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TECHNISCHES GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Dosierungsformen mit einer Außenwand,
die mindestens eine lasergeformte Ausgangsöffnung hat. Insbesondere betrifft
die Erfindung Dosierungsformen, die eine Barriereschicht mit einem
Material umfassen, das es der Barriereschicht ermöglicht,
während
der Laserformung der Öffnungen)
intakt zu bleiben. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Kontrolle
der Tiefe der Laserablation während
der Bildung einer Öffnung.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Man
kennt eine Vielzahl von pharmazeutischen Dosierungsformen mit einer
oder mehreren Öffnungen,
die durch eine Außenschicht
bzw. Außenschichten
auf der Oberfläche
der Dosierungsformen gebildet sind. Die Öffnungen ermöglichen
im Allgemeinen die Freisetzung der Inhalte aus einer inneren Kammer
der Dosierungsform an eine äußere Einsatzumgebung.
Viele verschiedene Arten von Dosierungsformen, die solche Öffnungen
verwenden, umfassen beispielsweise os motisch kontrollierte Abgabesysteme,
wie in den US-Patenten Nrn. 3 854 770 und 3 916 899 beschrieben.
Im Allgemeinen verwenden solche osmotischen Systeme osmotischen Druck,
um eine Antriebskraft zur Aufnahme von Flüssigkeit in eine innere Kammer
zu erzeugen, die zumindest teilweise aus einer semipermeablen Wand gebildet
ist, die eine freie Diffusion von Flüssigkeit, aber nicht von Medikament
oder osmotischem Mittel bzw. osmotischen Mitteln ermöglicht.
Normalerweise wird mindestens eine Ausgangsöffnung durch die semipermeable
Membran gebildet. Nach Verabreichung der Dosierungsform an eine
geeignete Flüssigkeitsumgebung,
wie beispielsweise den Magen-Darm-Trakt oder eine andere Körperhöhle oder ein
anderes Körpergewebe,
führt Flüssigkeitsaufnahme
dazu, dass die abgabefähige
Medikamentenformulierung aus dem Inneren der Kammer durch die mindestens
eine Ausgangsöffnung
mit einer kontrollierten Rate freigesetzt wird.
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Osmotische
Systeme können
beispielsweise hergestellt werden durch For men einer inneren Kammer
mit einem Wirkstoff und anderen Bestandteilen, wie beispielsweise
einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer, zu einem Feststoff
oder Halbfeststoff durch Kugelmahlen, Kalandrieren, Rühren oder Walzmahlen
und anschließendes
Pressen der inneren Kammer in eine gewünschte Form. In einer Ausführungsform
enthält
die innere Kammer eine Medikamentenschicht und eine Schicht aus
osmotischem Material. Alternativ kann ein flüssiges therapeutisches Mittel
beispielsweise durch Einschließen
des flüssigen
Mittels in eine wasserlösliche
Kapsel, die mit einer Schicht aus osmotischem Material beschichtet
ist, in eine feste oder halbfeste Form gebracht werden. Schließlich wird
eine semipermeable Außenwand
auf die feste oder halbfeste Form aufgebracht, und mindestens eine
Ausgangsöffnung
wird durch die semipermeable Wand lasergeformt, um ein osmotisches
Abgabesystem herzustellen. Die semipermeable Wand wird normalerweise
durch Auflösen des
semipermeablen Wandmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Aceton oder Methylenchlorid, und Aufbringen auf
die gepresste Form mit Hilfe einer geeigneten Technik (US-Patente Nrn.
4 892 778, 4 285 987, 2 799 241) gebildet.
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Nach
dem Aufbringen der semipermeablen Wand wird die Wand getrocknet,
und mindestens eine Ausgangsöffnung
wird in der Vorrichtung gebildet. In Abhängigkeit von den Eigenschaften
des Wirkstoffs und anderen Bestandteilen in der inneren Kammer,
sowie der gewünschten
Freisetzungsrate des Wirkstoffs aus der Dosierungsform wird mindestens
ein Ausgang gebildet. Die Öffnung(en)
können von
einer einzigen großen Öffnung,
die eine gesamte Fläche
der Dosierungsform umfasst, bis zu einer oder mehreren kleineren Öffnungen
reichen. Die Verfahren und Apparaturen zur Bildung von Öffnungen
in Dosierungsformen unter Verwendung eines Laserstrahls sind im
Stand der Technik beschrieben, wie beispielsweise in den US-Patenten
Nrn. 4 063 064 und 5 783 793.
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GB-2174299A
beschreibt eine osmotische Dosierungsform, welche eine semipermeable
Membran umfasst, die eine innere Kammer mit einem nützlichen
Mittel umgibt, wobei die semipermeable Membran eine Ausgangsöffnung umfasst,
die durch einen Laser gebildet werden kann.
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US 5 767 482 beschreibt
ein Laserbarrierematerial, welches ein feinverteiltes kristallines
Material umfasst, das in eine Komponente, die mit einem Laser gebohrt
werden soll, injiziert oder anderweitig eingebracht wird.
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US 4 915 954 beschreibt
eine Dosierungsform, welche einen Bilaminatkern umfasst, der von einer
semipermeablen Wand für
den Durchgang von äußeren Flüssigkeiten
in den Kern in der Einsatzumgebung umgeben ist. Der Kern hat eine
Schicht für langsame
Medikamentenfreisetzung und eine Schicht für schnelle Medikamentenfreisetzung
zur Freisetzung des Medikaments mit einer schnellen Rate und einer
langsamen und verzögerten
Rate. Die Dosierungsform umfasst entweder eine einzige Ausgangsöffnung gegenüber der
Schicht für
schnelle Medikamentenfreisetzung (für die Anfangsfreisetzung der
Schicht für
schnelle Medikamentenfreisetzung und der sich daran anschließenden Schicht
für langsame
Medikamentenfreisetzung) oder zwei Ausgangsöffnungen gegenüber den
Schichten für
die sowohl schnelle als auch langsame Medikamentenfreisetzung. Die
Ausgangsöffnungen)
können
durch irgendeine geeignete Methode, einschließlich mechanisches Bohren,
Laserbohren oder Schneiden gebildet werden.
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Ein
Problem, das mit der Bildung der Ausgangsöffnungen durch Laserbohren
verbunden ist, ist die ungenaue Kontrolle der Durchdringungstiefe des
Laserstrahls. Auf der einen Seite muss der Laserstrahl die Außenwand
bis zu einer Tiefe durchdringen, die ausreicht, um eine Ausgangsöffnung für das Funktionieren
der Vorrichtung zur Verfügung
zu stellen. Andererseits ist es nicht wünschenswert, dass der Laserstrahl
in einem erheblichen Ausmaß über die
Außenwand hinausdringt.
Bei festen Dosierungsformen, d.h. Dosierungsformen mit einem komprimierten
Tablettenkern, der von einer semipermeablen Membran umgeben ist,
kann das Durchdringen des Laserstrahls über die Tiefe der semipermeablen Wand
hinaus zu einem Verlust von Kernmaterial aus der inneren Kammer
führen.
Obwohl dieser Verlust im Allgemeinen minimiert und innerhalb eines
Toleranzbereiches kontrolliert werden kann, wäre es sehr vorteilhaft, diesen
Materialverlust auszuschließen. Bei
flüssigen
Dosierungsformen, d.h. einer mit Flüssigkeit gefüllten Kapsel,
die von einer osmotischen Schicht umgeben und mit einer semipermeablen Wand
beschichtet ist, kann die Durchdringung des Laserstrahls über die
Tiefe der überlagernden Schichten)
hinaus zu einem Durchstechen der Kapselwand führen, was zu einem unerwünschten
Auslaufen der flüssigen
Inhaltsstoffe aus der Dosierungsform führt. Somit besteht im Stand
der Technik ein Bedarf daran, den Materialverlust aus einer Dosierungsform
auszuschließen.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Demgemäss ist es
ein Gegenstand der Erfindung, eine Dosierungsform zur Verfügung zu
stellen, die eine Schicht umfasst, die die leichte Kontrolle der Durchdringungstiefe
eines Laserstrahls während
der Bildung von mindestens einer Ausgangsöffnung in der Dosierungsform
gewährleistet.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist das Bereitstellen einer Dosierungsform,
die eine Schicht umfasst, die während
und nach der Bildung einer Ausgangsöffnung intakt bleibt, so dass
die Inhalte der inneren Kammer zurückgehalten werden, bis die
Dosierungsform verabreicht wird.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist das Bereitstellen von Verfahren
zur Kontrolle der Durchdringungstiefe eines Laserstrahls während der Bildung
einer Ausgangsöffnung
in einer Dosierungsform.
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In
einem Aspekt umfasst die Erfindung eine Dosierungsform zur Abgabe
eines therapeutischen Mittels an einen Patienten. Die Dosierungsform
umfasst: (a) eine Außenwand,
die eine innere Kammer definiert; (b) ein therapeutisches Mittel
in der inneren Kammer, (c) eine Ausgangsöffnung, die durch Laserablation
der Außenwand
gebildet wird; und (d) eine Barriereschicht, die zwischen der Außenwand
und der inneren Kammer in mindestens einem Bereich angeordnet ist,
der in der Nähe
der Ausgangsöffnung liegt.
Die Barriereschicht umfasst ein filmbildendes Polymer und ein Material,
welches im Wesentlichen keine Laserenergie aus einem ausgewählten Lasertyp
unter ausgewählten
Laserbetriebsbedingungen absorbiert, die verwendet werden, um mindestens eine
lasergeformte Ausgangsöffnung
zu bilden, wobei das Material in der Barriereschicht in einer Menge von
5 bis 80 Gew.-% vorliegt, so dass die Barriereschicht während der
Bildung der mindestens einen lasergeformten Ausgangsöffnung nicht
abgetragen wird.
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Demgemäss enthält die Barriereschicht
ein Material, das die Laserenergie nicht absorbiert. Stattdessen
enthält
die Barriereschicht ein Material, das entweder die Laserenergie
reflektiert oder die Laserenergie durchlässt, d.h. gegenüber der
Laserenergie durchlässig
ist. Geeignete Materialien können
für verschiedene
Laserarten ausgewählt
werden, und beispielhafte Materialien werden nachstehend beschrieben.
Darüber
hinaus enthält
die Barriereschicht ein Material, das die Freisetzung des therapeutischen
Mittels durch die mindestens eine Ausgangsöffnung nach Verabreichung der
Dosierungsform an eine Einsatzumgebung ermöglicht. Beispielsweise kann
die Barriereschicht ein Material enthalten, das in der flüssigen Einsatzumgebung
auflösbar
ist, oder eine Struktur und/oder eine Zusammensetzung enthalten,
die anderweitig den Durchgang des therapeutischen Mittels ermöglicht,
beispielsweise einen dünnen
Film, der sich nach Verabreichung der Dosierungsform an eine Einsatzumgebung
leicht ablöst oder
reißt,
oder einen nicht-zusammenhängenden Film
mit Poren im Mikromaßstab
oder kleineren Poren, um den Durchgang des therapeutischen Mittels dadurch
zu ermöglichen.
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In
einer Ausführungsform
umschließt
oder umgibt die Barriereschicht die innere Kammer. In einer anderen
Ausführungsform
ist die Barriereschicht nur in einem Bereich angeordnet, die der
Fläche
der mindestens einen Ausgangsöffnung
entspricht. Die innere Kammer der Dosierungsform kann eine feste oder
halbfeste Zusammensetzung enthalten, einschließlich des therapeutischen Mittels
und anderen optionalen Bestandteilen. Solche optionalen Bestandteile
umfassen beispielsweise ein osmotisches Mittel und/oder ein Osmopolymer.
In einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die innere Kammer eine komprimierte Tablette mit einer Medikamentenschicht
und einer Schicht aus osmotischem Material. Die Barriereschicht
ist zwischen der Außenwand
und dem darunterliegenden festen oder halbfesten Kern der Dosierungsform
angeordnet.
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In
einer anderen Ausführungsform
kann die innere Kammer der Dosierungsform ein therapeutisches Mittel
im flüssigen
Zustand enthalten, das in einer wasserlöslichen Kapsel enthalten ist.
Das therapeutische Mittel im flüssigen
Zu stand, das in der Kapsel enthalten ist, ist von einer Schicht
aus osmotischem Material umgeben, welche unter der semipermeablen
Außenwand
liegt, oder steht anderweitig mit dieser in Kontakt. Bei Ausführungsformen,
in denen die Dosierungsform ein therapeutisches Mittel im flüssigen Zustand
umfasst, kann die Barriereschicht zwischen der Außenwand
und der darunter liegenden wasserlöslichen Kapsel auf jeder Seite
der osmotischen Materialschicht angeordnet sein. Alternativ kann
die wasserlösliche
Kapsel so hergestellt sein, dass sie als Barriereschicht wirkt,
indem ein Material enthalten ist, das im Wesentlichen gegenüber Laserablation
im Kapselmaterial undurchlässig
ist.
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In
einer anderen Ausführungsform
umfasst die Erfindung eine Verbesserung in einer osmotischen Dosierungsform
von der Art, die eine semipermeable Außenwand hat, die die innere
Kammer definiert, welche ein therapeutisches Mittel und ein osmotisches
Mittel enthält,
und mindestens einen lasergeformten Durchgang in der semipermeablen
Wand zur Freisetzung des therapeutischen Mittels enthält. Die
Verbesserung der Dosierungsform umfasst eine Barriereschicht, die
zwischen der inneren Kammer und der semipermeablen Wand zumindest
in einem Bereich angeordnet ist, der dem Durchgang entspricht. Die
Barriereschicht bewirkt, dass der Laserstrahl am Durchbohren der
inneren Kammer der Dosierungsform gehindert wird, während der
Durchgang in der semipermeablen Wand durch den Laser gebildet wird.
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Die
Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Kontrolle der Durchdringungstiefe
eines Laserstrahls während
der Bildung einer Ausgangsöffnung
in einer Dosierungsform durch Laserablation einer Außenwand,
die eine innere Kammer mit einem therapeutischen Mittel definiert.
Das Verfahren umfasst das Einfügen
einer Barriereschicht in eine Dosierungsform, die zwischen der Außenwand
und der inneren Kammer in mindestens einem Bereich angeordnet ist,
der dem entspricht, wo die Ausgangsöffnung gebildet werden soll.
Die Barriereschicht bleibt während
der Bildung der Ausgangsöffnung
in der Außenwand
der Dosierungsform intakt, d.h. sie wird nicht abgetragen. Die Barriereschicht
bleibt intakt aufgrund eines Materials, das in der Barriereschicht enthalten
ist, und das entweder die Laserenergie reflektiert oder die Laserenergie
durchlässt
(wobei die Barriereschicht gegenüber
Laserenergie durchlässig bleibt).
In jeder Ausführungsform
wird die Laserenergie im Wesentlichen nicht von der Barriereschicht
absorbiert, so dass wenig oder keine Ablation der Barriereschicht
während
der Bildung der mindestens einen Ausgangsöffnung auftritt.
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Auf
diese Weise wird die Durchdringungstiefe des Lasers während der
Bildung einer Öffnung
in einer Dosierungsform durch Laserablation einer Außenwand,
die eine Kapsel umgibt, die eine innere Kammer mit einem therapeutischen
Mittel definiert, kontrolliert. Die Laserquelle und die Laserbetriebsparameter
werden so ausgewählt,
dass sie in der Lage sind, die Außenwand abzutragen, während sie gleichzeitig
nicht in der Lage sind, die Kapsel abzutragen.
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Ein
Material zur Bildung der Außenwand
wird basierend auf der Auswahl der Laserquelle und der Betriebsbedingungen
so ausgewählt,
dass das ausgewählte
Außenwandmaterial
eines ist, das durch die ausgewählte
Laserquelle bei den Betriebsbedingungen abgetragen werden kann.
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In
gleicher Weise kann das Material, das für die Bildung der Kapsel ausgewählt wurde,
ein Material sein, das durch die ausgewählte Laserquelle bei den ausgewählten Betriebsbedingungen
nicht abgetragen wird. Noch spezieller kann das ausgewählte Kapselmaterial
eines sein, das die Laserenergie reflektiert oder gegenüber der
Laserenergie durchlässig
ist. Die Tiefe einer Öffnung,
die in der Dosierungsform gebildet wird, kann durch eine ausgewählte Laserquelle
bei ausgewählten
Betriebsbedingungen kontrolliert werden, wobei die Dosierungsform
eine Polymeraußenwand
hat, die die Innenwand umgibt, welche eine innere Kammer definiert,
die ein therapeutisches Mittel enthält. Ein Material wird für die Bildung
der Außenwand
ausgewählt,
die von der ausgewählten
Laserquelle bei den Betriebsbedingungen abgetragen wird; und ein
Material zur Bildung der Innenwand wird ausgewählt, so dass sie nicht von
der ausgewählten
Laserquelle bei den ausgewählten
Betriebsbedingungen abgetragen wird.
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Diese
und andere Gegenstände
und Merkmale der Erfindung werden nun im Hinblick auf die folgende
genaue Beschreibung der Erfindung und die anhängigen Zeichnungen vollständig verstanden werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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Die 1A–1B sind
vergrößerte, perspektivische
und aufgeschnittene Ansichten einer festen, osmotischen Dosierungsform
gemäß der Erfindung;
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2 ist
eine vergrößerte, aufgeschnittene Ansicht
einer anderen Ausführungsform
einer festen osmotischen Dosierungsform gemäß der Erfindung;
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3 ist
eine vergrößerte Ansicht
einer anderen Ausführungsform
einer festen, osmotischen Dosierungsform gemäß der Erfindung, worin die
Barriereschicht in einem Bereich angeordnet ist, die der Ausgangsöffnung entspricht;
und
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die 4A–4C sind
vergrößerte, perspektivische
und aufgeschnittene Ansichten einer flüssigen Dosierungsform gemäß der Erfindung.
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GENAUE BESCHREIBUNG DER
ERFINDUNG
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Die
oben genannten Zeichnungen sind Beispiele von Ausführungsformen
verschiedener osmotischer Abgabesysteme der Erfindung. Als Beispiele der
vorliegenden Erfindung sollten sie nur als beispielhaft für die Erfindung
betrachtet werden, ohne jedoch die Erfindung einzuschränken.
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Ein
Beispiel ist in den 1A–1B gezeigt.
Die Dosierungsform 10 enthält eine Außenwand 12, die eine
innere Kammer 14 definiert, was in der Schnittansicht der 1B zu
sehen ist. Wie nachstehend beschrieben, besteht die Außenwand 12 aus
einem Material, das gegenüber
dem Flüssigkeitsdurchfluss
durchlässig
ist, aber im Wesentlichen gegenüber
dem Durchfluss des Medikaments oder des therapeutischen Mittels
undurchlässig
ist, z. B. ein semipermeables Material. Materialien, die für die Bildung
der Außenwand
geeignet sind, umfassen synthetische und natürlich vorkommende semipermeable
Polymermaterialien. In einer Ausführungsform ist das Polymer
ein thermoplastisches Polymer. Wenn ein thermoplastisches Polymer
als Material für die
Außenwand 12 ausgewählt wird,
ist die Außenwand 12 im
Wesentlichen nicht-toxisch und behält ihre physikalische und chemische
Integrität
während der
Abgabedauer des therapeutischen Mittels aus der Vorrichtung bei.
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Die
innere Kammer 14 der Dosierungsform 10 umfasst
ein therapeutisches Mittel 15, das aus der Dosierungsform 10 in
die Einsatzumgebung freigesetzt werden soll. Das therapeutische
Mittel kann in der äußeren Flüssigkeit,
die von der Dosierungsform 10 aufgenommen wird, entweder
löslich,
unlöslich oder
eine Kombination davon sein. Wahlweise ist ein osmotisch anziehender
oder gelöster
Stoff in der inneren Kammer 14 enthalten. Ein gelöster Stoff
kann enthalten sein, wenn das therapeutische Mittel, das aus der
Vorrichtung freigesetzt werden soll, eine eingeschränkte Löslichkeit
hat, d.h. in der aufgenommenen äußeren Flüssigkeit,
wie beispielsweise Gewebeflüssigkeit,
Magensäften,
Tränenflüssigkeit
usw.
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Der
osmotisch gelöste
Stoff und/oder das therapeutische Mittel sind in der Flüssigkeit
löslich, die
in die innere Kammer 14 aufgenommen werden wird.
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Beispielhafte
osmotisch anziehende oder gelöste
Stoffe umfassen beispielsweise Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfat,
Lithiumsulfat, Calciumhydrogencarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat,
Kaliumdihydrogenphosphat, Calciumlactat, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, lösliche Kohlenhydrate,
wie beispielsweise Raffinose, Glucose, deren Gemische und ähnliches.
Die gelösten
Stoffe können
anfangs im Überschuss
in irgendeiner geeigneten physikalischen Form, wie beispielsweise
Partikeln, Kristallen, Pellets, Tabletten, Streifen, Filmen, Granulaten
usw. vorliegen.
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Wie
oben erwähnt,
werden das therapeutische Mittel und gegebenenfalls der osmotisch
anziehende oder gelöste
Stoff beispielsweise unter Verwendung herkömmlicher Tablettenpresstechniken
in eine feste oder halbfeste Form gepresst. In den 1A–1B ist
eine Dosierungsform 10 gezeigt, die eine herkömmliche
Tablettenform für
die orale Verabreichung hat. Die Tablette der Dosierungsform 10 hat
eine Hauptfläche 16,
eine zweite Hauptfläche 18 und
eine Kante 20. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass eine
Vielzahl von Formen der Dosierungsform, einschließlich zylindrisch,
dreieckig und quadratisch usw., in der Erfindung verwendet werden können. Darüber hinaus
kann die feste Dosierungsform zu einer kapselförmigen Konfiguration geformt werden.
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Eine
Ausgangsöffnung 22 wird
durch Laserablation auf der Oberfläche 16 der Dosierungsform 10 gebildet.
Die Ausgangsöffnung 22 durchdringt
die Dicke der Außenwand 12,
wie in 1B gezeigt. Nach Verabreichung
der Dosierungsform 10 wird das therapeutische Mittel in
der inneren Kammer durch die Ausgangsöffnung 22 in die Einsatzumgebung freigesetzt.
Zwischen der Außenwand 12 und
der inneren Kammer 14 ist eine Barriereschicht 24 angeordnet.
Wie in 1B gezeigt, umgibt oder umschließt die Barriereschicht 24 die
innere Kammer 14.
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Wie
nachstehend im Hinblick auf 3 erläutert, ist
die Barriereschicht 24 zwischen der Außenwand 12 und der
inneren Kammer 14, gerade in dem Bereich angeordnet, der
der Ausgangsöffnung 22 entspricht.
In einer dieser Ausführungsformen kann
die Barriereschicht 24 einen zusammenhängenden, nichtporösen Film
oder einen nicht-zusammenhängenden,
porösen
Film bilden. Wenn die Barriereschicht 24 ein zusammenhängender,
nicht-poröser
Film ist, wird die Barriereschicht 24 bis zu einer Dicke
abgeschieden, die ausreichend ist, um einen isotropen Film zu bilden.
Wenn die Barriereschicht 24 ein nichtzusammenhängender,
poröser
Film ist, wird die Barriereschicht 24 auf der gepressten
Form abgeschieden, um einen Film zu bilden, der kleinere Poren oder
Poren in Mikrogröße hat.
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Die
Barriereschicht 24 wird auf der gepressten Form eines ausgewählten therapeutischen
Mittels vor der Abscheidung der semipermeablen Wand abgeschieden,
um die Barriereschicht 24 zu bilden. Die Barriereschicht 24 kann
direkt auf der gepressten Form (1B) gebildet
werden, oder es können Schichten
aus anderen Materialien vorhanden sein, die zwischen dem ausgewählten therapeutischen Mittel
und der Barriereschicht 24 abgeschieden werden. In gleicher
Weise können
dazwischenliegende Schichten zwischen der Barriereschicht 24 und
der Außenwand 12 vorhanden
sein. Die Barriereschicht 24 kann beispielsweise durch
Formgießen,
Luftsprühen,
Eintauchen oder Aufbringen einer Lösung des Barrierematerials
in einem Lösungsmittel
oder durch andere Methoden, die aus dem Stand der Technik bekannt
sind, auf der gepressten Form abgeschieden werden. Die Schicht kann
unter Verwendung eines Wirbelschichtverfahrens aufgebracht werden, bei
dem die gepresste Form und barriereschichtbildendes Material in
einem Luftstrom suspendiert und verwirbelt werden, oder durch eine
Pfannen-Beschichtungstechnik.
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Die
Barriereschicht 24 enthält
Material, das gegenüber
Laserablation bei einer ausgewählten
Laserapparatur und Laserbetriebsbedingungen im Wesentlichen undurchlässig ist,
was zu einer Laserablation des Außenwandmaterials 12 führt, um
die Ausgangsöffnung 22 zu
bilden. Demgemäss
enthält
die Barriereschicht 24 Material, das die Laserenergie im Wesentlichen
nicht absorbiert. Stattdessen enthält die Barriereschicht 24 Material,
das entweder die Laserenergie reflektiert oder die Laserenergie
durchlässt,
d.h. gegenüber
der Laserenergie durchlässig ist.
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Darüber hinaus
enthält
die Barriereschicht 24 ein Material, das die Freisetzung
eines therapeutischen Mittels durch die Ausgangsöffnung 22 nach Verabreichung
der Dosierungsform an eine Einsatzumgebung ermöglicht. Beispielsweise kann
die Barriereschicht 14 Material enthalten, das in der Einsatzumgebung
auflösbar,
ist oder eine Struktur und/oder Zusammensetzung enthält, die
anderweitig den Durchgang eines therapeutischen Mittels dadurch
ermöglicht,
d.h. einen dünnen
Film, der nach Verabreichung der Dosierungsform an eine Einsatzumgebung
leicht reißt
oder bricht, oder einen nicht-zusammenhängenden Film mit Poren im Mikromaßstab oder
kleinerer Größe, um den
Durchgang des therapeutischen Mittels dadurch zu ermöglichen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Barriereschicht 24 unter Verwendung eines die Laserenergie
reflektierenden Materials gebildet, das zwischen der Außenwand 12 und
der inneren Kammer 14 der Dosierungsform 10 abgeschieden
ist. Wenn beispielsweise ein Kohlendioxidlaser verwendet wird, werden
Materialien wie Ruß,
gepulverter rostfreier Stahl, gepulvertes Nickel, gepulvertes Eisen,
wasserhaltiges Magnesiumsilicat (Talkum), gepulvertes Glas (Aerosil®),
Titandioxid, Magnesiumaluminiumsilicat, Aluminiumsilicat (Bentonit),
Aluminiumoxid und Metallchips oder -flocken, die Laserenergie reflektieren.
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Die
Barriereschicht 24 kann auch unter Verwendung eines für die Laserenergie
durchlässigen Materials
gebildet werden. Beispielsweise ist das für die Laserenergie durchlässige Material
effektiv, um die Barriereschicht 24 für den Laserstrahl durchlässig zu
machen, wodurch die Ablation der Barriereschicht 24 minimiert
und/oder verhindert wird, während
der Durchgang in der Außenwand 12 durch
den Laser gebildet wird.
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Das
ausgewählte
Material, das Laserenergie reflektiert oder durchlässt, wird
mit einem zweiten Material kombiniert, das zur Bildung eines dünnen Films
bzw. einer dünnen
Schicht auf der vorgeformten, festen oder halbfesten Dosierungsform
geeignet ist. Eine Vielzahl von Polymeren ist als zweites Material
geeignet, einschließlich
wasserlöslichen
und wasserunlöslichen
Polymeren, und denen, die nachstehend als typische Beispiele zur
Verwendung bei der Bildung der Außenwand 12 der Dosierungsform 10 beschrieben
werden. Die Polymere, die als Polymer im zweiten Material verwendbar
sind, können entweder
semipermeabel oder permeabel sein. Das die Laserenergie reflektierende
oder dafür
durchlässige
Material wird mit dem Polymermaterial in einem Anteil vermischt,
dass: (i) die Bildung einer Schicht oder eines Films auf der vorgebildeten,
geformten Dosierungsform ermöglicht
wird; und (ii) der Laser während
der Bildung der Ausgangsöffnung
wirksam reflektiert oder durchgelassen wird, so dass die Barriereschicht 24,
wenn überhaupt,
nur minimal abgetragen wird.
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Die
Anteile des Polymers und des Materials, das die Laserenergie reflektiert
oder durchlässt,
variiert in Abhängigkeit
von der Natur des Polymers und des ausgewählten Materials, und etwa 5
bis 80 Gewichtsprozent (Gew.-%) des die Laserenergie reflektierenden
oder dafür
durchlässigen
Materials werden in eine Polymerschmelze oder -lösung eingebracht. Vorzugsweise
werden etwa 5 bis 50 Gew.-% des die Laserenergie reflektierenden
oder dafür
durchlässigen
Materials, und noch bevorzugter etwa 10 bis 30 Gew.-% des die Laserenergie
reflektierenden oder dafür
durchlässigen
Materials mit der Polymerlösung oder
-schmelze vermischt.
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Nach
Aufbringen der Barriereschicht 24 wird die Außenwand 12 auf
der gepressten Form, die mit der Barriereschicht beschichtet ist,
gebildet. Eine semipermeable Außenwand 12 wird
durch Auflösen des
Wandmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Aceton oder Methylenchlorid, und Aufbringen der Lösung auf
die gepresste Form gebildet, beispielsweise unter Verwendung eines
der oben beschriebenen Verfahren für das Aufbringen der Barriereschicht.
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Nach
Bildung der semipermeablen Außenwand 12 wird
die Dosierungsform getrocknet, und die Ausgangsöffnung 22 wird dann
durch Laserbohren gebildet. Die Barriereschicht 24 definiert
die Tiefe, bis zu welcher das Material abgetragen und aus der Dosierungsform 10 durch
Laserenergie entfernt wird. Wie in 1B gezeigt,
trägt die
Laserenergie effektiv die Außenwand 12 ab,
um eine Ausgangsöffnung 22 darin
zu bilden, und trägt
minimal, wenn überhaupt, die
Barriereschicht 24 ab. Die Barriereschicht 24 bleibt
während
der Bildung der Ausgangsöffnung 22 durch
Laser aufgrund der Laserenergie, die entweder von der Barriereschicht
weg reflektiert wird oder die Barriereschicht 24 ohne Abtragen
der Barriereschicht 24 durchläuft, intakt.
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Bei
Verabreichung der Dosierungsform an einen Patienten, beispielsweise
ein Säugetier,
läuft Flüssigkeit
aus der äußeren Umgebung
durch die Außenwand 12.
Zwischen der Außenwand 12 und
dem ausgewählten
therapeutischen Mittel, das ein flüssiges, festes, aufgeschlämmtes, halb-emulgiertes
oder ein Gemisch davon sein kann, und mindestens in dem Bereich,
der der Ausgangsöffnung 22 entspricht, befindet
sich die Barriereschicht 24. In einer Ausführungsform
ist das zweite Material, das zur Bildung der Barriereschicht 24 verwendet
wird, d.h. das Material zusätzlich
zum laserreflektierenden Material oder laserdurchlässigen Material,
ein wasserlösliches
Polymer. In dieser Ausführungsform
quillt die Barriereschicht 24 beim Kontakt mit der aufgenommenen wässrigen
Flüssigkeit
auf, löst
sich und/oder wird in der Flüssigkeit
löslich,
wobei sie schließlich
genügend
nachgibt, damit die Flüssigkeit
in die innere Kammer 14 der Dosierungsform 10 eindringen
kann. Die Flüssigkeit
wird von der inneren Kammer 14 aufgenommen, d.h. der osmotische,
hydrostatische Druck in der Dosierungsform steigt an. Die verbleibende
Barriereschicht 24 in dem Bereich, der der Ausgangsöffnung 22 entspricht,
wird normalerweise reißen
oder brechen, was es dem therapeutischen Mittel ermöglicht,
aus der Dosierungsform 10 durch die Ausgangsöffnung 22 abgegeben
zu werden.
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Es
wird davon ausgegangen, dass die Barriereschicht 24, wenn
sie aus einem wasserlöslichen Polymer
besteht, als zusammenhängender,
nicht-poröser
Film abgeschieden werden kann, da der Film über einen Zeitraum löslich wird
und in Gegenwart der aufgenommenen Flüssigkeit schwächer wird.
Der Film kann jedoch auch unter Verwendung von Techniken, die aus
dem Stand der Technik bekannt sind, als poröser Film abgeschieden werden.
Die Mikroporen in dem Film ermöglichen
den Durchgang der aufgenommenen Flüssigkeit. Ein poröser Film
ist besonders geeignet zur Bildung einer Barriereschicht 24 unter
Verwendung eines nicht-wasserlöslichen
Polymers als zweitem Material.
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Im
Hinblick auf die 2 ist eine Schnittansicht einer
osmotischen Dosierungsform gezeigt, worin die Dosierungsform einen
zweischichtigen Kern hat. Die Dosierungsform 30 enthält eine
semipermeable Außenwand 32,
die eine innere Kammer 34 definiert. In der inneren Kammer 34 ist
eine Schicht 36 aus einem therapeutischen Mittel enthalten,
die neben der inneren Kammer 34 angeordnet ist, welche eine
expandierbare Osmopolymerschicht 38 ist. Die Schichten
wirken zusammen, um während
der Verwendung eine verzögerte,
kontrollierte Freisetzung eines therapeutischen Mittels aus der
Dosierungsform 30 durch mindestens eine geeignet große Ausgangsöffnung 42,
die durch die semipermeable Außenwand 32 mittels
Laser gebildet wurde, zur Verfügung
zu stellen. Nach Verabreichung der Dosierungsform 30 an
eine geeignete flüssige
Umgebung, wie beispielsweise den Magen-Darm-Trakt oder eine andere
Körperhöhle oder
ein anderes Körpergewebe,
führt Flüssigkeitsaufnahme
dazu, dass eine Formulierung, die ein abgabefähiges Medikament enthält, aus
dem Inneren der Kammer durch die mindestens eine Ausgangsöffnung 42 mit
einer kontrollierten und verzögerten
Rate freigesetzt wird. Die Schicht aus therapeutischem Mittel 36 umfasst
ein vorausgewähltes
therapeutisches Mittel und gegebenenfalls einen osmotisch gelösten Stoff,
beispielsweise die oben genannten, die mit dem therapeutischen Mittel und
anderen pharmazeutisch geeigneten Trägermitteln, wie beispielsweise
Bindemitteln, Gleitmitteln, Zerfallsmitteln, Suspensionsmitteln,
oberflächenaktiven
Mitteln, Verdünnungsmitteln,
Stabilisatoren, Antioxidantien, Färbemitteln, Weichmachern und ähnlichem
vermischt werden.
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Geeignete
Materialien und Verfahren zur Bildung der expandierbaren Osmopolymerschicht 38 der
Dosierungsform 30 sind beispielsweise in den US-Patenten
Nrn. 4 519 801, 4 612 008, 4 783 337, 4 892 778 und 5 082 668 beschrieben.
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Die
Dosierungsform 30 aus 2 umfasst eine
Barriereschicht 40, die zwischen der Außenwand 32 und der
inneren Kammer 34 angeordnet ist. Die Barriereschicht 40,
wie oben beschrieben, umfasst ein Material, das verhindert, dass
die Schicht während
der Bildung einer Ausgangsöffnung 42 in der
Außenwand 32 der
Dosierungsform 30 mit einem Laser abgetragen wird.
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In
einer anderen Ausführungsform
zeigt 3 eine Schnittansicht einer Dosierungsform 50, wobei
gezeigt ist, dass die Dosierungsform 50 eine durchlässige Außenwand 52 und
eine innere Kammer 54 hat, die eine zweischichtige Anordnung
einer Wirkstoffschicht 56 beinhaltet, die neben einer expandierbaren
Osmopolymerschicht 58 angeordnet ist. In dieser Ausführungsform
der Erfindung ist die Barriereschicht 60 zwischen der Außenwand 52 und der
inneren Kammer 54 in einem Bereich 62 angeordnet,
der der Ausgangsöffnung 64 entspricht.
Im Gegensatz zur vorher beschriebenen Ausführungsform, d.h. 2,
umgibt oder umschließt
die Barriereschicht 40 nicht vollständig die innere Kammer, sondern
ist nur in dem Bereich angeordnet, der der Ausgangsöffnung 64 entspricht.
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Die 4A–4C zeigen
eine andere Ausführungsform
der Erfindung, worin die Dosierungsform ein therapeutisches Mittel
umfasst, das flüssig
ist. Im Hinblick auf die Ausführungsformen
der 4A–4B ist
zunächst
eine längliche
oder kapselförmige
osmotische Dosierungsform 70 perspektivisch (4A)
und in einer Schnittansicht (4B) gezeigt.
Die Dosierungsform 70 enthält eine innere Kapsel 72,
die ein Reservoir 74 definiert, das ein flüssiges therapeutisches
Mittel 76 enthält.
Die innere Kapsel 72 besteht vorzugsweise aus einem wasser löslichen,
natürlichen
oder synthetischen Polymer. Geeignete Materialien sind den Fachleuten
auf dem Gebiet bekannt.
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Die
Dosierungsform 70 enthält
weiterhin eine Barriereschicht 78. Die Barriereschicht 78 kann
entweder, wie gezeigt, die innere Kapsel 72 oder nur einen
Teil der inneren Kapsel 72 umgeben, wie im Hinblick auf 3 beschrieben.
Die Komponenten der Barriereschicht 70 sind oben beschrieben. Über der Barriereschicht 70 ist
eine semipermeable Außenwand 80 angeordnet,
in der mindestens eine Ausgangsöffnung 82 gebildet
ist. Die Außenwand 80 ist oben
beschrieben. Eine Schicht aus osmotisch aktivem Material 79 ist
auch in der Dosierungsform 70 in wirksamem Kontakt mit
der Kapsel enthalten. Die Schicht aus osmotisch aktivem Material 79 umgibt die
innere Kapsel 72 und liegt unter der Außenwand 80. Die mindestens
eine Ausgangsöffnung 82 erstreckt
sich dadurch.
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4C zeigt
eine alternative Ausführungsform
einer Dosierungsform 90, in der die innere Kapsel 92 den
gleichen Umfang hat wie die Barriereschicht, d.h. ein die Laserenergie
reflektierendes oder dafür
durchlässiges
Material enthält,
das für
die zu verwendende Laserart geeignet ist. Wenn beispielsweise ein
Kohlendioxidlaser verwendet wird, kann die Kapsel aus einer Mischung
bestehen, die ein wasserlösliches
Polymer, wie beispielsweise Gelatine, und irgendeines der oben genannten,
die Laserenergie reflektierendes oder dafür durchlässiges Material enthält, wie
beispielsweise Ruß.
Die innere Kapsel 92 ist bifunktionell, da sie ein Reservoir 94 für ein therapeutisches
Mittel, insbesondere ein flüssiges
therapeutisches Mittel, definiert, und als Barriereschicht gegenüber der
Laserablation entweder durch Reflektieren oder Durchlassen der Laserenergie
wirkt. Eine osmotische Wirkstoffschicht 99 und eine semipermeable
Außenwand 96 umschließen die innere
Kapsel 92. Mindestens eine Ausgangsöffnung 98 ist durch
die Außenwand
und die Schicht 99 aus osmotisch aktivem Material zur Freisetzung
des therapeutischen Mittels während
der Verwendung gebildet.
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Geeignete
Materialien und Verfahren zur Bildung der semipermeablen Außenwand
der Dosierungsformen sind beispielsweise in den US-Patenten Nrn.
4 519 801, 4 612 008, 4 783 337, 4 892 778 und 5 082 668 beschrieben.
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Es
sollte verstanden werden, dass mehr als ein therapeutisches Mittel
in die Dosierungsform dieser Erfindung eingebracht werden kann.
Darüber
hinaus schließt
die Verwendung des Ausdrucks therapeutisches Mittel oder Medikament
keinesfalls die Verwendung von zwei oder mehreren therapeutischen
Mitteln oder Medikamenten aus. Das therapeutische Mittel kann in
einer Vielzahl von chemischen und physikalischen Formen vorliegen,
die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise kann
das therapeutische Mittel ungeladene Moleküle, Komponenten von Molekülkomplexen,
nicht-reizende, pharmazeutisch geeignete Salze, therapeutische Derivate
des therapeutischen Mittels, wie beispielsweise Ether, Ester, Amide
usw. und therapeutische Derivate des therapeutischen Mittels, die,
leicht durch physiologischen pH-Wert und Enzyme hydrolysiert werden,
umfassen welche alle in dieser Erfindung enthalten sind.
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Die
Menge an therapeutischem Mittel in der Dosierungsform ist eine Menge,
die ausreicht, um die gewünschte
therapeutische Reaktion hervorzurufen. In der Praxis variiert dies
in Abhängigkeit
vom speziellen therapeutischen Mittel, dem Abgabeort, der Schwere
der medizinischen Indikation und dem gewünschten therapeutischen Effekt.
Somit ist es häufig
nicht praktisch, einen speziellen therapeutischen Bereich für eine therapeutisch
effektive Dosis des therapeutischen Wirkstoffs, der in der Dosierungsform
enthalten ist, zu definieren. Die Dosierungsform wird jedoch im
Allgemeinen etwa 10 ng bis etwa 1,5 g therapeutisches Mittel enthalten,
das mit einer Rate von etwa 0,4 ng bis etwa 65 mg pro Stunde über einen
24-Stunden-Zeitraum abgegeben wird. Geeignete therapeutisch aktive
Medikamente sind beispielweise in Pharmacotherapy, Bd. 8, S. 147–157 (1988), und
Medikamente, Bd. 30, S. 333–354
(1985), beschrieben.
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Es
wird davon ausgegangen, dass ein mehr allgemeiner Aspekt dieser
Erfindung das Bereitstellen von Verfahren zur Kontrolle der Tiefe
der Laserablation in einer Dosierungsform ist. Um eine Ausgangsöffnung in
einer Außenwand
der Dosierungsform zu bilden, ohne eine darunter liegende innere Kammer
mit dem therapeutischen Mittel zu beeinträchtigen, wird eine Laserquelle
vorausgewählt
und mit Parametern betrieben, welche die Laserablation der Außenwand
ermöglichen,
während
sichergestellt ist, dass die Barriereschicht nicht abgetragen wird. Die
Barriereschicht kann ein Material enthalten, das die Laserenergie
reflektiert oder durchlässt.
Beispielsweise reflektiert gepulverter rostfreier Stahl effektiv
die Laserenergie aus einem Kohlendioxidlaser. Somit könnte gepulverter
rostfreier Stahl in eine Barriereschicht eingebracht werden und
würde eine
effektive Tiefenkontrolle während
der Bildung der Ausgangsöffnung
innerhalb eines ausgewählten
Bereichs der Laserbetriebsbedingungen zur Verfügung stellen. Ein solches Material
würde jedoch
nicht für die
Verwendung in einer Barriereschicht geeignet sein, wenn ein YAG-Laser
verwendet wird, da dieser Lasertyp Metallmaterialien abträgt.
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Beispiele
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Die
Gegenstände
und Vorteile dieser Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele
weiter veranschaulicht, aber die speziellen Materialien und Mengen
davon, die in diesen Beispielen genannt werden, sowie die anderen
Bedingungen und Details sind nicht geeignet, diese Erfindung unnötig einzuschränken.
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Beispiel 1
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Herstellung einer flüssigen Dosierungsform
mit einer Barriereschicht
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In
den Experimenten, die zur Unterstützung der Erfindung durchgeführt wurden,
wurden kommerziell erhältliche
Gelatinekapseln mit flüssigem
Acetaminophen gekauft und mit einer Lösung aus 80 Gewichtsprozent
(80 Gew.-%) Hydroxypropylcellulose (Klucel®) und
20 Gewichtsprozent Talkum (5% Feststoff in einem Acetonlösungsmittel)
bis zu einer Dicke von etwa 0,13–0,51 mm (0,005–0,020 inch)
sprühbeschichtet.
Die beschichteten Kapseln wurden getrocknet, um das Lösungsmittel
Aceton zu entfernen. Die beschichteten Kapseln wurden in die Bahn
eines strahlensicheren Synrad-50 Watt-Kohlendioxidlasers, Modell
48–5,
eingebracht, der mit 95% Energie und verschiedenen Geschwindigkeiten
arbeitete. Der Laser wurde auf die Kapseln mit einer Einstellung
fokussiert, die eine Öffnung
mit einem Durchmesser von etwa 0,51 mm (0,020 inch) einritzte. Die
Lasergeschwindigkeit betrug 275 mm/s, 165 mm/s, 110 mm/s und 82,5
mm/s. Bei den Dosierungsformen wurde das Auslaufen des flüssigen Acetaminophen
beobachtet, um festzustellen, ob das Barriereschichtmaterial aus
Polymer-Talkum die Laserenergie ausreichend reflektieren konnte,
um die darunter liegende Kapsel davor zu schützen, von der Laserenergie durchbohrt
zu werden. Wenn der Laser bei Geschwindigkeiten von 275 mm/s, 165
mm/s und 110 mm/s arbeitete, wurde die Kapsel nicht durchbohrt, und
ein Auslaufen des flüssigen
therapeutischen Mittels wurde nicht beobachtet. Wenn der Laser bei
einer Geschwindigkeit von 82,5 mm/s arbeitete, wurde jedoch ausreichend
Laserenergie von der darunter liegenden Kapsel absorbiert, was das
Durchbohren und Auslaufen der Acetaminophen-Flüssigkeit verursachte. Somit
wurde festgestellt, dass eine Barriereschicht, die Talkum enthält, hergestellt
werden kann, die die Laserablation eines darunter liegenden Materials
bei ausgewählten
Betriebsbedingungen unter Verwendung eines Kohlendioxidlasers verhindert.