DE60016271T2 - Medikamentenzuführvorrichtung - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein bio-kompatible Implantate zur lokalisierten Abgabe von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen an das Körpergewebe. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung bio-kompatible Implantate zur lokalisierten Abgabe von pharmazeutisch aktiven Arzneimitteln an das hintere Segment des Auges.
- Beschreibung des Stands der Technik
- Das Sehvermögen ist durch verschiedene Erkrankungen und Zustände des hinteren Segments des Auges bedroht. Die altersbedingt Makuladegeneration (ARMD), choroidale Neovaskularisation (CNV), Retinopathie (d.h. diabetische Retinopathie, Vitreoretinopathie), Retinitis (d.h. Cytomegalievirus (CMV)-Retinitis), Uveitis, Makula-Ödeme und Glaukome sind einige Beispiele hierfür.
- Die altersbedingte makulöse Makuladegeneration (ARMD) ist die wichtigste Ursache für Blindheit im Alter. ARMD greift das Zentrum des Sehvermögens an und macht es trübe, wodurch Lesen, Auto fahren und andere detaillierte Aufgaben schwierig oder unmöglich werden. Allein in den USA treten jedes Jahr ungefähr 200 000 neue Fälle von ARMD auf. Derzeitige Schätzungen ergeben, daß ungefähr 40% der Bevölkerung über 75 und ungefähr 20% der Bevölkerung über 60 zu einem gewissen Grad an Makuladegeneration leidet. Bei „nasser" ARMD handelt es sich um die Art von ARMD, die am häufigsten zur Blindheit führt. Bei der nassen ARMD verlieren neu gebildete choroidale Blutgefäße (choroidale Neovaskularisation (CNV)) Flüssigkeit und verursachen eine progressive Schädigung der Retina.
- Speziell im Fall von CNV bei ARMD werden momentan zwei hauptsächliche Behandlungsmethoden vorangetrieben, (a) die Photokoagulation und (b) die Verwendung von Angiogeneseinhibitoren.
- Jedoch kann die Photokoagulation für die Retina risikoreich sein und ist unmöglich, wenn die CNV in der Nähe der Fovea auftritt. Darüber hinaus führt die Photokoagulation häufig zum Wiederauftritt von CMV im Laufe der Zeit. Zur systematischen Behandlung von ARMD wird auch die orale oder parenterale (nicht okulare) Verabreichung von anti-angiogenen Verbindungen getestet. Aufgrund der arzneispezifischen metabolischen Beschränkungen führt die systemische Verabreichung zu subtherapeutischen Arzneimittelkonzentrationen im Auge. Zur Erzielung wirksamer intraokularer Arzneimittelkonzentrationen ist somit entweder eine unakzeptabel hohe Dosis oder die wiederholte Verabreichung herkömmlicher Dosen erforderlich. Periokulare Injizierungen dieser Verbindungen führen häufig dazu, daß das Arzneimittel über das periokulare Gefäßsystem und weiches Gewebe rasch aus dem Auge in den allgemeinen Kreislauf ausgewaschen und entfernt wird. Wiederholte intraokulare Injektionen können zu schwerwiegenden, häufig zur Erblindung führenden Komplikationen, wie beispielsweise zu einer Netzhautablösung und Endophtalmie führen.
- Um in Bezug zu den oben beschriebenen Behandlungsweisen stehende Komplikationen zu verhindern und eine bessere okulare Behandlung bereitzustellen, wurden von Forschern verschiedene Implantate zur lokalisierten Abgabe von anti-angiogenen Verbindungen an das Auge vorgeschlagen. Im US-Patent 5,824,072 von Wong wird ein nicht-biologisch abbaubares Polymer-Implantat mit einem darin angeordneten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff offenbart. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff diffundiert durch den Polymerkörper des Implantats in das Zielgewebe. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff kann Arzneimittel zur Behandlung von Makuladegeneration und diabetischer Retinopathie beinhalten. Das Implantat wird im wesentlichen in der Tränenflüssigkeit auf der äußeren Oberfläche des Auges über einer avaskulären Region angeordnet und kann in der Konjunktiva oder Sklera, episkleral oder intraskleral über einer avaskulären Region, im wesentlichen im suprachoroidalen Raum über einer avaskulären Region, wie beispielsweise der Pars Plana, oder in einer chirurgisch induzierten avaskulären Region oder in direkter Verbindung mit dem Vitreus angeordnet werden.
- Im US-Patent 5,476,511 von Gwon et al. wird ein Polymer-Implantat zur Anordnung unter der Konjunktiva des Auges offenbart. Das Implantat kann zur Abgabe von neo-vaskulären Inhibitoren für die Behandlung von ARMD und von Arzneimitteln zur Behandlung von Retinopathie, Retinitis und CNV-Retinitis verwendet werden. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff diffundiert durch den Polymerkörper des Implantats.
- Im US-Patent 5,773,019 von Ashton et al. wird ein nicht biologisch abbaubares Polymerimplantat zur Abgabe bestimmter Arzneimittel einschließlich von angio-statischen Steroiden und Arzneimitteln, wie beispielsweise Zyklosporin, zur Behandlung von Uveitis offenbart. Auch hier diffundiert der pharmazeutisch aktive Wirkstoff durch den Polymerkörper des Implantats.
- Bei allen oben beschriebenen Implantaten ist eine sorgfältige Konzeption und Herstellung erforderlich, um eine kontrollierte Diffusion des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs durch einen Polymerkörper (Matrix-Vorrichtung) oder Polymermembran (Reservoir-Vorrichtungen) zum gewünschten Therapieort zu ermöglichen. Die Arzneimittelfreigabe aus diesen Vorrichtungen hängt von der Porosität und den Diffusionseigenschaften der Matrix bzw. Membran ab. Diese Parameter müssen für den jeweiligen bei diesen Vorrichtungen verwendeten Arzneimittelanteil zugeschnitten werden. Folglich erhöhen diese Erfordernisse im allgemeinen die Komplexität und die Kosten derartiger Implantate.
- Im US-Patent 5,824,073 von Peyman wird ein Eindringkörper zur Positionierung im Auge offenbart. Der Eindringkörper weist einen erhöhten Teil auf, der zum Eindringen oder zur Anwendung von Druck auf die Sklera über dem makulären Bereich des Auges verwendet wird. In diesem Patent wird offenbart, daß ein derartiger Druck zur Verringerung der choroidalen Kongeption führt und den Blutfluß durch die subretinale neovasuläre Membran verringert, wodurch wiederum die Blutung und die subretinale Flüssigkeitsansammlung vermindert wird.
- In der Druckschrift DE-A-40 22 553A wird eine Vorrichtung zur quantitativen und räumlich definierten reproduzierbaren Anwendung von Substanzen in löslicher Form oder in der Form einer Suspension oder Salbe an der Hornhaut des Auges in verschiedenen Ausführungsformen beschrieben, wobei diese Substanzen zu therapeutischen, diagnostischen oder Testzwecken verwendet werden. Diese Vorrichtung umfaßt eine Kontaktlinse mit geeigneten Materialeigenschaften und eine Vertiefung mit exakt konfigurierten Abmessungen zur Aufnahme der definierten Volumina der Lösung, Suspension oder Salbe, aus der die aktiven Substanzen oder Indikatorsubstanzen in einer räumlich gleichmäßigen und zeitlich kontrollierten Weise auf den Bereich der Oberfläche der Hornhaut abgegeben werden, die sich der Vertiefung gegenüberliegend befindet.
- Somit besteht auf dem Gebiet der biokompatiblen Implantate der Bedarf für eine chirurgisch implantierbare Arzneimittelabgabevorrichtung, mit der eine sichere, wirkungsvolle, bezüglich der Rate kontrollierte und lokalisierte Abgabe einer Vielzahl von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen auf eine äußere Oberfläche der Sklera eines menschlichen Auges möglich ist. Das chirurgische Verfahren zur Implantierung einer derartigen Vorrichtung sollte sicher, einfach und schnell sein und ambulant ausgeführt werden können. Idealerweise ist eine derartige Vorrichtung einfach und kostengünstig herstellbar. Des weiteren sollte ein derartiges Implantat aufgrund seiner Vielseitigkeit und Eignung zur Abgabe einer Vielzahl von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen dazu geeignet sein, bei klinischen Studien zur Abgabe verschiedener Wirkstoffe zur Erzeugung eines bestimmten physikalischen Zustands bei einem Patienten verwendet werden können. Auf dem speziellen Gebiet der ophtalmischen Arzneimittelabgabe wird eine derartige implantierbare Arzneimittelabgabevorrichtung insbesondere für eine lokalisierte Abgabe von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen an das hintere Segment des Auges zur Bekämpfung von ARMD, CNV, Retinopathie, Retinitis, Uveitis, Makula- Ödemen und Glaukomen benötigt.
- Abriß der Erfindung
- Die Erfindung wird durch den beigefügten Anspruchssatz definiert.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt eine ophtalmische Arzneimittelabgabevorrichtung, einschließlich eines Körpers mit einer skleralen Oberfläche zur Anordnung in der Nähe der Sklera und eines Topfes bzw. einer Vertiefung mit einer Öffnung zur skleralen Oberfläche. Ein innerer Kern, umfassend einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, ist im Topf angeordnet.
- Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann bei einem Verfahren zur Abgabe eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an ein Auge mit einer Sklera verwendet werden. Die Vorrichtung ist im Auge so angeordnet, daß sich der pharmazeutisch aktive Wirkstoff durch die Öffnung in Verbindung mit der Sklera befindet.
- Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt kann die erfindungsgemäße Vorrichtung in einem Verfahren zur Abgabe eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an ein Auge mit einer Sklera, einer Tenonkapsel und einer Makula verwendet werden. Die Vorrichtung ist an der äußeren Oberfläche der Sklera unter der Tenonkapsel und neben der Makula angeordnet.
- Kurzbeschreibung der Zeichnungen
- Für ein umfassenderes Verständnis der vorliegenden Erfindung und weiterer Gesichtspunkte und Vorteile derselben wird auf die folgende, in Verbindung mit den begleitenden Zeichnungen zu betrachtende Beschreibung Bezug genommen, wobei in den Zeichnungen:
-
1 eine seitliche Schnittansicht einer Arzneimittelabgabevorrichtung ist; -
2 eine seitliche Schnittansicht einer zweiten Arzneimittelabgabevorrichtung ist; -
3 eine das menschliche Auge schematisch darstellende, seitliche Querschnittansicht ist; -
4 eine detaillierte Querschnittansicht des Auges aus3 längs der Linie 4-4 ist; -
5 eine perspektivische Ansicht einer ophtalmischen Arzneimittelabgabevorrichtung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist; -
6A eine seitliche Schnittansicht der ophtalmischen Arzneimittelabgabevorrichtung aus5 ist; -
6B eine vergrößerte Querschnittansicht der ophtalmischen Arzneimittelabgabevorrichtung aus6A längs der Linie 6B-6B ist; und -
7 eine graphische Darstellung der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie mit weißen neuseeländischen Hasen ist, welchen die ophtalmische Arzneimittelabgabevorrichtung aus den5 bis6B implantiert wurde, und die die mittlere Konzentration eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an einem Zielort in der Retina und am Chroroid der Hasen in Abhängigkeit von der Zeit zeigt. - Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile werden am besten mit Bezugnahme auf die
1 bis7 der Zeichnungen verständlich, wobei die gleichen Bezugszeichen für die gleichen und entsprechenden Teile in den verschiedenen Zeichnungen verwendet werden. - In
1 ist schematisch eine für das Verständnis der vorliegenden Erfindung hilfreiche Arzneimittelabgabevorrichtung10 gezeigt. Die Vorrichtung10 kann in beliebigen Fällen verwendet werden, in welchen eine lokalisierte Abgabe eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an ein Körpergewebe erforderlich ist. Beispielsweise kann die Vorrichtung10 zur Behandlung einer medizinischen Funktionsstörung des Auges, Ohrs, der Nase, des Rachens, der Haut, von subkutanem Gewebe oder Knochen verwendet werden. Die Vorrichtung10 kann bei Menschen oder Tieren verwendet werden. Die Vorrichtung10 umfaßt im allgemeinen einen Körper12 mit einer inneren Oberfläche14 und einer äußeren Oberfläche16 . Wie in1 gezeigt ist, weist der Körper12 vorzugsweise eine im allgemeinen rechtwinklige, dreidimensionale Geometrie mit einem proximalen Ende18 und einem distalen Ende20 auf. Der Körper12 kann eine beliebige andere Geometrie mit einer inneren Oberfläche14 zur Anordnung in der Nähe eines Zielgewebes im Körper eines Patienten aufweisen. Beispielsweise kann der Körper12 eine zylindrische, ovale, rechteckige oder andere polygonale, dreidimensionale Geometrie aufweisen. - Der Körper
12 umfaßt einen Topf bzw. eine Vertiefung12 mit einer Öffnung24 zur inneren Oberfläche14 . Vorzugsweise ist ein innerer Kern26 im Topf22 angeordnet. Der innere Kern26 ist vorzugsweise eine mit einen oder mehreren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen versehene Tablette. Alternativ kann der innere Kern26 ein herkömmliches Hydrogel mit einem oder mehreren darin vorgesehenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen umfassen. Ein Halteelement28 ist vorzugsweise in der Nähe der Öffnung24 angeordnet. Das Halteelement28 verhindert, daß der innere Kern26 aus dem Topf22 fällt. Wenn der innere Kern26 eine zylindrische Tablette ist, ist das Halteelement28 vorzugsweise ein kontinuierlicher, längs des Umfangs um die Öffnung24 angeordneter Rand bzw. Lippe mit einem etwas geringeren Durchmesser als dem der Tablette26 . Alterativ kann das Halteelement28 eines oder mehrere Elemente aufweisen, die sich vom Körper12 in die Öffnung24 erstrecken. Obwohl dies in1 nicht gezeigt ist, kann der innere Kern26 alternativ eine Suspension, Lösung, ein Pulver oder eine Kombination daraus enthalten, die/das einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Wirkstoffe enthält. Bei diesem Aufbau ist die innere Oberfläche14 ohne die Öffnung24 ausgebildet und die Suspension, Lösung, das Pulver oder die Kombination daraus diffundiert durch den relativ dünnen Abschnitt der inneren Oberfläche14 unter dem inneren Kern26 . Des weiteren kann bei der Alternative die Vorrichtung10 ohne einen Topf22 oder einen inneren Kern26 ausgebildet sein und der/die pharmazeutisch aktive(n) Wirkstoff e) in der Form einer Suspension, Lösung, eines Pulvers oder einer Kombination daraus kann (können) durch den Körper12 der Vorrichtung10 dispergieren. Bei dieser Ausführungsform diffundiert der pharmazeutisch aktive Wirkstoff durch den Körper12 in das Zielgewebe. - Die Geometrie der Vorrichtung
10 maximiert die Übertragung zwischen dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff des inneren Kerns26 und der unter dem Gewebe liegenden inneren Oberfläche14 . Die innere Oberfläche14 steht vorzugsweise physikalisch in Kontakt mit dem Zielgewebe. Die Vorrichtung10 ist für eine Abgabe des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs geeignet, wenn das Zielgewebe eine im allgemeinen flache Oberfläche aufweist. Als ein weiteres Beispiel kann, falls das Zielgewebe eine im allgemeinen konvexe Oberfläche aufweist, eine in2 gezeigte Vorrichtung10a mit einer im allgemeinen konkaven inneren Oberfläche14a verwendet werden, die für ein Zusammenpassen mit einer entsprechenden Zieloberfläche ausgelegt ist. Die Ecken30 des proximalen Endes18a und Ecken32 des distalen Endes20a können abgeschrägt und/oder abgerundet sein, um eine operative Platzierung der Vorrichtung10 zu erleichtern und das Wohlbefinden des Patienten zu maximieren. Das Halteelement28 ist vorzugsweise mit einer minimalen Dicke konzipiert, die ausreicht, den inneren Kern26 festzuhalten, so daß eine Oberfläche26a des inneren Kerns26 möglichst nahe am Zielgewebe angeordnet werden kann. Obwohl dies in1 oder2 nicht gezeigt ist, kann der innere Kern so hergestellt sein, daß die Oberfläche26a mit dem Zielgewebe in physischen Kontakt gelangt. - Alternativ kann die Vorrichtung
10 bzw.10a im Körper eines Patienten so angeordnet werden, daß die innere Oberfläche14 bzw.14a neben dem Zielgewebe angeordnet ist. In diesem Fall gelangt die innere Oberfläche14 bzw.14a in physischen Kontakt mit dem Gewebe, daß zwischen derselben und dem Zielgewebe angeordnet ist. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff des inneren Kerns26 steht durch die Öffnung24 und dieses dazwischen liegende Gewebe in Verbindung mit dem Zielgewebe. - Wieder mit Bezugnahme auf
1 umfaßt der Körper12 vorzugsweise ein biokompatibles, nicht biologisch abbaubares Material. Der Körper12 umfaßt noch bevorzugter eine biokompatible, nicht biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung. Bei der Polymerzusammensetzung kann es sich um ein Homopolymer, ein Kopolymer, ein gerades, verzweigtes, querverbundenes Polymer oder eine Mischung handeln. Beispiele zur Verwendung in der Polymerzusammensetzung geeigneter Polymere umfassen Silikon, Polyvinylalkohol, Ethylenvinylacetat, Polyacrylsäure, Nylon, Polypropylen, Polycarbonat, Zellulose, Zelluloseacetat, Po lyglycolsäure, Polymilch-Glykolsäure, Zelluloseester, Polyethersulfon, Acryle, deren Derivate und Kombinationen daraus. Beispiele geeigneter weicher Acryle sind in weiteren Einzelheiten im US-Patent 5,403,901 offenbart. Die Polymerzusammensetzung umfaßt besonders bevorzugt Silikon. Es ist verständlich, daß die Polymerzusammensetzung auch andere herkömmliche Materialien umfassen kann, die ihre physikalischen Eigenschaften einschließlich von und nicht beschränkt auf die Porösität, Verwindbarkeit, Durchlässigkeit, Steifigkeit, Härte, und Glätte beeinflussen. Beispielhafte Materialien mit welchen bestimmte dieser physikalischen Eigenschaften beeinflußt werden können, umfassen herkömmliche Weichmacher, Füllmaterialien und Gleitmittel. Die Polymerzusammensetzung kann andere herkömmliche Materialien umfassen, die ihre chemischen Eigenschaften, einschließlich von und nicht beschränkt auf die Toxizität, Hydrophobie und Wechselwirkung zwischen dem Körper12 und dem inneren Kern26 beeinflussen. Der Körper12 ist vorzugsweise für den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff des inneren Kerns26 undurchlässig. Wenn der Körper12 aus einer im allgemeinen elastischen, polymerischen Zusammensetzung hergestellt ist, kann der Durchmesser des Topfes22 etwas geringer sein als der Durchmesser des inneren Kerns26 . Mit Hilfe dieser Reibpassung wird der innere Kern26 im Topf22 gehalten. Bei dieser Ausführungsform kann der Körper12 ohne das Halteelement28 hergestellt sein, falls dies gewünscht wird. - Der innere Kern
26 kann jeden pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfassen, der sich für eine lokalisierte Abgabe an ein Zielgewebe eignet. Beispiele für pharmazeutisch aktive Wirkstoffe, die sich für den inneren Kern26 eignen, sind Antiinfektiva einschließlich von und ohne Beschränkung auf Antibiotika, Antivirale und Antifungale; antiallergische Wirkstoffe und Mastzellenstabilisatoren; steroidale und nicht-steroidale antiinflammatorische Substanzen, Kombinationen aus Antiinfektiva und Wirkstoffen gegen Entzündungen; Dekongestiva, Antiglaukomatosa, einschließlich von und ohne Beschränkung auf Adrenergene, β-adrenergene Blocker, α-adrenergene Agonisten, parasympathomimetische Wirkstoffe, Cholinesterasehemmer, Carboanhydrasehemmer und Prostaglandine; Kombinationen aus Antiglaukomatosa; Antioxidantien; Nahrungsergänzungen; Arzneimittel zur Behandlung von zystoiden Makula-Ödemen, einschließlich von und ohne Beschränkung auf nicht-steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe; Arzneimittel zur Behandlung von ARMD, einschließlich von und ohne Beschränkung auf Angiogenesehemmer und Nahrungsergänzungen; Arzneimittel zur Behandlung von herpetischen Infektionen und CMV-Augeninfektionen; Arzneimittel zur Behandlung von proliferativer Vitreoretinopathie, einschließlich von und ohne Beschränkung auf Antimetabolite und Fibrinolyse; Wunden beeinflussende Wirkstoffe, einschließlich von und ohne Beschränkung auf Wachstumsfaktoren; Antimetabolite; neuroprotektive Arzneimittel, einschließlich von und ohne Beschränkung auf Eliprodil; und angiostatische Steroide zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des hinteren Segments des Auges, einschließlich von und ohne Beschränkung auf ARMD, CNV, Retinopathie, Retinitis, Uveitis, Makula-Ödeme und Glaukome. Derartige angiostatische Steroide werden umfassend in den US-Patenten 5,679,666 und 5,770,592 offenbart. Bevorzugte angiostatische Steroide umfassen 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-dio1-3,20-dion und 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat. Der innere Kern26 kann auch herkömmliche, nicht aktive Hilfsstoffe zur Erhöhung der Stabilität, Löslichkeit, Durchdringung oder für andere Eigenschaften des aktiven Wirkstoffs oder des Arzneimittelkerns aufweisen. - Falls es sich bei dem inneren Kern
26 um eine Tablette handelt, kann er des weiteren herkömmliche, zur Tablettierung notwendige Hilfsstoffe, wie beispielsweise Füllstoffe und Gleitmittel aufweisen. Derartige Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungsverfahren hergestellt werden. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff ist vorzugsweise gleichmäßig in der Tablette verteilt. Zusätzlich zu herkömmlichen Tabletten kann der innere Kern26 eine spezielle, mit einer kontrollierten Rate biologisch abgebaute Tablette umfassen, die den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff freigibt. Beispielsweise kann ein derartiger biologischer Abbau durch Hydrolyse oder enzymatische Spaltung erfolgen. Falls es sich bei dem inneren Kern26 um ein Hydrogel handelt, kann das Hydrogel mit einer kontrollierten Rate biologisch abgebaut werden, so daß der pharmazeutisch aktive Wirkstoff freigegeben wird. Alternativ kann das Hydrogel auch biologisch nicht abgebaut werden und eine Diffusion des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs zulassen. - Die Vorrichtung
10 kann unter Verwendung herkömmlicher Polymerverarbeitungsverfahren einschließlich von, jedoch nicht beschränkt auf Spritzgießen, Strangpressen, Preßspritzen und Formpressen hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Vorrichtung10 unter Verwendung herkömmlicher Spritzgußtechniken hergestellt. Der innere Kern26 wird vorzugsweise nach der Herstellung des Körpers12 der Vorrichtung10 im Topf22 angeordnet. Das Halteelement28 ist vorzugsweise elastisch genug für das Einfügen des inneren Kerns26 durch die Öffnung24 , wobei es dann in die in1 gezeigte Position zurückkehrt. - Die Vorrichtung
10 wird vorzugsweise operativ in der Nähe des Zielgewebes angeordnet. Der Chirurg stellt zunächst in der Nähe des Zielgewebes einen Schnitt her. Als nächstes führt der Chirurg eine stumpfe Dissektion bis zum oder bis in die Nähe des Zielgewebes durch. Sobald das Zielgewebe lokalisiert ist, verwendet der Chirurg eine Zange zum Halten der Vorrichtung10 , wobei die innere Oberfläche14 dem Zielgewebe zugewandt ist und das distale Ende20 vom Chirurgen weggerichtet ist. Der Chirurg führt dann die Vorrichtung10 in den Dissektionskanal ein und positioniert die Vorrichtung10 so, daß die innere Oberfläche14 dem Zielgewebe zugewandt ist. Nach der Positionierung, kann der Chirurg die Vorrichtung10 am darunter liegenden Gewebe abhängig vom speziellen Gewebe mit oder ohne Stiche fixieren. Nach der Positionierung näht der Chirurg die Öffnung zu und legt einen Streifen mit einer antibiotischen Salbe auf die Operationswunde. - Die physikalische Form des Körpers
12 einschließlich der Geometrie seiner inneren Oberfläche14 , des Topfes22 , der Öffnung24 und des Halteelements28 erleichtert die unidirektionale Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs aus dem inneren Kern26 an das Zielgewebe. Insbesondere verringert und vereinfacht das Nicht-Vorhandensein einer Polymerschicht oder Membran zwischen dem inneren Kern26 und dem darunter liegenden Gewebe die Abgabe eines aktiven Wirkstoffs an das Zielgewebe deutlich. - Die Vorrichtung
10 kann abhängig von den speziellen physiochemischen Eigenschaften des verwendeten pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs zur Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs über mehrere Jahre an das Zielgewebe verwendet werden. Wichtige physiochemische Eigenschaften umfassen die Hydrophobie, Löslichkeit, Lösungsrate, den Diffusionskoeffizienten und die Gewebeaffinität. Wenn der innere Kern26 keinen aktiven Wirkstoff mehr enthält, kann die Vorrichtung10 von einem Chirurgen einfach entfernt werden. Zusätzlich erleichtert der „vorgeformte" Kanal das Ersetzen einer alten Vorrichtung10 durch eine neue. - In den
3 bis6b ist eine ophtalmische Arzneimittelabgabevorrichtung50 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schematisch dargestellt. Die Vorrichtung50 kann in allen Fällen verwendet werden, in welchen eine lokalisierte Abgabe eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an das Auge erforderlich ist. Die Vorrichtung50 ist besonders für eine lokalisierte Abgabe eines aktiven Wirkstoffs an das hintere Segment des Auges nützlich. Eine bevorzugte Verwendung der Vorrichtung50 ist die Abgabe pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe an die Retina in der Umgebung der Makula zur Behandlung von ARMD, choroidaler Neovaskularisation (CNV), Retinopathie, Retinitis, Uveitis, Makula-Ödemen und Glaukomen. - Zunächst wird auf
3 Bezug genommen, in der ein menschliches Auge52 schematisch gezeigt ist. Das Auge52 umfaßt eine Hornhaut54 , eine Linse56 , eine Lederhaut (Sklera)58 , ein Choroidea60 , eine Netzhaut (Retina)62 und einen Sehnerv64 . Das vordere Segment66 des Auges52 umfaßt im allgemeinen die Teile des Auges vor der Linie67 . Das hintere Segment68 des Auges52 umfaßt im allgemeinen die Teile des Auges52 hinter der Linie67 . Die Retina62 ist physikalisch an der Aderhaut (Choroidea) längs des Umfangs in der Nähe der Pars Plana70 befestigt. Die Retina62 weist eine Makula72 auf, die bezüglich ihrer optischen Scheibe leicht seitlich versetzt angeordnet ist. Wie auf dem Gebiet der Ophtalmie bekannt ist, umfaßt die Makula72 primär retinale Zapfen und bildet den Bereich der maximalen Sehschärfe der Retina62 . Eine Tenonkapsel oder Tenonmembran74 ist auf der Sklera58 angeordnet. Eine Konjunktiva76 überdeckt einen kleinen Bereich des Augapfels52 hinter dem Limbus77 (der Konjunktiva Bulba) und ist nach oben (der obere Cul-de-Sac) oder nach unten (der untere Cul-de-Sac) gefaltet, um die inneren Bereiche des oberen Augenlides78 bzw. des unteren Augenlids79 zu überdecken. Die Konjunktiva76 ist auf der Tenonkapsel74 angeordnet. Wie in3 und4 gezeigt ist, und wie in weiteren Einzelheiten im folgenden beschrieben ist, ist die Vorrichtung50 bei der Behandlung der meisten Erkrankungen oder Zustände des hinteren Segments vorzugsweise direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera58 unter der Tenonkapsel74 angeordnet. Zusätzlich wird die Vorrichtung50 zur Behandlung von ARMD beim Menschen vorzugsweise direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera58 unter der Tenonkapsel74 angeordnet, wobei sich der innere Kern der Vorrichtung50 neben der Makula72 befindet. - In den
5 ,6A und6B ist die Arzneimittelabgabevorrichtung50 in weiteren Einzelheiten schematisch gezeigt. Die Vorrichtung50 umfaßt im allgemeinen einen Körper80 mit einer skleralen Oberfläche82 und einer kreisförmigen Oberfläche84 . Die sklerale Oberfläche82 ist vorzugsweise mit einem Krümmungsradius konzipiert, der einen direkten Kontakt mit der Sklera58 erleichtert. Die kreisförmige Oberfläche84 ist vorzugsweise mit einem Krümmungsradius konzipiert, der eine Implantation unter die Tenonkapsel74 erleichtert. Der Körper80 umfaßt vorzugsweise eine gekrümmte, im allgemeinen rechtwinklige, dreidimensionale Geometrie mit abgerundeten Seiten86 und88 , einem proximalen Ende90 und einem distalen Ende92 . Wie am besten in der seitlichen Schnittansicht von6A zu sehen ist, umfaßt die kreisförmige Oberfläche84 vorzugsweise abgeschrägte Oberflächen94 und96 in der Nähe des proximalen Endes90 bzw. distalen Endes92 , die eine Implantation der Vorrichtung50 unter der Tenonkapsel erleichtern und das Wohlbefinden des Patienten verbessern. Der Körper80 kann alternativ eine Geometrie aufweisen, die der der in2 gezeigten Vorrichtung10A ähnlich ist. Des weiteren kann der Körper80 eine andere Geometrie mit einer gekrümmten skleralen Oberfläche82 für einen Kontakt mit der Sklera58 aufweisen. Beispielhaft kann der Körper80 eine im allgemeinen zylindrische, ovale, rechteckige oder andere polygonale dreidimensionale Geometrie aufweisen. - Der Körper
80 umfaßt einen Topf bzw. eine Vertiefung102 mit einer Öffnung104 zur skleralen Oberfläche82 . Ein innerer Kern106 ist vorzugsweise im Topf102 angeordnet. Der innere Kern106 ist vorzugsweise eine einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Wirkstoffe aufweisende Tablette. Alternativ kann der innere Kern106 ein herkömmliches Hydrogel mit einem oder mehreren darin angeordneten, pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen umfassen. Ein Halteelement108 ist vorzugsweise neben der Öffnung104 angeordnet. Das Halteelement108 verhindert ein Herausfallen des inneren Kerns106 aus dem Topf102 . Wenn es sich bei dem inneren Kern106 um eine zylindrische Tablette handelt, ist das Halteelement108 vorzugsweise ein kontinuierlicher Rand bzw. eine Lippe, die längs des Umfangs um die Öffnung104 angeordnet ist und einen Durchmesser aufweist, der etwas geringer ist als der Durchmesser der Tablette106 . Alternativ kann das Halteelement108 eines oder mehrere Elemente aufweisen, die sich vom Körper80 in die Öffnung104 erstrecken. - Die Geometrie und die Abmessungen der Vorrichtung
50 maximieren die Verbindung zwischen dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff des inneren Kerns106 und dem Gewebe unter der skleralen Oberfläche82 . Die sklerale Oberfläche82 steht vorzugsweise in physischem Kontakt mit der äußeren Oberfläche der Sklera58 . Obwohl dies in den6A bzw.6B nicht gezeigt ist, kann der innere Kern106 so hergestellt sein, daß die Oberfläche106A in physischem Kontakt mit der äußeren Oberfläche der Sklera58 steht. Alternativ kann die sklerale Oberfläche82 neben der äußeren Oberfläche der Sklera angeordnet sein. Beispielsweise kann die Vorrichtung50 im periokularen Gewebe unmittelbar über der äußeren Oberfläche der Sklera58 oder intralamellar innerhalb der Sklera58 angeordnet sein. - Der Körper
80 umfaßt vorzugsweise ein biokompatibles, nicht biologisch abbaubares Material. Der Körper80 kann noch bevorzugter eine biokompatible, nicht biologisch abbaubare Po lymerzusammensetzung enthalten. Die Polymerzusammensetzung, die der Körper80 aufweist und die zur Verwendung in den Polymerzusammensetzungen des Körpers80 geeigneten Polymere können beliebige Verbindungen und Polymere sein, die oben für den Körper12 der Vorrichtung10 beschrieben wurden. Besonders bevorzugt wird der Körper80 aus einer Silikon umfassenden Polymerverbindung hergestellt. Der Körper80 ist vorzugsweise für den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff des inneren Kerns106 undurchlässig. Wenn der Körper80 aus einer im allgemeinen elastischen Polymerzusammensetzung hergestellt ist, kann der Durchmesser des Topfes102 etwas geringer sein als der Durchmesser des inneren Kerns106 . Der innere Kern106 wird mit Hilfe dieser Reibpassung wird im Topf102 befestigt. Bei dieser Ausführungsform kann der Körper80 , falls dies gewünscht ist, ohne ein Halteelement108 hergestellt sein. - Der innere Kern
106 kann jeden, für eine lokalisierte Abgabe geeigneten, ophtalmisch zulässigen, pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfassen. Beispielhafte pharmazeutisch aktive Wirkstoffe umfassen die oben für die im inneren Kern26 der Vorrichtung10 aufgeführten pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe. Der innere Kern106 kann auch herkömmliche, nicht aktive Hilfsstoffe zur Verstärkung der Stabilität, Löslichkeit, Durchlässigkeit oder von anderen Eigenschaften des aktiven Wirkstoffs enthalten. - Falls es sich bei dem inneren Kern
106 um eine Tablette handelt, kann sie weitere herkömmliche, zur Tablettierung notwendige Hilfsstoffe wie beispielsweise Füllmittel und Gleitmittel umfassen. Derartige Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungsverfahren hergestellt sein. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff ist vorzugsweise gleichmäßig in der Tablette verteilt. Gegenüber herkömmlichen Tabletten kann der innere Kern106 zusätzlich eine spezielle Tablette aufweisen, die mit einer kontrollierten Rate biologisch abgebaut wird, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff freigegeben wird. Beispielsweise kann ein solcher biologischer Abbau durch Hydrolyse oder enzymische Spaltung erfolgen. Falls es sich bei dem inneren Kern106 um ein Hydrogel handelt, kann das Hydrogel mit einer kontrollierten Geschwindigkeit biologisch abgebaut werden, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff freigegeben wird. Alternativ kann das Hydrogel biologisch nicht abbaubar sein, jedoch eine Diffusion des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs zulassen. - Die Vorrichtung
50 kann mit Hilfe von herkömmlichen Polymerverarbeitungsverfahren einschließlich von, jedoch nicht beschränkt auf Spritzgießen, Strangpressen, Preßspritzen und Formpressen hergestellt sein. Vorzugsweise wird die Vorrichtung50 unter Verwendung herkömmlicher Spritzgußtechniken, wie sie oben im Zusammenhang mit der Vorrichtung10 beschrieben wurden, hergestellt. - Die Vorrichtung
50 wird vorzugsweise operativ direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera58 unter der Tenonkapsel74 unter Verwendung einer einfachen chirurgischen Technik, die ambulant durchgeführt werden kann, angeordnet. Der Chirurg führt zunächst eine Peritomie in einem der Quadranten des Auges52 durch. Vorzugsweise führt der Chirurg die Peritomie im infratemporalen Quadranten ungefähr 3 mm hinter dem Limbus77 des Auges52 durch. Wenn dieser Einschnitt hergestellt ist, führt der Chirurg eine stumpfe Dissektion zur Trennung der Tenonkapsel74 von der Sklera58 durch, wodurch ein Anteroposterio-Kanal hergestellt wird. Sobald der Kanal hergestellt ist, verwendet der Chirurg eine Zange zum Halten der Vorrichtung50 , wobei die sklerale Oberfläche82 der Sklera58 zugewandt ist und das distale Ende92 vom Chirurgen weg gerichtet ist. Der Chirurg führt dann die Vorrichtung50 mit einer im allgemeinen kreisförmigen Bewegung in den Kanal ein, um den inneren Kern106 der Vorrichtung50 im allgemeinen über dem gewünschten Teil der Retina62 zu positionieren. Dann schließt der Chirurg die Peritomie durch Nähen der Tenonkapsel74 und Konjunktiva76 an die Sklera58 . Nach dem Verschließen ordnet der Chirurg einen Streifen einer antibiotischen Salbe auf der Wunde an. Alternative kann der Chirurg das proximate Ende90 der Vorrichtung50 an die Sklera58 nähen, so daß die Vorrichtung50 vor dem Verschließen des Kanals am gewünschten Ort gehalten wird. - Im Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der Chirurg die oben beschriebene Technik zur Positionierung des inneren Kerns
106 der Vorrichtung50 an einem von zwei bevorzugten Orten im infra-temporalen Quadranten des Auges52 . Ein bevorzugter Ort befindet sich direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera58 unter der Tenonkapsel74 , wobei sich der innere Kern106 in der Nähe der Makula72 , jedoch nicht direkt auf dieser befindet. Der innere Kern106 der Vorrichtung50 kann durch Bewegen des distalen Endes92 der Vorrichtung50 unter den unteren schrägen Muskel in einer Richtung im allgemeinen parallel zum seitlichen Augenmuskel von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden. Ein zweiter bevorzugter Ort ist direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera58 unter der Tenonkapsel74 , wobei der innere Kern106 direkt über der Makula72 angeordnet ist. Der innere Kern106 der Vorrichtung50 kann durch Bewegen des distalen Endes92 der Vorrichtung50 in Richtung der Makula72 längs eines Weges, der sich im allgemeinen zwischen dem seitlichen und unte ren Augenmuskel und unter dem unteren schrägen Muskel erstreckt, von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden. Zur Behandlung von ARMD handelt es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff des inneren Kerns106 vorzugsweise um eines der in den US-Patenten 5,679,666 und 5,770,592 offenbarten angiostatischen Steroide. - Die physikalische Form des Körpers
80 der Vorrichtung50 einschließlich der Geometrie der skleralen Oberfläche82 des Topfes102 , der Öffnung104 und des Halteelements108 erleichtern die unidirektionale Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs vom inneren Kern106 durch die Sklera58 , die Choroidea (Aderhaut)60 und in die Retina62 . Insbesondere verstärkt und vereinfacht das Nicht-Vorandensein einer polymeren Schicht oder Membran zwischen dem inneren Kern106 und der Sklera58 die Abgabe eines aktiven Wirkstoffs an die Retina62 deutlich. - Es wird davon ausgegangen, daß die Vorrichtung
50 abhängig von den speziellen physiochemischen Eigenschaften des verwendeten pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs über mehrere Jahre zur Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an die Retina62 verwendet werden kann. Wichtige physiochemische Eigenschaften umfassen die Hydrophobie, Löslichkeit, Lösungsgeschwindigkeit, den Diffusionskoeffizienten und die Gewebeaffinität. Wenn der innere Kern106 keinen aktiven Wirkstoff mehr enthält, kann die Vorrichtung50 von einem Chirurgen einfach entfernt werden. Zusätzlich erleichtert der „vorgeformte" Kanal das Ersetzen einer alten Vorrichtung50 durch eine neue. - Das folgende Beispiel veranschaulicht eine wirksame Arzneimittelabgabe an die Retina eines Hasen unter Verwendung einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Dies ist jedoch in keiner Weise beschränkend.
- Beispiel
- Eine Vorrichtung
50 wurde chirurgisch auf die äußere Oberfläche der Sklera unter der Tenonkapsel und im allgemeinen längs des unteren Randes des seitlichen Augenmuskels des rechten Auges von zwanzig (20) weißen neuseeländischen Hasen unter Verwendung eines dem oben beschriebenen Verfahren zur Implantierung einer Vorrichtung50 auf einer Sklera58 eines Auges52 ähnlichen Verfahrens implantiert. Die Vorrichtung50 war gemäß den in5 bis6B gezeigten konzipiert, wobei die folgenden Abmessungen verwendet wurden: Der Körper80 hatte eine Länge110 von ungefähr 15 mm, eine Breite112 von ungefähr 7,0 mm und eine maximale Dicke114 von ungefähr 1,8 mm. Das Halteelement108 hatte eine Dicke116 von ungefähr 0,15 mm. Die sklerale Oberfläche82 hatte einen Krümmungsradius von ungefähr 8,5 mm und eine Bogenlänge von ungefähr 18 mm. Bei dem inneren Kern106 handelte es sich um eine zylindrische Tablette mit einem Durchmesser von ungefähr 5,0 mm und einer Dicke von ungefähr 1,5 mm. Die Öffnung104 hatte einen Durchmesser von ungefähr 3,8 mm. Der Topf102 hatte einen Durchmesser von ungefähr 4,4 mm. Der in der Tablette verwendete pharmazeutisch aktive Wirkstoff war 4,9 (11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion, ein angiostatisches Steroid, das von Steraloids, Inc. aus Wilton, New Hampshire vertrieben wird und umfassend in den US-Patenten 5,770,592 und 5,679,666 beschrieben ist. Die Formulierung der Tablette106 bestand aus 99,75 Gew.% 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion und 0,25 Gew% Magnesiumstearat. - Eine Woche nach der Implantierung wurden vier Hasen eingeschläfert und ihre rechten Augen entnommen. Die Vorrichtung
50 wurde aus den Augen entnommen und der Ort der Tablette106 auf ihren Skleren markiert. Nach der Entnahme des hinteren Segments und des Vitreus jedes Auges und der Umkehrung der so gebildeten Augenschale wurde ein kreisförmiger mit dem Ort der Tablette106 auf der Sklera konzentrischer, und darunter angeordneter Bereich aus retinalem Gewebe mit einem Durchmesser von 10 mm entnommen (der „Zielort"). Ein kreisförmiger Bereich aus retinalem Gewebe mit einem Durchmesser von 10 mm wurde auch von einem zweiten, jedoch vom Zielort entfernten und auf der anderen Seite des Sehnervs befindlichen Ort entnommen. Zusätzlich wurde ein kreisförmiger Bereich aus retinalem Gewebe mit einem Durchmesser von 10 mm von einem dritten, sich zwischen dem zweiten und dem Zielort befindenden Ort entnommen. Ähnliche kreisförmige Bereiche aus choroidem Gewebe mit einem Durchmesser von 10 mm wurden auch am Zielort, am zweiten und dritten Ort entnommen. Diese Gewebe wurden getrennt voneinander homogenisiert und es wurde die Konzentration des angiostatischen Steroids in jedem dieser Gewebe mittels einer Augenpharmakokinetischen Studie unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie- und Massenspektrometrie-Analyse (LC-MS/MS) bestimmt. Diese Prozedur wurde 3, 6, 9 und 12 Wochen nach der Implantierung wiederholt. - In
7 ist die mittlere Konzentration von 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion in der Retina und im Choroid am Zielort in Abhängigkeit von der Zeit gezeigt. Die „Fehlerbalken", die jeden Datenpunkt umgeben, geben die Standartabweichung wieder. Wie in7 gezeigt ist, gab die Vorrichtung50 eine pharmazeutisch wirksame und im allgemeinen konstante Menge von 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion an die Retina und das Choroid am Zielort während einer Zeitdauer von bis zu 12 Wochen ab. Im Gegensatz dazu waren die Konzentrationen von 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion in der Retina und im Choroid am zweiten und dritten Ort Null oder nahezu Null. Somit wurde von der Vorrichtung50 eine lokalisierte Dosis von angiostatischem Steroid an die Retina und das Choroid am Zielort abgegeben. - Aus dem obigen wird verständlich, daß mit der vorliegenden Erfindung verbesserte Vorrichtungen für eine sichere, wirksame, Raten-kontrollierte, lokalisierte Abgabe einer Vielzahl von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen auf die äußere Oberfläche der Sklera eines menschlichen Auges bereitgestellt werden. Das chirurgische Verfahren zur Implantation derartiger Vorrichtungen ist sicher, einfach, schnell und kann ambulant durchgeführt werden. Derartige Vorrichtungen sind einfach herzustellen und kostengünstig. Des weiteren sind diese Vorrichtungen aufgrund ihrer Fähigkeit zur Abgabe einer Vielzahl von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen für eine Verwendung bei klinischen Studien zur Abgabe verschiedener Wirkstoffe, mit welchen eine bestimmte physikalische Konditionierung in einem Patienten erzeugt werden kann, nützlich. Auf dem speziellen Gebiet der ophtalmischen Arzneimittelabgabe sind diese Vorrichtungen insbesondere für die lokalisierte Abgabe von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen an das hintere Segment des Auges zur Bekämpfung von ARMD, CNV, Retinopathie, Retinitis, Uveitis, Makula-Ödemen und Glaukomen nützlich.
- Es wird davon ausgegangen, daß die Funktionsweise und der Aufbau der vorliegenden Erfindung aus der vorhergehenden Beschreibung deutlich wurde. Obwohl die oben gezeigte bzw. beschriebene Vorrichtung als die bevorzugte dargestellt wurde, können zahlreiche Änderungen und Abwandlungen daran vorgenommen werden, ohne den Umfang der in den folgenden Ansprüchen definierten Erfindung zu verlassen.
Claims (13)
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung (
50 ), umfassend: einen Körper (80 ) mit: einer skleralen Oberfläche (82 ) mit einem den Kontakt mit der Sklera (58 ) eines menschlichen Auges (52 ) erleichternden Krümmungsradius; einem Topf (102 ) mit einer zur skleralen Oberfläche gewandten Öffnung (104 ); einer Geometrie, die eine Anordnung der Vorrichtung an einer äußeren Oberfläche der Sklera unter der Tenonkapsel (74 ) des Auges und in einem hinteren Segment (68 ) des Auges erleichtert; und einem im Topf angeordneten inneren Kern (106 ), der einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfaßt. - Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Körper eine Geometrie umfaßt, die eine Anordnung der Vorrichtung auf der äußeren Oberfläche der Sklera unter der Tenonkapsel und im hinteren Segment erleichtert, so daß der innere Kern neben der Makula (
72 ) des Auges angeordnet ist. - Ophalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der Körper eine Geometrie umfaßt, die eine Anordnung der Vorrichtung auf der äußeren Oberfläche der Sklera unter der Tenonkapsel und im hinteren Segment erleichtert, so daß der innere Kern im Allgemeinen über der Makula angeordnet ist.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der innere Kern eine Tablette ist.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei zumindest ein Teil des Körpers aus einem im allgemeinen elastischen Material hergestellt ist, so daß die Tablette durch das im allgemeinen elastische Material, die Geometrie des Topfes und die Geometrie der Tablette reibschlüssig im Topf gehalten ist.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Tablette für eine Bio-Erosion und Freigabe des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes mit einer kontrollierten Rate formuliert ist.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem inneren Kern um ein Hydrogel handelt.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Hydrogel für eine Bio-Erosion und Freigabe des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes mit einer kontrollierten Rate formuliert ist.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff mit einer kontrollierten Rate durch das Hydrogel diffundiert.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 1, die des weiteren ein Halteelement (
108 ) umfaßt, das sich vom Körper neben der Öffnung erstreckt und den Halt des inneren Kerns im Topf unterstützt. - Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Halteelement einen zumindest teilweise um die Öffnung angeordneten Rand aufweist.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–11, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4,9 (11)-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion und 4,9(11)-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat umfaßt.
- Ophtalmische Arznei-Abgabe-Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–11, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff Eliprodil umfaßt.
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