DE60032352T2

DE60032352T2 - Vorrichtungen zur behandlung von ischämie durch die bildung eines fibrinpfropfens

Info

Publication number: DE60032352T2
Application number: DE60032352T
Authority: DE
Inventors: E. John Stowe AHERN
Original assignee: CR Bard Inc
Current assignee: CR Bard Inc
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2020-04-27
Also published as: WO2000064376A1; JP2003509086A; EP1173111B1; US6620170B1; DE60032352D1; EP1173111A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf Vorrichtungen für die Behandlung von ischämischem Gewebe. Insbesondere initiieren die Vorrichtungen die Fibrinbildung an Stellen im ischämischen Bereich, um eine Angiogenese und Gefäßverstärkung zu fördern, die das ischämische Gewebe revaskularisieren.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gewebe wird ischämisch, wenn es einer ausreichenden Durchblutung beraubt wird. Die Ischämie verursacht im Bereich des betroffenen Gewebes Schmerzen und kann im Fall von Muskelgewebe die Muskelfunktion unterbrechen. Wenn es unbehandelt bleibt, kann das ischämische Gewebe einem Infarkt unterliegen und permanent seine Funktion verlieren. Die Ischämie kann durch eine Blockierung im Gefäßsystem verursacht werden, die sauerstoffhaltiges Blut daran hindert, den betroffenen Gewebebereich zu erreichen. Jedoch kann das ischämische Gewebe trotz des Mangels an sauerstoffhaltigem Blut zu seiner normalen Funktion wiederbelebt werden, da das ischämische Gewebe in einem Hibernierungszustand bleiben kann und dabei für einige Zeit seine Lebensfähigkeit bewahrt. Die Wiederherstellung des Blutflusses zum ischämischen Bereich dient dazu, das ischämische Gewebe wiederzubeleben. Obwohl die Ischämie in verschiedenen Bereichen des Körpers auftreten kann, wird häufig das Myokardgewebe des Herzens von der Ischämie betroffen. Häufig wird das Myokard eines sauerstoffhaltigen Blutflusses aufgrund einer Erkrankung der Koronararterien und der Okklusion (des Verschlusses) der Koronararterie, die normalerweise das Myokard mit Blut versorgt, beraubt. Das ischämische Gewebe verursacht bei der betroffenen Person Schmerz.
Die Behandlung der Myokard-Ischämie wurde mithilfe mehrerer Techniken angegangen, die dazu konzipiert sind, die Blutzufuhr zum betroffenen Bereich wiederherzustellen. Ein herkömmlicher Ansatz zur Behandlung der Ischämie war die Verabreichung von Antikoagulanzien mit dem Ziel der Erhöhung der Durchblutung, indem der Thrombus aufgelöst oder die Bildung eines Thrombus im ischämischen Bereich verhindert wurde.
Ein anderes herkömmliches Verfahren zur Erhöhung der Durchblutung im ischämischen Gewebe des Myokards ist die Koronararterien-Bypass-Implantation (CABG, Coronary Artery Bypass Grafting). Eine Art der CABG umfasst das Implantieren eines venösen Abschnitts zwischen die Aorta und die Koronararterie, um den okkludierten Teil der Arterie zu umgehen. Sobald der Blutfluss zum Abschnitt der Koronararterie hinter der Okklusion umgeleitet wird, wird die Zufuhr von sauerstoffhaltigem Blut zum Bereich des ischämischen Gewebes wiederhergestellt. Frühe Forscher haben vor mehr als 30 Jahren vielversprechende Ergebnisse für die Revaskularisierung des Myokards durch Einstechen in den Muskel berichtet, um mehrere Wege für den Blutfluss zu erzeugen. siehe Sen, P. K. et al., "Transmyocardial Acupuncture – A New Approach To Myocardial Revascularisation", Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Band 50, Nr. 2, August 1965, Seiten 181 bis 189. Obwohl Forscher unterschiedliche Grade an Erfolg mit den verschiedenen Verfahren des Einstechens in das Myokard berichtet haben, um den Blutfluss zum Muskel wiederherzustellen (was allgemein als transmyokarde Revaskularisierung oder TMR bekannt wurde), haben sich viele gewöhnlichen Problemen wie z.B. dem Verschluss der gebildeten Wege gegenübergesehen. Verschiedene Techniken zum Durchstechen des Muskelgewebes, um den Verschluss zu verhindern, wurden von Forschern berichtet. Diese Techniken umfassen das Einstechen mit einem festen scharfspitzigen Draht oder das Kernbohren mit einem subkutanen Röhrchen. Wie berichtet wird, erzeugten viele dieser Verfahren ein Trauma oder eine Reißen des Gewebes, das schließlich zum Verschluss des Kanals führte.
Ein alternatives Verfahren zur Bildung von Kanälen, das potentiell das Problem des Verschlusses vermeidet, umfasst den Einsatz der Lasertechnologie. Forscher haben Erfolge bei der Aufrechterhaltung brauchbarer Kanäle im Myokard berichtet, indem die Kanäle mit der Wärmeenergie eines Lasers gebildet werden: Siehe Mirhoseini, M. et al., „Revascularization of the Heart by Laser", Journal of Microsurgery, Band 2, Nr. 4, Juni 1981, Seiten 253 bis 260. Der Laser soll Kanäle im Gewebe bilden, die sauber sind und ohne Einreißen und Trauma gebildet wurden, was darauf hinweist, dass keine Vernarbung auftritt und die Kanäle mit geringerer Wahrscheinlichkeit den Verschluss erfahren, der von der Heilung herrührt. Das US-Patent Nr. 5,769,843 (Abela et al.) offenbart die Erzeugung von Laser erzeugten TMR-Kanälen unter Verwendung eines katheterbasierten Systems. Abela offenbart auch ein magnetisches Navigationssystem zur Führung des Katheters an die erwünschte Position im Herzen. Die Aita-Patente 5,380,316 und 5,389,096 offenbaren einen weiteren Ansatz mit einem katheterbasierten System für die TMR.
Obwohl durch einige Veröffentlichungen der Wunsch anerkannt wurde, die TMR in einem nicht lasergestützten Katheterisierungseingriff durchzuführen, scheint es keine Anhaltspunkte zu geben, dass solche Eingriffe in die Praxis umgesetzt wurden. Das US-Patent Nr. 5,429,144 (Wilk) offenbart das Einsetzen eines expandierbaren Implantats in einen vorgeformten Kanal, der im Myokard erzeugt wurde, und zwar zu Zwecken der Erzeugung eines Blutflusses in das Gewebe aus dem linken Ventrikel.
Das Durchführen der TMR durch Legen von Stents im Myokard ist auch im US-Patent Nr. 5,870,836 (Hussein et al.) offenbart. Das Hussein-Patent offenbart mehrere Stentausführungsformen, die durch das Epikard des Herzens in das Myokard eingeführt werden und so positioniert werden, dass sie zum linken Ventrikel hin offen sind. Die Stents dienen dazu, einen offenen Kanal im Myokard aufrecht zu erhalten, durch welchen Blut aus dem Ventrikel eintritt und in das Myokard durchströmt.
Die Angiogenese, das Wachstum neuer Blutgefäße im Gewebe, war in den letzten Jahre Gegenstand verstärkter Untersuchungen. Ein solches Blutgefäßwachstum zur Bereitstellung neuer Zuführwege von sauerstoffhaltigem Blut in einen Gewebebereich hat das Potential, eine Vielzahl von Gewebe- und Muskelkrankheiten zu heilen, insbesondere die Ischämie. Primär haben sich die Untersuchungen auf die Perfektionierung der angiogenetischen Faktoren konzentriert, wie z.B. die menschlichen Wachstumsfaktoren, die mithilfe der Gentechnologie erzeugt werden. Es wurde berichtet, dass das Injizieren eines solchen Wachstumsfaktors in das Myokardgewebe die Angiogenese an jener Stelle initiiert, welche durch ein neues dichtes Kapillarennetzwerk im Gewebe dargestellt wird. Siehe Schumacher et al., „Induction of Neo-Angiogenesis in Ischemic Myocardium by Human Growth Factors", Circulation, 1998; 97: 645–650.
Das Fördern der Initiierung von natürlich auftretenden angiogenetischen Mechanismen im Gewebe wie z.B. die Abgabe von Wachstumsfaktoren während der Koagulation und die Fibrinbildung würden ein wünschenswertes Verfahren zur Behandlung von ischämischem Gewebe darstellen. Es ist erkannt worden, dass die Koagulationsproteasen und die regelnde Wirkung während der Thrombusbildung Gefäßprolifirationsreaktionen initiieren kann. Siehe Robert S. Schlant (et al.), The Heart (1994).
Die WO 00/18325 schlägt vor, die Angiogenese zu fördern, indem Implantate in das Myokard platziert werden, die unter einer Gestalt mit niedrigem Profil eingeführt werden und danach expandiert werden, um eine Belastung auf das umgebende Gewebe auszuüben und so eine Verletzungsreaktion zu stimulieren, die zur Angiogenese führt. Das Ansammeln von Blut im Implantat kann zu einer Thrombose und Fibrinwachstum führen, welche zur Angiogenese um das Implantat herum führen können. Dieses Dokument fällt unter die Bestimmungen gemäß Art. 54(3) EPÜ.
Die US-A-5,980,548 ist eine weitere Offenbarung der Platzierung von Implantaten in das Myokard im Kontext eines transmyokardialen Revaskularisierungseingriffs. Die Implantate sind dazu konzipiert, eine Heilungsreaktion im Körpergewebe auszulösen, um die Bildung von Lumina in Verbindung mit dem arteriellen System zu bewirken.
Eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verletzungsreaktionsmechanismen des Körpers einzuleiten, von denen die Fibrinbildung ein Teil ist, um die Ischämie zu behandeln. Die Behandlung mit den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung wird als der gängigen Meinung zuwider angesehen und zwar im Hinblick auf die oben diskutierten, gegenwärtig bekannten Verfahren der Revaskularisierung. Des Weiteren könnten die erfinderischen Vorrichtungen für erfolgsversprechendere Ergebnisse sorgen, da sie die körpereigene Heilreaktion als Behandlungsmechanismus verwenden.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Vorrichtungen gemäß dem folgenden Anspruch 1 bereit, um die Revaskularisierung im Gewebe zu fördern, indem das Fibrinwachstum in jenem Gewebe eingeleitet wird. Die Vorrichtungen sollen in jedem Gewebe des menschlichen Körpers von Nutzen sein. Jedoch ist die Erfindung am meisten für die Behandlung von ischämischem Gewebe von Nutzen, welches trotz vorangegangener Beraubung einer adequaten Durchblutung lebensfähig geblieben ist und von der Revaskularisierung Nutzen ziehen würde, die aus dem Prozess der Angiogenese und der Gefäßverstärkung hervorgeht. Da des Weiteren das ischämische Gewebe eine Verletzung erlitten hat, kann es eine Verletzungsreaktion erfahren und besser in der Lage sein, auf die Mechanismen zu reagieren, die das Fibrinwachstum fördern. Die abhängigen Ansprüche sind auf bevorzugte oder optionale Merkmale der Erfindung gerichtet.
Die Erfindung verwendet den körpereigenen Heilungsprozess, den Prozess der Fibrinbildung, der als Koagulationskaskadeneffekt bekannt ist, um die Angiogenese und die Verstärkung der existierenden Gefäße im ischämischen Bereich einzuleiten. Die Koagulationskaskade wird bekanntlich durch eine Verletzung oder eine Verschlechterung des Gewebes injiziert. Die Verschlechterung kann mechanisch oder chemisch induziert sein. Als Ergebnis der Gewebeverletzung werden Kollagen und Bindegewebe dem Blut ausgesetzt. Die Verletzung aktiviert die Blutplättchen und Thrombin wird entweder auf intrinsischem Wege (Faktor XII wird aktiviert) oder extrinsischem Wege (Faktor VII wird aktiviert) erzeugt. Das Thrombin ist ein Katalyst, der das verfügbare Fibrinogen in Fibrin umwandelt (Bildung eines fasrigen Netzwerks). Das Fibrin hilft dabei, die Angiogenese zu fördern, da sein fasriges Netzwerk eine Wirtsstruktur für die Endhotel-Zellen bereitstellt, die die neuen Blutgefäße im ischämischen Bereich bilden werden. Zusätzlich dient das Thrombin, das erzeugt wurde und im Fibrinnetzwerk verbleibt, dazu, die Endhotel-Zellen zur Wanderung und Prolefiration zu bewegen, sodass neue Gefäße zum Fibrinbereich gebildet werden. Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung fördern und erhalten einen lokalisierten Bereich von Fibrinwachstum, einen Fibrinspfropf, aufrecht, der Wachstumsfaktoren abgibt, die bei der Rekrutierung existierender benachbarter Gefäße in dem Bereich des ischämischen Gewebes hilfreich ist, wodurch es mit Blutfluss versorgt wird. Sowohl die Angiogenese als auch die Rekrutierung existierender Gefäße sind wichtige Mechanismen der Revaskularisierung, die durch die Ausübung der vorliegenden Erfindung eingeleitet werden. Das Wachstum der neuen Gefäße zu dem Fibrinpropfenbereich hilft dabei, die Dichte des Gefäßbetts auszudehnen und zu erhöhen. Jedoch können sich die neuen Gefäße verstreuen, nachdem der Fibrinpfropfen schließlich aufgelöst wurde. Das Aufrechterhalten des Fibrinwachstums erlaubt es existierenden Blutgefäßen, in benachbarten Gewebestellen rekrutiert und zum Fibrinbereich umgelenkt zu werden, um eine fortwährende Zufuhr von sauerstoffhaltigem Blutfluss zum sich entwickelten Gefäßbett bereitzustellen. Die Wachstumsfaktoren, die während der Koagulationskaskade abgegeben werden, erreichen benachbarte Gefäße und lenken sie zu der Stelle der Fibrinbildung um. Die Kapillaren und die Arteriolen können in den ischämischen Bereich rekrutiert werden und dienen dazu, das Gewebe zu revaskularisieren und die neuen Gefäße, die gebildet wurden, mit Blut zu versorgen.
Die Methode der Förderung der Koagulation und des Fibrinwachstums zur Revaskularisierung des Gewebes ist eine Abwendung von herkömmlichen Behandlungen, die sich auf das Erhöhen des Blutflusses durch existierende Wege konzentrieren, wie z.B. durch Verdünnen des Bluts und Verhinderung der Thrombose. Herkömmliche Behandlungen für die Ischämie haben sich darauf konzentriert, das Gerinnen von Blut zu verhindern, sodass das Blut leichter fließen kann und so den Bereich verringerten Flusses erreichen kann. Im Allgemeinen wird die Thrombose als die Durchblutung hindernd angesehen und daher als eine Komplikation der Bedingungen, die durch reduzierte Durchblutung gekennzeichnet sind, wie z.B. die Ischämie. Herkömmliche Behandlungen zur Erhöhung des Blutflusses zu einem Bereich umfassen die Verabreichung von Antikoagulanzien wie z.B. Heparin oder fibrinolytischen Mitteln, die die Bildung von Fibrin verhindern. Jedoch hat sich die vorliegende Erfindung aus der Erkenntnis ergeben, dass gerade diese Faktoren, die als unerwünscht angesehen werden, wie z.B. die Fibrin- und Thrombenbildung, eingesetzt werden können, um die Ischämie zu behandeln, da sie das Wachstum neuer Blutgefäße und die Rekrutierung existierender Blutgefäße in den Bereich einleiten. Die Angiogenese kann durch Fibrinbildung eingeleitet werden, welche aus dem Prozess der Blutkoagulation resultiert. Zusätzlich bewirkt das Vorhandensein von Fibrin, dass existierende Gefäße in benachbartem Gewebe an die Fibrinstelle umgelenkt werden.
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind gestaltet, um Fibrin- und Thrombenbildung zu fördern, was im Gegensatz zu dem Design herkömmlicher Gefäßimplantatvorrichtungen steht. Herkömmlich sind Vorrichtungen, die in einer dem Blut ausgesetzten Umgebung implantiert werden, wie z.B. bei Gefäßanwendungen, durch ihr Material, Profil oder durch Aufbringen einer Beschichtung antithrombogen ausgestaltet. Die Konzipierung herkömmlicher medizinischer Vorrichtungen schreibt vor, dass dem Blut ausgesetzte Implantatvorrichtungen so ausgestaltet sein müssen, dass sie der Thrombenbildung widerstehen, sodass der Blutfluss um die Vorrichtung nicht eingeschränkt wird. Die hier offenbarten Vorrichtungen sind so gestaltet, dass die Thrombenbildung im Gegensatz zum Stand der Technik, der die Thrombose zu minimieren versucht, maximiert wird.
Die vorliegende Erfindung ist dazu gedacht, in jedem Körpergewebe von Nutzen zu sein, das aufgrund verringerter Durchblutung in dem Bereich ischämisch geworden ist. Z.B. leiden die Beine häufig an verringerter Durchblutung, die zur Ischämie des Muskelgewebes in diesen Bereichen führt. Auch wird angenommen, dass die vorliegende Erfindung besonders positive Auswirkungen bei der Behandlung des ischämischen Myokardgewebes des Herzens bereitstellt. Der eingeschränkte Blutfluss zum Herzgewebe wird häufig durch blockierte Koronararterien verursacht. Die Ischämie, die aus der verringerten Durchblutung resultiert, verursacht starke Schmerzen in der Brust. Die vorliegende Erfindung stellt eine Behandlung für ischämisches Myokardgewebe bereit, indem die Angiogenese und die Gefäßrekrutierung im Bereich gefördert wird, um das ischämische Gewebe zu revaskularisieren. Es wird jedoch unterstrichen, dass die hier offenbarten Vorrichtungen und Verfahren auf jeden Bereich des Körpergewebes anwendbar sind, in welchem es erwünscht ist, eine Revaskularisierung zu fördern. Des Weiteren können mehrere Vorrichtungen implantiert oder mehrere Verfahren durchgeführt werden, um mehrere Stellen des Fibrinwachstums und der Vaskularisationsaktivität in einem Gewebebereich einzuleiten.
Eine Ausführungsform der Erfindung umfasst eine Vorrichtung, die in das Gewebe implantiert wird, und so ausgestaltet ist, dass sie Fibrinwachstum im Gewebe fördert. Die Implantatvorrichtung kann in vielerlei Gestaltungen ausgebildet sein, sollte jedoch eine Struktur oder einen Rahmen, entweder flexibel oder steif, umfassen, der einen Bereich aufweist, wo Fibrinwachstum gefördert werden kann und in Verbindung mit der Implantatvorrichtung gehalten werden kann. Der Fibrinretensionsbereich (Fibrinhaltebereich) kann auf der Innenseite oder der Außenseite der Vorrichtung liegen. Jedoch sollte die Vorrichtung so gestaltet sein, um die Kommunikation zwischen dem zugehörigen Fibrin und dem umgebenden Gewebe zu erlauben, in welches die Vorrichtung implantiert wurde. Blut, das die Mittel zur Fibrinbildung trägt, muss in das und aus dem Fibrinnetzwerk ein- und ausströmen können, sodass Blutgefäße zum Bereich des Fibrinpfropfens wachsen werden. Zusätzlich sollten die neuen und rekrutierten Blutgefäße Zugang zum Fibrinwachstum haben, sodass permanente Blutwege zum ischämischen Bereich gebildet werden können.
Das gebildete Fibrin sollte sicher mit der Implantatvorrichtung zusammenhängen. Wenn das Fibrin in einer Innenkammer der Vorrichtung gehalten wird, sollten Öffnungen zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Vorrichtung so bemessen sein, dass sie kleiner als die Größe des gebildeten Thrombus sind, um das Fibrin zu fangen. Wenn die Vorrichtung so gestaltet ist, dass das Fibrin auf ihrer Außenseite gehalten wird, muss das Fibrin auf die Oberfläche angeformt, auf die Vorrichtung angehaftet oder in einer Matrix gehalten werden, die an der Vorrichtung angehaftet werden kann, wie z.B. einer thrombofilen Beschichtung.
Die Vorrichtung und das zugehörige Fibrin sollten sicher im Gewebe verankert sein, um die Wanderung aus dem Gewebe und in den Blutstrom zu verhindern. Es wäre unerwünscht, dass das Fibrin in den Blutstrom eintritt und zu Emboli wird, die sich in einer zu einem kritischen Organ wie z.B. dem Gehirn oder Herzen führenden Arterie festklemmen und dabei möglicherweise den Blutfluss zu diesem Organ blockieren. Eine Implantatvorrichtung kann zur Wanderung neigen, wenn sie in aktives Muskelgewebe wie z.B. das Myokard platziert wird. Die zyklische Kontraktion und Entspannung des umgebenden Gewebes kann dazu dienen, das Implantat aus seiner ursprünglichen Implantatposition herauszudrücken. Die Verankerung kann, muss aber nicht, eine zugehörige Komponente auf der Vorrichtung umfassen, wie z.B. einen Vorsprung, der sich im umgebenden Gewebe festsetzt. Die Verankerung kann auch durch eine solche Ausgestaltung der Vorrichtung erzielt werden, dass sie eine Gesamtform besitzt, die der Bewegung durch das Gewebe widersteht. Weiter können das Verfahren der Zufuhr und der Platzierung der Vorrichtung im Gewebe eine ausreichende Verankerung zur Verhinderung eine Migration sicherstellen, ohne dass eine spezifische Verankerungsstruktur der Vorrichtung zugeordnet ist.
Die Vorrichtungen können so gestaltet sein, dass sie eine Verletzung oder Irritierung im umgebenden Gewebe verursachen. Die Verletzung löst eine Heilungsreaktion im Gewebe aus, die zu Fibrinwachstum führt. Daher hilft eine Vorrichtung, die dazu gestaltet ist, eine Verletzung bei der Implantierung zu verursachen, dabei, die Verletzungsreaktion und die daraus resultierende Koagulation einzuleiten und aufrecht zu erhalten, wobei das von der Vorrichtung erzeugte Fibrinwachstum maximiert und aufrecht erhalten wird. Die Vorrichtung kann so gestaltet sein, dass sie das Gewebe entweder biologisch oder mechanisch irritiert. Eine Anzahl von Mitteln können auf die Vorrichtung angewendet werden, um eine negative biologische Reaktion im umgebenden Gewebe zu verursachen, oder die Vorrichtung kann aus einem Material hergestellt sein, welches Gewebe irritiert, wie z.B. einem Polymer. Die mechanische Irritierung kann erzielt werden, indem die Vorrichtung so ausgestaltet wird, dass sie Oberflächen besitzt, die Gewebe irritieren, wie z.B. Vorsprünge. Die Oberflächen der Vorrichtungen dienen dazu, das Gewebe während des Reibkontakts zwischen der Vorrichtung und dem umgebenden Gewebe geringfügig zu verletzen. Der Reibkontakt mit dem Gewebe tritt nicht nur während der Implantierung auf, sondern im Fall von Muskelgewebe auch konstant danach, wenn sich der Muskel entspannt und kontrahiert.
Die Vorrichtungen können massive Strukturen sein oder hohl sein und eine Innenkammer bilden. Hohle Strukturen können z.B. Maschenrohre, Spulen oder Kapseln umfassen. Unabhängig von der exakten Ausgestaltung einer hohlen Vorrichtung muss die Innenkammer, wenn sie das Fibrinwachstum fördern soll, mit dem Gewebe, das die implantierte Vorrichtung umgibt, in Verbindung steht. Wirkstoffe für das Fibrinwachstum, wie z.B. Thrombin, Wachstumsfaktoren und Endothel-Zellen sollten frei zwischen dem umgebenden Gewebe und dem Fibrinwachstum fließen können. Z.B. sollten Poren oder Öffnungen durch die Oberfläche der Vorrichtung vorhanden sein, sodass die Substanzen, die das Fibrinwachstum und letztlich neue und rekrutierte Gefäße fördern, zwischen der Innenkammer und dem Äußeren der Vorrichtung fließen können.
Die Vorrichtungen sind biologisch abbaubar. Auch können die Vorrichtungen mit Substanzen in Verbindung stehen, die Fibrinbildung oder die Bildung von Endothel-Zellen fördern, wie z.B. Wachstumsfaktoren. Fibrinbildende Wirkstoffe können im biologisch abbaubaren Material eingebettet werden, um währen des Abbaus des Materials freigesetzt zu werden. Während das Material abgebaut wird, wird die Substanz allmählich in das umgebende Gewebe abgegeben, um das Fibrinwachstum zu fördern. Die Substanz wird aus der Beschichtung der Vorrichtung im Verlauf der Zeit abgegeben, wenn sich die Beschichtung auflöst oder wenn Blut sie allmählich aus der Beschichtungsmatrix wegträgt.
Ein weiteres Verfahren zum Erhöhen des angiogenetischen Effekts des Implantats ist, dem Implantat einen Thrombus (fortgeschrittenes Fibrinwachstum) zuzuordnen, der aus dem zuvor aus dem Körper entfernten Blut gebildet wurde. Der Thrombus kann in der Innenkammer einer hohlen Vorrichtung ex vivo geformt werden oder zuerst ex vivo vorgeformt werden und dann vor oder nach der Implantierung in das Innere gelegt werden. Im Fall einer massiven Vorrichtung kann dem Fibrin erlaubt werden, sich ex vivo um das Äußere der Vorrichtung herum zu bilden, bevor sie in das Gewebe implantiert wird. Der gebildete Thrombus kann die Revaskularisierung des Zielgewebes beschleunigen, indem ein bereits fertig vollendetes Fibrinnetzwerk bereitgestellt wird, in das Wachstumsfaktoren und Endothel-Zellen angezogen werden können. Auch könnte der gebildete Thrombus mit Wachstumsfaktoren oder anderen Wirkstoffen vorgeladen werden, wodurch er als natürliches, biologisch abbaubares Wirtsnetzwerk für die angiogenetischen Wirkstoffe dient.
Eine thrombophile Substanz kann auch mit der Vorrichtung vor der Implantation verbunden werden, um den angiogenetischen Effekt der Vorrichtung zu erhöhen. Die thrombophile Substanz sammelt und hält Blut, das in dem Gewebe vorhanden ist, in welches die Vorrichtung implantiert worden ist. Das festgehaltene Blut neigt dazu, in vivo zu koagulieren und beginnt dabei die Koagulationskaskade, welche zur Bildung eines Fibrinpfropfens führt. Die von der thrombophilen Substanz geförderte Koagulation neigt dazu, das sich aus der Platzierung der Vorrichtung ergebende Fibrinwachstum zu maximieren, was die Revaskularisationswirkung des Implantats erhöht.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorangegangenen und weiteren Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden vollständiger aus ihrer nachfolgenden weiteren Beschreibung verständlich werden, und zwar mit Bezug auf die beigefügten diagrammatischen Zeichnungen, in denen:
1 eine Seitenansicht einer Implantatvorrichtung ist, die einen Maschenrohrrahmen umfasst;
2 eine diagrammatische Darstellung einer in Gewebe platzierten Implantatvorrichtung ist;
3 eine diagrammatische Darstellung einer in Gewebe platzierten Implantatvorrichtung ist, nachdem das Fibrin begonnen hat, sich zu bilden;
4 eine diagrammatische Darstellung einer Implantatvorrichtung im Gewebe ist, nachdem eine fortgeschrittene Fibrinbildung stattgefunden hat;
5 eine diagrammatische Darstellung eines gebildeten Fibrinpfropfens ist;
6 eine isometrische Ansicht einer Implantatvorrichtung ist, die einen Spiralrahmen und einen Verankerungsmechanismus aufweist;
7 eine Seitenansicht einer Implantatvorrichtung mit einer gekanteten Spirale ist;
8 eine Seitenansicht einer Implantatvorrichtung ist, die mit einem Thrombus verbunden ist;
9 eine Seitenansicht einer mit einer Substanz beschichteten Implantatvorrichtung ist;
10A eine Seitenansicht einer expandierbaren Implantatvorrichtung in einer länglichen Gestaltung mit niedrigem Profil ist;
10B eine Seitenansicht einer expandierbaren Implantatvorrichtung in ihrer kurzen Gestaltung mit großem Profil ist;
11A eine isometrische Ansicht einer offenzelligen Implantatvorrichtung ist;
11B eine Endansicht und eine Längsschnittansicht einer offenzelligen Implantatvorrichtung ist;
11C eine Querschnittsansicht der offenzelligen Implantatvorrichtung der 11B ist, genommen entlang der Schnittlinie 11C-11C;
12A eine Seitenansicht einer Pellet-Implantatvorrichtung ist;
12B eine Querschnittsansicht der Pellet-Implantatvorrichtung der 12A ist, genommen entlang der Schnittlinie 12B-12B;
13 eine Seitenansicht einer Pellet-Implantatvorrichtung ist;
14 eine diagrammatische Querschnittsdarstellung des linken Ventrikels des Herzens ist, wobei mehrere Implantatvorrichtungen in das Myokard platziert wurden;
15A–15D sind diagrammatische Darstellungen einer Implantatvorrichtung, die in das Myokard durch einen perkutan eingesetzten Zuführkatheter eingeführt wird;
16A eine Seitenansicht einer Zuführvorrichtung ist, die eine Implantatvorrichtung an eine Gewebestelle trägt;
16B eine Seitenansicht einer Zuführvorrichtung ist, nachdem eine Implantatvorrichtung an eine Gewebestelle abgegeben wurde;
17A eine Seitenansicht und eine teilweise aufgeschnittene Ansicht einer Zuführvorrichtung ist, die eine Pelletimplantatvorrichtung an eine Gewebestelle führen;
17B eine Seitenansicht und eine teilweise aufgeschnittene Ansicht einer Zuführvorrichtung ist, die eine Implantatvorrichtung an eine Gewebestelle führt;
18A eine Seitenansicht einer chirurgischen Zuführvorrichtung ist;
18B eine Detailansicht der distalen Spitze einer chirurgischen Zuführvorrichtung ist;
18C eine Detailansicht der distalen Spitze einer chirurgischen Zuführvorrichtung ist, die eine Implantatvorrichtung trägt;
19 eine diagrammatische Darstellung des linken Ventrikels des Herzens und einer Zuführvorrichtung für eine Substanz ist;
20 eine diagrammatische Darstellung des linken Ventrikels des Herzens und einer Zuführvorrichtung für eine Substanz ist.
WEGE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
1 ist eine allgemeine Darstellung einer Implantatvorrichtung 2, die so gestaltet ist, dass sie das Fibrinwachstum fördert, wenn sie in Gewebe implantiert wird. Die Implantatvorrichtung kann eine rohrförmige Struktur aufweisen, wie z.B. das in 1 gezeigte Maschenrohr 4. Das Rohr definiert eine Innenkammer 6, die als Fibrinhaltebereich angesehen werden kann, da sie einen Bereich definiert, in dem Fibrin wachsen kann und sich mit der Vorrichtung verbinden kann. Der von der Innenkammer 6 gebildete Hohlraum sammelt Blut, das in dem Gewebe verfügbar ist, in welches die Vorrichtung implantiert wurde, das gesammelte Blut neigt dazu, zu koagulieren und beginnt dabei die Koagulationskaskade, welche zu Fibrinwachstum und schließlich zur Angiogenese im Zielgewebe führt. Somit stellt eine Implantatvorrichtung 2 wie z.B. ein Maschenrohr 4 einen Rahmen bereit, in dem das Ansammeln von Blut und die Koagulation sowie das sich daraus ergebende Fibrinwachstum gefördert werden kann. Das Rohr 4 sorgt für eine Verankerungsfähigkeit aufgrund seiner weiten Öffnungen 10, die es dem umgebenden Gewebe erlauben, in die Innenkammer des Stents (hernienartig) einzutreten, wobei sie mit den länglichen Elementen 8 eingreifen, um die Vorrichtung in Position zu halten.
Bei der Förderung des Fibrinwachstums ist ebenso die Existenz von Verbindungswegen zwischen dem neuen Fibrinwachstum und dem umgebenden Gewebe und Blut wichtig. Es ist wichtig, dass die aus dem Gewebe und dem Blut abgegebenen Substanzen, wie z.B. Wachstumsfaktoren, den Fibrinhaltebereich der Vorrichtung erreichen, um die Koagulation und Fibrinbildung zu erhöhen. Auch sollten die Wachstumsfaktoren und das Thrombin, die in dem gebildeten Thrombin gehalten werden, in der Lage sein, in das Gewebe hineinzufließen, das die Vorrichtung umgibt. In dem Fall des in 1 gezeigten Maschenrohrs 4 bilden verwebte längliche Elemente 8 eine Vielzahl von Öffnungen 10 in die Innenkammer 6 der rohrförmigen Struktur. Das offene Maschenmuster das von den Gliedern 8 und den Öffnungen 10 gebildet wird, trägt bei Implantation des umgebenden Gewebe, sodass es nicht in die Innenkammer 6 der Vorrichtung kollabiert. Die offenen Enden 12 erlauben auch eine Kommunikation zwischen der Innenkammer der Vorrichtung und dem umgebenden Gewebe.
Die 2 zeigt eine repräsentative Vorrichtung 2 der vorliegenden Erfindung, die in Gewebe 60 implantiert ist. Die Vorrichtung 2 umfasst einen Rahmen, wie z.B. eine Maschenrohrstruktur 4. Obwohl die Ausführungsform mit dem Maschenrohr 4 in den Zeichnungen, die die Erklärung der Wechselwirkungen zwischen den Implantatvorrichtungen und dem Fibrinwachstum begleiten, gezeigt ist, ist zu verstehen, dass die Ausführungsformen des Maschenrohrs lediglich als ein Beispiel einer funktionalen Vorrichtungskonfiguration gezeigt ist. Die erfinderischen Vorrichtungen können eine Vielzahl von Konfigurationen besitzen, von denen einige veranschaulichende Beispiele im Folgenden besprochen werden. Jede dieser Vorrichtungskonfigurationen könnte anstelle der in 2 bis 5 gezeigten Implantatvorrichtungen 2 ersetzt werden. Wie oben erwähnt, ist es jedoch wichtig, dass die Vorrichtung 2 so gestaltet ist, dass sie in, auf oder um die Vorrichtung einen Bereich besitzt, der das Fibrinwachstum fördert und mit der Vorrichtung eine Verbindung bildet: ein Fibrinhaltebereich. In dem Beispiel einer Vorrichtung mit Hohlrohrrahmen umfasst der Fibrinhaltebereich die Innenkammer 6 der Vorrichtung.
Ein Kanal kann, muss aber nicht, im Gewebe vor der Einführung der Implantatvorrichtung 2 vorgeformt werden. Techniken zur Bildung von Kanälen in Gewebe sind im Stand der Technik bekannt und umfassen: Einstechen mit einer Nadel, Bohren mit einem subkutanen Röhrchen und Ablation durch mechanische Vorrichtungen oder mithilfe von Laser- oder Radiofrequenzenergie. Nach der Bildung eines Kanals in dem Gewebe kann eine Vorrichtung installiert werden, um das Fibrinwachstum zu fördern. Jedoch ist es bevorzugt, eine Einführvorrichtung und ein Verfahren zu verwenden, das gleichzeitig in das Gewebe eindringt und die Vorrichtung dort einsetzt. Das Eindringen der Implantatvorrichtung kann durch die Einstechfähigkeit der zugehörigen Einführvorrichtung erleichtert werden, wie im Folgenden besprochen wird. Das Einstechen der Einführvorrichtung und das Vorschieben der Implantatvorrichtung erzeugen zeitweise einen Hohlraum 64 im Gewebe, in welchen das Implantat positioniert wird. Unmittelbar nach dem Einsetzen versucht das Gewebe, in seine ursprüngliche Position zurückzukehren und umgibt das Implantat.
Wenn die Vorrichtung 2 im Gewebe positioniert wird, wird ein Bereich von irritiertem Gewebe 62 durch den Reibungskontakt der in den Bereich hineingleitenden Vorrichtung erzeugt. Das irritierte Gewebe 62, das die implantierte Vorrichtung unmittelbar umgibt, wird weiter irritiert, wenn es durch die Öffnungen 10 und die Endöffnung 12 der Vorrichtung eindringt. Jeder Eindringpunkt (Hernienpunkt) 68 steht in die Innenkammer 6 der Vorrichtung hervor, während das Gewebe versucht, in seine ursprüngliche Position vor der Bildung des Hohlraums 64 und der Implantation der Vorrichtung 2 zurückzuspringen. Im Fall von Muskelgewebe tritt eine weitere Irritation aufgrund des fortschreitenden Reibkontakts mit der Vorrichtung während der Relativbewegung zwischen der Vorrichtung und dem Gewebe auf, wie es z.B. beim Spannen und Entspannen des Muskelgewebes passiert. Die Irritierung des Gewebes hat einen positiven Effekt, da sie eine Verletzungsreaktion einleitet und aufrechterhält, wodurch die Koagulationskaskade eingeleitet wird, die zu Fibrinwachstum führt. Das Aufrechterhalten des lokalisierten Fibrinwachstums fördert die Rekrutierung von benachbarten existierenden Gefäßen an die Stelle des Fibrinpfropfens.
Die Vorrichtung kann in jede Tiefe im Gewebe implantiert werden, sollte jedoch fest implantiert werden, sodass sie nicht aus dem Gewebe herauswandert. Die Vorrichtung kann vollständig im Gewebe eingetaucht sein, mit der Oberfläche 66 des Gewebes fluchten oder aus der Oberfläche heraus exponiert oder hervorstehend sein. Jedoch sollte die Vorrichtung nicht aus dem Gewebe hervorstehen, wenn ihr Vorhandensein die Funktion anderer Körperorgane oder -wege beeinträchtig. Idealerweise wird die Vorrichtung an einer Tiefe im ischämischen Gewebe implantiert, wo wahrscheinlich die höchste Gefäßaktivität auftritt. Z.B. ist im Myokardgewebe des Herzens der dem Endokard am nächsten liegende Bereich für seine größere Gefäßdichte als im Bereich des Myokards neben dem Epikard bekannt. Daher wird das Gefäßwachstum in der Nähe des Endokards als aktiver angesehen. Dementsprechend glaubt man, dass der Bereich stärker vom angiogenetischen Effekt eines lokalisierten Bereichs von Fibrinwachstum oder Bildung eines Fibrinpfropfens profitiert.
Im Zusammenhang mit der Behandlung von ischämischem Myokardgewebe zeigt die 2 eine Vorrichtung 2, die in der Nähe der endokardialen Oberfläche 66 des Myokards 60 implantiert ist. Wie oben erwähnt, kann die Vorrichtung in ein Tiefe unterhalb der Oberfläche des Gewebes implantiert werden, muss es jedoch nicht. Das Implantieren der Vorrichtung unter die Oberfläche 66 bewirkt, dass das Gewebe um alle Seiten der Vorrichtung herum zurückspringt und dadurch hilft, die Vorrichtung so zu verankern, dass weder die Vorrichtung noch das zugehörige Fibrin aus dem Gewebe heraus und in den Blutstrom wandern.
Das im Zielgewebe vorhandene Blut hilft bei der Einleitung der Koagulationskaskade, die zu Fibrinwachstum führt. Im ischämischen Gewebe, das im Hibernierungszustand ist und noch lebensfähig ist, ist etwas Blut vorhanden, das mit der Vorrichtung 2 wechselwirken kann, um die Koagulationskaskade zu beginnen. Die hohle Innenkammer 6 der Vorrichtung 2, die in 2 gezeigt ist, stellt ein Depot oder einen Haltebereich für das Fibrinwachstum zur Verfügung. Die Vorrichtung stellt eine Rahmenstruktur bereit, die das umgebende Gewebe zurückhält und einen offenen Hohlraum 64 aufrechterhält, der von der Innenkammer 6 der Vorrichtung gebildet wird. Die Innenkammer 6 dient als adäquater fibrinhaltiger Bereich, da er es dem im Gewebe vorhandenen Blut erlaubt, sich im offenen Hohlraum 64 zu sammeln, wo es eine Gelegenheit hat, zu koagulieren und sich in Fibrin umzubilden.
Wie in 3 gezeigt, beginnt das Fibrin 70 sich in der Innenkammer 6 der Vorrichtung 2 zu bilden, während die Koagulationskaskade voranschreitet. Das Vorhandensein der Öffnungen 10 in der Vorrichtung erlaubt es den natürlichen Mitteln der Fibrinbildung (den Blutplättchen, den Wachstumsfaktoren, dem Thrombin und dem Fibrinogen) mit dem verfügbaren Blut in die Innenkammer 6 der Vorrichtung zu fließen, wo sie sich sammeln werden und anfangen, den Fibrinpfropf 70 zu bilden. Zusätzlich wirken die Mittel der Fibrinbildung auf den Bereich des irritierten Gewebes 62 ein, um Fibrin im Gewebe zu bilden, das die implantierte Vorrichtung umgibt. Während die Fibrinbildung voranschreitet, dehnt sich die Fibrinmenge aus, um den von der Innenkammer 6 der Vorrichtung gebildeten Bereich einzunehmen und den Hohlraum 64, der im Gewebe 60 durch die Implantierung der Vorrichtung gebildet wurde, aufzufüllen, wie in 4 gezeigt ist. Bevorzugt wird die Menge der Fibrinbildung im Fibrinhaltebereich maximiert, um entsprechend die sich ergebende Angiogenese und Gefäßrekrutierung in dem Bereich zu maximieren. Schließlich bilden Herniationspunkte 68 Fibrin, das das im Rahmen der Vorrichtung gebildete Fibrin 70 und das in dem Bereich des irritierten Gewebes 62 gebildete Fibrin, das die Vorrichtung umgibt, verbindet.
Wie in 5 gezeigt, wird schließlich ein Fibrinpfropf 80 in dem von der Implantatvorrichtung 2 (gestrichelt gezeigt) betroffenen Bereich des Gewebes vollständig gebildet. Der Fibrinpfropf fördert die Revaskularisierung im Gewebe, und zwar aus mehreren Gründen. Der Fibrinpfropf sorgt für ein fasriges Netzwerk, das als Wirtsstruktur für die Endothel-Zellen dient, die neue Blutgefäße im ischämischen Bereich bilden. Das Fibrinnetzwerk beherbergt auch Thrombin, das während der Koagulationskaskade erzeugt wird, was dazu dient, die Endothel-Zellen dazu anzuregen, zu wandern und sich zu vervielfältigen, um neue Blutgefäße zu bilden. Das Thrombin fördert auch die Abgabe verschiedener Wachstumsfaktoren aus den umgebenden Zellen, die dabei helfen, das Wachstum der neuen Gefäße zu fördern und auch dazu dienen, bestehende Gefäße aus den benachbarten Gewebebereichen zu rekrutieren, wobei sie sie an die Stelle des Fibrinpfropfs umlenken.
Die Revaskularisierung, die sich aus dem Fibrinwachstum ergibt, tritt hauptsächlich durch zwei Mechanismen auf: neue Gefäßbildung und die Rekrutierung bestehender Gefäße aus dem benachbarten Gewebe. Wie oben erläutert, werden die neuen Gefäße durch das Vorhandensein des Thrombus, der Endothel-Zellen und der Wachstumsfaktoren gebildet. Das Vorhandensein des Fibrins und der Wachstumsfaktoren dient auch dazu, bestehende Gefäße an die Stelle des Fibrins umzuleiten. Arteriolen und Kapillaren können rekrutiert werden. Physiologisch rekrutiert der Körper Gefäße an die Stelle des Fibrins zu dem Zweck, das Fibrin mit Enzymen und Makrophagen, die im Blut transportiert werden, zu zersetzen. Obwohl letztlich das Fibrin in den letzten Stadien des Heilungsprozesses zersetzt wird, wird das letztendliche Ziel der Revaskularisierung des ischämischen Bereichs durch die Ankunft neuer und rekrutierter Gefäße erreicht worden sein, wodurch sauerstoffhaltiger Blutfluss in dem Bereich wiederhergestellt wird. Bevorzugt wird der Fibrinpfropf für eine ausreichende Zeitdauer aufrechterhalten, um es den existierenden Gefäßen zu erlauben, die Stelle zu erreichen. Es wird erwartet, dass nachdem die Gefäße den Fibrinpfropf erreicht haben, das Zielgewebe dazu neigen wird, revaskularisiert zu bleiben, selbst nachdem sich das Fibrin aufgelöst hat und Narbengewebe an seiner Stelle verbleibt. Jeder negative Effekt, der durch das Vorhandensein des Narbengewebes an der Stelle des Fibrinpfropfs auftritt, wird von dem positiven Gesamteffekt, der von der Revaskularisierung des Bereichs bereitgestellt wird, aufgewogen.
Mehrere Fibrinpfropfen können in einem gegebenen Bereich des ischämischen Gewebes gebildet werden, in relativer Nähe zueinander, um den sich ergebenden Vaskularisierungseffekt zu erhöhen. Beispielsweise können die Implantate eine Breite von ungefähr 1 bis 2 mm und eine Länge aufweisen, die etwas kleiner als die Dicke des Gewebes ist, in welches sie implantiert wird. Im Fall von Myokardgewebe wird angenommen, dass eine Implantatlänge von ungefähr 6 mm eine ausreichende Größe ist, um den erwünschten angiogenetischen Effekt zu erzielen. Obwohl die Vergrößerung des Implantats zu größerem Fibrinwachstum führen kann, sollte die Menge und Größe der Implantatvorrichtungen nicht so groß sein, dass die Bewegung des Zielmuskelgewebes negativ beeinträchtigt wird. Es wird erwartet, dass Implantate mit einem 2 mm breiten Profil einen Bereich von ischämischem Gewebe bedienen würden, der ungefähr 1 cm² groß ist, um ausreichend die Revaskularisierung im gesamten umgebenden Bereich des Gewebes zu fördern, es jedoch vermeiden, die Funktion des Muskels zu beeinträchtigen. Die Flexibilität der Vorrichtung beeinflusst auch die Funktion des Gewebes nach der Platzierung einer Vielzahl von Vorrichtungen. Flexiblere Vorrichtungen bewegen sich freier im umgebenden Gewebe und beeinträchtigen daher weniger stark seine Funktion. Jedoch hat man erkannt, dass ein geringer Widerstand gegen die Gewebebewegung seitens der Vorrichtung erwünscht ist, um dabei zu helfen, das Gewebe zu irritieren und eine Verletzungsreaktion zu bewirken. Die hier beschriebenen Vorrichtungen sind so gestaltet, dass sie flexibel sind, jedoch die Muskelfunktion nicht behindern und dennoch eine ausreichende Stärke bereitstellen, um einen Fibrinhaltebereich aufrecht zu erhalten und das Gewebe zu irritieren. Z.B. können die hier beschriebenen rohrförmigen Vorrichtungen aus 316er Edelstahldraht mit einem Durchmesser der Größenordnung von ungefähr 0,0254 mm bis 0,0508 mm (0,001 Zoll bis 0,002 Zoll) aufgebaut sein.
Eine alternative rohrförmige Implantatvorrichtung, die als spiralförmige Spule 16 geformt ist, ist in 6 gezeigt. Wie das Maschenrohr 4 besitzt die Spiralvorrichtung eine Innenkammer 8, die von den individuellen Windungen 20 der Spule gebildet werden. Die spiralförmige Spule 16 bildet einen Rahmen, der das umgebende Gewebe zurückhält, sodass sich Blut in der Innenkammer sammeln, koagulieren und Fibrin werden kann. Die Räume 22 zwischen den einzelnen Windungen der Spule erlauben die Kommunikation zwischen der Innenkammer 18, wo das Fibrin wachsen wird, und dem Blut und Gewebe, das die Vorrichtung umgibt. Offene Enden 24 erlauben ebenso die Kommunikation zwischen der Innenkammer 18 und dem umgebenden Gewebe. Die Spiralen 16 können auch einen Schwanz 28 aufweisen, der so gestaltet ist, dass er einem übermäßigen Eindringen der Vorrichtung in das Zielgewebe widersteht, sodass die Gesamttiefe, in die die Vorrichtung im Gewebe implantiert wird, gesteuert wird. Der Schwanz 28 kann in einer Vielzahl von Formen gestaltet sein. Das in 6 gezeigte Beispiel eines Schwanzes umfasst eine einzelne weite Windung, die mit dem Hauptkörper 25 der Vorrichtung über eine Verlängerung 27 verbunden ist, welche eine Fortsetzung der Spirale 16 sein kann. Wenn die Vorrichtung in das Gewebe implantiert wird, wird die weite Windung des Schwanzes fluchtend mit der Oberfläche des Gewebes positioniert. Der weite Windungsschwanz verteilt die Wanderkräfte, die von der Vorrichtung über einen weiten Bereich der Gewebeoberfläche erfahren werden. Der Schwanz widersteht dem Eindringen in die Gewebeoberfläche, wodurch eine Wanderung der Vorrichtung weiter in das Gewebe verhindert wird. Zusätzlich kann ein Draht 26, aus dem die Spirale gebildet wird, entweder aus einem massiven Material gebildet sein oder kann selbst eine Spiralfederstruktur mit einer Vielzahl von Öffnungen zwischen den Windungen der Spirale sein, welche dazu dient, die Herniation des umgebenden Gewebes in die Spirale zu Zwecken der Verankerungsfähigkeit zu erlauben.
7 zeigt eine weitere alternative Ausführungsform einer Vorrichtung mit rohrförmigen Rahmen. Die gekantete Spiralvorrichtung 40 ist aus einem Draht 42 mit rechteckigem Querschnitt gebildet, wie z.B. einem Strang flachen Drahts. Die Spirale ist so gebildet, dass die Hauptquerschnittsachse des rechteckigen Drahts unter einem spitzen Winkel zur Längsachse der Spirale orientiert ist. Die Orientierung gibt jeder Wicklung 46 der Spirale eine hervorstehende Kante 44, die dazu neigt, klauenartig in das Gewebe einzugreifen und so als Verankerungsmechanismus für die Vorrichtung zu dienen. Wie mit der in 6 gezeigten Spirale wird das Fibrinwachstum in der Innenkammer 50 gefördert, die als Fibrinhaltebereich der gekanteten Spirale 40 dient. Auch tritt eine Kommunikation zwischen dem Fibrin und dem umgebenden Gewebe durch die offenen Enden 52 und die Räume 48 zwischen den einzelnen Windungen 46 der Spirale auf.
Die erfinderischen Vorrichtungen können abgewandelt werden, um die Fibrinbildung zu intensivieren oder zu beschleunigen. Die 8 zeigt eine Implantatvorrichtung 2 mit gebildetem Fibrin, einem Thrombus 84, der mit ihr vor der Implantation in das Gewebe verbunden wurde. Der Thrombus 84 kann ex vivo gebildet werden, während er sich mit der Vorrichtung 2 in Kontakt befindet, oder es kann ihm erlaubt werden, sich dann ex vivo zu bilden, später entweder ex vivo oder in vivo, zusammenhängend mit einem Fibrinhaltebereich der Vorrichtung, wie z.B. der Innenkammer 6 des in 8 gezeigten Beispiels mit hohlem Rohr.
In 8 ist das Fibrin 84 als einen Bereich der Innenkammer 6 der Vorrichtung 2 belegend gezeigt und umgibt einige der verwebten länglichen Elemente 8. Der Thrombus kann mit der Vorrichtung in dieser Konfiguration verbunden werden, indem eine kleine Menge Blut vor der Implantierung der Vorrichtung aus dem Patienten entfernt wird, wobei das Blut mit dem Fibrinhaltebereich der Vorrichtung in Verbindung gebracht wird und dabei die Vorrichtung und das Blut in eine Umgebung platziert werden, wo das Blut in oder an dem Fibrinhaltebereich der Vorrichtung verbleibt und in welchem die Koagulationskaskade stattfinden kann. Während die Kaskade fortschreitet, bildet sich das Blut zu Fibrin oder einem Thrombus 84 um, der um eine Komponente der Vorrichtung gebildet wird, und wird mit der Vorrichtung verbunden. Der Fibrinhaltebereich kann jeden Bereich der Vorrichtung darstellen, der in der Lage ist, Fibrin zu halten. Daher kann das Fibrin um die äußere Oberfläche einer Vorrichtung oder lediglich auf einem Teil einer Oberfläche gebildet werden.
Alternativ kann man einen Thrombus 84 sich aus aus dem Körper entfernten Blut separat von der Vorrichtung 2 bilden lassen. Nachdem der Thrombus 84 gebildet ist, kann er mit der Vorrichtung verbunden werden, wie z.B. durch Einlegen in die Innenkammer 6 des rohrförmigen Rahmens der Vorrichtung 2 vor oder nach der Implantierung in den Körper. Der Thrombus 84 sollte sicher mit der Vorrichtung verbunden werden, sodass er sich von der Vorrichtung und dem umgebenden Gewebe nach der Implantierung nicht löst. Wenn der Thrombus in den Blutstrom eintreten würde, kann er später den Blutfluss zu kritischen Organen blockieren. Um den Thrombus 84 sicher zu befestigen, kann er in eine Gellösung oder in einen anderen Klebstoff platziert werden, der dann mit der Vorrichtung durch Anhaften an ihren Oberflächen verbunden werden kann.
Im Fall von Vorrichtungen mit einer Innenkammer 6, wie z.B. der in 8 gezeigten rohrförmigen Ausführungsform, können die offenen Enden 12 so gestaltet sein, dass sie einen verringerten Durchmesser aufweisen oder geschlossen sind, sodass der Thrombus 84 im Rahmen der Vorrichtung gefangen ist, obwohl er an keiner bestimmten Oberfläche der Vorrichtung anhaftet. Die spulenförmigen Ausführungsformen der 6 und 7 können Endwindungen haben, die enger gewickelt sind und einen geringeren Durchmesser als die Wicklungen des Hauptteils bilden. Die Endwindungen mit kleinerem Durchmesser sollten so bemessen sein, dass sie einen Durchmesser definieren, der kleiner als das Profil des gebildeten Thrombus ist, damit er in der Implantatvorrichtung gehalten wird. Die flexiblen Windungen können temporär elastisch verformt werden, um das Laden des Thrombus in die Innenkammer der Vorrichtung zu erlauben. Die Endwindungen mit kleinerem Durchmesser dienen dazu, den Thrombus zu halten. Ein Beispiel einer Gestaltung mit Endwindungen verringerten Durchmessers wird von der proximalen Windung 53 der Spiralimplantatvorrichtung 40 in 7 dargestellt.
Eine mit einem gebildeten Thrombus 34 beladene Vorrichtung beschleunigt den angiogenetischen Effekt, den die Fibrinbildung im Gewebe erzeugt. Der vorgeformte Thrombus 84 beginnt unmittelbar als Wirtsnetzwerk für die Endothel-Zellen, die Wachstumsfaktoren und das Thrombin zu dienen, die alle dazu dienen, weiteres Fibrinwachstum und schließlich das Wachstum neuer Blutgefäße an die Stelle des Implantats zu fördern.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sorgt für die Verstärkung des Fibrinwachstums durch Beschichten der Vorrichtung 2 mit einer Fibrinwachstums fördernden Substanz 86. Wie in 9 gezeigt, kann die Beschichtung 86 ein Polymer umfassen und sollte Substanzen enthalten, wie z.B. Wachstumsfaktoren oder Thrombin, die den Prozess der Koagulationskaskade unterstützen. Das Beschichtungsmaterial 86 kann über den gesamten Rahmen der Vorrichtung 2 aufgebracht werden oder kann lediglich an bestimmten Bereichen aufgebracht werden, wie z.B. den Oberflächen der Endkammer 6, oder irgendwo auf der Vorrichtung, die als Fibrinhaltebereich bestimmt ist. Ein positiver Effekt der Beschichtung der Vorrichtung mit Fibrin erzeugenden Substanzen ist, dass die Substanzen schrittweise und durchgehend im unmittelbaren Bereich abgegeben werden, wo die Bildung des Fibrinpfropfs beabsichtigt ist. Die Abgabe dieser Substanzen hilft dabei, das Fibrinwachstum aufrecht zu erhalten und gibt neuen und rekrutierten Gefäßen Zeit, sich zu entwickeln und so den Bereich des Gewebes zu revaskularisieren.
Die Vorrichtung 2 kann auch mit einer thrombophilen Substanz verbunden sein, um bei der Fibrinbildung zu helfen. Eine thrombophile Substanz absorbiert und hält Blut, das mit ihr in Kontakt kommt. In dem geschwollenen thrombophilen Material suspendiertes Blut ist eine ideale Umgebung für die Fibrinbildung, da es stagnierend gehalten wird, jedoch die Verbindungswege mit dem umgebenden Gewebe und Blut offen bleiben. Daher kann eine mit einer thrombophilen Substanz beschichtete Vorrichtung einen verbesserten Mechanismus der Fibrinerzeugung bereitstellen. Hydrogel ist ein Beispiel einer thrombophilen Substanz, mit der die Vorrichtung vor der Implantierung beschichtet werden kann.
Alle Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung werden aus biologisch abbaubaren Materialien gebildet. Biologisch abbaubare Vorrichtungen zersetzen sich mit der Zeit, sodass kein permanentes Implantat im Körper verbleibt. Das Ziel der Bildung des Fibrinpfropfs kann durch eine temporäre Rahmenstruktur erzielt werden, die ein Wirtsnetzwerk bereitstellt, um die Elemente der Fibrinbildung während des Kaskadenprozesses zu halten. Nachdem jedoch das Fibrin gebildet wurde und neue Gefäße gewachsen sind, um den Fibrinpfropf zu versorgen, wird die Implantatvorrichtung nicht mehr benötigt. Die Vorrichtung löst sich auf und lässt an ihrer Stelle das gebildete Fibrinnetzwerk. Das biologisch abbaubare Material sollte so formuliert sein, dass es seine Struktur mindestens lang genug aufrechterhält, damit die Fibrinbildung beginnen kann. Nachdem es sich bildet, wird das Fibrin zu einer Wirtstruktur für die Wirkstoffe der weiteren Fibrinbildung und für die Angiogenese und Gefäßrekrutierung. Ein weiterer positiver Effekt einer biologisch abbaubaren Vorrichtung ist, dass das biologisch abbaubare Material mit einer Fibrin erzeugenden Substanz imprägniert werden kann, wie z.B. einem Wachstumsfaktor, der allmählich in das Zielgewebe abgegeben wird, während das Implantat sich zersetzt, wodurch die Aufrechterhaltung des Fibrinwachstums unterstützt wird.
Die in 1 bis 7 gezeigten Fibrin fördernden Vorrichtungen können aus einer Vielzahl von Materialien gebildet werden. Biobabsorbierbare (biologisch resorbierbare) Materialien können L-Laktidpolymere umfassen. Beispiele biostabiler Materialien umfassen implantierbare Polymere, Edelstahl oder Nickeltitanlegierungen.
Eine Implantatvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann jede Kombination der oben beschriebenen Merkmale einschließen. Ein Beispiel einer Vorrichtung, die gestaltet ist, um die Fibrinbildung gemäß den obigen Konzepten zu beschleunigen, kann eine Rahmenstruktur umfassen, wie z.B. ein Maschenrohr 4, das aus einem biologisch abbaubaren Material gebildet ist, und das mit einer Fibrin erzeugenden Substanz wie z.B. einem Wachstumsfaktor imprägniert wurde, und welches mit dem Fibrinhaltebereich zusammenhängt, entweder eine thrombophile Substanz oder ein vorgeformter Thrombus. Eine so gestaltete Vorrichtung fördert das Fibrinwachstum auf mehrere Arten. Der Rahmen fördert die Ansammlung des Bluts in seiner Innenkammer und dient dazu, das umgebende Gewebe durch seinen Reibkontakt mit dem Gewebe zu irritieren. Ein biologisch abbaubarer Rahmen fördert weiter das Fibrin durch die schrittweise und durchgehende Abgabe von Wachstumsfaktoren, die die Fibrinbildung und die Gefäßentwicklung fördern. Ein vorgeformter Thrombus dient nicht nur dazu, die Angiogenese nach der Implantation schneller zu fördern, sondern fördert auch weiter das Fibrinwachstum, indem eine fertige Rahmenstruktur bereitgestellt wird, in welcher sich die Wirkstoffe der Fibrinbildung aufhalten können. Der vorgeformte Thrombus beschleunigt auch die Reaktion der benachbarten Gefäße, die zur Stelle des Thrombus rekrutiert werden. Eine thrombophile Substanz zieht Blut an und hält es, um den Beginn der Koagulation zu unterstützen.
Die Vorrichtungen können in einer einzigen Gestalt mit konstantem Profil eingeführt und implantiert werden. Alternativ können die Vorrichtungen so gestaltet sein, dass sie aus einer Einführgestalt mit verringertem Profil in eine expandierte Gestalt mit größerem Profil ausdehnbar sind. Die expandierbare Gestaltung der Vorrichtung kann die Einführung erleichtern, wenn das Einführverfahren eine Navigation durch einen beengten Körpereinführweg erfordert. Auch kann eine Vorrichtung, die in situ expandiert wird, fester verankert werden, da der Reibkontakt mit dem umgebenden Gewebe erhöht wird und das Gewebe gezwungen wird, in die Öffnungen oder Hohlräume der Vorrichtung einzudringen. Eine expandierbare Vorrichtung kann die Notwendigkeit nach einem separaten Verankerungsmechanismus erübrigen, wenn die expandierte Gestaltung die Vorrichtung sicher an der beabsichtigten Gewebestelle positioniert.
Ein Beispiel einer expandierbaren Implantatvorrichtung ist in 10A bis 10B gezeigt. Die verwobene Anordnung der verbindenden länglichen Elemente 8 des Maschenrohrs 4 erlaubt es dem Rohr, aus einem kleineren Durchmesser D1 mit längerer Gestalt L1 (10A) auf einen größeren Durchmesser D2 mit kürzerer Gestalt L2 bewegt zu werden (10B). Die Elemente können frei aufeinander gleiten und sind lediglich an den Enden 12 befestigt, wie z.B. durch Verlöten. Die Gestalt kann nach Einführen in das Gewebe expandiert werden, indem durch die Einführvorrichtung eine längsgerichtete Kraft auf die Implantatvorrichtung 4 ausgeübt wird, um ihre Länge zu verringern. Die in 6 und 7 gezeigten Spiralen können auch so gestaltet sein, dass sie aus einer Gestalt mit geringem Profil in eine Gestalt mit größerem Profil expandierbar sind. Die Spulen 16 und 40 erfahren eine Änderung im Durchmesser mit einer entsprechenden Änderung der Länge und der Anzahl der Windungen in der Spirale. Jedoch muss unterstrichen werden, dass die Expandierbarkeit der Vorrichtung nicht für die Funktion der Erfindung wesentlich ist und die Vorrichtungen in einer einzigen Gestaltung eingeführt und implantiert werden können.
Da die Koagulationskaskade und die sich ergebende Fibrinbildung ein Ergebnis der Gewebeirritation und -verletzung sind, ist es für die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung nützlich, so gestaltet zu sein, dass eine gewisse Irritierung und Verletzung des Gewebes bewirkt wird, in welches sie implantiert werden. Nicht nur verursachen das Eindringen und das Einsetzen der Vorrichtung in das Gewebe eine Irritierung und Verletzung, sondern das fortlaufende Vorhandensein der Vorrichtung im Gewebe, das sich erholt hat, um die Vorrichtung zu umgeben, neigt auch dazu, eine andauernde Verletzungsquelle zu sein. Im Fall von Muskelgewebe, das sich regelmäßig entspannt und kontrahiert, wird Reibungskontakt mit der Oberfläche der Vorrichtung erzeugt, was kontinuierlich das Gewebe irritiert oder verletzt. Die fortlaufende Verletzung erhält die Verletzungsreaktion des Gewebes und ihren Fibrin fördernden Effekt aufrecht. Die positiven Effekte des Initiierens einer Gewebeverletzungsreaktion können weiter verstärkt werden, indem die Oberflächen der Vorrichtung vergrößert werden, die mit dem Gewebe eingreifen und es verletzen. Um die Gewebeverletzung zu verstärken, sollte die Zahl der einzelnen Irritations- oder Nukleationspunkte, die die Vorrichtung mit dem Gewebe bildet, maximiert werden. Dies kann erzielt werden, indem Vorsprünge der äußeren Oberfläche einer Vorrichtung hinzugefügt werden oder indem die Oberflächen der Vorrichtung, die mit dem Gewebe in Kontakt sein werden, wenn sie implantiert ist, aufgeraut werden. Ein weiterer Ansatz zur Erhöhung der Zahl der Irritationspunkte ist auf der Spirale 16 in 6 gezeigt. Ein Filament 26, das aus einer Spirale gebildet ist, anstatt aus einem massiven Draht, stellt mehr Öffnungen bereit, in welche das Gewebe hernienartig eindringen kann und erzeugt somit mehr Kontaktpunkte mit dem Gewebe auf jeder einzelnen Windung der Spirale.
Ein weiterer Ansatz, eine Vorrichtung bereitzustellen, die so gestaltet ist, dass sie die Aufgaben der vorliegenden Erfindung löst, ist es, ein Material mit einer offenen Zellenstruktur, wie z.B. Schaum, in der Vorrichtung zu verwenden. Beispielsweise ist ein Schaumrohr 90 in 11A bis 11C gezeigt. Jedes expandierte Polymermaterial, wie z.B. Schaum, kann einen Rahmen mit offener Zellstruktur bereitstellen, der geeignet ist, als Fibrin fördernde Implantatvorrichtung zu dienen. Jede offene Zelle 96 stellt einen Hohlraum bereit, der in dem umgebenden Gewebe vorhandenes Blut aufnehmen kann und ihm dabei erlaubt, sich zu sammeln, zu stagnieren und schließlich zu koagulieren. Daher stellt das Material der Vorrichtung selbst einen Fibrinhaltebereich dar, da jede offene Zelle einen Hohlraum bereitstellt, wo sich Blut ansammeln kann. Wie in 11A und 11C gezeigt, kann die offene Zellstruktur mit einem Inneren 91 versehen sein, welches nicht nur zusätzlichen Raum für einen Fibrinhaltebereich bereitstellt, sondern auch eine Struktur bereitstellt, die leichter auf einer Einführvorrichtung gehalten werden kann, wie z.B. jene, die im Folgenden detailliert besprochen werden. Obwohl jedoch eine rohrförmige Vorrichtung in 11A bis 11C gezeigt ist, kann ein offenzelliges Material auf verschiedene Weisen gestaltet sein, sogar massiv, da das Material der Vorrichtung selbst den Fibrinhaltebereich enthält.
Blut, das sich in den einzelnen Zellen 96 des offenzelligen Materials sammelt und koaguliert, bleibt mit dem Blut und dem Gewebe, die die Vorrichtung umgeben, in Verbindung. Während die Koagulationskaskade voranschreitet, vermehrt sich das Fibrin in der offenen Zellstruktur der Vorrichtung. Das poröse Material erlaubt auch die Übertragung von Blut und anderen Substanzen durch das offenzellige Material in das Innere 91, wenn die Vorrichtung so gestaltet ist. Die poröse und raue Oberfläche des Materials dient auch dazu, mit dem umgebenden Gewebe in Wechselwirkung zu treten, sodass das Gewebe irritiert wird. Das umgebende Gewebe greift in Poren 96 ein, um die Wanderung der Vorrichtung zu verhindern.
Obwohl die oben besprochenen beispielhaften Implantatvorrichtungen als rohrförmige Rahmenkonstruktionen beschrieben wurden, können andere Implantatgestaltungen ebenso wirksam sein. Eine andere alternative Gestaltung ist jene eines Pellets 100, die in 12a und 12b gezeigt ist. Das Pellet kann aus einem Material wie z.B. einem biostabilen oder bioabsorbierbarem Polymer hergestellt sein. Alternativ kann das Pellet gänzlich aus einer natürlichen biologischen Substanz gebildet sein, die ähnlich einer Pille inert und formbar ist. Wie mit den vorherigen Ausführungsformen stellt das Pellet einen Rahmen bereit, der so gestaltet ist, dass er einen Fibrinhaltebereich enthält, der das Fibrinwachstum fördert. Das Pellet könnte in einer Vielzahl von Gestaltungen geformt sein; jedoch ist es aus darstellerischen Zwecken so gezeigt, dass es eine allgemein sphärische Form in 12A bis 13 besitzt.
Das Pellet kann massiv sein oder kann während oder nach der Bildung so gestaltet werden, dass es hohl mit einer Innenkammer 104 ist, um eine Kapsel zu bilden. Der Fibrinhaltebereich kann die äußere Oberfläche eines massiven Pellets umfassen, die Innenkammer eines hohlen Pellets oder die Poren eines porösen Pellets. Die Innenkammer 104 oder das Pelletmaterial, wenn porös, können vor der Implantierung in das Gewebe mit einer Fibrinerzeugenden Substanz, wie z.B. einem Wachstumsfaktor gefüllt werden. Die Öffnungen 102 können durch die Oberfläche 112 des hohlen Pellets gebildet werden, um einen Austausch von Fibrin erzeugenden Wirkstoffen und Blut zwischen der Innenkammer 104 und dem umgebenden Gewebe zu erlauben. Ein Pellet geeigneter Größe kann einen Durchmesser der Größenordnung von 1 bis 2 mm besitzen. Alternativ können sehr kleine Pellets oder Mikrokügelchen implantiert werden. Mikrokügelchen haben allgemein einen Durchmesser der Größenordnung mehrerer Mikron und sind aus einem porösen Material wie z.B. einem Polymer oder einer natürlichen Substanz gebildet. Allgemein wird eine Vielzahl von Mikrokügelchen in einen gegebenen Gewebebereich implantiert, um die therapeutische Gesamtwirkung für jeden gegebenen Bereich zu erhöhen. Der Bereich, der unmittelbar die Mikrokügelchen umgibt und zwischen ihnen liegt, kann auch dazu dienen, das Fibrinwachstum aufzunehmen.
Wie oben erwähnt, können die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung massiv gestaltet sein. Wenn das Material, aus dem sie gebildet sind, nicht porös ist, kann die äußere Oberfläche der Vorrichtung einen Fibrinhaltebereich bereitstellen, in dem Fibrinwachstum gefördert wird. 13 zeigt ein Pellet 110 aus massivem Material. Wie mit den zuvor beschriebenen Vorrichtungen kann das Material der Vorrichtung biostabil oder bioabsorbierbar sein. Das Pellet kann aus jedem Material hergestellt sein, das für den Körper nicht toxisch ist. Eine raue äußere Oberfläche 112 fördert das Ansammeln kleiner Mengen von Blut in kleinen Spalten 114, die die Oberfläche bedecken. Blut sammelt sich auch in Taschen, die zwischen den Spalten und dem umgebenden Gewebe vorhanden sind. Das gesammelte Blut koaguliert und wird zu Fibrin, welches schließlich die Vorrichtung umgibt. In dieser Ausführungsform ist es die äußere Oberfläche 112, die als Fibrinhaltebereich dient. Da das Fibrinwachstum auf dem Äußeren des Pellets stattfindet, können Blut und Wirkstoffe der Fibrinbildung frei mit dem neuen Fibrin kommunizieren. Wie mit den anderen Gestaltungen der Vorrichtung, die oben beschrieben wurden, kann das massive Pellet mit einer Fibrin erzeugenden Substanz wie z.B. einem Wachstumsfaktor beschichtet sein oder kann mit einer thrombophilen Substanz beschichtet sein, um dabei zu helfen, Blut, das im Zielgewebe verfügbar ist, anzuziehen und zu halten. Das massive Pellet kann auch mit einer Menge an ex vivo gewachsenem Fibrin vorgeladen werden. Ein in eine kleine Menge von Blut platziertes Pellet, das aus dem Patienten entfernt wurde, wird in Fibrin eingehüllt, wenn die Kombination in einer Umgebung platziert wird, die zur Koagulation führt. Ein Pellet wird nach der Implantation verankert, wenn die Oberfläche des Gewebes hinter der Implantatvorrichtung zurückspringt und es so umgibt und durch Durchdringen der Implantatvorrichtung und der zugehörigen Einführvorrichtung den erzeugen Hohlraum füllt.
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können an ihre beabsichtigte Gewebestelle entweder chirurgisch, durch ein Einschneideverfahren, oder perkutan mit einem Einführkatheter eingeführt werden. Mehrere Vorrichtungen können in einen zu behandelnden, gegebenen Gewebebereich platziert werden. Das Erzeugen mehrerer Positionen des lokalisierten Fibrinwachstums in einem gegebenen Bereich des ischämischen Gewebes erhöht die Menge an Angiogenese im ischämischen Bereich. Mehrere Vorrichtungen erhöhen auch die Zahl der Gefäße, die zum ischämischen Bereich rekrutiert werden. Z.B. können im ischämischen Myokardgewebe des Herzens mehrere Implantatvorrichtungen 2 in das Myokardgewebe 422 in der Nähe der endokardialen Oberfläche 126 platziert werden, wie in 14 gezeigt ist. Die mehreren Implantatvorrichtungen 2 können in das Myokard 124 mithilfe eines Einführkatheters eingeführt werden, der perkutan in den Patienten eingesetzt wird, und durch die Gefäße in das linke Ventrikel 122 gelenkt wird.
Wie in 15A bis 15D gezeigt ist, kann ein Einführkatheter 136 in das linke Ventrikel 122 über einen Führungsdraht 134 gelenkt werden, der zuvor zum Ventrikel gelenkt wurde und in dem Gewebe mithilfe einer mit Widerhaken versehenen distalen Spitze 135 verankert wurde. Um perkutan Zugang zum linken Ventrikel des Herzens zu haben, kann ein Führungskatheter (nicht gezeigt) durch die Gefäße des Patienten gelenkt werden, um das linke Ventrikel 122 des Herzens 120 zu erreichen. Ein Führungsdraht 134 mit mit Widerhaken versehener Spitze kann dann durch den Führungskatheter und in das Ventrikel eingesetzt werden, wo er das Myokard 124 durchsticht und im Gewebe verankert wird. Nach Verankerung des Führungsdrahts kann der lenkbare Einführkatheter 136 über den Führungsdraht vorgeschoben werden, sodass er im Ventrikel in großer Nähe zum Myokard 126 positioniert wird, um die Einführung der Implantatvorrichtungen 2 zu erleichtern. Um die Einführung der mehreren Vorrichtungen zu erleichtern, kann das Führungsdrahtlumen des Einführkatheters 136 exzentrisch auf dem Katheter platziert sein. Wenn der Katheter um den Führungsdraht gedreht wird, wird sich daher die Mitte des Katheters auf einem kreisförmigen Weg drehen, wie in 15C und 15D gezeigt, um einen breiteren Einführbereich mit lediglich einer einzigen Führungsdraht-Platzierung abzudecken. Der äußere Durchmesser des Einführkatheters ist bevorzugt kleiner als 2,5 mm (0,100 Zoll). Zusätzlich kann der Einführkatheter mit einer Lenkfähigkeit mithilfe eines Zugdrahts versehen sein, der sich durch die Länge des Katheters erstreckt und an seinem distalen Ende so angebracht ist, dass das Ziehen am Draht vom proixmalen Ende aus bewirkt, dass die distale Spitze des Katheters gebogen wird. Die Lenkfähigkeit sorgt für einen breiteren Bereich des Einführgebiets mit einer einzigen Katheterisierung.
Die 16A und 16B zeigen eine Seitenansicht einer bevorzugten Einführvorrichtung 140 für die rohrförmigen Implantate 2. Die in 16A gezeigte Einführeinrichtung kann mit einem herkömmlichen Führungskatheter oder dem oben besprochenen linkbaren Katheters 136 verwendet werden. Die Einführvorrichtung 140 umfasst ein äußeres Schubrohr 156 und einen unabhängig verschiebbaren länglichen Innenschaft 142 mit einem scharfen Obturatorkopf 146 an seinem distalen Ende. Der Obturatorkopf 146 wird mithilfe jedes geeigneten Mittels am distalen Ende des inneren Schafts 142 geformt und ist so gestaltet, dass er eine scharfe durchstechende Spitze 148 aufweist. Im Material, das den Obturatorkopf 146 bildet, sollte ein röntgendichtes Material, wie z.B. Gold oder Platin eingeschlossen sein, um den distalen Bereich der Vorrichtung unter Fluoroskopie sichtbar zu machen. Am proximalen Ende 150 des Obturatorkopfs 146 ist ein flexibler Knitterschlauch 152 angeschweißt, der aus einem Material wie z.B. Polyethylenterephthalat (PET) gebildet sein kann. Am proximalen Ende 154 des Knitterschlauchs 152 ist durch Anschweißen das Schubrohr 156 angebracht, das aus einer eng gewickelten Feder gebildet sein kann, auf deren äußerer Oberfläche ein PET-Schrumpfschlauch gebildet ist, um die von den Wicklungen erzeugten Leerräume zu füllen. Der Knitterschlauch 152 kollabiert unter Druckbelastung, um ein Zufallsmuster aus Falten 158 zu bilden, die dazu dienen, den Gesamtdurchmesser des Knitterschlauchs 152 zu erhöhen, sodass er mit der Innenfläche einer hohlen oder allgemein rohrförmigen Implantatvorrichtung 2 in Eingriff und Reibkontakt kommt, die über ihn gelegt ist.
Wenn er, wie in 16B gezeigt, unter Zug gesetzt wird, streckt sich der Knitterschlauch und kehrt zu einer Gestalt mit geringerem Durchmesser ohne Falten (Knicke) zurück. Die Gestaltung des Knitterschlauchs wird durch die Relativbewegung des inneren Schafts 152, dessen Obturator 156 mit dem distalen Ende 155 des Knitterschlauchs verbunden ist, relativ zum Schubrohr 156 manipuliert, welches am proximalen Ende des Knitterschlauchs 154 angeschlossen ist. Der innere Schaft und das Schubrohr sind zueinander verschiebbar und können vom proximalen Ende der Vorrichtung aus mithilfe eines geeigneten Griffs oder einer Kerndrahtverlängerung steuerbar gemacht werden.
Um eine Implantatvorrichtung 2 an eine Gewebestelle einzuführen, muss die Vorrichtung zuerst über den Knitterschlauch geschoben (geladen) werden. Das Schubrohr wird in einer distalen Richtung bewegt und der Kerndraht wird in der proximalen Richtung bewegt, um den Knitterschlauch 152 zu komprimieren und so effektiv den Durchmesser den Knitterschlauchs zu erhöhen. Der Knitterschlauch mit erhöhtem Durchmesser greift mit der Innenkammer 6 einer Implantatvorrichtung 2 ein und hält sie dabei für die Einführung in das Gewebe in Position, wie in 16A gezeigt. Nachdem es an die beabsichtigte Stelle in einem Führungskatheter gelenkt wurde, wird das distale Ende der Einführvorrichtung dann distal aus dem Führungskatheter herausgeschoben, sodass die scharfe Spitze 148 in das Gewebe 124 eindringt, und die Vorrichtung 2 implantiert wird. Wie in 16B gezeigt, kann der Knitterschlauch nach Einführung in das Gewebe unter Zug gesetzt werden, um die Vielzahl an Falten, die mit der Innenkammer des Implantats 2 eingreifen, zurückzuziehen. Nachdem das Profil des Knitterschlauchs 152 verringert wurde, gleitet die Implantatvorrichtung 2 leicht vom Knitterschlauch über den Obturator 146 ab und verbleibt im Gewebe 124 in Position. Die Einführvorrichtung wird dann aus dem Gewebe zurückgezogen.
Ein Pelleteinführkatheter 160, der für die perkutane Zufuhr des Pellets und der Pelletimplantate 100 oder 110 in das Gewebe geeignet ist, ist in 17A und 17B gezeigt. In dem Beispiel der Einführung einer Implantatvorrichtung in das Myokard des Herzens, ist der Pelleteinführkatheter 160 durch einen Führungskatheter einsetzbar, wie z.B. den lenkbaren Einführkatheter 136, der oben besprochen wurde. Der Pelleteinführkatheter 160, der in 17A und 17B gezeigt ist, nimmt eine inneres Schubrohr 164 mit einem Pelleträger 162 an seinem distalen Ende gleitbar auf. Das innere Schubrohr ist im Katheterrohr 160 verschiebbar (gleitbar) und wird in dem äußeren Rohr während der Einführung an die Myokardstelle durch den oben besprochenen lenkbaren Katheter zurückgezogen. Nachdem sie die Myokardstelle erreicht hat, wird die distale Spitze des lenkbaren Katheters mit der Oberfläche des Gewebes 126 in Kontakt gebracht. Das innere Schubrohr wird in Bezug auf den Katheter 60 distal bewegt, um den Pelletträger über die distale Spitze 165 des Katheters hinaus auszudehnen, und wird in das Gewebe vorgeschoben.
Der Pelletträger 162 ist so geformt, dass er eine konkave Mulde 170 besitzt, die zum Schieben des Pellets 100 durch das Lumen 161 des Pelletkatheters während des Einführens geeignet ist. Distal über die Mulde 170 auf dem Pelletträger hinaus erstreckt sich eine distale Einstechspitze 168, die in das Endokard 126 an der ausgewählten Stelle einsticht, während das innere Schubrohr 164 distal bewegt wird. Wie in 17B gezeigt, bewirkt die fortschreitende distale Bewegung des Schubrohrs 164, dass der Pelletträger das Myokard an der Penetrationsstelle durchdringt, die von der Einstechspitze 168 begonnen wurde. Nur die endokardiale Oberfläche 126 bietet irgendeinen messbaren Widerstand gegen das Durchdringen, und sobald es von der Einstechspitze 168 durchdrungen wurde, stellt die fortschreitende Penetration in das Myokard 124 geringen zusätzlichen Widerstand dar. Daher kann der Pelletträger 162 mit einem in der Mulde 170 enthaltenen Pellet 100 mit geringem Widerstand oder Wechselwirkung mit dem Pellet 100 in das Myokard 124 eindringen. Sobald der Muldenabschnitt 170 des Pelletträgers 162 die endokardiale Oberfläche durchdrungen hat, wird ein Schubdraht 172, er in dem Schubrohr 164 und dem Pelletträger 162 verschiebbar ist, distal durch den Muldenanschluss 171 bewegt, um das Pellet 100 aus dem Muldenbereich 170 herauszudrücken, sodass es in das Myokard 124 implantiert wird. Nach der Implantierung werden der Schubdraht 172 und das Schubrohr 164 mit dem Pelletträger 162 proximal in das Katheterrohr 160 zurückgezogen, sodass der lenkbare Einführkatheter 136 aus dem Ventrikel zurückgezogen werden kann. Die Einstechspitze 168 des Pelletträgers 162 sollte in dem Katheterrohr 160 während des Einführens und des Zurückziehens eingehüllt sein, um nicht unbeabsichtigt andere Bereiche des Gewebes zu durchstechen.
Die oben beschriebenen Katheter und das Schubrohr können aus herkömmlichen, auf dem Gebiet der Katheterherstellung bekannten Materialien hergestellt werden. Der Schubdraht 172 kann auch aus auf dem Gebiet der Führungsdrähte bekannten, herkömmlichen Materialien hergestellt sein: Edelstahl oder ein Kunststoffmaterial. Der Pelletträger 162 kann aus einem steifen Polymer oder Edelstahl hergestellt sein und mit dem distalen Ende des Schubrohrs 164 mithilfe jedes herkömmlichen Verbindungsmittels verbunden werden. Der Muldenbereich 170 sollte so gestaltet sein, dass er das Pellet während des Einführens aufnimmt und hält, um den Durchtritt des Schubdrahts 172 durch den Muldenanschluss 171 zu erlauben, sodass das Pellet aus der Mulde in das Myokard gedrückt werden kann. Beispielsweise kann die Mulde 170 eine konkave, tellerähnliche Form besitzen, wenn sie ein hier beschriebenes, sphärisch geformtes Pellet halten soll.
Die Implantatvorrichtungen 2 der vorliegenden Erfindung können auch an ihre beabsichtigte Gewebestelle chirurgisch eingeführt werden. Die 18A bis 18C zeigen ein Beispiel einer chirurgischen Einführvorrichtung, die verwendet werden kann, um rohrförmige Implantate einzuführen, wie jene, die in 1 bis 7 gezeigt sind. Die Einführvorrichtung, die in 18A gezeigt ist, umfasst einen Obturator 180, der einen Hauptschaft 182 aufweist, an dem sie gegriffen und gehandhabt werden kann. Das distale Ende 181 des Schafts 182 ist detailliert in 18B gezeigt und enthält einen Stützabschnitt 184 mit verringertem Durchmesser und mit einer scharfen distalen Spitze 186, die geeignet ist, um das Gewebe zu durchstechen. Der Durchmesser des Schaftsegments 184 ist der Gestalt, dass er eng in die Innenkammer 6 der Vorrichtungen 2 passt. Das poximale Ende des Segments 184 endet in einer Schulter 188, die an der Verbindungsstelle von einem proximalen benachbarten Schaftabschnitt 190 mit leicht vergrößertem Durchmesser gebildet ist. Das distale Ende des Stützsegments 184 der Vorrichtung kann einen radial hervorstehenden Stift 192 enthalten, der so bemessen ist, dass er zwischen benachbarten Windungen der Spulenausführungsformen 16 und 40 hervorsteht und hineinpasst. Der Stift 192 greift mit den Spiralen 16 und 40 auf gewindeähnliche Weise ein, sodass nach Einsetzen der Anordnung in das Gewebe der Obturator 180 entfernt werden kann, indem einfach der Obturator abgeschraubt wird, um ihn von der implantierten Spirale 16 oder 40 zu lösen. Alternativ kann der Obturator ohne den hervorstehenden Stift 192 gestaltet sein, sodass die Vorrichtung auf den Opturator ohne zu schrauben aufgeschoben oder abgezogen werden kann. Wenn die Implantatvorrichtung 2 auf dem Obturator 180 angebracht ist, kann das proximale Ende der Vorrichtung an der Schulter 188 anliegen und der Schwanz 28, wenn er so ausgestattet ist, kann sich entlang der Segmente 190 des Obturators erstrecken.
Im Gebrauch wird zuerst ein Zugang zur beabsichtigten Gewebestelle gebildet, wie z.B. durch ein einschneidendes Verfahren. Der Obturator mit einer auf den Segmenten 184 aufgesetzten Implantatvorrichtung kann dann in das Gewebe vorgeschoben werden, um das Implantat einzuführen. Die scharfe Spitze durchsticht das Gewebe und erlaubt so dem Obturator und dem Implantat, einwärts in das Gewebe geschoben zu werden. In dem Beispiel des Einführens in das Myokard wird ein Zugang zur epikardialen Oberfläche des Herzens gebildet und diese von dem Obturator durchstochen, um das Implantat einzuführen. Die Schulter 188 verhindert eine proximale Bewegung des Implantats entlang des Segments 184 während des Einführens. Bevorzugt wird das distale Ende des Obturators bis zum Endokard und geringfügig darüber hinaus vorgeschoben, um die Implantatvorrichtung zu platzieren. Der Obturator kann dann abgeschraubt und von der Implantatvorrichtung getrennt werden. Wenn der Obturator ohne den Stift 192 konfiguriert ist, kann der Obturator direkt von der Vorrichtung und dem Gewebe zurückgezogen werden. Indem einfach ein leichter Verschlussdruck auf den epikdardialen Einstich ausgeübt wird, wird das Einstichloch zur Gerinnung am Epikard veranlasst.
Wie oben erwähnt, umfasst ein weiterer Aspekt der Erfindung das Einführen einer Fibrin bildenden Substanz direkt in das Zielgewebe ohne zugehörige Implantatvorrichtung. Substanzen, die das Fibrinwachstum fördern, umfassen Wachstumsfaktoren oder Thrombin. Eine thrombophile Substanz kann ebenso alleine eingeführt werden, um Blut in einem gegebenen Bereich zu absorbieren und zu halten. Das gesammelte und stagnierte Blut beginnt zu koagulieren und sich in Fibrin umzubilden. Obwohl daher die thrombophile Substanz nicht mit einer Vorrichtung verbunden sein muss, kann man in Betracht ziehen, einen Fibrinhaltebereich aufgrund der Natur ihrer Zusammensetzung bereitzustellen. Das Einführen von Fibrin erzeugenden Substanzen direkt in das ischämische Gewebe kann dabei helfen, das Fibrinwachstum einzuleiten und zu verstärken, da sie sich mit anderen Wirkstoffen der Fibrinbildung, die in dem im Bereich verfügbaren Blut und Gewebe vorhanden sind, mischen. Das Einführen von Fibrinwirkstoffen allein stellt ein vereinfachtes Verfahren zur Behandlung von Ischämie bereit, indem die Revaskularisierung gefördert wird, wenn für den bestimmten Patienten die Implantierung einer Vorrichtung als Option nicht verfügbar ist.
Fibrinerzeugende Mittel können direkt in das Gewebe mithilfe einer Injektionsvorrichtung jeder Gestaltung eingeführt werden, die in der Lage ist, die Behandlungsstelle zu erreichen. Bevorzugt werden die Mittel in fließbarer Form eingeführt, sodass sie direkt in das Gewebe injiziert werden können. Um den Verlust eines fließbaren Mittels zu verhindern, ist es erwünscht, die Mittel in einer Gelform mit relativ hoher Viskosität suspendiert zu halten, wobei die Gelform fließbar ist, jedoch mit geringerer Wahrscheinlichkeit im Vergleich mit einer niedrig viskosen Flüssigkeit von der beabsichtigten Stelle weg wandert. Jede Vorrichtung, die geeignet ist, eine fließbare Substanz in das Gewebe zu injizieren, ist für das Einführen der Mittel gemäß dem vorliegenden Verfahren geeignet. Daher könnte eine Vorrichtung wie z.B. eine herkömmliche Nadel und eine Spritze verwendet werden, um die Mittel zu verabreichen. Besonders nützliche Vorrichtungen für die transthoraxische (durch die Brust) Verabreichung von Wirkstoffen an Stellen im Myokard sind in 19 und 20 gezeigt. 19 zeigt ein Einführrohr 200, durch welches Wirkstoffe ausgestoßen werden und das mit einem Druckmessrohr 202 verbunden ist, welches den Druck beobachtet, wie z.B. jenen, der im linken Ventrikel 122 des Herzens 120 erzeugt wird. Die Rohre sind relativ zueinander gestaffelt, sodass wenn das Druckrohr 202 in den hochdynamischen Druckbereich des Ventrikels eintritt, der Benutzer darauf aufmerksam gemacht wird, dass der Auslass 204 des Einführrohrs sich im Gewebe 124 befindet und der Wirkstoff eingeführt werden kann. 20 zeigt ein lenkbares Einführrohr 206, das durch die epikardiale Oberfläche 118 in das Ventrikel eingeführt, gekrümmt, und dann geringfügig zurückgezogen wird, sodass die Öffnung 208 des Einführrohrs in das Myokard durch das Endokard 126 eindringt. Die Entfernung der Öffnung 208 aus dem Endokard erlaubt es dem Einführrohr an eine neue Stelle im Gewebe gedreht zu werden. In jeder der transthoraxischen Ausführungsformen 200 oder 206 kann der Einführdruck zum Ausstoßen des Wirkstoffs von einer externen Druckquelle oder einem Spritzenmechanismus erzeugt werden.
Aus dem Vorangegangenen wird zu verstehen sein, dass die Erfindung einen neuen Ansatz zur Behandlung von ischämischem Gewebe bereitstellt, indem Fibrinwachstum im Gewebe gefördert wird. Das Fibrinwachstum initiiert die Angiogenese und die Gefäßrekrutierung, die den Bereich revaskularisieren. Die Vorrichtungen zur Förderung der Fibrinbildung sind einfach und leicht auf das beabsichtigte Gewebe mit einem Minimum an Schritten anzuwenden.
Es sollte jedoch zu verstehen sein, dass die vorangegangene Beschreibung der Erfindung lediglich zu ihrer Veranschaulichung gedacht ist und dass andere Ausführungsformen dem Fachmann offensichtlich sein können.

Claims

Vorrichtung, vor Implantation zur Förderung von Fibrinwachstum in Gewebe, und umfassend: einen in Gewebe implantierbaren Rahmen (4) mit einem Fibrinhaltebereich (6), der gestaltet ist, um die Verbindung zwischen mit dem Rahmen zusammenhängendem Fibrin und dem umgebenden Gewebe zu erlauben, wobei der Rahmen fest im Gewebe implantierbar ist, sodass der Rahmen und das zugehörige Fibrin einer Wanderung widerstehen, wobei die Vorrichtung gekennzeichnet ist durch: eine mit dem Rahmen zusammenhängende fibrinfördernde Substanz, wobei die fibrinfördernde Substanz Thrombin umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Rahmen weiter umfasst: eine hohle Innenkammer (6), die als Haltebereich dient und wobei die Innenkammer so gestaltet ist, dass sie die Verbindung zwischen dem zugehörigen Fibrin und dem Gewebe, das die Vorrichtung bei deren Implantation umgibt, erlaubt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Rahmen aus einer biologisch abbaubaren Substanz besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die biologisch abbaubare Substanz eine Substanz umfasst, die die fibrinfördernde Substanz enthält, welche freigesetzt wird, wenn der Rahmen sich abbaut.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Rahmen weiter umfasst: eine äußere Oberfläche, die den Fibrinhaltebereich umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, weiter eine mit der Vorrichtung zusammenhängende thrombophile Substanz umfassend.