Ein
anderer signifikanter Vorteil der entmineralisierten Zone(n) ist
die Fähigkeit
des entmineralisierten Knochens, unter der angelegten Kraft elastisch
nachzugeben. Wenn das Osteoimplantat am Implantationsort einer angelegten
Last ausgesetzt wird, können
somit die entmineralisierten Zonen auf der Oberfläche des
Osteoimplantats den Konturen des angrenzenden Knochengewebes entsprechen
und dadurch Lücken
und Räume
zwischen dem Osteoimplantat und dem angrenzenden Knochengewebe verkleinern.
Dies ist wichtig, weil das Knochengewebe des Wirts nicht in dem
Maße wachsen
wird, dass große
Lücken
oder Räume überbrückt werden.
Durch Anpassung an die Konturen des angrenzenden Knochengewebes
weist das erfindungsgemäße Osteoimplantat
somit verbesserte biologische Eigenschaften, wie z.B. hinsichtlich
Einwachsen und Remodulierung, auf. Der nicht-entmineralisierte innere
Kern des Osteoimplantats verleiht mechanische Festigkeit und ermöglicht dem
Osteoimplantat, in vivo Lasten zu tragen. Die anderen nicht-entmineralisierten
Zonen stellen verbesserte Toleranzen bereit, wenn sie mit anderen
Objekten, wie z.B. Insertionsinstrumenten, anderen Implantaten oder
Implantationsvorrichtungen usw., in Eingriff kommen. Diese verbesserte
Toleranz liefert eine genauere Insertion und/oder Verankerung des
Osteoimplantats am Implantationsort als diejenige, welche durch entsprechend
dem Stand der Technik präparierte
Implantate bereitgestellt wurde. Die von der endoskopischen Chirurgie
für die
vordere Wirbelsäule
gestellten Anforderungen erfordern ein Implantat, welches mit Endoskopieinstrumenten
präzise
und lösbar
in Eingriff gebracht werden kann. Demzufolge würde ein Osteoimplantat, welches
hergestellt wurde, um enge Toleranzen in den Instrumenteingriffsbereichen
des Osteoimplantats aufrechtzuerhalten, für Chirurgen von Vorteil sein,
welche üblicherweise
mit solchen Vorrichtungen und Verfahren arbeiten.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
wird den Chirurgen ein Osteoimplantat in einem Bausatz zur Verfügung gestellt,
der mit einem Einsetzinstrument vorverpackt ist, welches Mittel
für das
Halten des Osteoimplantats und anschließendes steuerbaren Loslassen
des Osteoimplantats umfasst. Das Einsetzinstrument beinhaltet vorzugsweise
lösbare
Eingriffsmittel, wie z.B. Gewindeende, formschlüssiger Eingriff, mehrere Eingriffsstäbe, eine
Basis und ein Paar gegenüberliegender
flexibler Arme, welche sich von der Basis ausgehend erstrecken,
usw. Das Eingriffsmittel ist beabstandet und so dimensioniert, dass
es das Implantat lösbar
halten kann. Ein Einsetzinstrumentgriff wird ebenfalls geliefert,
so dass das Instrument durch den Chirurgen einfach gehandhabt werden
kann.
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Bei
einer bevorzugten Form des Bausatzes wird das Einsetzinstrument
aus geeignetem Material, wie z.B. rostfreiem Stahl, Titanlegierung,
sterilisierbarem Plastik usw., hergestellt. Der Bausatz wird mit
dem mit dem Einsetzinstrument in Eingriff befindlichen Osteoimplantat
in einer vorsterilisierten Packung bereitgestellt. Der Griff des
Einsetzinstruments kann integraler Bestandteil des Einsetzinstruments
im Paket sein oder kann separat geliefert werden. Die Osteoimplantate
können
in einem Größenbereich
von verschieden großen
Personen und verschiedenen Orten von zu ersetzenden Scheiben geliefert
werden. Der Chirurg nimmt eine präoperative Schätzung des
Größenbereiches
vor, der am wahrscheinlichsten benötigt wird, und die diesen Bereich
abdeckenden Einsetzinstrumente/Osteoimplantate werden für den Eingriff
vorbereitet. Während
des Implantationsverfahrens kann der Chirurg das eine Osteoimplantat
auswählen,
das am geeignetsten ist, bzw., wenn aus bestimmten Gründen, normalerweise
aufgrund nicht korrekter Abmessungen, die erste Wahl nicht für die Operation
geeignet ist, durch ein anderes ersetzen. Der Chirurg muss die Form
des Osteoimplantats nicht verändern,
sondern verwendet es direkt aus der Packung. Das Osteoimplantat
wird mittels des Einsetzinstruments korrekt positioniert, das Osteoimplantat
wird steuerbar freigegeben, und das Einsetzinstrument wird entfernt
und weggeworfen. Dieser Ansatz minimiert die Operationszeit, wodurch
die Risiken von Komplikationen für
den Patienten vermindert werden.
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Wie
oben dargelegt, kann das in der praktischen Durchführung der
vorliegenden Offenbarung verwendete Knochenstück aus einem Knochen erhalten
werden, welcher unter Berücksichtigung
des endgültigen Empfängers des
Implantats von autogenem, allogenem, xenogenem und/oder transgenem
Ursprung oder einer Mischung derselben sein kann. Schweine- oder
Rinderknochen sind besonders vorteilhafte Arten xenogenen Knochengewebes,
welches einzeln oder in Verbindung mit Ursprungsmaterial für den Knochen
verwendet werden kann, obwohl natürlich andere xenogene oder
transgene Knochengewebe ebenfalls verwendet werden können.
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Der
monolitische Knochenabschnitt weist die Diaphyse oder Metaphyse
eines langen Knochens auf, d.h. Femur-, Tibia-, Fibula-, Humerus-,
Ulna-, Radius-, Phalangen- oder kleiner Knochenstücke usw.,
welche beispielsweise durch die Ausführung eines Quer- oder Längsschnitts
durch die Diaphyse oder Metaphyse eines langen Knochens erhalten
wird. Solche Knochenabschnitte besitzen üblicherweise eine Gesamtoberfläche von
zwischen ca. 100 mm2 und ca. 10.000 mm2, vorzugsweise zwischen ca. 250 mm2 und ca. 8000 mm2, weiter
vorzugsweise zwischen ca. 300 mm2 und ca.
7600 mm2. Nachdem der Knochen vom Spender
erhalten wurde und bevor er dem Entmineralisierungsschritt unterzogen
wird, wird er bearbeitet, d.h. gereinigt, desinfiziert und entfettet
usw., indem Verfahren angewandt werden, welche herkömmlich und
nach dem Stand der Technik an sich bekannt sind.
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Verfahren
zur Entmineralisierung des Oberflächenbereichs des monolithischen
Knochenabschnitts sind bekannt. Bei Entmineralisierungsverfahren
wird die anorganische Mineralkomponente des Knochens durch Einsatz
von Säurelösungen entfernt.
Solche Verfahren sind dem Stand der Technik an sich bekannt, siehe
beispielsweise Reddi et al., Proceeding of the National Academy
of Sciences of the United States of America 69, Seiten 1601 bis
1605 (1972). Die Stärke
der Säurelösung, Form
und Größe des Knochens
und die Dauer des Entmineralisierungsverfahrens bestimmen das Ausmaß der Entmineralisierung.
Die Steuerung dieser das gewünschte
Ausmaß der
Entmineralisierung bewirkenden Variablen ist dem Fachmann an sich
bekannt. In dieser Hinsicht kann auf Lewandrowski et al., Jour nal
of Biomedical Materials Research, 31, Seiten 356 bis 372 (1996)
Bezug genommen werden.
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Bei
einem bevorzugten Entmineralisierungsverfahren wird das Osteoimplantat
einem Säureentmineralisierungsschritt
und anschließend
einem Entfettungs-/Desinfektionsschritt
unterzogen. Das Osteoimplantat wird eine Zeitlang in Säure getaucht,
um die Entmineralisierung zu bewirken. Säuren, die bei diesem Schritt eingesetzt
werden können,
umfassen sowohl anorganische Säuren,
wie z.B. Hydrochlorsäure,
als auch organische Säuren,
wie z.B. Ameisensäure,
Essigsäure,
Peressigsäure,
Zitronensäure,
Propionsäure
usw. Die Entmineralisierungstiefe in die Knochenoberfläche kann
durch Anpassen der Behandlungszeit, der Temperatur der Entmineralisierungslösung, der
Konzentration der Entmineralisierungslösung und der Intensität des Rührens während der
Behandlung gesteuert werden.
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Das
entmineralisierte Osteoimplantat wird mit sterilem Wasser und/oder
gepufferten Lösungen)
gereinigt, um restliche Mengen von Säure zu entfernen und dadurch
den pH-Wert zu erhöhen.
Eine bevorzugte Entfettungs-/Desinfektionslösung ist eine wässrige Ethanollösung, wobei
das Ethanol ein gutes Lösungsmittel
für Lipide
und das Wasser ein guter hydrophiler Träger ist, um es der Lösung zu
ermöglichen,
tiefer in die Knochenpartikel einzudringen. Die wässrige Ethanollösung desinfiziert
durch Abtöten
von vegetativen Mikroorganismen und Viren auch den Knochen. Normalerweise
sollten mindestens ca. 10 bis 40 Gew.-Prozent Wasser (d.h. ca. 60
bis 90 Gew.-Prozent Entfettungswirkstoff, wie z.B. Alkohol) in der
Entfettungs-/Desinfizierungslösung
vorhanden sein, um innerhalb kürzester
Zeit eine optimale Lipidentfernung und Desinfizierung zu erreichen.
Der bevorzugte Konzentrationsbereich der Entfettungslösung liegt
bei ca. 60 bis ca. 85 Gew.-Prozent Alkohol und weiter vorzugsweise
bei ca. 70 Gew.-Prozent Alkohol. Die erfindungsgemäße Entmineralisierung wird
bis in eine Tiefe von ca. 100 bis ca. 7000 Mikron, vorzugsweise
von ca. 150 bis ca. 2000 Mikron und weiter vorzugsweise von ca.
200 bis ca. 1000 Mikron, geführt.
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Zusätzlich zum
Entmineralisierungsschritt wird der monolithische Knochenabschnitt
wahlweise einem Konfigurierungsschritt unterworfen, um das hierin
be schriebene Osteoimplantat zu formen. Der Konfigurierungsschritt
kann unter Verwendung herkömmlicher
Geräte
durchgeführt
werden, um eine große
Vielfalt von Geometrien, wie z.B. Gewindebohrungen, mindestens zwei
Aufnahmebohrungen, konkave oder konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, zylindrische
Dübel,
kortikale Ringe, Keile, Blöcke,
Schrauben, Stifte und ähnliches,
herzustellen. Der Konfigurierungsschritt kann auch durchgeführt werden,
um eine vertebrale innerkorporelle Fusionsvorrichtung zur Überbrückung eines
intervertebralen Raumes zwischen angrenzenden Wirbeln zu konfigurieren.
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Der
Konfigurierungsschritt kann je nach der beabsichtigten Endbestimmung
des Osteoimplantats und jedweden besonderen Eigenschaften, die dem
Implantat verliehen werden sollen, vor und/oder nach dem Entmineralisierungsschritt
ausgeführt
werden. Das angestrebte Ziel ist, beim Konfigurierungsschritt, wenn
er nach dem Entmineralisierungsschritt ausgeführt wird, einige, jedoch nicht
alle entmineralisierten Zone(n) auf der Außenfläche des Osteoimplantats zu
entfernen, womit wahlweise nicht-entmineralisierter Knochen auf
der Außenfläche des
Osteoimplantats freigelegt wird. Somit kann die Außenfläche des
Osteoimplantats sowohl entmineralisierte Knochenzonen als auch nicht-entmineralisierten
Knochen enthalten. Diese Zonen können
auf der Grundlage der Geometrie und der Funktion des Implantats
ausgewählt
werden. Beispielsweise können
solche Oberflächenbereiche
des Osteoimplantats, die mit dem angrenzenden Knochengewebe des
Wirts direkt in Kontakt kommen, mit entmineralisierten Zonen versehen
werden, um die Verbindung mit dem angrenzenden Knochengewebe des
Wirts zu verbessern, während
solche Oberflächenbereiche,
welche mechanische Festigkeit erfordern, beispielsweise für die Aufnahme
von Schrauben angepasste Gewindebohrungen oder Oberflächen, welche
angepasst wurden, um mit Metallimplantaten verbunden zu werden,
nicht-entmineralisierte Zonen aufweisen können.
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Wenn
das Osteoimplantat vor der Entmineralisierung konfiguriert wird,
können
besondere Gebiete, Hohlräume,
Bohrungen usw. des Osteoimplantats behandelt werden, um das Ausmaß der Entmineralisierung solcher
behandelten Bereiche zu begrenzen. Die Behandlung kann beispielsweise
aus der Anbringung einer beliebigen geeigneten Barriere bestehen,
die den Kontakt von mineralisierten Berei chen mit der Entmineralisierungslösung verhindert.
Deshalb kann eine solche Behandlung "Abdeckungs"-Wirkstoffe oder chemische Beschichtungen,
wie z.B. EponTM, Paraffinwachs, Petroleumgel,
polymerische verdichtbare und im wesentlichen entfernbare Materialien,
umfassen, die die Oberfläche,
die mineralisiert bleiben soll, mit einem auflösbaren Material, z.B. Kalziumphosphat,
Kalziumsulfat, Kalziumkarbonat, Magnesium-Whitlockit, Bioglas usw.,
das vorzugsweise vor der Implantation entfernt wird, abdecken, wobei
die Oberfläche,
die mineralisiert bleiben soll, mit einer ausreichenden Menge eines
mit der Entmineralisierungslösung
reaktionsfähigeren
Materials als dem Knochen abgedeckt wird und sich auch nicht schon
in Wasser oder bei Behandlungen auflöst, um die Hydrophobizität eines
besonderen Teils des Implantats sowie die Verwendung einer physischen
Barriere zu erhöhen, um
die Hohlräume,
Bohrungen usw. zu belegen, bei denen ein mineralisierter Zustand
aufrechterhalten werden soll. Beispielsweise kann vor der Entmineralisierung
eine Gewindebohrung in einem Osteoimplantat vorgesehen werden. Wenn
eine Komponente, wie z.B. eine Verbindungsschraube, ein Gummi- oder ein Polymerpfropfen
usw., welche nicht auflösbar
und mit der Entmineralisierungslösung
nicht reaktionsfähig
sind, z.B. chirurgischer rostfreier Stahl, Plastik, Keramik usw.,
in die Verbindungsbohrung so eingeschraubt oder eingesetzt wird,
dass der betreffende Bereich vor der Entmineralisierung des Osteoimplantats
belegt wird, verhindert die Komponente den Kontakt des belegten
Bereiches des Osteoimplantats mit der Entmineralisierungslösung, und dieser
Bereich wird deshalb im wesentlichen mineralisiert bleiben, und
es werden keine signifikanten Veränderungen seiner Abmessungen
eintreten. Ein Vorteil dieses Ansatzes, unerwünschter Entmineralisierung
vorzubeugen, im Vergleich zur Beschichtung oder Behandlung des Bereiches
des Osteoimplantats, welcher mineralisiert bleiben soll, ist die
einfache Abdeckung des betroffenen Gebiets vor der Entmineralisierung
und das einfache "Aufdecken" des Gebiets nach
der Entmineralisierung. Alternativ kann das Schneid- oder Bearbeitungsinstrument
selbst das Abdeckungsmittel sein, wenn es während des Entmineralisierungsverfahrens
im Implantat an Ort und Stelle belassen wird. Zusätzlich können, wenn
mechanische Befestigungen verwendet werden, die Befestigungen selbst
im Entmineralisierungsverfahren als Halterungen verwendet werden,
mit denen das Osteoimplantat in der Entmineralisierungslösung aufgehängt wird.
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Wenn
das Osteoimplantat nach der Entmineralisierung konfiguriert wird,
können
verschiedene Vorteile beobachtet werden. Beispielsweise liefert
das Konfigurieren nach der Entmineralisierung ein Osteoimplantat, welches
den chirurgischen Instrumenten oder anderen mechanischen Vorrichtungen
gut angepasst ist, weil jede Abmessungsveränderung aufgrund der Entmineralisierung
bereits aufgetreten ist. Dies wäre
besonders vorteilhaft bei Anwendungen, bei denen ein Osteoimplantat
benötigt
wird, welches engere Toleranzen einhält, z.B. ein Festigkeitsbereich
für den
Halt von Schraubgewinden, das kraftschlüssige Aufsetzen des Implantats auf
ein Einsatzgerät,
welches nach dem Prinzip der Presspassung usw. ausgelegt ist. Ein
nach Entmineralisierung konfiguriertes Osteoimplantat könnte somit
verglichen mit einem nicht abgedeckten Osteoimplantat, das vor Entmineralisierung
konfiguriert wurde, eine verbesserte Beibehaltung der Form demonstrieren.
Zusätzlich würde das
Konfigurieren des Osteoimplantats nach Entmineralisierung bei Anwendungen
günstig
sein, die bei bestimmten Bereichen des Implantats ein schnelleres
Einwachsen des Implantats erfordern als bei anderen.
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Bei
bestimmten Ausführungsformen
wird das Osteoimplantat beschichtet und/oder wie oben beschrieben
behandelt, um bestimmte Zonen bereitzustellen, die im wesentlichen
mineralisiert bleiben, auch nachdem das Osteoimplantat der Entmineralisierungsbehandlung
ausgesetzt wurde. Diese Ausführungsformen
können Osteoimplantate
bereitstellen, welche für
die hier offenbarte Verwendung geeignet sind, einfacher hergestellt werden,
z.B. mit weniger Verfahrensschritten als Osteoimplantate, die einen
Konfigurierungsschritt, um die allgemeine Form des Implantats zu
formen, einen Entmineralisierungsschritt, um dem Implantat die gewünschten biologischen
Eigenschaften zu verleihen, und einen anschließenden Konfigurierungsschritt,
um die gewünschten
mineralisierten Teile des Osteoimplantats bereitzustellen, erfordern.
Natürlich
können
entsprechend der vorliegenden Offenbarung je nach der beabsichtigten
Verwendung des hierin beschriebenen Osteoimplantats jede geeignete
Kombination von Beschichtung und/oder Konfigurierung entweder vor
oder nach dem Entmineralisierungsschritt nützlich sein.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
wird der monolithische Knochenabschnitt mittels der Durchführung eines
Querschnitts durch die Diaphyse oder Metaphyse eines bearbeiteten
langen Knochens erhalten, um durch die Entmineralisierung eines
Teils oder sämtlicher
Außenflächen des
zylindrischen Teils bis zu einer Tiefe von ca. 100 bis ca. 1000
Mikron einen zylindrischen Teil mit einem gesamten Oberflächenbereich
zu erhalten, welcher typischerweise von ca. 300 bis ca. 7500 mm2 reicht, und um durch Konfigurieren des
oberflächenentmineralisierten
zylindrischen Teils ein intervertebrales Implantat bereitzustellen.
Wenn gewünscht wird,
kann die Außenfläche des
intervertebralen Implantats mit einer säureresistenten Beschichtung
abgedeckt oder ansonsten wie oben beschrieben behandelt werden,
um wahlweise die nicht abgedeckten Teile der Außenfläche des intervertebralen Implantats
zu entmineralisieren.
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Beispielhafte
intervertebrale Implantate, die durch Konfigurieren des oberflächen-entmineralisierten zylindrischen
Teils hergestellt werden können,
werden im US-Patent
Nr. 6.277149 mit dem Titel "Ramp-Shaped
Intervertebral Implant",
im US-Patent Nr.
2001020186 mit dem Titel "Keyed
Intervertrebral Dowel" und
im US-Patent Nr.
6.547.823 mit dem Titel "Intervertebral
Implant" offenbart.
Jede dieser Anmeldungen wird durch Bezugnahme darauf hierin übernommen.
Weitere beispielhafte zusammengesetzte oder Verbindungsimplantate
werden beschrieben in den US-Patenten Nr. 5.728.159, 5.895.426,
6.025.538 und 6.200.347.
-
Bevorzugte
Ausführungsformen
des hier offenbarten Verfahrens für die Herstellung eines teilweise entmineralisierten
Knochenimplantats werden nun im Detail unter Bezugnahme auf die
Figuren (1 bis 6) beschrieben,
in denen gleiche Bezugszeichen identische oder entsprechende Elemente
in jeder der verschiedenen Ansichten bezeichnen. Im hier offenbarten
Verfahren für
die Herstellung eines teilweise entmineralisierten Osteoimplantats
wird die Eingriffstruktur 12, 112, 212,
die in jedem dieser Implantate beispielsweise eine Gewindebohrung
aufweist, vor dem Eintauchen des Osteoimplantats in Säure mit
einer physischen Barriere (beispielsweise einem Pfropfen) aufgefüllt. Wie
vorstehend dargelegt, wird der Pfropfen vorzugsweise aus einem Material
gebildet, das in dem Entmineralisierungswirkstoff nicht auflösbar und
nicht reaktionsfähig ist,
um das Auftreten der Entmi neralisierung zu verhindern. Solche Materialien
können
Plastik, Metalle, Keramiken, Verbundstoffe usw. umfassen. Alternativ
kann der Pfropfen aus einem Material gebildet werden, welches eine
solche vorgewählte
Auflösungsrate
oder -aktivität
in Säure
aufweist, dass neben dem Teil des Osteoimplantats, welches gepfropft
wurde, ein begrenzter Entmineralisierungsgrad auftritt. In einer
noch weiteren Ausführungsform
kann der Pfropfen in der Weise geformt und konfiguriert werden,
dass er den Entmineralisierungsprozess unterstützt. Beispielsweise kann der
Pfropfen perforiert sein, um der Entmineralisierungslösung den
Zugang zu bestimmten Bereichen des Knochens zu ermöglichen.
Alternativ kann der Pfropfen so konfiguriert werden, dass er als
eine Schnittstelle für
ein Druck/Fluss-System, wie es im US-Patent Nr. 5.846,484 beschrieben
wird, dient.
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Der
Pfropfen hat vorzugsweise eine Form, die der Form der die Eingriffsstruktur 12, 112, 212 definierenden
Aussparung des Knochentransplantats entspricht. Beispielsweise kann
der Pfropfen 50 die Form einer Gewindeschraube (7)
haben. Alternativ kann der Pfropfen 50 innerhalb der Eingriffsstruktur
kraftschlüssig zurückgehalten
werden. Unter Bezugnahme auf 8 kann der
Pfropfen 50 einen Kopf 52 für das Abdecken des neben der
Eingriffsstruktur oder der Aussparung, welche gepfropft wird, liegenden
Knochens aufweisen.
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Die
Erfindung ist aufgrund der folgenden Beispiele besser zu verstehen,
welche zur Illustration dienen, jedoch die Erfindung in keiner Weise
einschränken
sollen.
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BEISPIEL 1
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OBERFLÄCHEN-ENTMINERALISIERUNG
-
Es
wurde eine Studie durchgeführt,
um die Auswirkung des variierenden Eindringens der Oberflächenentmineralisierung
auf die osteoinduktive Reaktion des menschlichen kortikalen Knochenimplantats
unter Verwendung einer intramuskulären Untersuchung von athymischen
Ratten zu bestimmen. Osteoinduktivität wird häufig als die Fähigkeit
eines Wirkstoffs definiert, Zellen zu dem Ort zu rekrutieren und
sie in osteoblastisches Lineage umzuwandeln. Es wurde beobachtet,
dass die Osteoinduktivität
einem "endochondralen
Durchgang" ähnlich dem
embryonalen Knochen, wenn er sich erstmals ausbildet, folgt. Dieser
Knochen durchläuft
Stadien, einschließlich
des Durchdringens und der Infiltration von Zellen, der Einführung von
chondrogenen (knorpelbildenden) Zellen an der Stelle, Ablage von
Knorpelgewebe und Übergang
vom Knorpelgewebe zum Knochengewebe. All diese Veränderungen
können
im Zeitverlauf bei den histologischen Proben verfolgt werden.
-
Implantate
wurden von menschlichen kortikalen Knochen keimfrei hergestellt.
Zylindrische Scheiben (7 ± 1
mm im Durchmesser und 3 ± 0,5
mm dick) wurden vom kortikalen Knochen des gleichen Spenders abgeschnitten.
Vor der Entmineralisierung und nach dem Schneiden wurden die Knochenscheiben
in Wasser für Injektionszwecke
(WFI) gewaschen, während
einer Stunde in 70 % Ethanol im Ultraschallbad gereinigt und wieder
in Wasser für
Injektionszwecke (WFI) gewaschen. Diese Scheiben wurden zu sechs
verschiedenen Zeitpunkten in einer 0.6N-HCl-Lösung
oberflächenentmineralisiert,
um die Dicke der Entmineralisierungsschicht zu variieren.
-
Die
Entmineralisierungszeitpunkte waren A=0 Stunden, B = 0,25 Stunden,
C = 0,5 Stunden, D = 1 Stunde, E = 2 Stunden und F = 4 Stunden.
In jeder der 6 Behandlungsgruppen wurden zehn Scheiben präpariert.
Zwei Scheiben jeder Behandlungsgruppe wurden für erstmalige Röntgenaufnahmen
(12) und die Histomorphometrie des Eindringens
der Entmineralisierung (13 bis 18)
beiseitegelegt.
-
Es
wurde ein athymisches Rattenmodell verwendet, um die Osteoinduktion
bei dieser Untersuchung zu bewerten. Die intramuskuläre Implantation
der Scheiben von chirurgischem Standard wurde an 24 nach dem Zufallsprinzip
ausgewählten
Ratten mit zwei Implantaten durchgeführt. Die Scheiben wurden in
gleicher Weise innerhalb der Muskulatur ausgerichtet. Die Tiere
wurden nach 28 Tagen getötet.
Jede Behandlungsgruppe enthielt acht Proben.
-
Von
jedem Zeitpunkt wurde eine Scheibe mit einem Faxitron (Hewlett Packard)
während
54 Sekunden bei 50 kv geröntgt.
Jede explantierte Probe wurde ebenfalls während 54 Sekunden bei 50 kv
geröntgt.
-
Von
jedem Zeitpunkt wurde eine Scheibe in 3%iges basisches Fuchsin gelegt,
um die entmineralisierte Oberfläche
zu färben.
Die Scheiben wurden der Mittelachse (9) entlang
in Hälften
geschnitten, fotografiert, im Adobe Photoshop 5.0 erfasst und mit
Image-Pro Plus 3.1 analysiert. Für
jeden Zeitpunkt wurde an verschiedenen Stellen (Dp und
Dr) die aktuelle Tiefe der Entmineralisierung
durch Messen der Länge
(Pixel) des gefärbten
entmineralisierten Gebiets berechnet. Die Pixelmessungen wurden
gemittelt und in Millimeter umgewandelt.
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Für die histologische
Analyse wurden Einzelproben mit anhaftendem umgebendem intaktem
Gewebe des Wirts entnommen, um die Schnittstelle Transplantationsgewebe/Wirt
nicht zu beschädigen.
Die Hälfte
der Einzelproben wurde entmineralisiert, dehydriert und entlang
der Mittelachse in Hälften
geschnitten. Beide freigelegten Oberflächen wurden in Glykol-Methacrylat
(JB-4) eingelegt und ausgerichtet, um gleichzeitiges Zerschneiden
jeder freigelegten Oberfläche
zu ermöglichen.
Für jede
Probe wurden vier 5-μm-Abschnitte
bei Intervallen von 100 μm
genommen. Die Abschnitte wurden mit Toluidinblau gefärbt. Die
Abschnitte wurden mikroskopisch bewertet, um den Einschluss, das
Eindringen und die gesamte osteoinduktive Reaktion der osteoinduktiven
Oberfläche
zu bestimmen.
-
Die
verbleibende Hälfte
wurde dehydriert und in Methyl-Methacrylat eingelegt, um die entmineralisierten
Gewebe zu differenzieren. Das zylindrische Teststück wurde,
wie in 10 gezeigt, in Inkremente von
1 mm zerschnitten, auf dunkle Kunststoffdias montiert und, wenn
erforderlich, handgeschliffen.
-
Die
geschätzten
(basierend auf der Gleichung Lewandrowskis für planare Entmineralisierung)
und aktuellen Entmineralisierungstiefen für jede Behandlungsgruppe werden
in der nachstehenden Tabelle 1 aufgelistet.
-
-
Die
gegenüber
der Dauer der Exposition der Säure
graphisch dargestellten aktuellen Tiefen der Entmineralisierung
zeigen, dass die Rate der Oberflächenentmineralisierung
nach einer Stunde beginnt, sich zu verlangsamen (11).
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Die
Histologie der vollständig
entmineralisierten Proben zeigt deutlich die Gebiete der Oberflächenentmineralisierung.
Eine sehr feine Fasergewebsschicht kapselt die Scheiben ein. Eine
entweder durch Knorpelzellen oder neue Knochenbildung angezeigte
induktive Reaktion war in jeder der teilweise entmineralisierten Proben
offensichtlich. Jedoch aufgrund der feinen Einkapselung war diese
induktive Reaktion allgemein auf die Havers-Kanäle in dem entmineralisierten
Teil beschränkt.
Es war auch in einigen Kanälen
in dem mineralisierten Teil so lange Aktivität vorhanden, wie ein gewisser
Anteil in diesem Kanal entmineralisiert wurde. Demzufolge waren,
je größer die
Tiefe der Entmineralisierung war, die Havers-Systeme mehr freigelegt
und war die induktive Reaktion größer (13 bis 18).
-
BEISPIEL 2
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SPONDYLODESEVERFAHREN
-
In
diesem Beispiel wird der Einsatz von Osteoimplantaten mit einer
Eingriffsstruktur (12, 112, 212) in Verbindung
mit einem früheren
Ansatz für
lumbale Diskektomie und Spondylodesen erörtert. Es ist vorzuziehen,
dass andere chirurgische Zugänge,
z.B. anteriorer, posterolateraler Zugang usw., verwendet werden,
um die Diskektomie sowie das Einsetzen von Eingriffsstrukturen durchzuführen.
-
Zu
Beginn wird über
einen posterioren Zugang unter Verwendung eines geeigneten Retraktors
auf die Wirbelsäule
zugegriffen, der das benachbarte Muskelgewebe, Blutgefäße und/oder
Nervengewebe auseinanderzieht. Anschließend wird mindestens ein Teil
der Scheibe mit einem geeigneten Rongeur oder Schneidwerkzeugen
entfernt. Ein Retraktor wird an den hinteren Seiten der Wirbel befestigt.
Ein für
diesen Zweck geeigneter Retraktor ist der von Codmann hergestellte
Cloward Lumbar Lamina Spreader. Der Retraktor weist ein Paar Retraktorarme
auf, die mittels Schrauben an den hinteren Wirbelseiten montiert
werden können.
Ist der Retraktor in angemessener Weise montiert, werden die Arme
des Retraktors gespreizt, um die benachbarten Wirbel abzulenken,
um einen adäquaten
Freiraum für
den Einsatz des Osteoimplantats mit der Eingriffsstruktur zwischen
den Wirbeln bereitzustellen. Das Osteoimplantat mit der Eingriffsstruktur
wird anschließend in
den abgelenkten Raum mittels eines geeigneten Eingriffsinstruments
eingesetzt, wo es in dem intervertebralen Raum aufgenommen wird.
Ist das Osteoimplantat mit der Eingriffsstruktur einmal sachgemäß in dem intervertebralen
Raum positioniert, wird der Retraktor erneut eingesetzt, um die
benachbarten Wirbel in ihre normalen Positionen zurückzubringen.
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Das
Osteoimplantat mit der Eingriffsstruktur bildet eine Stütze, welche
die benachbarten Wirbel in der gewünschten räumlichen Relation stützt und
hält. In
der Praxis werden, wenn die Höhe
der Scheibe durch Krankheit verringert wurde, optimale Abmessungen
für Osteoimplantate
mit Eingriffsstrukturen teilweise durch die Abmessungen des Raums
zwischen den benachbarten Wirbeln und durch den erforderlichen Raum
bestimmt. Der Kontakt der Wirbeloberflächen mit den übereinstimmenden
entmineralisierten Oberflächen
des Osteoimplantats mit Eingriffsstruktur ermöglicht eine relativ rasche
Osteoinduktion und nachfolgende Fusion. Im Zeitverlauf wächst das
Knochengewebe aus den benachbarten Wirbelkörpern innerhalb des Osteoimplantats
mit Eingriffsstruktur und verbindet sich damit, um eine solide Verbindung
zu bilden.
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Wie
in Beispiel 1 gezeigt, ruft die Oberflächenentmineralisierung eine
induktive Reaktion auf das mineralisierte Gewebe hervor. Diese Reaktion
ist zur Tiefe der Entmineralisierung proportional. Eine kritische
Tiefe von ca. 100 μm
bis ca. 200 μm
wurde als für
den Beginn der Osteoinduktion erforderlich beobachtet. Die Rate
der Entmineralisierung ist innerhalb der ersten Stunden der Exposition
in Säurelösung am
größten. Die 0,25-Stunden-Entmineralisierung
legt nur wenige Havers-Kanäle frei
und zeigt gleichzeitig eine minimale Osteoinduktion. Die Zeitpunkte
von 0,5 Stunden und 1 Stunde wiesen eine bemerkenswerte Anzahl von
entmineralisierten Kanälen
auf und zeigten Osteoinduktion überall
in der entmineralisierten Schicht. Die Zeitpunkte 2 Stunden und
4 Stunden zeigen keine bemerkenswert größere Osteoinduktion als die
vorhergehenden zwei Zeitpunkte. Da zusätzliche Entmineralisierung
die mechanischen Eigenschaften des Implantats herabsetzt, liegt
die optimale Dauer der Entmineralisierung zwischen 0,5 Stunden und
1 Stunde, um die kombinierten biologischen und mechanischen Ziele
des Implantats zu erreichen.
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Es
ist klar, dass an den hierin offenbarten Ausführungsformen verschiedene Änderungen
vorgenommen werden können.
Beispielsweise kann das hierin beschriebene Verfahren dazu verwendet
werden, jede lasttragende (oder nicht lasttragende) Aussparungsoberfläche eines
Knochenimplantats abzudecken. Das Verfahren ist nicht auf das Abdecken
von Knochenimplantaten mit Eingriffsstruktur beschränkt. Darüber hinaus muss
der Pfropfen nicht zylindrisch geformt sein, sondern eher so geformt
sein, um der Form jeder auf dem Knochentransplantat ausgebildeten
Aussparung zu entsprechen. Demzufolge sollte die obige Beschreibung nicht
als einschränkend
betrachtet werden, sondern vielmehr als Veranschauli chungen der
bevorzugten Ausführungsformen.
Der Fachmann wird andere Modifikationen innerhalb des Rahmens der
hierzu beigefügten Ansprüche erkennen.
