DE60016794T2 - Intraspinale botulinus-toxin-enthaltende verbindungen zur schmerzbehandlung - Google Patents

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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine solche Verwendung zur Behandlung von Schmerz durch intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins.
  • Viele, falls nicht alle Leiden des Körpers verursachen Schmerz. Allgemein wird Schmerz erfahren, wenn die freien Nervenenden, die die Schmerzrezeptoren bilden, in der Haut sowie bestimmten internen Geweben mechanischen, thermischen oder chemischen Reizen unterworfen werden. Die Schmerzrezeptoren übertragen Signale entlang afferenter Neuronen in das zentrale Nervensystem und damit zum Gehirn.
  • Die Ursachen für Schmerz können Entzündung, Verletzung, Krankheit, Muskelkrampf und das Einsetzen eines neuropathischen Ereignisses oder Syndroms einschließen. Ineffektiv behandelter Schmerz kann verheerend für die Person sein, die ihn erfährt, indem er die Funktion einschränkt, die Mobilität reduziert, den Schlaf erschwert und dramatisch die Lebensqualität beeinträchtigt.
  • Entzündungsschmerz kann auftreten, wenn Gewebe beschädigt wird, wie es aus einer Operation oder aufgrund eines abträglichen physikalischen, chemischen oder thermischen Ereignisses oder einer Infektion durch ein biologisches Mittel resultieren kann. Obwohl Entzündungsschmerz allgemein reversibel ist und aufhört, wenn das verletzte Gewebe repariert oder der schmerzinduzierende Reiz entfernt ist, besitzen die derzeitigen Verfahren zur Behandlung von Entzündungsschmerz viele Nachteile und Mängel. So kann die typische orale, parenterale oder topische Verabreichung eines schmerzstillenden Wirkstoffs zur Behandlung der Symptome von Schmerz oder zum Beispiel eines Antibiotikums zur Behandlung von ursächlichen Faktoren für Entzündungsschmerz zu einer breiten systemischen Verteilung des Wirkstoffs und unerwünschten Nebenwirkungen führen. Zusätzlich leidet die derzeitige Therapie für Entzündungsschmerz an kurzen Wirksamkeitsdauern des Wirkstoffs, was eine häufige erneute Wirkstoffverabreichung mit einer möglichen resultierenden Wirkstoffresistenz, Antikörperentwicklung und/oder Wirkstoffabhängigkeit und -sucht erfordert, die alle unzufriedenstellend sind. Außerdem erhöht die häufige Wirkstoffverabreichung den Aufwand der Behandlung für den Patienten und kann für den Patienten erfordern, sich an das Festhalten an einem Dosierungsschema erinnern zu müssen.
  • Neuropathischer Schmerz ist ein andauerndes oder chronisches Schmerzsyndrom, das aus einer Schädigung des Nervensystems, der peripheren Nerven, des Dorsalwurzelganglions oder der Dorsalwurzel oder des zentralen Nervensystems resultieren kann. Neuropathische Schmerzsyndrome schließen Allodynie, verschiedene Neuralgien, wie postherpetische Neuralgie und Trigeminusneuralgie, Phantomschmerz und komplexe regionale Schmerzsyndrome, wie sympathetische Reflexdystrophie und Kausalgie., ein. Kausalgie ist durch einen spontanen brennenden Schmerz in Kombination mit Hyperalgesie und Allodynie gekennzeichnet.
  • Unglücklicherweise haben derzeitige Verfahren zur Behandlung von neuropathischem Schmerz, wie durch Lokalanästhetikablocker, die auf Auslöserpunkte, periphere Nerven, Nervengeflechte, Dorsalwurzeln und auf das sympathische Nervensystem ausgerichtet sind, nur kurzlebige schmerzunterbrechende Wirkungen. Zusätzlich führen länger andauernde analgetische Behandlungsverfahren, wie Blockierungen durch Phenolinjektion oder Kryotherapie, zu einem beträchtlichen Risiko einer irreversiblen funktionellen Beeinträchtigung. Außerdem hat die chronische epidurale oder intrathekale (kollektiv "intraspinale") Verabreichung von Wirkstoffen, wie Clonidin, Steroiden, Opioiden oder Midazolam, signifikante Nebenwirkungen und eine fragwürdige Wirksamkeit.
  • Tragischerweise gibt es kein bestehendes Verfahren zur angemessenen, vorhersagbaren und spezifischen Behandlung von etabliertem neuropathischem Schmerz (C. Woolf et al., Neuropathic Pain: Aetiology, Symptoms, Mechanisms and Management, Lancet 1999; 353; 1959–64), da die derzeitigen Behandlungsverfahren für neuropathischen Schmerz bloß aus dem Versuch bestehen, dem Patienten bei dem Zurechtkommen durch psychologische oder Beschäftigungstherapie zu helfen, anstelle durch Reduzieren oder Eliminieren des erfahrenen Schmerzes.
  • US-A-5 714 468 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Kopfschmerz, das die Verabreichung von Botulinumtoxin durch intramuskuläre Injektion einschließt.
  • Spastik oder Muskelkrampf kann eine ernsthafte Erschwerung von Trauma des Rückenmarks oder anderen Störungen sein, die eine Schädigung innerhalb des Rückenmarks erzeugen, und der Muskelkrampf wird häufig von Schmerz begleitet. Der während eines Muskelkrampfes erfahrene Schmerz kann aus der direkten Wirkung des Muskelkrampfes resultieren, der die mechanosensitiven Schmerzrezeptoren stimuliert, oder aus der indirekten Wirkung des Krampfes, der Blutgefäße zusammendrückt und Blutleere verursacht. Da der Krampf die Stoffwechselgeschwindigkeit im betroffenen Muskelgewebe erhöht, wird die relative Blutleere größer, wodurch Bedingungen für die Freisetzung von schmerzinduzierenden Stoffen geschaffen werden.
  • Innerhalb der Umschließung durch den Wirbelkanal für das Rückenmark durch die Knochen der Wirbel wird das Rückenmark durch drei Meningenhäute umgeben, die kontinuierlich zu denjenigen sind, die das Hirn verkapseln. Die äußerste dieser drei Meningenhäute ist die Dura Mater, eine dichte, fibröse Membran, die vorne vom Periosteum des Wirbels durch den Epiduralraum getrennt ist. Hinter der Dura Mater befindet sich der Subduralraum. Der Subduralraum umgibt die zweite der drei Meningenhäute, die das Rückenmark umgeben, die Arachnoidea. Die Arachnoidea ist von der dritten Meningenhaut, der Pia Mater, durch den Subarachnoidal- oder Intrathekalraum getrennt. Der Subarachnoidalraum ist mit Rückenmarksflüssigkeit ("cerebrospinal fluid", CSF) gefüllt. Unter der Pia Mater befindet sich das Rückenmark. Somit ist die Abfolge nach Innen oder nach Hinten vom Wirbel der Epiduralraum, die Dura Mater, der Subduralraum, die Arachnoidea, der Intrathekalraum, die Pia Mater und das Rückenmark.
  • Die therapeutische Verabreichung bestimmter Wirkstoffe auf intraspinale Weise, d.h. in entweder den Epiduralraum oder den Intrathekalraum, ist bekannt. Die Verabreichung eines Wirkstoffs direkt in den Intrathekalraum kann entweder durch Lumbalpunktionsinjektion oder durch Katheterisierung erfolgen. Die intrathekale Wirkstoffverabreichung kann die Inaktivierung einiger Wirkstoffe, wenn sie auch oral eingenommen werden, und die systemischen Effekte der oralen oder intravenösen Verabreichung vermeiden. Zusätzlich erlaubt die intrathekale Verabreichung die Verwendung einer wirksamen Dosis, die nur ein Bruchteil der wirksamen Dose ist, die bei oraler oder parenteraler Verabreichung erforderlich ist. Außerdem ist der Intrathekalraum allgemein groß genug, um einen kleinen Katheter aufzunehmen, wodurch chronische Wirkstoffübertragungssysteme ermöglicht werden. Es ist somit bekannt, Spastik durch intrathekale Verabreichung von Baclofen zu behandeln. Zusätzlich ist es bekannt, die intrathekale Verabreichung von Baclofen mit intramuskulären Injektionen von Botulinumtoxin für die zusätzliche Wirkung von intramuskulärem Botulinum zur reduzierten Muskel spastik zu kombinieren. Außerdem ist es bekannt, Schmerz durch intraspinale Verabreichung der Opioide Morphin und Fentanyl zu behandeln, wie dargestellt in J. Gianno et al., Intrathecal Drug Therapy for Spasticity and Pain, Springer-Verlag (1996).
  • Das derzeitige Medikament zur intrathekalen Behandlung von chronischem Schmerz ist durch Verwendung einer Intrathekalpumpe, wie das SynchroMed® Infusion System, einer programmierbaren implantierten Pumpe, die von Medtronic, Inc. aus Minneapolis, Minnesota erhältlich ist. Eine Pumpe ist erforderlich, weil die schmerzunterbrechenden oder krampflösenden Wirkstoffe bei der derzeitigen Verwendung eine kurze Aktivitätsdauer aufweisen und deshalb häufig erneut verabreicht werden müssen, wobei die erneute Verabreichung durch tägliche Lumbalpunktionsinjektionen nicht praktisch durchgeführt wird. Die Pumpe wird chirurgisch unter der Haut des Unterleibs des Patienten plaziert. Ein Ende eines Katheters ist mit der Pumpe verbunden, und das andere Ende des Katheters wird in einen CSF-gefüllten Subarachnoidal- oder Intrathekalraum im Rückenmark des Patienten geführt. Die implantierte Pumpe kann zur kontinuierlichen oder unterbrochenen Infusion des Wirkstoffs durch den intrathekal lokalisierten Katheter programmiert werden. Komplikationen können aufgrund des erforderlichen chirurgischen Implantationsverfahrens entstehen, und die bekannten intrathekal verabreichten Wirkstoffe für Schmerz haben die Nachteile einer kurzen Wirkungsdauer, Lipidlöslichkeit, was die Passage aus dem Intrathekalraum erlaubt, und eines systemischen Transports und/oder von Diffusion in höhere ZNS-Gebiete mit einer resultierenden potentiellen resultierenden Atemdepression.
  • Somit besteht ein signifikantes Problem bei vielen, wenn nicht allen der bekannten, intrathekal verabreichten Wirkstoffe, die zur Behandlung von Schmerz verwendet werden, ob durch Lumbalpunktion oder durch Katheterisierung verabreicht, darin, daß der Wirkstoff aufgrund der Löslichkeitseigenschaften des Wirkstoffs den Intrathekalraum verlassen kann, und daß der Wirkstoff zusätzlich aufgrund schlechter neuronaler Bindungseigenschaften innerhalb des CSF zu Hirngebieten des ZNS zirkulieren kann, wo potentiell Hirnfunktionen beeinflußt werden können.
  • Botulinumtoxin
  • Das anaerobe, Gram-positive Bakterium Clostridium botulinum erzeugt ein hochwirksames Polypeptidneurotoxin, Botulinumtoxin, das eine neuroparalytische Erkrankung bei Menschen und Tieren verursacht, die als Botulismus bezeichnet wird. Die Sporen von Clostridium botulinum werden im Boden gefunden und können in ungenügend sterilisierten und versiegelten Lebensmittelbehältern für die häusliche Konservenherstellung wachsen, die die Ursache für viele der Fälle von Botulismus sind. Die Wirkungen von Botulismus erscheinen typischerweise 18 bis 36 Stunden nach dem Verzehr der mit einer Clostridium botulinum-Kultur oder solchen Sporen infizierten Lebensmittel. Das Botulinumtoxin kann ungeschwächt durch die Darmwand gelangen und das zentrale Nervensystem angreifen. Die höchsten Hirnnerven werden zuerst beeinträchtigt, gefolgt den unteren Hirnnerven und dann den peripheren motorischen Neuronen. Symptome einer unbehandelten Vergiftung mit Botulinumtoxin können fortschreiten von und einschließen: mediale Rektus-Parese, Ptose, träge Pupillenreaktion auf Licht, Schwierigkeit beim Gehen, Schlucken und Sprechen, Lähmung der Atemmuskulatur und Tod.
  • Botulinumtoxin Typ A ist das tödlichste, dem Menschen bekannte natürliche biologische Mittel. Es wurde festgestellt, daß 39 Einheiten pro Kilogramm (E/kg) von intramuskulärem BOTOX®1 ein LD50 bei Primaten ist (1: Botulinumtoxin Typ A gereinigter Neurotoxin-Komplex, erhältlich von Allergan Inc., Irvine, Kalifornien. Ein Botulinumtoxin Typ R-Komplex ist ebenfalls erhältlich von Porton Products, Ltd., UK unter der Handelsbezeichnung DYSPORT). Eine Einheit (E) von Botulinumtoxin kann als der LD50-Wert bei intraperitonealer Injektion in Mäuse definiert werden. BOTOX® enthält ca. 4,8 ng Botulinumtoxin Typ A-Komplex pro Fläschchen mit 100 Einheiten. So wäre für einen Menschen mit 70 kg ein LD50-Wert von ca. 40 E/kg ca. 134 ng oder 28 Fläschchen (2800 Einheiten) von intramuskulärem BOTOX®. Sieben immunologisch unterschiedliche Botulinumneurotoxine wurden charakterisiert, die die Neurotoxin-Serotypen A, B, C1, D, E, F bzw. G sind, von denen jedes durch Neutralisierung mit typspezifischen Antikörpern unterschieden wird. Die Neurotoxin-Komponente ist nicht-kovalent an nichttoxische Proteine unter Bildung von Komplexen mit hohem Molekulargewicht gebunden. Die unterschiedlichen Serotypen von Botulinumtoxin variieren in der Tierart, die sie beeinflussen, und in der Schwere und Dauer der Lähmung, die sie hervorrufen. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß Botulinumtoxin Typ A 500-mal wirksamer, gemessen durch die in der Ratte erzeugte Rate der Lähmung, als Botulinumtoxin Typ B ist. Zusätzlich wurde festgestellt, daß Botulinumtoxin Typ B nicht-toxisch in Primaten bei einer Dosis von 480 E/kg ist, was das ca. 12-fache des LD50-Wertes von Botulinumtoxin Typ A für Primaten ist (E. Moyer et al., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, Kapitel 6, Seiten 71-85 aus "Therapy With Bolulinum Toxin", Hrsg. J. Jankovic et al. (1994), Marcel Dekker, Inc.).
  • Kleine Mengen von Botulinumtoxin wurden verwendet, um eine übermäßige Kontraktion von Skelett- und glatter Muskulatur und Schließmuskel zu reduzieren. Das Botulinumtoxin kann direkt in den hyperaktiven oder hypertonischen Muskel oder seine unmittelbare Nachbarschaft injiziert werden, und es wird angenommen, daß es seine Wirkung durch Betreten peripherer präsynaptischer Nervenenden am neuromuskulären Übergang und durch Blockierung der Freisetzung von Acetylcholin ausübt. Die betroffenen Nervenenden werden dadurch an der Stimulierung der Muskelkontraktion gehemmt, was zu einer Reduktion des Muskeltonus führt. Bei intramuskulärer Injektion in therapeutischen Dosen kann Botulinumtoxin Typ A deshalb zur Erzeugung einer lokalen chemischen Denervierung und damit einer lokalisierten Schwächung oder Lähmung und Entlastung von übermäßigen ungewollten Muskelkontraktionen verwendet werden.
  • Klinische Wirkungen von peripherem intramuskulärem Botulinumtoxin Typ A werden gewöhnlich innerhalb einer Woche nach Injektion beobachtet. Die typische Dauer der symptomatischen Abhilfe aus einer einzelnen intramuskulären Injektion von Botulinumtoxin Typ A beträgt im Durchschnitt ca. 3 Monate. Therapeutisch mit einem Botulinumtoxin behandelte Muskeln erholen sich schließlich von der durch das Toxin induzierten temporären Lähmung, wahrscheinlich aufgrund der Entwicklung neuer Nerventriebe oder des Wiederauftretens von Nervenübertragung aus der ursprünglichen Synapse oder beidem. Ein Nerventrieb kann einen neuen neuromuskulären Übergang einrichten. So kann die neuromuskuläre Übertragung allmählich über einen Zeitraum von mehreren Monaten zum Normalzustand zurückkehren.
  • In Skelett- und glatten Muskelgeweben scheint Botulinumtoxin keine merkliche Affinität für andere Organe oder Gewebe als cholinerge Neuronen am neuromuskulären Übergang zu haben, wo das Toxin an neuronale Rezeptoren bindet und durch sie aufgenommen wird und, wie angegeben, die präsynaptische Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin blockiert, ohne einen Nervenzelltod zu verursachen.
  • Botulinumtoxine werden zu Behandlung eines zunehmenden Feldes von Störungen in bezug auf die cholinerge Nervensystemübertragung verwendet, zum Beispiel gekennzeichnet durch hyperaktive neuromuskuläre Aktivität in spezifischen fokalen oder segmentalen striären oder glatten Muskelregionen. So wird die intramuskuläre Injektion eines oder mehrerer der Botulinumtoxin-Serotypen verwendet, um Blepharospasmus, spastischen Schiefhals, ein seitigen Gesichtskrampf, Dysphonia spastica, orale Unterkieferdystonie und Gliedmaßendystonien, Gesichtsmuskulaturschmerz, Bruxismus, Achalasie, zitterndes Kinn, Spastizität, Kinderlähmung, Hyperhidrosis, übermäßigen Speichelfluß, nicht-dystonische Tremoren, Stirnfalten, fokale Dystonien, Spannungskopfschmerz, Migränekopfschmerz und Kreuzschmerz zu behandeln. Häufig wurde eine signifikante Schmerzerleichterung ebenfalls durch eine solche intramuskuläre Therapie erfahren. Diese Vorzüge wurden nach lokaler intramuskulärer Injektion von, am häufigsten, Botulinumtoxin Typ A oder dem einen oder anderen der weiteren Botulinumtoxin-Serotypen beobachtet. Die Botulinumtoxin-Serotypen B, C1, D, E und F haben offensichtlich eine geringere Wirksamkeit und/oder eine kürzere Wirkungsdauer im Vergleich zu Botulinumtoxin Typ A bei einer ähnlichen Dosierungsmenge.
  • Obwohl alle Botulinumtoxin-Serotypen offensichtlich die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin am neuromuskulären Übergang hemmen, tun sie dies durch Beeinflussung unterschiedlicher neurosekretorischer Proteine und/oder Spaltung dieser Proteine an unterschiedlichen Orten. Zum Beispiel spalten die Botulinum-Typen A und E beide das 25 kiloDalton (kD) synaptosomal-assoziierte Protein (SNAP-25), aber sie zielen auf unterschiedliche Aminosäuresequenzen innerhalb diese Proteins. Die Botulinumtoxin-Typen B, D, F und G wirken auf das Vesiel-assoziierte Protein (VAMP, ebenfalls als Synaptobrevin bezeichnet), wobei jeder Serotyp das Protein an einem unterschiedlichen Ort spaltet. Schließlich wurde gezeigt, daß der Botulinumtoxin-Typ C1 sowohl Syntaxin als auch SNAP-25 spaltet. Diese Unterschiede im Wirkungsmechanismus können die relative Wirksamkeit und/oder Wirkungsdauer der verschiedenen Botulinumtoxin-Serotypen beeinflussen.
  • Das Molekulargewicht eines sezernierten Botulinumtoxin-Proteinmoleküls für alle sieben der bekannten Botulinumtoxin-Serotypen beträgt ca. 150 kD. Interessanterweise werden die Botulinumtoxine durch clostridiale Bakterien als Komplexe freigesetzt, die das 150 kD-Botulinumtoxin-Proteinmolekül neben assoziierten Nicht-Toxinproteinen umfassen. So kann der Botulinumtoxin Typ A-Komplex durch clostridiale Bakterien als Formen mit 900 kD, 500 kD und 300 kD erzeugt werden. Die Botulinumtoxin-Typen B und C1 werden offensichtlich nur als ein 500 kD-Komplex erzeugt. Der Botulinumtoxin-Typ D wird sowohl als 300 kD- als auch als 500 kD-Komplex erzeugt. Schließlich werden die Botulinumtoxin-Typen E und F als nur als ca. 300 kD-Komplexe erzeugt. Es wird angenommen, daß die Komplexe (d.h. ein Molekulargewicht von mehr als ca. 150 kD) ein Nicht-Toxin-Hämagglutininprotein und ein Nicht-Toxin- und nicht-toxisches Nicht-Hämagglutininprotein enthalten. Diese zwei Nicht-Toxinproteine (die neben dem Botulinumtoxin-Molekül den relevanten Neurotoxin-Komplex umfassen) können zur Bereitstellung von Stabilität gegen Denaturierung für das Botulinumtoxin-Molekül und Schutz gegen Verdauungssäuren wirken, wenn das Toxin aufgenommen wird. Zusätzlich ist es möglich, daß die größeren (größer als 150 kD Molekulargewicht) Botulinumtoxin-Komplexe zu einer langsameren Diffusionsgeschwindigkeit des Botulinumtoxins weg vom Ort der intramuskulären Injektion eines Botulinumtoxin-Komplexes führen können.
  • Der biochemische Mechanismus der Wirkungen von Botulinumtoxin auf zentrale Nervengewebe ist umstritten. Zusätzlich muß die Anzahl von betroffenen ZNS-Neurotransmittern sowie das Ausmaß und die Natur der Wirkung von Botulinumtoxin auf die Synthese, Freisetzung, Anreicherung und den Metabolismus unterschiedlicher ZNS-Neurotransmitter noch bestimmt werden. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, daß Botulinumtoxin die Kaliumkationen-induzierte Freisetzung von sowohl Acetylcholin als auch Norepinephrin aus primären Zellkulturen von Hirngewebe hemmt. Zusätzlich wurde berichtet, daß Botulinumtoxin die hervorgerufene Freisetzung von sowohl Glycin als auch Glutamat in Primärkulturen von Rückmarksneuronen hemmt, und daß Botulinumtoxin in Hirnsynaptosomzubereitungen die Freisetzung von jedem der Neurotransmitter Acetylcholin, Dopamin, Norepinephrin, CGRP und Glutamat hemmt.
  • Botulinumtoxin Typ A kann durch Einrichten und Kultivieren von Kulturen von Clostridium botulinum in einem Fermenter und anschließendes Ernten und Reinigen der fermentierten Mischung gemäß bekannten Verfahren erhalten werden. Alle Botulinumtoxin-Serotypen werden ursprünglich als inaktive Einzelkettenproteine synthetisiert, die durch Proteasen gespalten oder gebrochen werden müssen, um neuroaktiv zu werden. Die bakteriellen Stämme, die die Botulinumtoxin-Serotyen A und G herstellen, besitzen endogene Proteasen, und Serotypen A und G können deshalb aus bakteriellen Kulturen in ihrer vorherrschend aktiven Form gewonnen werden. Im Gegensatz werden die Botulinumtoxin-Serotypen C1, D und E durch nicht-proteolytische Stämme synthetisiert und sind deshalb typischerweise nicht aktiviert, wenn sie aus der Kultur gewonnen werden. Die Serotypen B und F werden durch sowohl proteolytische als auch nicht-proteolytische Stämme erzeugt und können deshalb in entweder der aktiven oder der inaktiven Form gewonnen werden. Jedoch spalten selbst die proteolytischen Stämme, die zum Beispiel den Botulinumtoxin Typ B-Serotyp erzeugen, nur einen Teil des erzeugten Toxins. Der genaue Anteil von gebrochenen zu ungebrochenen Molekülen hängt von der Dauer der Inkubation und der Temperatur der Kultur ab. Deshalb wird wahrscheinlich ein gewisser Prozentanteil jeder Herstellung von zum Beispiel dem Botulinumtoxin Typ B-Toxin inaktiv sein, was möglicherweise auf die bekannte signifikant geringere Wirksamkeit von Botulinumtoxin Typ B im Vergleich zu Botulinumtoxin Typ A zurückzuführen ist. Die Gegenwart von inaktiven Botulinumtoxin-Molekülen in einer klinischen Zubereitung wird zur Gesamtproteinlast der Zubereitung beitragen, die mit einer erhöhten Antigenität verbunden wurde, ohne zu ihrer klinischen Wirksamkeit beizutragen. Zusätzlich ist es bekannt, daß Botulinumtoxin Typ B bei intramuskulärer Injektion eine kürzere Aktivitätsdauer hat und ebenfalls weniger wirksam als Botulinumtoxin Typ A bei der gleichen Dosierungsmenge ist.
  • Was deshalb erforderlich ist, ist ein Verfahren zur effektiven Behandlung von Schmerz und/oder Spasmus (Krampf) durch intraspinale Verabreichung eines Pharmazeutikums, das die Eigenschaften einer langen Wirkungsdauer, geringe Diffusionsgeschwindigkeiten aus einem intrathekalen Raum, wo es verabreicht wird, geringe Diffusionsgeschwindigkeiten zu anderen intrathekalen Gebieten außerhalb des Verabreichungsortes, Spezifität für die Behandlung von Schmerz und beschränkte oder insignifikante Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosismengen hat.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Die vorliegend Erfindung erfüllt diese Anforderungen und stellt Medikamente zu wirksamen Behandlung von Schmerz durch intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins bereit, das die Eigenschaften einer langen Wirkungsdauer, geringe Diffusionsgeschwindigkeiten aus zum Beispiel einem intrathekalen Raum, wo es verabreicht wird, geringe Diffusionsgeschwindigkeiten zu anderen intrathekalen Gebieten außerhalb des Verabreichungsortes, Spezifität für die Behandlung von Schmerz und beschränkte oder insignifikante Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosismengen hat.
  • Ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz auf Basis der vorliegenden Erfindung kann den Schritt der intraspinalen Verabreichung eines Neurotoxins an ein Säugetier aufweisen, wodurch der vom Säugetier erfahrene Schmerz gelindert wird. Das verwendete Neurotoxin ist ein Botulinumtoxin, wie eines aus oder eine Kombination aus einem oder mehreren Botulinumtoxin-Serotypen A, B, C, D, E, F und G. Am meisten bevorzugt ist das verwendete Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A wegen der hohen Wirksamkeit, leichten Verfügbarkeit und langen Geschichte der klinischen Verwendung von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung verschiedener Störungen.
  • Das intraspinal verabreichte Neurotoxin wurde nicht mit einer neuronalen Zielausrichtungseinheit ("targeting moiety") konjugiert, gebunden, angeheftet oder fusioniert und wird nicht damit in Verbindung verabreicht. Eine neuronale Zielausrichtungseinheit ist eine Verbindung, die funktionell mit einem Bindungsort an einem Neuron wechselwirkt, um eine physikalische Assoziierung zwischen der Zielausrichtungseinheit und/oder einem an die Zielausrichtungseinheit gebundenen Konjugat und der Oberfläche des Neurons, wie einem primären sensorischen afferenten Neuron, zu verursachen. Deshalb stellt die Zielausrichtungseinheit Spezifität oder Bindungsaffinität für ein oder mehrere Typen von Neuronen bereit. In der vorliegenden Erfindung fehlt jeder pharmazeutischen Zubereitung (d.h. einer rekonstituierten Lösung von Neurotoxin, Natriumchlorid (Kochsalzlösung) und Stabilisator wie Albumin), die ein Neurotoxin zur Verwendung gemäß den offenbarten Verfahren beinhaltet, jede absichtlich angebrachte oder hergestellte neuronale Zielausrichtungseinheit oder ist im wesentlichen frei davon.
  • Die Verwendung eines oder mehrerer Zielausrichtungseinheit-Artefakte oder -Konstrukte ist vom Umfang der vorliegenden Erfindung als unnötig ausgeschlossen, weil wir überraschend gefunden haben, daß die intraspinale Neurotoxinverabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung eine signifikante Schmerzlinderung liefert, obwohl sogar das Neurotoxin nicht in Verbindung mit irgendeiner nicht-nativen oder nicht-inhärenten Zielausrichtungseinheit für die neuronale Neurotoxin-Zielausrichtungseinheit verabreicht wird. Deshalb haben wir unerwartet gefunden, daß ein natives Neurotoxin wie Botulinumtoxin Typ A bei intraspinaler Verabreichung mit Neuronen des ZNS Wechselwirken kann und eine Schmerzlinderung bereitstellen kann, obwohl sogar dem Neurotoxin nicht künstlich oder manipulativ eine neuronale Spezifität oder Bindungsaffinität zugewiesen wurde, wie zum Beispiel durch Anbringung einer neuronalen Zielausrichtungseinheit an das Neurotoxin. Vor unserer Erfindung wurde angenommen, wie nachfolgend erörtert, daß ein Neurotoxin, wie zum Beispiel Botulinumtoxin Typ A, bei intraspinaler (einschließlich intrathekaler) Verabreichung ausgedehnte, unfokussierte, diffuse und nachteilige Wirkungen auf das ZNS ausüben würde, wobei solche nachteiligen Wirkungen Spastizität einschließen. Daher die vermutete Notwendigkeit für die absichtliche Anbringung einer neuronalen Zielausrichtungseinheit an das Neurotoxin, um diese mutmaßlichen nachteiligen Wirkungen abzuschwächen oder zu eliminieren, die aus der intraspinalen Verabreichung eines Neurotoxins, wie zum Beispiel eines Botulinumtoxins Typ A, resultieren.
  • Wir haben überraschend festgestellt, daß ein Botulinumtoxin, wie zum Beispiel Botulinumtoxin Typ A, intraspinal in Mengen zwischen ca. 10–3 E/kg und ca. 60 E/kg verabreicht werden kann, um Schmerz zu lindern, der von einem Säugetier erfahren wird, wie zum Beispiel von einem menschlichen Patienten. Bevorzugt wird das verwendete Botulinumtoxin intraspinal in einer Menge zwischen ca. 10–2 E/kg und ca. 50 E/kg verabreicht. Besonders bevorzugt wird das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 10–1 E/kg und ca. 40 E/kg verabreicht. Am meisten bevorzugt wird das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 1 E/kg und ca. 30 E/kg verabreicht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden offenbarten Verfahren wird das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 1 E/kg und ca. 20 E/kg verabreicht, und in einigen klinischen Einstellungen kann das Botulinumtoxin vorteilhaft in einer Menge zwischen ca. 1 E/kg und ca. 10 E/kg verabreicht werden. Signifikanterweise kann die schmerzlindernde Wirkung der vorliegenden offenbarten Verfahren für bis zu 10 Tage oder für bis zu 20 Tage und in Abhängigkeit von den Faktoren, wie zum Beispiel der verwendeten Dosierung, für bis zu 3 Monate pro Neurotoxinverabreichung andauern.
  • Die intraspinale Verabreichung des Neurotoxins erfolgt bevorzugt durch intrathekale Verabreichung, wie zum Beispiel intrathekal an eine kraniale, zervikale, Brust-, lumbale, sakrale oder Schwanzwirbel-Region des zentralen Nervensystems, und der Verabreichungsschritt kann die Schritte aus Zugreifen auf einen Subarachnoidalraum des zentralen Nervensystems des Säugetiers und Injizieren des Neurotoxins in den Subarachnoidalraum einschließen. Der Zugriffsschritt kann durch Bewirken einer Spinalpunktion durchgeführt werden.
  • Alternativ kann der intraspinale Verabreichungsschritt die Schritte aus Katheterisierung eines Subarachnoidalraums des zentralen Nervensystems des Säugetiers, gefolgt von Injektion des Neurotoxins durch einen Katheter einschließen, der durch den Katheterisierungsschritt in den Subarachnoidalraum eingeführt wurde. Man bemerke, daß es vor dem Injektionsschritt den Schritt des Anbringens oder Implantierens eines Verabreichungsmittels am/in das Säugetier zur Verabreichung des Neurotoxins an das zentrale Nervensystem des Säugetiers geben kann. Des Verabreichungsmittel kann aus einem Reservoir des Neurotoxins aufgebaut sein, wobei das Reservoir funktionsfähig mit einem Pumpenmittel zum Pumpen einer Teilmenge des Neurotoxins aus dem Reservoir und in ein Ende des Katheters im Subarachnoidalraum verbunden ist.
  • Es ist wichtig festzustellen, daß der Verabreichungsschritt vor dem Einsetzen oder nach dem Auftreten eines nozizeptiven Ereignisses oder Syndroms (inflammatorisch, neuropathisch, verletzungsinduziert, aus Krebs, Spastik etc. resultierend), das durch das Säugetier erfahren wird, durchgeführt werden kann. So kann der Verabreichungsschritt ca. mehr als 0,5 Stunden vor bis zu 14 Tage vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden. Besonders bevorzugt wird der Verabreichungsschritt ca. mehr als 0,5 Stunden vor bis zu ca. 10 Tage vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt. Am meisten bevorzugt wird der Verabreichungsschritt ca. mehr als 0,5 Stunden vor bis ca. 7 Tage, 4 Tage, 24 Stunden oder 6 Stunden vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Verabreichungsschritt ca. 2 Stunden vor bis ca. 5 Stunden vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt. Die vorliegenden Verfahren können zur Behandlung des mit Allodynie assoziierten Schmerzes verwendet werden.
  • Eine ausführliche Ausführungsform eines Verfahrens unter Verwendung des Medikaments, das im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, kann die Schritte aus zuerst Katheterisierung eines Subarachnoidalraums des zentralen Nervensystems des Säugetiers durch Vornehmen eines Einschnitts durch die Haut des Säugetiers und anschließendes Einfädeln eines Katheters durch den Einschnitt in den Subarachnoidalraum einschließen, wobei der Katheter ein offenes erstes Ende und ein abseitiges offenes zweites Ende aufweist. Zweitens durch Anbringen oder Implantieren eines Verabreichungsmittels an oder in das Säugetier zur Verabreichung eines Botulinumtoxins an den Subarachnoidalraum des zentralen Nervensystems des Säugetiers, wobei das Verabreichungsmittel ein Reservoir zur Aufnahme einer mehrfachen Dosismenge des Botulinumtoxin umfaßt, wobei das Reservoir mit einem Pumpenmittel zum Pumpen einer Teilmenge des Botulinumtoxins aus dem Reservoir und in das erste Ende eines Katheters verbunden ist, wobei das erste Ende des Katheters mit dem Pumpenmittel verbunden ist. Drittens Aktivieren des Pumpenmittels und schließlich Injizieren von ca. 10–3 E/kg bis ca. 60 E/kg des Botulinumtoxins in den Subarachnoidalraum des zentralen Nervensystems des Säugetiers und durch das zweite Ende des Katheters, um dadurch den vom Säugetier erfahrenen Schmerz zu lindern.
  • Ein anderes bevorzugtes Verfahren unter Verwendung des im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments ist ein Verfahren zur In-vivo-Abschwächung einer nozizeptiven Aktivität oder Erfahrung eines menschlichen Patienten, wobei das Verfahren den Schritt der intraspinalen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Botulinumtoxins an einen menschlichen Patienten umfaßt, um dadurch eine In-vivo-Abschwächung einer nozizeptiven Aktivität oder Erfahrung des menschlichen Patienten zu verursachen. Der intraspinale Verabreichungsschritt kann nach oder vor dem Auftreten oder Einsetzen einer nozizeptiven Aktivität, Erfahrung, Empfindung oder eines Syndroms durchgeführt werden.
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren unter Verwendung des im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments ist ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz durch Auswählen eines Neurotoxins mit antinozizeptiver Aktivität, Wählen eines Teils eines zentralen Nervensystems eines Patienten, der eine nozizeptive Aktivität beeinflußt; und intraspinale Verabreichung des ausgewählten Neurotoxins an den gewählten Teil des gewählten zentralen Nervensystems.
  • Bemerkenswerterweise kann das zur Durchführung der vorliegenden Verfahren verwendete Neurotoxin durch ein clostridiales Bakterium hergestellt werden, wie eine oder mehrere der Arten Clostridium botulinum, Clostridium butyricum und Clostridium beratti.
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren, das das im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellte Medikament verwendet, ist ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz, wobei das Verfahren zur Behandlung von Schmerz, den Schritt der Verabreichung eines Neurotoxins an das zentrale Nervensystem oder an ein Dorsalwurzelganglion eines Säugetiers umfaßt, um dadurch den vom Säugetier erfahrenen Schmerz zu lindern.
  • Die vorliegend Erfindung schließt ebenfalls in ihrem Umfang ein Verfahren ein, das ein modifiziertes Neurotoxin verwendet. Mit einem modifizierten Neurotoxin ist ein Neurotoxin gemeint, in dem eine oder mehrere seiner Aminosäuren deletiert, modifiziert oder ausgetauscht wurden (im Vergleich zum nativen Neurotoxin) und das durch rekombinante Technik hergestellte Neurotoxine sowie Derivate und Fragmente eines rekombinant erzeugten Neurotoxins einschließt.
  • ZEICHNUNGEN
  • Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung können aus der folgenden Beschreibung, den Ansprüchen und den begleitenden Zeichnungen leichter verständlich sein, worin in allen nachfolgenden 1 bis 7 der Begriff "Injektion" die intrathekale Injektion bezeichnet.
  • 1 ist ein Dosis-Reaktions-Diagramm, das zeigt, daß ein Verfahren unter Verwendung eines im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments den inflammatorischen Schmerz unter dem Formalinmodell der Ratte lindert. Die x-Achse stellt die Zeit in Minuten nach Beginn des Formalinmodells in Ratten dar. Die y-Achse stellt die Zeit dar, die mit Anheben und Lecken der mit Formalin injizierten Pfote bei Verwendung von Injektionen mit Kontrolle (Kochsalzlösung, n=11) und BOTOX® (Botulinumtoxin Typ A, gereinigter Neurotoxinkomplex) mit Konzentrationen von 0,0625 E/kg (n=10), 0,625 E/kg (n=14) und 3,125 E/kg (n=9), injiziert 2 bis 5 Stunden vor Beginn der Formalinexposition, verbracht wurde.
  • 2 ist ein Zeitverlaufsdiagramm, das zeigt, daß ein Verfahren im Umfang der vorliegenden Erfindung induzierten Entzündungsschmerz im Ratten-Formalinmodell für wenigstens 7 Tage bei Injektion mehr als eine halbe Stunde vor Beginn des Formalintests lindert. Die x-Achse stellt die Zeit in Minuten nach Beginn des Formalinmodells bei Ratten dar. Die y-Achse stellt die Zeit dar, die mit dem Anheben und Lecken der mit Formalin injizierten Pfote bei Verwendung von Kontroll- (Kochsalzlösung, n=8) und BOTOX®-Injektionen mit einer Konzentration von 0,625 E/kg, injiziert 0,5 Stunden vor, 2 bis 5 Stunden vor (n=14) und 7 Tage vor (n=5) Beginn der Formalinexposition, verbracht wurde.
  • 3 ist ein Dosis-Reaktions-Diagramm, das zeigt, daß ein Verfahren im Umfang der vorliegenden Erfindung induzierten Entzündungsschmerz im Ratten-Formalinmodell für wenigstens 7 Tage lindert, wenn unterschiedliche Konzentrationen von Botulinumtoxin Typ A verwendet werden. Die x-Achse stellt die Zeit in Minuten nach Beginn des Formalinmodells bei Ratten dar. Die y-Achse stellt die Zeit dar, die mit Anheben und Lecken der mit Formalin injizierten Pfote bei Verwendung von Kontroll- (Kochsalzlösung, n=11) und BOTOX®-Injektionen mit Konzentrationen von 0,0625 E/kg, injiziert 7 Tage vor (n=8), 0,625 E/kg, injiziert 7 Tage vor (n=7), und 3,125 E/kg, injiziert 7 Tage vor (n=6) Beginn der Formalinexposition, verbracht wurde.
  • 4 ist ein Zeitverlaufsdiagramm, das zeigt, daß ein Verfahren im Umfang der vorliegenden Erfindung induzierten Entzündungsschmerz im Ratten-Formalinmodell lindert. Die x-Achse stellt die Zeit in Minuten nach Beginn des Formalinmodells bei Ratten dar. Die y-Achse stellt die Zeit dar, die mit Anheben und Lecken der mit Formalin injizierten Pfote bei Injektion von Kontrolle (Kochsalzlösung, n=11) und BOTOX® mit einer Konzentration von 0,625 E/kg, injiziert 2 Stunden 14 Tage vor (n=4) Beginn der Formalinexposition, verbracht wurde.
  • 5 ist ein Diagramm, das einen Vergleich der analgetischen Wirkung von Botulinumtoxin Typ A und Muscimol auf induzierten Entzündungsschmerz im Ratten-Formalinmodell zeigt. Die x-Achse stellt die Zeit in Minuten nach Beginn des Formalinmodells bei Ratten dar. Die y-Achse stellt die Zeit dar, die mit Anheben und Lecken der mit Formalin injizierten Pfote bei Verwendung von Injektion von Kontrolle (Kochsalzlösung, n=11), BOTOX® mit einer Konzentration von 0,625 E/kg, injiziert 2 Stunden bis 5 Stunden vor oder 6 Tage vor, und 1 μg Muscimol, injiziert 10 Minuten vor oder sechs Tage vor Beginn der Formalinexposition, verbracht wurde.
  • 6 ist ein Diagramm, das zeigt, daß ein Verfahren unter Verwendung eines im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments den induzierten Entzündungsschmerz im Ratten-Formalinmodells mit einer lokalen intrathekalen analgetischen Wirkung lindert. Die x-Achse stellt die Zeit in Minuten nach Beginn des Formalinmodells bei Ratten dar. Die y-Achse stellt die Zeit dar, die mit Anheben und Lecken der mit Formalin injizierten Pfote bei Verwendung von Kontrolle, wenn sich der zur intrathekalen Injektion von Kochsalzlösung verwendete Katheter entweder 4,5 cm (n=1) oder 8,5 cm (n=11) schwanzseitig (an der lumbalen Vergrößerung dafür) von seinem Insertionspunkt befand, und von BOTOX® mit einer Konzentration von entweder 0,625 E/kg (n=3) oder 3,125 E/kg (n=4) durch einen Katheter injiziert wurde, der sich nur 4,5 cm schwanzseitig von seinem Insertionspunkt befand, verbracht wurde.
  • 7 ist ein Diagramm, das zeigt, daß ein Verfahren unter Verwendung eines im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments den chirurgisch induzierten neuropathischen Schmerz lindert. Die x-Achse stellt die Zeit in Stunden nach Injektion von entweder Kochsalzlösung (n=8) oder BOTOX® mit einer Konzentration von 0,625 E/kg (n=11) oder 3,125 E/kg (n=9) dar. Die y-Achse stellt den G-wert dar, ein Maß für die analgetische Wirkung. BL bedeutet Basislinie.
  • BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz. Wir haben festgestellt, daß die intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins an das zentrale Nervensystem eines Patienten zu einer signifikanten und langandauernden Linderung von Schmerz ohne signifikante unerwünschte Nebenwir kungen führen kann. So stellt ein Verfahren im Umfang der vorliegenden Erfindung eine antinozizeptive oder analgetische Erleichterung bereit.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "intraspinal" in den oder innerhalb des epiduralen Raums, des intrathekalen Raums, der weißen oder grauen Substanz des Rückenmarks oder angegliederter Strukturen, wie die Dorsalwurzel und die Dorsalwurzelganglien.
  • Vor unserer Erfindung war von den Fachleuten angenommen worden, daß die intrathekale Verabreichung eines Neurotoxins, wie eines Botulinumtoxins, (1) signifikante Spastizität im Empfänger induzieren und (2) nachteilige Wirkungen auf Rückenmarks- und Hirnfunktionen fördern würde. So wurde in bezug auf die angegebene nachteilige Wirkung (1) zum Beispiel in Wiliamson et al. angegeben ("Clostridial Neurotoxins and Substrate Proteolysis in Intact Neurons", J. of Biological Chemistry 271:13; 7694-7699 (1996)), daß sowohl Tetanustoxin als auch Botulinumtoxin Typ A die hervorgerufene Freisetzung der Neurotransmitter Glycin und Glutamat aus Rückenmarkszellkulturen der fötalen Maus hemmen, während von Hagenah et al. berichtet wurde ("Effects of Type A Botulinum Toxin an the Cholinergic Transmission at Spinal Renshaw Cells and an the Inhibitory Action at Ia Inhibitory Interneurones", Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 299, 267-272 (1977), daß die direkte intraspinale Injektion von Botulinumtoxin Typ A in experimentell präparierten, anästhesierten Katzen die ZNS-Renshaw-Zellaktivität hemmt. Die Inhibierung der zentralen Glycin- und Glutamat-Neurotransmitterfreisetzung sowie die Abregulierung von Renshaw-Zellaktivität kann vermutlich in vivo zur Förderung von signifikanter Motorneuron-Hyperaktivität mit sich anschließender peripherer Muskelspastizität führen.
  • In bezug auf die nachteilige Wirkung (2) wird angenommen, daß die intrathekale Verabreichung des Tetanusneurotoxins durch rückschreitende Bewegung des Tetanustoxins entlang von ZNS-Neuronen signifikante negative Wirkungen auf Rückenmarks- und Hirnfunktionen ausübt, wodurch die intrathekale Verabreichung eines verwandten Neurotoxins, wie zum Beispiel eines Botulinumtoxins, kontraindiziert wird. Bemerkenswerterweise werden sowohl Botulinumtoxin als auch Tetenustoxin beide durch clostridiale Bakterien hergestellt, obwohl durch unterschiedliche Arten von Clostridium. Signifikanterweise haben einige Forscher berichtet, daß Botulinumtoxin zumindest in einem gewissen Ausmaß die festgestellte neuronale aufsteigende Eigenschaft von Tetanustoxin teilt. Siehe z.B. E. Habermann, "125I-Labeled Neurotoxin from Clostridium Botulinum A: Preparation, Binding to Synaptosomes and Ascent in the Spinal Cord", Naunyn-Schmiedebers's Arch. Pharmacol. 281, 47–56 (1974).
  • Unsere Erfindung trifft überraschend weder die nachteiligen Wirkungen (1) noch (2) an, und die offenbarten Verfahren der vorliegenden Erfindung können durchgeführt werden, um eine effektive und langandauernde Schmerzerlösung bereitzustellen und eine allgemeine Verbesserung der vom behandelten Patienten erfahrenen Lebensqualität bereitzustellen. Der vom Patienten erfahrene Schmerz kann zum Beispiel aufgrund von Verletzung, Operation, Infektion, Unfall oder Krankheit (einschließlich Krebs und Diabetes) bestehen, einschließlich neuropathischer Krankheiten und Störungen.
  • Ein zur Durchführung eines Verfahrens im Umfang der vorliegenden Erfindung verwendetes Neurotoxin ist ein Botulinumtoxin, wie eines der Botulinumtoxine der Serotypen A, B, C, D, E, F oder G. Bevorzugt ist das verwendete Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A wegen seiner hohen Wirksamkeit in Menschen, leichten Verfügbarkeit und bekannten Verwendung zur Behandlung von Störungen der Skelett- und glatten Muskulatur, wenn es lokal durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird. Botulinumtoxin Typ B ist nicht ein bevorzugtes Toxin zur Verwendung in der Durchführung der offenbarten Verfahren, weil es bekannt ist, daß Typ B eine signifikant geringere Wirksamkeit und Wirkung im Vergleich zu Typ A hat, nicht leicht verfügbar ist und eine beschränkte Historie der klinischen Verwendung an Menschen hat.
  • Ein intraspinaler Weg zur Verabreichung eines Neurotoxins gemäß der vorliegend offenbarten Erfindung kann auf Basis von Kriterien wie zum Beispiel der Löslichkeitseigenschaften des ausgewählten Neurotoxins sowie der zu verabreichenden Menge des Neurotoxins ausgewählt werden. Die verabreichte Menge des Neurotoxins kann gemäß der besonderen behandelten Störung, ihrer Schwere und anderer verschiedener Patientenvariablen variieren, die Größe, Gewicht, Alter und Ansprechen auf Therapie einschließen. Zum Beispiel wird angenommen, daß das Ausmaß der Fläche von betroffenen ZNS-afferenten Schmerzneuronsomata proportional zum Volumen des injizierten Neurotoxins ist, während angenommen wird, daß die Höhe der Analgesie für die meisten Dosisbereiche proportional zur Konzentration des injizierten Neurotoxins ist. Außerdem kann der besondere intraspinale Ort zur Neurotoxinverabreichung vom Dermosomort des zu behandelnden Schmerzes abhängen. Verfahren zur Bestimmung des geeigneten Verabreichungsweges und der Dosierung werden allgemein von Fall zu Fall durch den behandelnden Arzt bestimmt. Solche Bestimmungen sind Routine für einen Durchschnittsfachmann (siehe zum Beispiel Harrison's Principles of Internal Medicine (1997), herausgegeben von Anthony Fauci et al., 14. Auflage; veröffentlicht von McGraw Hill).
  • Bevorzugt wird die intraspinale Verabreichung wegen der größeren Leichtigkeit intrathekal durchgeführt, worin auf den relativ größeren Intrathekalraum zugegriffen wird, und weil das bevorzugte Neurotoxin, ein Botulinumtoxin, allgemein eine geringe Löslichkeit in der lipidreichen epiduralen Umgebung aufweist. Zusätzlich ist die epidurale Neurotoxinverabreichung ein weniger bevorzugter Weg der intraspinalen Verabreichung, weil das Neurotoxin durch den Intrathekalraum diffundieren muß, um eine antinozizeptive Wirkung (so wird angenommen) durch Wirkung auf Neuronen des ZNS und Dorsalwurzelganglien ("dorsal root ganglia", DRG) aufzuzeigen. Wir haben festgestellt, daß sowohl inflammatorischer als auch neuropathischer Schmerz wirksam durch die offenbarten Verfahren ohne signifikante Muskelspastizität oder -schlaffheit oder andere Nebenwirkungen behandelt werden können.
  • Die erfindungsgemäße intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, wie zum Beispiel durch Katheterisierung oder durch Spinalpunktion. Die langandauernde Natur der therapeutischen Wirkungen der vorliegenden Erfindung befreit im wesentlichen von der Notwendigkeit zur chronischen antinozizeptiven Wirkstoffverabreichung, so daß die vorliegenden Verfahren vorteilhaft durch gelegentliche Spinalpunktion des Neurotoxins durchgeführt werden. Zusätzlich erleichtert ein Neurotoxin-Verabreichungsweg durch intrathekale Spinalpunktion eine genauere und stärker lokalisierte Übertragung von Toxin mit weniger Gefahr der Beschädigung des ZNS im Vergleich zum Bewegen eines Katheters, um andere ZNS-Orte zu erreichen.
  • Das intrathekale Neurotoxin kann durch Bolusinjektion oder durch Katheterisierung verabreicht werden. Der Katheter kann bei L3-4 oder L4-5 eingefügt werden, ein sicherer Abstand vom Rückenmark, das bei Menschen bei L1 endet, und im Subarachnoidalraum aufwärts geführt werden, um am gewünschten Ort zu enden. Zur Schmerzbehandlung hängt die Plazierung des Katheters oder der Ort der Bolusinjektion durch eine Spritze vom Ort des empfundenen Schmerzes und dem Vorzug des Arztes ab.
  • Es ist wichtig anzumerken, daß die therapeutische Neurotoxinverabreichung gemäß den vorliegend offenbarten Verfahren vor dem Auftreten oder während des Erfahrens eines nozizeptiven Ereignisses oder Syndroms durchgeführt werden kann.
  • Wir haben festgestellt, daß ein Neurotoxin, wie z.B. ein Botulinumtoxin, intraspinal gemäß den vorliegend offenbarten Verfahren in Mengen von ca. 10–3 bis ca. 60 E/kg verabreicht werden kann. Eine Dosis von ca. 10–3 E/kg kann zu einer antinozizeptiven Wirkung führen, falls sie direkt an oder auf das Dorsalhorn des ZNS übertragen wird und/oder falls die Botulinumtoxinübertragung durch Verfahren wie Iontophorese gestützt wird. Die intraspinale Verabreichung von weniger als ca. 10–3 E/kg führt nicht zu einem signifikanten oder andauernden therapeutischen Ergebnis. Eine intraspinale Dosis von mehr als 60 E/kg nähert sich einer lethalen Dosis eines Neurotoxins wie eines Botulinumtoxins. Es ist gewünscht, daß das Neurotoxin, das zum Erhalt einer antinozizeptiven Wirkung verwendet wird, die Nerven des ZNS kontaktiert, um so vorteilhaft das Schmerzempfinden oder den Muskelspasmus des innerverten Organs oder Gewebes zu beeinflussen oder abzuregulieren. So kann die intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins durch zum Beispiel epidurale Injektion eine Erhöhung der Dosierung um einen Faktor von ca. 10 erfordern, um die Verdünnung des Neurotoxins bei Diffusion aus dem Epiduralraum zum Intrathekalraum und damit zu den äußeren Nerven des ZNS zu berücksichtigen.
  • Ein bevorzugter Bereich zur intrathekalen Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie eines Botulinumtoxins Typ A, um eine antinozizeptive Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen, beträgt ca. 10–2 bis ca. 50 E/kg. Weniger als ca. 10–2 E/kg führen zu relativ geringfügigen, obwohl noch beobachtbaren antinozizeptiven Wirkungen, während mehr als ca. 50 E/kg zu einer gewissen Muskelschlaffheit und Symptomen einer Toxinvergiftung führen können. Ein besonders bevorzugter Bereich zur intrathekalen Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie Botulinumtoxin Typ A, um eine antinozizeptive Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen, beträgt ca. 10–1 bis ca. 30 E/kg. weniger als ca. 10–1 E/kg können dazu führen, daß die gewünschte therapeutische Wirkung weniger als die optimale oder längstmögliche Dauer ist, während mehr als ca. 30 E/kg noch zu einigen Symptomen von Muskelschlaffheit führen können. Ein am meisten bevorzugter Bereich zur intrathekalen Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie Botulinumtoxin Typ A, um eine antinozizeptive Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen, beträgt ca. 1 bis ca. 20 E/kg. Die intrathekale Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie Botulinumtoxin Typ A, in diesem bevorzugten Bereich kann einen dramatischen therapeutischen Erfolg bereitstellen.
  • Außerdem zeigt unsere experimentelle Arbeit, daß ein Dosisbereich um ca. 1 bis ca. 10 E/kg eine signifikante und langandauernde antinozizeptive Wirkung ohne signifikante Nebenwirkungen zur Behandlung von inflammatorischem und neuropathischem Schmerz bei menschlichen Patienten bereitstellen kann.
  • Wir haben durch immunohistochemische Anfärbung von gespaltenen SNAP-25-Proteinen, hergestellt durch BOTOX®, bestimmt, daß sich intrathekal verabreichtes BOTOX® in der Oberflächenschicht des Dorsalhorns der Ratte verteilt, das die Rückenmarksschicht ist, in der die afferenten Schmerfasern enden. Daher nehmen wir hypothetisch an, ohne an eine besondere Theorie gebunden zu sein zu wünschen, daß die antinozizeptive Wirkung von intrathekalem Botulinumtoxin auf seiner spezifischen Inhibierung der Freisetzung verschiedener Neurotransmitter aus zentralen terminalen afferenten sensorischen Neuronen und/oder aus hervorstehenden Neuronen zweiter Ordnung im Dorsalhorn beruht.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang die Verwendung jedes Neurotoxins ein, das eine langandauernde antinozizeptive Wirkung bei lokaler Anwendung auf das zentrale Nervensystem eines Patienten hat. Zum Beispiel können Neurotoxine, die durch jede der Arten der toxinerzeugenden Clostridium-Bakterien hergestellt werden, wie Clostridium botulinum, Clostridium butyricum und Clostridium beratti, zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet oder angepaßt werden. Zusätzlich können alle Botulinum-Serotypen A, B, C, D, E, F und G vorteilhaft in der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, obwohl Typ A der am meisten bevorzugte und Typ B der am wenigsten bevorzugte Serotyp ist, wie oben erläutert. Die Durchführung der vorliegenden Erfindung kann eine analgetische Wirkung pro Injektion für 3 Monate oder länger in Menschen bereitstellen.
  • Wie oben dargestellt wurde, haben wir gefunden, daß eine überraschend wirksame und langandauernde Behandlung von Schmerz durch intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins an einen betroffenen Patienten erreicht werden kann. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform wird die vorliegende Erfindung durch intrathekale Injektion von Botulinumtoxin Typ A durchgeführt. Signifikanterweise haben wir festgestellt, daß langandauernde Wirkungen der Analgesie und/oder eine verbesserte Patientenfunktion durch intraspinale Verabreichung eines Neurotoxins durch die hier offenbarten Verfahren erreicht werden können, obwohl an das Neurotoxin keine neuronale Zielausrichtungseinheit durch verschiedene manipulative Techniken oder Technologien angebracht oder anfusioniert wurde, wie zum Beispiel ein Nicht-Neurotoxinprotein, um eine Zielausrichtungsspezifität des Neurotoxins für einen oder mehrere besondere Typen von Neuronen bereitzustellen. So schließt die vorliegende Erfindung von ihrem Umfang die Verwendung aller Neurotoxine mit einer oder mehreren künstlich angebrachten oder fusionierten neuronalen Zielausrichtungseinheiten aus. Ein Neurotoxin kann eine natürliche Bindungsaffinität für ein Neuron (d.h. für einen besonderen Rezeptor auf der Oberfläche des Neurons) aufgrund der Gegenwart einer Bindungseinheit aufzeigen, die der Struktur des nativen Neurotoxinmoleküls inhärent ist (zum Beispiel die Bindungsdomäne der schweren Kette eines Botulinumtoxins, d.h. das HC-Fragment). So bedeutet zur Klarheit die "Zielausrichtungseinheit" oder "neuronale Zielausrichtungseinheit", wie hier verwendet, eine Zielausrichtungseinheit, die eine Neurotoxinspezifische oder gesteigerte neuronale Bindungsaffinität bereitstellt und kein natürliches oder inhärentes Merkmal des Neurotoxins ist, das eine solche Zielausrichtungseinheit hat. Im Gegensatz bedeutet eine "Bindungseinheit", wie hier verwendet, die inhärente Komponente oder Domäne des nativen Neurotoxins, die neuronale Bindungsaffinität liefert.
  • Die vorliegende Erfindung kann in ihrem Umfang verwenden (a) Neurotoxin, das durch bakterielle Kultivierung, Toxinextraktion, Aufkonzentrieren, Konservierung, Gefriertrocknen und/oder Rekonstituierung erhalten oder verarbeitet wurde; und (b) modifiziertes oder rekombinantes Neurotoxin, das heißt Neurotoxin, in dem eine oder mehrere Aminosäuren oder Aminosäuresequenzen durch bekannte chemische/biochemische Aminosäuremodifikationsverfahren oder durch Verwendung von bekannten rekombinanten Technologien mit Wirtszelle/rekombinantem Vektor absichtlich deletiert, modifiziert oder ersetzt wurden, sowie Derivate oder Fragmente von so hergestellten Neurotoxinen, aber sie schließt wie angegeben Neurotoxine mit einer oder mehreren angebrachten neuronalen Zielausrichtungseinheiten aus.
  • Botulinumtoxine zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können in lyophilisierter oder vakuumgetrockneter Form in Behältern unter Vakuumdruck gelagert werden. Vor der Lyophilisierung kann das Botulinumtoxin mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Stabilisatoren und/oder Trägern wie zum Beispiel Albumin kombiniert werden. Das lyophilisierte Material kann mit Kochsalzlösung oder Wasser rekonstituiert werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele stellen den Durchschnittsfachleuten spezifische bevorzugte Verfahren im Umfang der vorliegenden Erfindung zur Durch führung der vorliegenden Erfindung bereit und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs dessen gedacht, was die Erfinder als ihre Erfindung betrachten. Beispiele 1 bis 4 und 6 zeigen, daß die intrathekale Verabreichung von Botulinum A eine analgetische Wirkung auf Entzündungsschmerz hat, während Beispiele 5 und 7 zeigen, daß die intrathekale Verabreichung von Botulinum A eine analgetische Wirkung auf neuropathischen Schmerz hat.
  • BEISPIEL 1
  • Analgetische Wirkung von intrathekal verabreichtem Botulinumtoxin Typ A auf Entzündungsschmerz
  • Der Zweck dieses Experiments war es, die analgetische Wirkung von Botulinumtoxin Typ A auf Entzündungsschmerz unter Verwendung des Formalinmodells der Ratte zu untersuchen.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 270 bis 350 g wurden mit Isofluran anästhetisiert. In diesem und in allen nachfolgenden Beispielen wurde die intrathekale Verabreichung eines Neurotoxins durch intrathekales Legen eine Kanüle durchgeführt, was durch Einführen eines PE-(Polyethylen)-10-Schlauchs mit ca. 10 cm Länge durch einen Einschnitt in der Dura über der Cisterna durchgeführt wurde, und kaudal ca. 8,5 cm das Rückenmark der Ratte hinab in die Umgebung der lumbalen Vergrößerung geleitet, wie beschrieben in R. Yaksh et al., Chronic Catheterization of the Spinal Subarachnoid Space, Physio & Behav 17:1031–1036 (1976). Entweder BOTOX® oder die Kontrollflüssigkeit Kochsalzlösung wurde intrathekal durch den in der lumbalen Vergrößerung befindlichen Katheter 0 bis 5 Stunden vor dem Formalintest verabreicht.
  • Der Formalintest zur Bewertung von Analgesie, wie dargestellt in D. Dubuisson et al., The Formalin Test: A Quantitative Study of the Analgesic Effects of Morphine, Merperdine, and Brain Stem Stimulation in Rats and Cats, Pain, 4 (1977), 161–174, wurde befolgt. So wurde Formalin (5 %, 50 μl) subkutan in die rechte Hinterpfote der Ratte injiziert. Wir werteten die Anzahl von Formalin-hervorgerufenen Zuckungsreaktionen und die mit dem Lecken der injizierten Pfote verbrachte Zeit während zeitlicher Intervalle aus. Im Formalintest beginnt die Aufzeichnung der frühen Reaktion (frühe Phase) unmittelbar und dauert 5 Minuten (0-5 min). Die Aufzeichnung der späten Reaktion (späte Phase) beginnt 10 min nach der Formalininjektion und dauert 50 min (10–60 min).
  • 1 zeigt, daß die intrathekale Verabreichung von BOTOX® (0,0625 E/kg, 0,625 E/kg oder 3,125 E/kg) 2–5 h vor der Injektion des Formalins den durch das Formalinmodell induzierten Entzündungsschmerz redu ziert. Die Kontrollgruppe (n=11) wurde intrathekal mit Kochsalzlösung behandelt. Die Injektion von Formalin in die rechte Hinterpfote der Ratte erzeugte eine durchgehende Anhebungs-/Leck- und Zuckungsreaktion sowohl in den ersten 5 min (erste Phase) als auch in den 10–60 min (zweite Phase). BOTOX® mit Dosen von 0,0625 E/kg (0,003 ng/kg; n=10), 0,625 E/kg (0,03 ng/kg, n=14) und 3,125 E/kg (0,15 ng/kg, n=9) verringerte signifikant die Anhebungs-/Leckzeit während der ersten und zweiten Phase. Nach Konvention liefert eine Einheit (E) von rekonstituiertem BOTOX® einen Medianwert der lethalen intraperitonealen Dosis (LD50) bei Mäusen.
  • Es wird angenommen, daß die erste Phase (vom Zeitpunkt 0 bis ca. plus 5–10 Minuten in 1) repräsentativ für einen kurzen andauernden Ausbruch von Aktivität nicht-myelinierter primärer affarenter Neuronen ist. In der längeren zweiten Phase (vom Zeitpunkt ca. plus 5–10 Minuten in 1) wird angenommen, daß ein ausgedehntes geringes Maß an C-Faseraktivität eine Erleichterung erzeugt, in der der Ausgang des WDR-Neurons (DR bedeutet Dorsalwurzel) sehr übertrieben relativ zum C-Faser-Eingang ist.
  • Diese Beispiel zeigt, daß die intrathekale Verabreichung von Botulinumtoxin Typ A eine signifikante analgetische Wirkung auf Entzündungsschmerz in Dosen von 0,0625 E/kg (0,003 ng/kg; n=10), 0,625 E/kg (0,03 ng/kg, n=14) und 3,125 E/kg (0,15 ng/kg, n=9) gemäß Messung durch eine signifikant verringerte Anhebungs-/Leckzeit während der ersten und zweiten Phase hatte.
  • BEISPIEL 2
  • Analgetische Wirkung von intrathekal verabreichtem Botulinumtoxin Typ
  • A auf Entzündungsschmerz hält für wenigstens 14 Tage an Die intrathekale Kanülenlegung von männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. 2 (Kontrolle, n=8) zeigt, daß die Vorbehandlung von Ratten mit BOTOX® (0,03 ng/kg oder 0,625 E/kg, n=14) 2 bis 5 h vor der Injektion von Formalin die Anhebungs-/Leckzeit sowohl in der ersten als auch in der zweiten Phase reduzierte. Die analgetische Wirkung von BOTOX® hielt für 7 Tage (0,625 E/kg, n=5) nach Behandlung mit BOTOX® an, aber ist im Vergleich mit der 2-stündigen Vorbehandlung vermindert (2). Zusätzlich, wie in 3 gezeigt, ist die analgetische Wirkung am Tag 7 nach der intrathekalen Verabreichung von Botulinumtoxin Typ A dosisabhängig. Außerdem hält die analgetische Wirkung von BOTOX®, wie durch 4 gezeigt, für wenigstens 14 Tage an (0,625 E/kg, n=4). Wie durch 2 gezeigt wird, versagte die Vorbehandlung von Ratten mit BOTOX® 0,5 h vor dem Start der Formalinexposition in der Reduzierung des Formalin-induzierten Schmerzes.
  • Dieses Beispiel zeigt, daß eine signifikante analgetische Wirkung von intrathekalem Botulinumtoxin Typ A für wenigstens 14 Tage bei Ratten nach Verabreichung des Toxins anhält. Es kann vernünftigerweise postuliert werden, wobei die erhaltenen Daten extrapoliert werden, daß die Analgesie für wenigstens 20 Tage bei Ratten anhält. Es kann deshalb erwartet werden, daß eine antiinflammatorische Schmerz-Analgesie aus der intrathekalen Verabreichung von Botulinumtoxin Typ A bei Menschen für wenigstens ca. 60 Tage anhalten würde.
  • BEISPIEL 3
  • Vergleich von analgetischen Wirkungen von intrathekal verabreichtem Botulinumtoxin Typ A und Muscimol auf Entzündungsschmerz
  • Die intrathekale Kanülenlegung von Versuchsratten wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Entweder BOTOX® (0,625 E/kg, 2–5 h vor oder 6 Tage vor dem Formalintest) oder das kurzwirkende Analgetikum Muscimol (1 μg, 10 Minuten vor oder sechs Tage vor dem Formalintest) wurde intrathekal verabreicht und der Formalintest zu den angegebenen nachfolgenden Zeiten durchgeführt.
  • Wie durch 5 gezeigt wird (Kontroll-Kochsalzlösung, n=11), hat die analgetische Wirkung von BOTOX®, das 6 Tage vor dem Formalintest verabreicht wurde, eine längere Dauer der analgetischen Aktivität durch den Großteil der Phase 2 hindurch, verglichen mit der analgetischen Wirkung von intrathekalem Muscimol, das 6 Tage vor dem Formalintest verabreicht wurde. Zusätzlich zeigt 5, daß intrathekales BOTOX®, das 2–5 Stunden vor der Formalinexposition verabreicht wurde, und intrathekales Muscimol, das 10 Minuten vor der Formalinexosition verabreicht wurde, zu einer vergleichbaren Analgesie führen.
  • BEISPIEL 4
  • Ortsspezifische analgetische Wirkung von intrathekal verabreichtem Botulinumtoxin Typ A auf Entzündungsschmerz
  • Die intrathekale Kanülenlegung wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß der Katheter kaudal nur ca. 4,5 cm eingeführt wurde, im Gegensatz zu den gewöhnlichen 8,5–10 cm. Kontroll-Katheter (Kochsalzlösung) wurden an den Orten mit entweder 8,5 cm (n=11) oder 4,5 cm (n=1) eingeführt. BOTOX® wurde durch einen Katheter, der kaudal 4,5 cm eingeführt wurde, in Dosierungen von entweder 0,625 E/kg (n=3) oder 3,125 E/kg (n=4) verabreicht. Der Formalintest der Ratte wurde dann durchgeführt. Wie durch
  • 6 gezeigt wird, gab es wenig oder keine analgetische Wirkung im Formalintest der Ratte durch intrathekale BOTOX®-Verabreichung durch bei 4,5 cm plazierte Katheter.
  • Es ist bekannt, daß die Ferse und die Fußsohle bei Menschen ein Dermatom des fünften Lumbalnervs ist, der aus der lumbalen Vergrößerung entspringt (siehe z.B. Platte 150 in F. Netter, Atlas of Human Anatomy, zweite Auflage (1997), Novartis), und vermutlich ist die Nervenverteilung ähnlich in der Ratte. Da die Fußsohle der Ratte, wenn das Formalin injiziert wird, durch Nerven inneruiert wird, die aus der lumbalen Vergrößerung ausstrahlen, die sich ca. 7,5 bis 9 cm (abhängig von der Größe der betrachteten Ratte) kaudal abwärts des Rückenmarks der Ratte befindet, kann hypothetisch angenommen werden, daß die Plazierung des intrathekalen Katheters mit nur 4,5 cm kaudal nicht zu einer analgetischen Wirkung führen wird, falls das intrathekal verabreichte BOTOX® eine ortsspezifische Wirkung auf Rückenmarksneuronen ausübt. Und diese Hypothese wird durch die in 5 gezeigten Daten bestätigt.
  • Dieses Beispiel stützt sowohl die Wirksamkeit als auch Sicherheit der intrathekalen Botulinumtoxin-Verabreichung zur Behandlung von Schmerz, da wir beobachtet haben, daß nicht nur kein motorischer Mangel oder eine Veränderung des Blutdrucks bei den verwendeten Dosierungen aus der intrathekalen BOTOX®-Verabreichung auftrat, sondern da wir ebenfalls bestimmten (5), daß intrathekales BOTOX® offensichtlich eine lokalisierte Wirkung auf das ZNS nur am Ort seiner intrathekalen Verabreichung hat.
  • BEISPIEL 5
  • Analgetische Wirkung von intrathekal verabreichtem Botulinumtoxin Typ A auf neuropathischen Schmerz
  • Dieses Beispiel untersucht, ob Botulinumtoxin Typ A die durch Ligatur der L5-, L6-Nerven induzierte Allodynie reduzieren konnte. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (100–120 g) wurden mit Isofluran unter Befolgen eines chirurgischen Neuropathieverfahrens gemäß dem in S. Kim et al. Dargestellten Verfahren anästhetisiert, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain, 50 (1992), 355–363. Der L6-Querfortsatz wurde freigelegt und entfernt. Die Spinalnerven L4 und L5 waren dann isoliert und sichtbar, und das Ligieren von L5 wurde durch enges Zuknoten mit einem 3-0 Seidenfaden durchgeführt. Der L6-Spinalnerv befand sich genau kaudal und medial zum Sakroiliak-Gelenk und wurde mit 6-0 Nahtfaden abgebunden. Eine intrathekale Kanülenlegung (wie in Beispiel 1 dargestellt) wurde einen Monat später an den Ratten durchgeführt, die Allodynie aufwiesen.
  • Deformierungen der Hinterpfote und Wachstum der Zehennägel wurden nach der Operation festgestellt. Die Ratten entwickelten Allodynie, indem sie eine empfindliche Reaktion auf normalerweise harmlose mechanische Reize unter Verwendung des folgenden Protokolls zeigten. Taktfile Allodynie wurde unter Verwendung des von-Frey-Haar-Ästhesiometers gemessen. Die Ratten wurden vor (Basislinie) und nach Verabreichung des Botulinumtoxins Typ A als BOTOX® getestet. Die Untersuchung wurde nur während des Taganteils des Tagesrhythmus durchgeführt. Die Ratten wurden in einen Plastikkäfig mit einem Gitterboden gesetzt, der einen vollständigen Zugang zu den Pfoten erlaubte. Die Umgebungsakklimatisierung wurde für ca. 30 Minuten erlaubt, bis die Käfigerkundung und größere Putzaktivitäten aufhörten. Das untersuchte Gebiet war die Mittelsole der linken Hinterpfote in der Hüftnervverteilung, wobei die weniger empfindlichen Erhebungen (Fußballen) vermieden wurden. Die Pfote wurde mit einem aus einer Reihe von 8 von Frey-Haaren mit experimentell zunehmender Steifigkeit berührt (0,41, 0,70, 1,20, 2,00, 3,63, 5,50, 8,50 und 15,10 g) (Stoelting). Das von-Frey-Haar wurde senkrecht zur Sohlenoberfläche mit ausreichend Kraft angeboten, um eine geringe Stauchung gegen die Pfote zu verursachen, und für ca. 6–8 Sekunden gehalten. Reize wurde in Intervallen von mehreren Sekunden geliefert, wobei eine offensichtliche Auflösung von Verhaltensreaktionen auf vorhergehende Reize erlaubt wurde. Eine positive Reaktion wurde notiert, falls die Pfote scharf zurückgezogen wurde. Wandern wurde als eine zweideutige Reaktion betrachtet, und in solchen Fällen wurde der Reiz wiederholt. Auf der Basis von Beobachtungen an normalen, nicht-operierten Ratten und geheilten, zum Schein operierten Ratten wurde der Grenzwert eines 15,10 g-Haares (ca. 10 % des Körpergewichts der kleineren Ratten) als die Obergrenze für den Test ausgewählt, da steifere Haare dazu neigten, die gesamte Extremität anzuheben anstelle sich zu stauchen, und somit wesentlich die Natur des Reizes veränderten.
  • Der 50 %-Rückzugsgrenzwert (G-Wert) wurde unter Verwendung des "Up-Down"-Verfahrens bestimmt (W. Dixon, Efficient Analysis of Experimental Observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980, 20: 441–62). In diesem Musterbeispiel wird die Untersuchung mit dem 2,0 g-Haar begonnen, dem mittlerem Haar der Reihe. Die Reize werden immer in einer aufeinanderfolgenden Weise angeboten, ob auf- oder absteigend. In Abwesenheit einer Pfotenrückzugsreaktion auf das anfänglich ausgewählte Haar wird ein stärkerer Reiz angeboten. Falls die Pfote zurückgezogen wird, wird dann der nächste schwächere Reiz ausgewählt. Eine optimale Grenzwertberechnung durch dieses Verfahren erfordert sechs Reaktionen in der unmittelbaren Nachbarschaft des 50 %-Grenzwertes. Da der Grenzwert unbekannt ist, können Ketten ähnlicher Reaktionen erzeugt werden, wenn man sich dem Grenzwert von einer beliebigen Richtung annähert. Obwohl alle Reaktionen notiert werden, beginnt das Zählen der kritischen 6 Datenpunkte entsprechend erst, wenn der Reaktionsgrenzwert überquert wurde, worauf die zwei Reaktionen, die den Grenzwert spreizen, rückwirkend als die ersten zwei Reaktionen der Reihe von sechs bezeichnet werden. Vier zusätzliche Reaktionen auf die fortgesetzte Anbietung von Reizen, die sequenziell nach oben oder unten variiert werden, auf Basis der Reaktion der Ratte, stellen den Rest der Reihe dar.
  • So variierte die gesammelte Anzahl von tatsächlichen Reaktionen von einem Minimum von 4 (im Ball des Zurückziehens der Pfote sequenziell auf das erste Haar, 2,0 g, absteigend bis zum schwächsten Haar, 0,4 g: der Grenzwert liegt unterhalb des Bereichs der tatsächlichen Reize) bis zu einem Maximum von 9 (für den Fall, daß das erste Zurückziehen bei der Anbietung des fünften aufsteigenden Reizes mit 15,1 g auftritt, gefolgt von Hervorrufen von vier zusätzlichen Reaktionen, unter der Annahme, daß die Zurückziehungen bei oder unterhalb 15,1 g weiterhin auftreten). In Fällen, in denen kontinuierliche positive oder negative Reaktionen fortgesetzt bis zur Erschöpfung des Reizsatzes beobachtet werden, werden die Werte von 15,00 g bzw. 0,25 g zugewiesen. Das resultierende Muster von positiven und negativen Reaktionen wird unter Verwendung der Konvention X = Zurückziehen (positive Reaktion), 0 = kein Zurückziehen (negative Reaktion) tabuliert, und der 50 %-Reaktionsgrenzwert wird unter Verwendung der Formel 50 % Gramm-Grenzwert = (10[Xf=kδ])/10 000 interpoliert, worin Xf der Wert (in logarithmischen Einheiten) der letzten von-Frey-Haar-Verwendung ist, k der Wert aus der Tabelle ist, die für das Muster von positiven und negativen Reaktionen hergestellt wurde, und δ die mittlere Differenz (in logarithmischen Einheiten) zwischen den Reizen ist.
  • 7 (Kontrolle, n=8) zeigt, daß die intrathekale Verabreichung von BOTOX® an die neuropathischen Ratten in einer Konzentration von 0,625 E/kg, 0,03 ng/kg (n=11), oder von 3,125 E/kg, 0,15 ng/kg (n=9), deutlich die Allodynie in Ratten reduzierte, und daß die analgetische Wirkung für mehr als eine Woche andauerte. Die Zeitintervalle entlang der x-Achse in 4 sind die Zeit nach intrathekaler Verabreichung des BOTOX®. Ein höherer G-Wert zeigt an, daß eine höhere Kraft erforderlich ist, bevor die Pfote zurückgezogen wird.
  • Die obigen Beispiele zeigen, daß die intrathekale Verabreichung von Botulinumtoxin Typ A eine betonte und langandauernde analgetische Wirkung sowohl auf den inflammatorischen als auch auf den neuropathischen Schmerz hat, und daß die analgetische Wirkung dosisabhängig und ortsspezifisch ist.
  • Zusätzliche Beobachtungen zeigten, daß intrathekales BOTOX® in den verwendeten Dosen keine signifikante Veränderung des Blutdrucks erzeugte und zusätzlich keinen signifikanten motorischen Mangel an den Versuchsratten verursachte.
  • BEISPIEL 6
  • Behandlung von Enzündungsschmerz
  • Ein Patient im Alter von 45 Jahren, der akuten Entzündungsschmerz erfährt, wird durch intrathekale Behandlung, zum Beispiel durch Spinalpunktion in die lumbale Region, mit ca. 0,1 bis 30 E/kg Botulinumtoxin Typ A behandelt. Die besondere Toxindosis und der besondere Injektionsort sowie die Häufigkeit der Toxinverabreichungen hängen von einer Vielzahl von Faktoren innerhalb des Fachwissens des behandelnden Arztes wie zuvor dargestellt ab. Innerhalb von 1 bis 7 Tagen nach der Toxinverabreichung ist der Schmerz des Patienten substantiell gelindert.
  • Das Botulinumtoxin kann in unterschiedlichen spinalen Mengen injiziert werden, um unterschiedliche Dermosome zu behandeln, d.h. um Schmerz in verschiedenen Körperteilen zu behandeln. Zusätzlich kann ein Katheter perkutan in den Intrathekalraum über eine Lumbalpunktion in der Wirbelhöhe L3-4 oder L4-5 unter Verwendung einer Tuohy-Nadel eingeführt werden. Wenn der CSF-Fluß erkennbar ist, wird ein Silastic-Katheter hirnwärts unter Verwendung eines C-Arms zur Überprüfung der Katheterplazierung eingefädelt. Der Katheter kann an verschiedene Wirbelorte vorgeschoben und/oder mit unterschiedlichen Dosiskonzentrationen verwendet werden, um unterschiedliche Typen von Schmerz und/oder Spastik zu behandeln. So kann der Katheter innerhalb des Intrathekalraums auf der dermatomalen Ebene des erfahrenen Schmerzes oder der erfahrenen Spastik plaziert werden.
  • BEISPIEL 7
  • Behandlung von neuropathischem Schmerz
  • Ein Patient im Alter von 36 Jahren, der Schmerz neuropathischen Ursprungs erfährt, wird durch intrathekale Verabreichung durch Spinalpunktion in die lumbale Region von ca. 0,1 bis 30 E/kg Botulinumtoxin Typ A behandelt. Innerhalb von 1-7 Tagen werden die Schmerzsymptome substantiell gelindert.
  • BEISPIEL 8
  • Behandlung von Schmerz im Anschluß an Rückenmarksverletzung
  • Ein Patient im Alter von 39 Jahren, der Schmerz im Anschluß an eine Rückenmarksverletzung erfährt, wird durch intrathekale Verabreichung, zum Beispiel durch Spinalpunktion oder durch Katheterisierung, in das Rückenmark, wie zum Beispiel in die lumbale Region des Rückenmarks, mit ca. 0,1 bis 30 E/kg Botulinumtoxin Typ A behandelt. Die besondere Toxindosis und der besondere Injektionsort sowie die Häufigkeit der Toxinverabreichungen hängen von einer Vielzahl von Faktoren im Fachkönnen des behandelnden Arztes wie zuvor dargestellt ab. Innerhalb von 1-7 Tagen nach der Toxinverabreichung ist der Schmerz des Patienten substantiell gelindert.
  • BEISPIEL 9
  • Behandlung von Schmerz im Anschluß an Gliedmaßenverletzung
  • Ein Patient im Alter von 51 Jahren, der Schmerz im Anschluß an eine Verletzung seiner Hand, seines Arms, Fußes oder Beins erfährt, wird durch intrathekale Verabreichung, zum Beispiel durch Spinalpunktion oder durch Katheterisierung, in das Rückenmark, wie zum Beispiel in die lumbale Region des Rückenmarks, mit ca. 0,1 bis 30 E/kg Botulinumtoxin Typ A behandelt. Die besondere Toxindosis und der besondere Injektionsort sowie die Häufigkeit der Toxinverabreichungen hängen von einer Vielzahl von Faktoren innerhalb des Fachwissens des behandelnden Arztes wie zuvor dargestellt ab. Innerhalb von 1-7 Tagen nach der Toxinverabreichung ist der Schmerz des Patienten substantiell gelindert.
  • BEISPIEL 10
  • Behandlung von mit Krebs verbundenem Schmerz
  • Ein Patient im Alter von 63 Jahren, der an mit Krebs verbundenem Schmerz leidet, wird durch intrathekale Verabreichung, zum Beispiel durch Spinalpunktion oder durch Katheterisierung in das Rückenmark, wie zum Beispiel in die lumbale Region des Rückenmarks, mit ca. 0,1 bis 30 E/kg Botulinumtoxin Typ A behandelt. Die besondere Toxindosis und der besondere Injektionsort sowie die Häufigkeit der Toxinverabreichungen hängen von einer Vielzahl von Faktoren innerhalb des Fachwissens des behandelnden Arztes wie zuvor dargestellt ab. Innerhalb von 1–7 Tagen nach der Toxinverabreichung ist der Schmerz des Patienten substantiell gelindert.
  • BEISPIEL 11
  • Behandlung von mit Diabetes verbundenem Schmerz
  • Ein Patient im Alter von 47 Jahren, der an mit Diabetes verbundenem Schmerz leidet, wird durch intrathekale Verabreichung, zum Beispiel durch Spinalpunktion oder durch Katheterisierung in das Rückenmark, wie zum Beispiel in die lumbale Region des Rückenmarks, mit ca. 0,1 bis 30 E/kg Botulinumtoxin Typ A behandelt. Die besondere Toxindosis und der besondere Injektionsort sowie die Häufigkeit der Toxinverabreichungen hängen von einer Vielzahl von Faktoren innerhalb des Fachwissens des behandelnden Arztes wie zuvor dargestellt ab. Innerhalb von 1–7 Tagen nach der Toxinverabreichung ist der Schmerz des Patienten substantiell gelindert.
  • Ein hier offenbartes erfindungsgemäßes intraspinales Neurotoxinverabreichungsverfahren zur Behandlung von Schmerz hat viele Vorzüge und Vorteile, einschließlich der folgenden:
    • 1. Die Schmerzsymptome können dramatisch reduziert werden.
    • 2. Die Schmerzsymptome können für ca. 2 bis ca. 4 Monate pro Injektion von Neurotoxin reduziert werden.
    • 3. Das injizierte Neurotoxin neigt dazu, eine ZNS-ortsspezifische antinozizeptive Wirkung auszuüben.
    • 4. Das injizierte Neurotoxin zeigt wenig oder keine Tendenz zur Diffusion oder zum Transport weg vom ZNS-Injektionsort.
    • 5. Wenige oder keine signifikanten unerwünschten Nebenwirkungen treten aus der intraspinalen Injektion des Neurotoxins auf.
    • 6. Die intraspinal injizierte Neurotoxinmenge kann beträchtlich geringer als die Menge des gleichen Neurotoxins sein, die auf anderen Verabreichungswegen erforderlich ist (d.h. intramuskulär, in den Schließmuskel, oral oder parenteral), um einen vergleichbaren Effekt zu erreichen.
    • 7. Die antinozizeptiven Wirkungen der vorliegenden Verfahren führen häufig zu den wünschenswerten Nebeneffekten von größerer Patientenmobilität, einer positiveren Einstellung und einer verbesserten Lebensqualität.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Detail in bezug auf bestimmte bevorzugte Verfahren beschrieben wurde, sind andere Ausführungsformen, Versionen und Modifikationen im Umfang der vorliegenden Erfindung möglich. Zum Beispiel kann eine weite Vielzahl von Neurotoxinen wirksam in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Zusätzlich schließt die vorliegende Erfindung intraspinale Verabreichungsverfahren ein, worin zwei oder mehr Neurotoxine, wie zwei oder mehr Botulinumtoxine, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden. Zum Beispiel kann Botulinumtoxin Typ A intraspinal verabreicht werden, bis sich ein Verlust an klinischer Reaktion oder neutralisierende Antikörper entwickeln, gefolgt von der Verabreichung von Botulinumtoxin Typ E. Alternativ kann eine Kombination aus beliebigen zwei oder mehr der Botulinum-Serotypen A-G intraspinal verabreicht werden, um das Einsetzen und die Dauer des gewünschten therapeutischen Ergebnisses zu steuern. Außerdem können Nicht-Neurotoxinverbindungen intraspinal vor, gleichzeitig mit oder im Anschluß an die Verabreichung des Neurotoxins verabreicht werden, um eine verbundene Wirkung bereitzustellen, wie zum Beispiel ein gesteigertes oder schnelleres Einsetzen von Analgesie, bevor das Neurotoxin, wie ein Botulinumtoxin, seine analgetische Wirkung auszuüben beginnt.
  • Unsere Erfindung schließt in ihrem Umfang ebenfalls die Verwendung eines Neurotoxins, und zwar eines Botulinumtoxins, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz durch intraspinale Verabreichung des Neurotoxins ein.
  • Entsprechend sollte der Umfang der folgenden Ansprüche nicht auf die Beschreibungen der oben dargestellten bevorzugten Ausführungsformen beschränkt werden.

Claims (32)

  1. Verwendung einer wirksamen Menge eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Schmerz, der von einem Säugetier erfahren wird, worin das Botulinumtoxin nicht an eine neuronale Targeting-Einheit gebunden ist und geeignet zur intraspinalen Verabreichung an das Säugetier ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Butolinumtoxin Typen A, B, C, D, E, F und G besteht.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 10–3 E/kg und ca. 60 E/kg verabreicht werden soll.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 10–2 E/kg und ca. 50 E/kg verabreicht werden soll.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 10–1 E/kg und ca. 40 E/kg verabreicht werden soll.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, worin das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 1 E/kg und ca. 30 E/kg verabreicht werden soll.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 6, worin das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 1 E/kg und ca. 20 E/kg verabreicht werden soll.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die schmerzlindernde Wirkung für bis zu 10 Tage anhält.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die schmerzlindernde Wirkung für bis zu 20 Tage anhält.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die schmerzlindernde Wirkung für bis zu 3 Monate anhält.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin intrathekal verabreicht werden soll.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das Botulinumtoxin intrathekal an eine kraniale Region des zentralen Nervensystems verabreicht werden soll.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das Botulinumtoxin intrathekal an eine zervikale Region des zentralen Nervensystems verabreicht werden soll.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das Botulinumtoxin intrathekal an eine thorakale Region des zentralen Nervensystems verabreicht werden soll.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das Botulinumtoxin intrathekal an eine lumbäre Region des zentralen Nervensystems verabreicht werden soll.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das Botulinumtoxin intrathekal an eine sakrale Region des zentralen Nervensystems verabreicht werden soll.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der Verabreichungsschritt die folgenden Schritte einschließt (a) Zugreifen auf einen Subarachnoidalraum des zentralen Nervensystems des Säugetiers und (b) Injizieren des Botulinumtoxins in den Subarachnoidalraum.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der Zugriffsschritt durch Bewirken einer Spinalpunktion durchgeführt werden soll.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin vor dem Einsetzen eines nozizeptiven Ereignisses oder Syndroms, das vom Säugetier erfahren wird, verabreicht werden soll.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 0,5 Stunden vor und ca. 14 Tagen vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 0,5 Stunden vor und ca. 10 Tagen vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 0,5 Stunden vor und ca. 7 Tagen vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 0,5 Stunden vor und ca. 4 Tagen vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 0,5 Stunden vor und ca. 24 Stunden vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 0,5 Stunden vor und ca. 6 Stunden vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der Verabreichungsschritt zwischen ca. mehr als 2 Stunden vor und ca. 5 Stunden vor dem Einsetzen des nozizeptiven Ereignisses durchgeführt werden soll.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin im Anschluß an das Einsetzen eines nozizeptiven Ereignisses, das vom Säugetier erfahren wird, verabreicht werden soll.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 28, worin das nozizeptive Ereignis ein neuropathisches Schmerzsyndrom ist.
  30. Verendung gemäß Anspruch 28, worin das nozizeptive Ereignis Entzündungsschmerz ist.
  31. Verwendung eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, worin das Botulinumtoxin eine antinozizeptive Aktivität besitzt, das Botulinumtoxin keine neuronale Targeting-Einheit einschließt und worin ein Teil einer intraspinalen Region eines Patienten ausgewählt wird, die die nozizeptive Aktivität beeinflußt, und das Medikament, das eine wirksame Menge des Botulinumtoxins enthält, intraspinal an das gewählte intraspinale Gebiet verabreicht werden soll.
  32. Verwendung einer wirksamen Menge des Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Schmerz, der von einem Säugetier erfahren wird, worin das Medikament an eine intraspinale Region oder an ein Ganglion der Dorsalwurzel des Säugetiers verabreicht werden soll, und worin das Botulinumtoxin nicht an eine neuronale Targeting-Einheit gebunden ist.
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