DE60016029T2

DE60016029T2 - Substituierte 1,3,4-oxadiazole und methode zur senkung des tnf-alpha-spiegels

Info

Publication number: DE60016029T2
Application number: DE60016029T
Authority: DE
Inventors: Hon-Wah Man; George Muller
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: EP1242413A4; JP2003518115A; ATE441644T1; NO323449B1; HK1069581A1; EP1510518A2; WO2001046183A1; HK1050522A1; NZ529009A; HK1050522B; ES2333011T3; CA2394615A1; EP1242413B1; HK1075890A1; FI121708B; NO20022937D0; AU2278501A; EP1462449B9; EP1242413A1; TWI280961B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1,3,4-Oxadiazolverbindungen, das Verfahren der Reduktion der Konzentrationen von Tumor-Nekrose-Faktor α und des Erhöhens von cAMP-Konzentrationen und des Behandelns von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen und Krebs in einem Säuger durch die Verabreichung dieser und pharmazeutische Zusammensetzungen derartiger Derivate.
Hintergrund der Erfindung
Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) ist ein Cytokin, welches hauptsächlich von Zellen des Immunsystems als Antwort auf bestimmte Immunostimulatoren freigesetzt wird. Wenn es Tieren oder Menschen verabreicht wird, verursacht es Entzündung, Fieber, cardiovaskuläre Effekte, Blutung, Koagulation, Cachexie und Akute-Phase-Reaktionen ähnlich zu denen, welche während akuter Infektionen, Entzündungskrankheiten und Schockzuständen zu beobachten sind. Exzessive oder ungeregelte TNFα-Bildung ist mit einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht worden. Diese schließen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom [Tracey, et. al., Nature 330, 662–664 (1987) und Hinshaw, et. al., Circ. Shock 30, 279–292 (1990)], rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Cachexie [Dezube, et. al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)] und Lupus ein. TNFα-Konzentrationen oberhalb von 12000 pg/ml sind in Lungenaspiraten von Patienten mit posttraumatischer Lungeninsuffizienz (Schocklunge) (ARDS) nachgewiesen worden [Millar, et. al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)]. Systemische Infusion von rekombinantem TNFα führte zu Veränderungen, welche typischerweise bei ARDS zu beobachten sind [Ferrai-Baliviera, et. al., Arch. Surg. 124 (12), 1400–1405 (1989)].
TNFα scheint an einer Reihe von Knochenresorptions-Krankheiten einschließlich Arthritis beteiligt zu sein. Im aktivierten Zustand bewirken Leukozyten Knochenresorption. TNFα trägt offensichtlich zu diesem Mechanismus bei. [Bertolini, et. al., Nature 319, 516–518 (1986) und Johnsen, et. al., Endocrinology 124(3), 1424–1427 (1989)]. Es wurde auch gezeigt, dass TNFα durch Stimulierung der Osteoklastbildung und -aktivierung in Kombination mit der Inhibierung von Osteoblastfunktionen in vitro und in vivo die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung inhibiert. Eine weiterere zwingender Verbindung zu Krankheit ist die Verknüpfung zwischen der Produktion von TNFα durch Tumor- oder Wirt-Gewebe und mit Malignität verknüpfter Hyperkalzämie [Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)]. In Transplantat-Wirt-Reaktionen sind erhöhte Serum-TNFα-Konzentrationen mit der Hauptkomplikation nach akuten allogenen Knochenmarkstransplantationen in Verbindung gebracht worden [Holler, et. al., Blood, 75(4), 1011–1016 (1990)].
Die Bestätigung der TNFα-Inhibierung als klinische Therapie ist durch die therapeutische Verwendung von TNFα-Antikörpern und löslichen TNFα-Rezeptoren erbracht worden. Die TNFα-Blockade mit monoklonalen anti-TNFα-Antikörpern hat sich als vorteilhaft bei rheumatoider Arthritis erwiesen [Elliot, et. al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141–145]. Hohe Konzentrationen an TNFα stehen im Zusammenhang mit Morbus Crohn [von Dullemen, et. al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129–135], die Behandlung mit löslichem TNFα-Rezeptor ergab klinische Besserungen.
Cerebrale Malaria ist ein letales hyperaktues neurologisches Syndrom, das mit hohen Blutkonzentrationen von TNFα im Zusammenhang steht und die schwerste auftretende Komplikation bei Malariapatienten ist. Erhöhte Konzentrationen von Serum-TNFα korrelierten direkt mit der Schwere der Krankheit und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaschüben [Grau, et. al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586–1591 (1989)].
TNFα spielt eine Rolle im Bereich der chronischen pulmonalen Entzündungskrankheiten. Die Ablagerung von Silicateilchen führt zu Silikose, einer Krankheit mit fortschreitendem Atemversagen, verursacht durch eine fibrotische Reaktion. Antikörper für TNFα blockierten die Silica-induzierte Lungenfibrose in Mäusen vollständig [Pignet, et. al., Nature, 344, 245–247 (1990)]. Hohe Niveaus an TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) sind in Tiermodellen von Silica- und Asbest-induzierter Fibrose nachgewiesen worden [Bissonnette, et. al., Inflammation 13(3), 329 –339 (1989)]. Es hat sich auch gezeigt, dass alveoläre Makrophagen von Lungensarkoidosepatienten im Vergleich zu Makrophagen von normalen Spendern spontan große Mengen von TNFα freisetzen [Baughman, et. al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36–42 (1990)].
Erhöhte Konzentrationen von TNFα stehen im Zusammenhang mit Durchblutungsverletzung (reperfusion injury), der Entzündungsantwort, welche der Wiederherstellung der Durchblutung folgt, und sind eine Hauptursache für Gewebeschäden nach Perfusionsverlust [Vedder, et. al., PNAS 87, 2643–2646 (1990)]. TNFα verändert außerdem die Eigenschaften von Endothelzellen und weist mannigfaltige die Gerinnung bewirkende Aktivitäten auf, wie das Bewirken eines Anstiegs an Gewebefaktorgerinnungsaktivität, das Unterdrücken des Antigerinnungsprotein-C-Stoffwechselweges und das Runterregulieren der Expression von Thrombomodulin [Sherry, et. al., J. Cell Biol. 107, 1269–1277 (1988)]. TNFα hat entzündungsfördernde Aktivitäten, welche es zusammen mit seiner frühen Produktion (während der Anfangsphase eines Entzündungsereignisses) zu einem wahrscheinlichen Mediator von Gewebeverletzung bei verschiedenen wichtigen Störungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufkollaps machen. Die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie interzellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM) oder endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekülen (ELAM), auf Endothelzellen kann besonders wichtig sein [Munro, et. al., Am. J. Path. 135(1), 121–132 (1989)].
Es ist berichtet worden, dass TNFα ein wirksamer Aktivator der Retrovirusreplikation einschließlich der Aktivierung von HIV-1 ist. [Duh, et. al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974–5978 (1989); Poll, et. al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782–785 (1990); Monto, et. Al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse, et. al., J. Immunol. 142, 431–438 (1989), Poll, et. al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197 (1992)]. Mindestens drei Arten oder Stämme von HIV (d.h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3) sind identifiziert worden. Als eine Folge der HIV-Infektion ist die T-Zell-vermittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Individuen offenbaren schwere opportunistische Infektionen und/oder unübliche Neoplasmen. Der HIV-Eintritt in den T-Lymphozyten erfordert T-Lymphozyt-Aktivierung. Andere Viren, wie HIV-1, HIV-2 infizieren die T-Lymphozyten nach der T-Zell-Aktivierung. Diese Virus-Proteinexpression und/oder -Replikation wird durch diese T-Zell-Aktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Sobald ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt weiterhin in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um HIV-Gen-Expression und/oder HIV-Replikation zu erlauben. Cytokine, besonders TNFα, sind in die aktivierte-T-Zell-vermittelte HIV-Protein-Expression und/oder Virus-Replikation einbezogen, indem sie eine Rolle bei der Erhaltung der T-Lymphozyt-Aktivierung spielen. Daher hilft die Behinderung der Cytokinaktivität, wie die Vermeidung oder Inhibierung der Cytokin-Produktion, namentlich TNFα, in einem HIV-infizierten Individuum den durch die HIV-Infektion verursachten Erhalt von T-Lymphozyt zu begrenzen.
Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, sind auch in den Erhalt der HIV-Infektion einbezogen worden. Diese Zellen sind, wie T-Zellen, Ziele für virale Replikation, und das Niveau an viraler Replikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab. [Rosenberg, et. al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Es ist gezeigt worden, dass Cytokine, wie TNFα, die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren [Poli, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782–784 (1990)], daher hilft die Vermeidung oder Inhibierung der Cytokin-Produktion oder -Aktivität bei der Begrenzung des HIV-Fortschreitens auf T-Zellen. Zusätzliche Studien haben TNFα als einen gängigen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro ermittelt und haben eine klare Wirkungsweise über ein Kernregulationsprotein, welches im Cytoplasma von Zellen gefunden wird, ergeben [Osborn, et. al., PNAS 86 2336–2340]. Dieser Erkenntnis legt nahe, dass eine Reduktion der TNFα-Synthese einen antiviralen Effekt bei HIV-Infektionen haben kann, indem die Transkription und damit die Virusproduktion reduziert wird.
AIDS-Viralreplikation von latentem HIV in T-Zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden [Folks, et. al., PNAS 86, 2365–2368 (1989)]. Ein molekularer Mechanismus für die Virus-induzierende Aktivität wird auf Grund der Fähigkeit von TNFα vorgeschlagen, ein im Cytoplasma von Zellen gefundenes Genregulationsprotein (Transkriptionsfaktor, NFκB), welches die HIV-Replikation durch das Binden an eine virale Regulationsgensequenz (LTR) fördert, zu aktivieren [Osborn, et. al., PNAS 86, 2336–2340 (1989)]. TNFα in mit AIDS verbundener Cachexie ist durch erhöhtes Serum-TNFα und hohe Niveaus an spontaner TNFα-Produktion in peripheren Blut-Monocyten von Patienten nahegelegt [Wright, et. al., J. Immunol. 141(1), 99–104 (1988)]. TNFα ist aus ähnlichen Gründen wie den angegebenen in verschiedenen Rollen mit anderen viralen Infektionen in Verbindung gebracht worden, wie dem Zytomegalievirus (CMV), dem Influenzavirus, dem Adenovirus und der Herpes-Familie von Viren.
Der Kernfaktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper transkriptionaler Aktivator [Leonardo, et. al., Cell 1989, 58, 227–29]. NFκB ist als transkriptionaler Aktivator mit einer Reihe von Krankheits- und Entzündungszuständen in Verbindung gebracht worden, und es wird angenommen, dass er die Cytokin-Konzentrationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf TNFα, und die aktive HIV-Transkription reguliert [Dbaibo, et. al., J. Biol. Chem. 1993, 17762–66; Duh, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974–78; Bachelerie, et. al., Nature 1991, 350, 709–12; Boswas, et. al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778–786; Suzuki, et. al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277–83; Suzuki, et. al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709–15; Suzuki, et. al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693–700; Shakov, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35–47; und Staal, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943–47]. Daher wäre es hilfreich, die NFκB-Aktivierung, die nukleare Translation oder Bindung zu inhibieren, um die Transkription von Cytokin-Gen(en) zu steuern, und durch dies sind die Modulation und andere Mechanismen zur Inhibierung einer Vielzahl von Krankheitszuständen brauchbar.
Viele zelluläre Funktionen werden durch die Konzentrationen an 3',5'-cyclischem Adenosin-Monophosphat (cAMP) vermittelt. Solche zellulären Funktionen können zu Entzündungszuständen und Krankheiten einschließlich Asthma, Entzündung und anderen Zuständen beitragen [Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799–807, 1992]. Es ist gezeigt worden, dass die Erhöhung von cAMP in Entzündungsleukozyten deren Aktivierung und die anschließende Freisetzung von Entzündungsvermittlern einschließlich TNFα und NFκB inhibiert. Erhöhte Konzentrationen an cAMP führen auch zur Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege.
Der primäre Zellmechanismus zur Inaktivierung von cAMP ist der Abbau von cAMP durch eine Familie von Isoenzymen, die als cyclische Nukleotidphosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden [Beavo und Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150–155, 1990]. Es gibt zehn bekannte Mitglieder der PDE-Familie. Es ist gut dokumentiert, dass die Inhibierung von PDE Typ IV (PDE 4) Enzym besonders wirksam sowohl bei der Inhibierung der Freisetzung von Entzündungsmediator als auch bei der Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege ist [Verghese, et. al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313–1320 1995].
Das Senken von TNFα-Konzentrationen und/oder Steigern von cAMP-Konzentrationen stellt daher eine wertvolle therapeutische Strategie zur Behandlung von vielen Entzündungs-, Infektions-, immunologischen und malignen Krankheiten dar. Diese schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: septischen Schock, Sepsis, Schock durch Endotoxine, hämodynamischen Schock und Sepsis-Syndrom, Verletzung bei postischämischer Wiederherstellung der Durchblutung, Malaria, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Schuppenflechte und anderen Hautkrankheiten, kongestive Herzinsuffizienz, fibrotische Krankheit, Cachexie, Transplantat-Abstoßung, Krebs, Tumorwachstum, unerwünschte Angiogenese, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, systemische Lupus-Erythrematosis, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden und Verletzung von Lungenbläschen mit erhöhtem Sauerstoffpartialdruck. Bisherige Anstrengungen, welche auf die Unterdrückung der Folgen von TNFα gerichtet waren, reichten von der Verwendung von Steroiden wie Dexamethason und Prednisolon bis zur Verwendung von sowohl polyklonalen als auch monoklonalen Antikörpern [Beutler, et. al., Science 234, 470–474 (1985); WO 92/11383].
Angiogenese, der Prozess der Entwicklung und Bildung neuer Blutgefäße, spielt bei zahlreichen normalen und pathologischen Ereignissen eine Rolle. Angiogenese tritt als Antwort auf spezifische Signale auf und schließt einen komplexen Prozess ein, charakterisiert durch Infiltration der Basalmembran durch vaskuläre Endothel-Zellen als Antwort auf ein angiogenes Wachstumssignal / angiogene Wachstumssignale, die Wanderung der Endothel-Zellen zur Quelle des Signals / der Signale und anschließende Proliferation und Bildung der Kapillarröhre. Der Blutfluss durch die neu gebildete Kapillare beginnt, nachdem die Endothel-Zellen mit einer bestehenden Kapillare in Kontakt kommen und sich mit dieser verbinden. Angiogenese ist für das Wachstum eines Tumors oberhalb einer bestimmten Größe erforderlich.
Inhibierende Einflüsse dominieren in dem normalerweise auftretenden Gleichgewicht zwischen endogenen Stimulatoren und Inhibitoren der Angiogenese [Rastinejad, et. al., 1989, Cell 56: 345–355]. In den seltenen Fällen, in denen Neovascularisierung unter normalen physiologischen Bedingungen auftritt, wie bei Wundheilung, Organregenerierung, embryonaler Entwicklung und weiblichen Fortpflanzungsprozessen, ist die Angiogenese streng reguliert und räumlich und zeitlich begrenzt. Unter den Bedingungen pathologischer Angiogenese, wie denen, die stabiles Tumorwachstum charakterisieren, versagen diese regelnden Kontrollen.
Ungeregelte Angiogenese wird pathologisch und hält das Fortschreiten von vielen neoplastischen und nicht neoplastischen Krankheiten aufrecht. Eine Reihe von schweren Krankheiten wird dominiert von abnormaler Neovaskularisierung einschließlich stabilem Tumorwachstum und Metastasen, Arthritis, einigen Arten von Augenfehlfunktionen und Schuppenflechte [Moses, et. al., 1991, Biotech. 9: 630–634; Folkman, et. al., 1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757–1763; Auerbach, et. al., 1985, J. Microvasc. Res. 29: 401–411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein und Weinhouse, Academic Press, New York, S. 175–203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94: 715–743; und Folkman, et al., 1983, Science 221: 719–725]. Bei einer Reihe von pathologischen Zuständen trägt die Angiogenese zu dem Krankheitszustand bei. Zum Beispiel legen signifikante Daten nahe, dass das Wachstum stabiler Tumore von der Angiogenese abhängt [Folkman und Klangsbrun, 1987, Science 235: 442–447].
Der Erhalt der Avaskularität der Cornea, Linse und des Trabekelnetzwerks ist entscheidend für das Sehvermögen sowie für die Okularphysiologie. Siehe z.B. die Reviews von Waltman, et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85: 704–710 und Gartner, et al., 1978, Surv. Ophthal. 22: 291–312. Gegenwärtig ist die Behandlung dieser Krankheiten, insbesondere sobald Neovaskularisierung stattgefunden hat, unangemessen und führt häufig zur Erblindung.
Ein Inhibitor der Angiogenese könnte eine wichtige therapeutische Rolle bei der Begrenzung der Beiträge dieses Prozesses zum pathologischen Fortschritt der zu Grunde liegenden Krankheitszustände einnehmen, sowie ein wertvolles Mittel zum Studieren ihrer Ethiologie bereitstellen. Zum Beispiel könnten Mittel, welche Tumor-Neovaskularisierung inhibieren, eine wichtige Rolle bei der Inhibierung metastatischen und stabilen Tumorwachstums spielen.
Verschiedene Arten von Verbindungen sind verwendet worden, um Angiogenese vorzubeugen. Taylor, et al. verwendeten Protamin, um Angiogenese zu inhibieren [Taylor, et al., Nature 297: 307 (1982)]. Die Toxizität von Protamin begrenzt seine praktische Verwendung als ein Therapeutikum. Folkman, et al. verwendeten Heparin und Steroide, um die Angiogenese zu kontrollieren [Folkman, et al., Science 221: 719 (1983) und US Patente Nrn. 5,001,116 und 4,994,443]. Steroide, wie Tetrahydrocortisol, denen gluco- und mineralcorticoide Aktivität fehlt, sind angiogene Inhibitoren. Interferon β ist ebenfalls ein wirksamer Inhibitor einer durch allogene Milzzellen verursachten Angiogenese [Sidky, et al., Cancer Research 47: 5155–5161 (1987)]. Von humanem rekombinanten Interferon-α wurde berichtet, dass es erfolgreich in der Behandlung von Lungenhämangiomatose, einer durch Angiogenese verursachten Krankheit, verwendet wird [White, et al., New England J. Med. 320: 1197–1200 (1989)].
Andere Mittel, welche verwendet worden sind, um Angiogenose zu inhibieren, schließen Ascorbinsäureether und verwandte Verbindungen ein [Japanese Kokai Tokkyo Koho No. 58–131978]. Das sulfatierte Polysacchrid DS 4152 zeigt ebenfalls angiogene Inhibierung [Japanese Kokai Tokkyo Koho No. 63–119500]. Ein Pilzprodukt, Fumagillin, ist in vitro ein wirksames angiostatisches Mittel. Die Verbindung ist in vivo toxisch, aber ein synthetisches Derivat, AGM 12470, ist in vivo verwendet worden, um Collagen II Arthritis zu behandeln. Fumagillin und o-substituierte Fumagillinderivate sind in den EPA-Veröffentlichungen Nrn. 0325199A2 und 0357061A1 offenbart.
In US Patent Nr. 5,874,081 lehrt Parish die Verwendung von monoklonalen Antikörpern zur Inhibierung von Angiogenese. In WO92/12717 lehren Brem, et al., dass einige Tetracycline, insbesondere Minocyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin und Lymecyclin als Inhibitoren der Angiogenese brauchbar sind. Brem, et al. lehren, dass Minocyclin Angiogenese bis zu einem Grad inhibiert, der vergleichbar ist mit dem der Kombinationstherapie von Heparin und Cortison [Cancer Research, 51, 672–675, Jan. 15 1991]. Teicher, et al., lehren, dass das Tumorwachstum gesenkt und die Zahl von Metastasen reduziert wird, wenn das anti-angiogene Mittel Minocyclin in Verbindung mit einer Krebs-Chemotherapie oder – Bestrahlungstherapie verwendet wird [Cancer Research, 52, 6702–6704, Dez. 1, 1992].
Es ist bekannt, dass makrophageninduzierte Angiogenese durch TNFα stimuliert wird. Leibovich, et al. berichteten, dass TNFα in vivo bei sehr niedrigen Dosen die kapillare Blutgefäßbildung in der Rattencornea und den sich entwickelnden Chorio-Allantois-Membranen von Küken induziert und schlugen TNFα als einen Kandidaten zum Auslösen der Angiogenese bei Entzündung, Wundheilung und Tumorwachstum vor [Nature, 329, 630–632 (1987)].
Die verschiedenen Zelltypen des Körpers können allesamt in gutartige oder maligne Tumorzellen umgewandelt werden. Die häufigste Tumorstelle ist die Lunge, gefolgt von Dickdarm, Brust, Prostata, Blase, Bauchspeicheldrüse und dann Eierstock. Andere häufige Arten von Krebs schließen Leukämie, Krebse des zentralen Nevensystems, Hirnkrebs, Melanome, Lymphome, Erythroleukämie, Gebärmutterkrebs, Knochenkrebs und Kopf- und Halskrebs ein.
Krebs wird heute vornehmlich mit einer oder einer Kombination von drei Arten von Therapien behandelt: Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie. Chirurgie beinhaltet die großräumige Entfernung des kranken Gewebes. Während Chirurgie manchmal wirkungsvoll in der Entfernung von an bestimmten Stellen lokalisierten Tumoren ist (z.B. in der Brust, dem Darm und der Haut), kann die Chirurgie nicht zur Behandlung von in anderen Bereichen befindlichen Tumoren (z.B. in der Wirbelsäule) oder zur Behandlung von verbreiteten neoplastischen Zuständen (z.B. Leukämie) verwendet werden. Chemotherapie beinhaltet die Störung der Zellreplikation oder des Zellmetabolismus. Chemotherapie wird am häufigsten zur Behandlung von Leukämie sowie von Brust-, Lungen- und Hodenkrebs verwendet.
Chemotherapeutische Mittel werden häufig als antineoplastische Mittel bezeichnet. Von den Alkylierungsmitteln wird angenommen, dass sie durch Alkylierung und Vernetzung von Guanin und möglicherweise anderen Basen in der DNA die Zellteilung hemmen. Typische Alkylierungsmittel schließen Stickstoffsenfgase, Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfate, cis-Platin und verschiedene Nitroso-Harnstoffe ein. Ein Nachteil dieser Verbindungen ist, dass sie nicht nur maligne Zellen angreifen, sondern auch andere Zellen, welche sich natürlich teilen, wie solche von Knochenmark, Haut, gastrointestinaler Schleimhaut und Fötalgewebe. Antimetaboliten sind typischerweise reversible oder irreversible Enzym-Inhibitoren oder Verbindungen, welche auf andere Weise die Replikation, Translation oder Transkription von Nukleinsäuren beeinträchtigen. Daher wäre es wünschenswert, weniger toxische Verbindungen für die Krebsbehandlung zu finden.
Matrix-Metalloproteinase (MMP) -Inhibierung ist mit verschiedenen Aktivitäten einschließlich der Inhibierung von TNFα [Mohler, et al., Nature, 370, 218–220 (1994)] und der Inhibierung der Angiogenese in Verbindung gebracht worden. MMPs sind eine Familie von sekretierten und membrangebundenen Zink-Endopeptidasen, die eine Schlüsselrolle sowohl im Abbau von physiologischem als auch von pathologischem Gewebe spielen [Yu, et al., Drugs & Aging, 1997, (3): 229–244; Wojtowicz-Praga, et al., Int. New Drugs, 16: 61–75 (1997)]. Diese Enzyme sind in der Lage, die Bestandteile der extrazellulären Matrix, einschließlich fibrillarer und nicht fibrillarer Collagene, Fibronectin, Laminin und Membran-Glycoproteinen abzubauen. Üblicherweise besteht ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Zellteilung, Matrixsynthese, Matrixabbau (unter der Kontrolle von Cytokinen), Wachstumsfaktoren und Zell-Matrix-Wechselwirkungen. Unter pathologischen Bedingungen kann dieses Gleichgewicht allerdings gestört sein. Zustände und Krankheiten im Zusammenhang mit unerwünschten MMP-Konzentrationen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Verbreitung und Wachstum von Tumormetastasen, Angiogenese, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, wie Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung und corneale, epidermale oder gastrische Geschwürbildung.
Gesteigerte MMP-Aktivität ist bei einem weiten Bereich von Krebsen nachgewiesen worden [Denis, et al., Invest. New Drugs, 15: 175–185 (1987)]. Wie auch von TNFαs nimmt man von MMPs an, dass sie an den invasiven Prozessen der Angiogenese und Tumormetastase beteiligt sind.
US 5,968,945 offenbart neue Amide und Imide, welche Inhibitoren von TNFα und Phosphodiesterase sind und verwendet werden können, um Cachexie, endotoxischen Schock, Retrovirus-Replikation, Asthma und Entzündungszustände zu bekämpfen.
Detaillierte Beschreibung Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass bestimmte Klassen von hierin genauer beschriebenen nicht-Polypeptid-Verbindungen die Konzentrationen von TNFα senken und/oder PDEs, insbesondere PDE 4, inhibieren und/oder Angiogenese inhibieren und/oder bei der Behandlung von Krebs, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen brauchbar sind. Zum Beispiel würden Verbin dungen, welche selektiv spezifisch PDE 4 inhibieren, zumindest teilweise Entzündung und Relaxation von glatter Muskulatur der Atemwege mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen, wie cardiovaskulären oder antithrombozytalen Effekten, inhibieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Inhibierung von Phosphodiesterasen, insbesondere PDE 4, und bei der Behandlung von dadurch vermittelten Krankheitszuständen brauchbar.
Die hierin beschriebenen Verbindungen können die Wirkung von NFκB im Zellkern inhibieren und sind daher brauchbar bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten einschließlich aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, Transplantat-Wirt-Reaktion, Siechen, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, systemische Lupus-Erytrematose, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistische Infektionen bei AIDS. TNFα- und NFκB-Konzentrationen werden durch einen reziproken Feedbackzyklus beeinflusst. Wie oben erwähnt, beeinflussen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Konzentrationen sowohl von TNFα als auch von NFκB.
Insbesondere betrifft die Erfindung (a) 1,3,4-Oxadiazolverbindungen der Formel I:
Formel I

in welcher:
das mit * bezeichnete Kohlenstoffatom ein chirales Zentrum darstellt;
Y C=O, CH₂, SO₂ oder CH₂C=O ist;
X Wasserstoff oder Alkyl der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome ist;
jeder der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Acetyl,
Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Alkoxy der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Nitro, Cyan, Hydroxy, tert-Butyl, -CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹ oder -NR⁸R⁹ ist; oder
zwei beliebige Reste von R¹, R², R³ und R⁴ an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit dem dargestellten Phenylenring Naphthyliden, Chinolin, Chinoxalin, Benzimidazol, Benzodioxol oder 2-Hydroxybenzimidazol sind;
die Reste R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Alkoxy der Länge 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Cyan, Benzocycloalkoxy, Cycloalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome, Bicycloalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome, Tricycloalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome oder Cycloalkylalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome ist;
die Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, verzweigtes Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridylmethyl ist oder einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff ist und der andere -CO₂R¹⁰ oder -SO₂R¹⁰ ist, oder
die Reste R⁸ und R⁹ zusammen genommen Tetramethylen, Pentamethylen, -CHNCHCH-, Hexamethylen oder -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂- sind, in welchem X¹ -O-, -S- oder NH-ist;
R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl der Länge bis zu 6 Kohlenstoffatome, Phenyl, Pyridyl, Benzyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl, NR¹¹R¹², CH₂NR^*R⁰ oder NR¹¹R¹² ist, wobei die Reste R^* und R⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl sind, und
wobei die Reste R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Phenyl oder Benzyl sind; und
(b) den Säureadditionssalzen der Verbindungen, die ein Stickstoffatom besitzen, das für eine Protonierung empfänglich ist.

Es wird anerkannt werden, dass die Verbindungen der Formel I aus Gründen der Bequemlichkeit als 1,3,4-Oxadiazole bezeichnet werden. Der Begriff Alkyl bedeutet eine einwertige gesättigte oder ungesättigte verzweigte oder gerade, cyclische oder eine Mischung davon Kohlenwasserstoffkette, welche 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispielhaft für derartige Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopentyl und Cyclopropylmethyl. Alkoxy bezieht sich auf eine Alkylgruppe, welche mit dem Rest des Moleküls durch ein etherisches Sauerstoffatom verbunden ist. Beispielhaft für derartige Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Cyclohexylmethoxy und Cyclopentylmethoxy.
Der Bergiff Cycloalkyl, so wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine einwertige cyclische Kohlenwasserstoffkette, welche gesättigt oder ungesättigt sein kann. Soweit nicht anders angegeben, können derartige Ketten bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten und schließen Monocycloalkyl-, Dicycloalkyl-, Polycycloalkyl- und Benzocycloalkyl-Stukturen ein. Monocycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, welche eine einzige Ringgruppe aufweisen. Polycycloalkyl bezeichnet Kohlenwasserstoffsysteme, welche zwei oder mehr Ringsysteme mit einem oder mehreren gemeinsamen Ringkohlenstoffatomen aufweisen; d.h. eine Spiro-, anellierte oder verbrückte Struktur. Benzocycloalkyl bezeichnet eine an eine Benzogruppe anellierte monocyclische Alkylgruppe. Beispielhaft für Monocycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecycl, Cyclotridecyl, Cyclotetradecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloheptadecyl und Cyclooctadecyl. Beispiele für Polycycloalkyl schließen Decahydronaphthalin, Spiro[4.5]decyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Pinanyl, Norbornyl und Bicyclo[2.2.2]octyl ein. Benzocycloalkyl wird verkörpert durch Tetrahydronaphthyl, Indanyl und 1,2-Benzocycloheptanyl. Cycloalkoxy bezeichnet eine Cycloalkylgruppe wie eben beschrieben, das heißt eine Monocycloalkyl-, Polycycloalkyl- oder Benzocycloalkyl-Struktur, welche durch ein etherisches Sauerstoffatom mit dem Rest des Moleküls verbunden ist.

Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen Y C=O ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen Y CH₂ ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen jeder der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyan, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ ist, in welchem jeder der Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl ist oder einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff und der andere -COCH₃ oder COR ist, wobei R Alkyl, Benzyl, Pyridyl oder Pyridylmethyl ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NH₂ oder -CH₃ ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NHCOCH₃, NHSO₂R¹⁰ oder NHCOR¹⁰ ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -N(CH₃)₂ ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Methyl oder Ethyl ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen jeder der Reste R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen R⁵ Methoxy und R⁶ Alkoxy, Monocycloalkoxy, Polycycloalkoxy oder Benzocycloalkoxy ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel I, in denen R⁵ Methoxy und R⁶ Ethoxy oder Cyclopentoxy ist.

Die Verbindungen der Formel I werden unter der Aufsicht von qualifizierten Fachkräften verwendet, um die ungewünschten Wirkungen von TNFα und PDE 4 zu inhibieren. Die Verbindungen können auch gegeben werden, um Krebszustände, unerwünschte Angiogenese, Entzündung, Hautzustände usw. zu behandeln. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln einschließlich Antibiotika, Steroiden usw. einem Säuger mit Bedarf einer Behandlung verabreicht werden. Die Verwendung der Bezeichnungen PDE IV und PDE 4 wird als äquivalent angesehen.
Die Verbindungen können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe topischer Krankheitszustände einschließlich aber nicht beschränkt auf atopische Dermatitis, Schuppenflechte, Lupus, virale Infektionen, wie solchen, welche durch Herpes-Viren verursacht werden, oder virale Konjunk tivitis, Schuppenflechte, Krebs usw. verwendet werden. PDE 4-Inhibierung ist eine bevorzugte Ausführungsform, wenngleich die Inhibierung anderer Phosphodiesterasen vorgesehen ist.
Die Verbindungen können auch in der veterinären Behandlung von nicht menschlichen Säugern mit Bedarf an Vorbeugung oder Inhibierung der TNFα-Produktion oder PDE 4-Inhibition verwendet werden. So bei TNFα vermittelten Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Tieren, welche Krankheitszustände wie die oben genannten einschließen. Beispiele für Viral-Infektionen schließen Katzenimmunschwächevirus, infektiösen Pferdeanämievirus, Ziegenarthritisvirus, Visna-Virus und Maedi-Virus sowie andere Lenti-Viren ein.
Verfahren der Herstellung von Säuren (I) sind in US Patent Nr. 5,605,914 beschrieben, welches hierin durch Referenz einbezogen wird. Die Herstellung der Oxadiazole (III) kann auf zwei-Schritt-Weise oder auf Eintopf-Weise durchgeführt werden. Die Reaktion von Säure (I) mit Carbonyldiimidazol(CDI) oder einem anderen Aktivierungsmittel, gefolgt von Zugabe eines Acylhydrazids (NH₂NHCXO, wobei X ein Wasserstoff oder Alkyl ist) liefert eine Verbindung der Formel (II). Bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion („a") sind polar aprotische Lösungsmittel, welche Acetonitril (CH₃CN), Tetrahydrofuran (THF) und Ethylacetat (EtOAc) einschließen. Verbindungen der Formel (II) können an diesem Punkt isoliert werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (II) ohne Isolierung in der nächsten Reaktion „b" verwendet werden (ein bevorzugtes Lösungsmittel ist dann Acetonitril). In Reaktion „b" liefert die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (II) mit Dehydratisierungsmitteln wie Phosphorylchlorid (POCl₃) oder Phosphorpentoxid (P₂O₅) eine Vebindung der Formel (III). Wärme kann in Reaktion „b" verwendet werden.
Wenn in dem End-1,3,4-Oxadiazol einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Amino sein soll, ist es oftmals wünschenswert die korrespondierende Nitrobverbindung (I) zu benutzen und dann das resultierende Nitroisoindolinon nach der Bildung in ein Aminoisoindolinon zu reduzieren. Alternativ können Aminogruppen und andere Gruppen, welche reagieren können, in eine geeignet geschützte Gruppe umgewandelt werden.
Hierin benutzte Schutzgruppen geben Gruppen an, welche im Allgemeinen nicht in den therapeutischen Endverbindungen gefunden werden, welche aber an einer Stufe der Synthese bewusst eingeführt werden, um Gruppen zu schützen, welche ansonsten im Laufe der chemischen Eingriffe verändert werden könnten. Derartige Schutzgruppen werden auf einer späteren Stufe der Synthese entfernt und Verbindungen, welche derartige Schutzgruppen tragen, sind daher in erster Linie als chemische Intermediate von Bedeutung (obwohl einige Derivate auch biologische Aktivität zeigen). Entsprechend ist die genaue Struktur der Schutzgruppe nicht entscheidend. Zahlreiche Reaktionen für die Bildung und Entfernung derartiger Schutzgruppen sind in einer Reihe von Standardwerken einschließlich zum Beispiel „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene, Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; „The Peptides", Vol. 1, Schröder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie" Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 beschrieben, deren Offenbarungen hierin durch Bezug einbezogen werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Chiralitätszentrum und können daher als optische Isomere existieren. Sowohl die Racemate dieser Isomere als auch die Isomere selbst, sowie die Diastereomere, wenn es zwei chirale Zentren gibt, liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung. Die Racemate können als solche verwendet werden oder können mechanisch in ihre einzelnen Isomere getrennt werden, wie durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens. Alternativ können die einzelnen Isomere in chiraler Form hergestellt werden oder chemisch aus einer Mischung getrennt werden, indem Salze mit einer chiralen Säure oder Base gebildet werden, oder man nehme so etwas wie die einzelnen Enantiomere von 10-Camphersulphonsäure, Camphersäure, α-Bromcamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Apfelsäure, Pyrrolidon-5-carboxylsäure und ähnliches und setzte dann eine oder beide der gelösten Basen frei, wiederhole gegebenenfalls das Verfahren, um so eines oder beide im Wesentlichen frei von dem anderen zu erhalten; d.h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95 %.
Bevorzugte Beispiele schließen im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen reines (S)-Isomer oder eine Mischung davon ein, wobei das Isomer 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ethyl]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-1,3-dion, N-[2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-di oxoisoindolin-4-yl]acetamid, N-[2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamid, 5-(tert-Butyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ethyl]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-l,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1-on, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(5-methyl-(1,3,4-oxadiazol-2-yl))ethyl]isoindolin-1-on und 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-3-pyrrolin[3,4-]chinolin-1,3-dion ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die physiologisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Derartige Salze schließen solche ein, welche abgeleitet sind von organischen und anorganischen Säuren, wie, ohne Beschränkung, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Akonitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonische Säure, Önanthsäure und ähnlichen.
Orale Dosierungsformen schließen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte komprimierte pharmazeutische Formen ein, welche von 1 bis 100 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Mischungen, welche 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für die parenterale Verabreichung, was intramuskulare, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Wege der Verabreichung einschließt, formuliert werden. Rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von aus konventionellen Trägern, wie Kakaobutter, formulierten Zäpfchen erfolgen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen daher eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel. Beim Herstellen derartiger Zusammensetzungen werden die wirksamen Bestandteile üblicherweise mit einem Bindemittel gemischt oder verdünnt oder in einen derartigen Träger eingeschlossen, welcher in Form einer Kapsel oder eines Sachets vorliegen kann. Wenn das Bindemittel als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Vehikel, Träger oder Medium für den wirksamen Bestandteil dient. Entsprechend können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, weichen und harten Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pudern vorliegen. Beispiele für geeignete Bindemittel schließen Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, Gummi der Akazie, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose ein, die Zusammensetzungen können zusätzlich Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensierungsmittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süssungsmittel oder Geschmacksmittel einschließen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosisform hergestellt, was physikalisch diskrete Einheiten meint, welche als einmalige Dosierung oder als vorbestimmter Teil einer Einheitsdosis geeignet ist, welche nach einem Einzel- oder Mehrfachdosierungsschema an Menschen und andere Säuger verabreicht werden, jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, berechnet, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel enthaltend. Die Zusammensetzungen können durch dem Fachmann bekannte Verfahren so formuliert werden, dass sie eine sofortige, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des wirksamen Bestandteils nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen.
Die folgenden Beispiele werden dazu beitragen das Wesen dieser Erfindung weiter zu veranschaulichen, sollten aber nicht als eine Beschränkung des Bereiches davon verstanden werden, welcher ausschließlich durch die angehängten Ansprüche definiert ist.
Beispiel 1
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion
Eine Mischung von 3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (3,0 g, 8,1 mmol) und Carbonyldiimidazol (1,45 g, 8,94 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde Ameisensäurehydrazid (644 mg, 10,7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert und mit Ether gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde in einer Mischung aus Ethylacetat (40 ml) und Wasser (10 ml) 1 Stunde lang gerührt. Die Suspension wurde filtriert und mit Wasser und Ether gewaschen, um Roh-3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)-N-carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-propanamid (1,3 g, 39 % Ausbeute) zu ergeben. Eine Lösung aus 3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)-N-carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-propanamid (600 mg, 1,46 mmol) und Phosphorylchlorid (POCl₃, 0,54 ml, 5,8 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Diese Lösung wurde in Wasser (10 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonat (50 ml, gesättigt), Salzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie ergaben ein Öl. Das Öl wurde in Ether (10 ml) aufgeschlämmt. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion als weißen Feststoff zu ergeben (250 mg, 43 % Ausbeute): Schmp. 132,0 -134,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃); δ 1,46 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,82 (dd, J= 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,37 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 5,81 (dd, J = 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,13–7,17 (m, 2H, Ar), 7,67–7,72 (m, 2H, Ar), 7,75–7,62 (m, 2H, Ar), 8,29 (s, 1H, Ar); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14, 69, 27,70, 51,85, 55,90, 64,42, 111,32, 112,51, 120,32, 123,44, 130,14, 131,63, 134,13, 148,39, 143,43, 153,03, 163,99, 167,93 Analyse berechnet für C₂₁H₂₉N₃O₅: C, 64,12; H, 4,87; N, 10,68 gefunden: C, 63,84; H, 4,90; N, 10,48.
Beispiel 2
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion wurde nach dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren hergestellt. Entsprechend ergab die Reaktion von 3-(1,3-Dioxobenzo[e]isoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (1,50 g, 3,58 mmol), Carbonyldiimidazol (0,70 g, 4,3 mmol) und Ameisensäurehydrazid (310 mg, 5,16 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) Roh-3-(1,3-Dioxobenzo[e]isoindolin-2-yl)-N-carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamid (1,0 g, 2,2 mmol), welches dann mit Phosphorylchlorid (POCl₃, 0,4 ml, 4,3 mmol) in Acetonitril (10 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (135 mg, 8 % Gesamtausbeute): Schmp. 139,0 – 141, 5 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,47 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH₃), 3,85 (s, 3H, CH₃), 3,87 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,42 (dd, J = 10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5.87 (t, J= 5,9, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,18 – 7,27 (m, 2H, Ar), 7,64 – 7,75 (m, 2H, Ar), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J= 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,14 (d, J= 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, CH), 8,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14,63, 27,79, 51,69, 55,84, 64,39, 111,34, 112,53, 118,41, 121,22, 124,83, 126,88, 127,93, 128,62, 128,74, 129,44, 130,31, 130.87, 135,06, 136,59, 148,37, 149,36, 152,95, 164,04, 168,51, 169,07; Analyse berechnet für C₂₅H₂₁N₃O₅: C, 67,71; H, 4,77; N, 9,48, gefunden: C, 67,80; H, 4,95; N, 9,20.
Beispiel 3
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-l,3-dion
2-[ 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-l,3-dion wurde nach dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren hergestellt. Die Reaktion von 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propansäure (2,03 g, 5,29 mmol), Carbonyldiimidazol (1,03 g, 6,35 mmol) und Ameisensäurehydrazid (420 mg, 6,99 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) ergab Roh-N-Carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)prpanamid (610 mg, 1,43 mmol), welches dann mit Phosphorylchlorid (0,4 ml, 4.3 mmol) in Acetonitril (6 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (311 mg, 14 % Gesamtausbeute): Schmp. 96,0 – 98,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,47 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,67 (s, 3H, CH₃), 3,81 (dd, J= 6,0, 15,7 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 4,12 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,37 (dd, J = 10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,81, (t, J= 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,14 – 7,17 (m, 2H, Ar), 7,43 (d, J= 7,6 Hz, 1H, Ar), 7,54 (t, J= 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J= 7,1 Hz, 1H, Ar) 8,30 (s, 1H, CH); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14,69, 17,52, 27,71, 51,62, 55,92, 64,46, 111,37, 112,63, 120,33, 121,06, 128,31, 130,33, 132,07, 133,59, 136,55, 138,18, 148,39, 149,42, 153,02, 164,08, 168,04, 168,53; Analyse berechnet für C₂₂H₂₁N₃O₅; + 0,2 H₂O: C, 64,29; H, 5,25; N, 10,22; H₂O, 0,90 gefunden: C, 64,62; H, 5,30; N, 9,83; H₂O, 0,71.
Beispiel 4
2-[ 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-l,3-dion
2-[ 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-l,3-dion wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktion von 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propansäure (1,81 g, 4,72 mmol), Carbonyldiimidazol (0,92 g, 5,7 mmol) und Ameisensäurehydrazid (375 mg, 6,2 mmol) in Ethylacetat (20 ml) ergab Roh-N-Carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propanamid (0,93 g, 2,2 mmol), welches dann mit Phosphorylchlorid (0,4 ml, 4,3 mmol) in Acetonitril (12 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (371 mg, 19 % Gesamtausbeute): Schmp. 122,0 – 124,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,48 (s, 3H, CH₃), 3,80 (dd, J= 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,35 (dd, J= 10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 6,0, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6, 82 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,12 – 7,17 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J= 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, H, Ar);¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14,61, 21,86, 27,67, 51,71, 55,83, 64,36, 111,29, 112,49, 120,22, 123,27, 123,88, 128,97, 130,23, 131,95, 134,58, 145,39, 148,33, 149,34, 152,93, 163,97, 167,91, 168,04; Analyse berechnet für C₂₂H₂₁N₃O₅: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. gefunden: C, 64,77; H, 5,07; N, 10,30.
Beispiel 5
2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion
2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktion von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propansäure (2,33 g, 5,5 mmol), Carbonyldiimidazol (1,07 g, 6,59 mmol) und Ameisensäurehydrazid (436 mg, 7,26 mmol) in Ethylacetat (20 ml) ergab Roh-N-Carbonylamino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propanamid (2,24 g, 4,8 mmol), welches dann mit Phosphorylchlorid (0,9 ml, 9,6 mmol) in Acetonitril (10 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (728 mg, 32 % Gesamtausbeute): Schmp. 184,0 – 186,5 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,55 – 2,00 (m, 8H, C₅H₈), 2,48 (s, 3H, CH₃), 3,81 (s, 3H, CH₃), 3,82 (dd, J = 6,1, 15,7 Hz, 1H, CHH), 4,36 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 4,74 – 4,81 (m, 1H, OCH), 5,79 (dd, J= 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,10 (dd, J= 2,0, 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,18 (d, J= 2,0 Hz, 1H, Ar), 7,47 (d, J= 7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, CH); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 21,95, 24,09, 27,75, 32,77, 51,79, 56,00, 80,48, 111,73, 114,51, 120,16, 123,34, 123,95, 129,05, 130,22 132,03, 134,65, 145,44, 147,75, 150,03, 153,00, 164,08, 167,98, 168,11; Analyse berechnet für C₂₅H₂₅N₃O₅ + 0,13 Et₂O: C, 67,05; H, 5,80; N, 9,19. gefunden: C, 66,95; H, 5,88; N, 8,97. (HMNR ergab, dass die Probe 0,13 Äquivalente Ether enthielt).
Beispiel 6
2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-1,3-dion
2-[ 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-1,3-dion wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktion von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propansäure (2,23 g, 5,27 mmol), Carbonyldiimidazol (0,94 g, 5,8 mmol) und Ameisensäurehydrazid (382 mg, 6,36 mmol) in Ethylacetat (20 ml) ergab Roh-N-Carbonylamino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propanamid (1,71 g, 3,67 mmol), welches dann mit Phosphorylchlorid (0,8 ml, 8,6 mmol) in Acetonitril (10 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde als ein weißer Feststoff erhalten (368 mg, 16 % Gesamtausbeute): Schmp. 126,0 – 128,5 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,21 – 1,99 (m, 8H, C₅H₈), 2,66 (s, 3H, CH₃), 3,81 (s, 3H, CH₃), 3,82 (dd, J= 6,1, 15,8 Hz, 1H, CHH), 4,37 (dd, J= 10,3 15,6 Hz, 1H, CHH), 4,76 – 4,83 (m, 1H, OCH), 5,80 (dd, J= 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,09 -7,18 (m, 2H, Ar), 7,43 (d, J= 7,6 Hz, 1H, Ar), 7,54 (t, J= 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,62 (d, J= 7,1 Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, CH); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 17,45, 24,00, 27,67, 32,68, 51,57, 55,94, 80,44, 111,69, 114,55, 120,13, 120,98, 128,25, 130,22, 132,01, 133,50, 136,44, 138,08, 147,68, 149,99, 152,93, 164,04, 167,95, 168,56; Analyse berechnet für C₂₅H₂₅N₃O₅: C, 67,10; H, 5,63; N, 9,39. gefunden: C, 67,14; H, 5,55; N. 9,19.
Beispiel 7
N-[2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl] acetamid
N-[2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktion von 3-[4-(Acetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propansäure (2,0 g, 4,3 mmol), Carbonyldiimidazol (0,77 g, 4,8 mmol) und Ameisensäurehydrazid (314 mg, 4,7 mmol) in Ethylacetat (20 ml) ergab Roh-3-[4-(Acetamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-N-carbonylamino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propanamid, welches dann mit Phosphorylchlorid (1,0 ml, 10,7 mmol) in Acetonitril (15 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (555 mg, 28 % Gesamtausbeute): Schmp. 115,0 – 117,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,62 – 1,97 (m, 8H, C₅H₈), 2,27 (s, 3H, CH₃), 3,76 (dd, J= 5,6, 15,9 Hz, 1H, CHH), 3,83 (s, 3H, CH₃), 4,40 (dd, J= 10,7, 15,8 Hz, 1H, CHH), 4,76 – 4,82 (m, 1H, OCH), 5,78 (dd, J= 5,5, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J= 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,09 –7,15 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J= 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,32 (s, 1H, CH), 8,76 (d, J= 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,48 (s, 1H, NH); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 23,99, 24,85, 27,58, 32,68, 51,71, 55,95, 80,53, 111,75, 114,46, 115,10, 118,03, 119,88, 124,82, 129,77, 130,95, 135,94, 137,48, 147,77, 150,21, 152,99, 163,85, 167,36, 169,07, 167,71; Analyse berechnet für C₂₆H₂₆N₄O₆ + 0,1 Hexan: C, 64,01; H, 5,53; N, 11,22. gefunden: C, 64,01; H, 5,58; N, 10,97. (HNMR zeigte, dass das Produkt 10 % Hexan enthielt).
Beispiel 8
N-[2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl] acetamid
Eine Mischung von 3-[4-(Acetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (1,69 g, 3,96 mmol) und Carbonyldiimidazol (0,71 g, 4,4 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wurde Ameisensäurehydrazid (289 mg, 4,81 mmol) gegeben. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang gerührt. Zu der sich ergebenden Lösung wurde Phosphorylchlorid (1,0 ml, 10,7 mmol) gegeben, und diese Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde in Wasser (10 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml, gesättigt), Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Chromatographie gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl. Das Öl wurde in Ether (10 ml) gerührt, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde filtriert, um N-[2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (478 mg, 27 % Ausbeute): Schmp. 141,0 – 143,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,47 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,26 (s, 3H, CH₃), 3,74 (dd, J= 5,8, 15,8 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 4,11 (q, J= 7,1 Hz, 2H, CH₂), 4,38 (dd, J= 10,6, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,78 (dd, J= 5,6, 10,6 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J= 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,11 – 7,14 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J= 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J= 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,31 (s, 1H, Ar), 8,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,46 (br s, 1H, NH); ¹³C- NMR (CDCl₃) δ 14,70, 24,92, 27,60, 51,74, 55,92, 64,50, 111,40, 112,47, 115,15, 118,11, 120,15, 124,91, 129,87, 130,99, 136,01, 137,55, 148,49, 149,59, 153,07, 163,88, 167,44, 169,14, 169,75; Analyse berechnet für C₂₃H₂₂N₄O₆: C, 61,33; H, 4,92; N, 12,44. gefunden: C, 61,37; H, 4,88; N, 12,11.
Beispiel 9
5-(tert-Butyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion
5-(t-Butyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion wurde, wie in Beispiel 8 beschrieben, aus 3-[5-(tert-Butyl)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (2,0 g, 4,7 mmol), Carbonyldiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol), Ameisensäurehydrazid (0,35 g, 5,8 mmol) und Phosphorylchlorid (1,0 ml, 10,7 mmol) in Acetonitril (20 ml) hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff isoliert (800 mg, 38 % Ausbeute): Schmp. 136,0 – 138,5 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,35 (s, 9H, CH₃), 1,44 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,79 (dd, J= 5,9, 16,1 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,11 (q, J= 7,1 Hz, 2H, CH₂), 4,38 (dd, J= 10,3, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,80 (dd, J = 5,9, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,11 – 7,17 (m, 2H, Ar), 7,70 (br s, 2H, Ar), 7,82 (br s, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, Ar); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14,71, 27,73, 31,08, 35,72, 51,78, 55,92, 64,44, 111,36, 112,58, 120,31, 120,63, 123,26, 128,94, 130,33, 131,14, 131,84, 148,41, 149,42, 153,02, 158,82, 164,07, 168,25, 168,39; Analyse berechnet für C₂₅H₂₇N₃O₅ + 0,11 H₂O: C, 66,51; H, 6,08; N, 9,31; H₂O, 0,43. gefunden: C, 66,42; H, 5,83; N, 9,18; H₂O, 0,43.
Beispiel 10
2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion
2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propansäure (2,0 g, 3,6 mmol), Carbonyldiimidazol (1,0 g, 6,2 mmol), Ameisensäurehydrazid (0,41 g, 6,8 mmol) und Phosphorylchlorid (1,3 ml, 14 mmol) in Acetonitril (20 ml) hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (730 mg, 34 % Ausbeute): Schmp. 83,0 – 85,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,82 (dd, J = 6,0, 16,0 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 3,90 (s, 3H, CH₃), 4,39 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 5,84 (dd, J= 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,81 – 6,85 (m, 1H, Ar), 7,16 – 7,19 (m, 2H, Ar), 7,68 – 7,73 (m, 2H, Ar), 7,77 – 7,83 (m, 2H, Ar), 8,30 (s, 1H, CH); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 27,66, 51,76, 55,79, 55,89, 111,00, 111,07, 120,29, 123,38, 130,16, 131,55, 134,07, 149,03, 149,11, 152,96, 163,90, 167,86; Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₆ + 0,3 Et₂O: C, 63,22; H, 5,20; N, 10,32. gefunden: C, 63,40; H, 5,02; N, 10,46. (¹H-NMR ergab, dass die Probe 30 % Ether enthielt).
Beispiel 11
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1-on
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1-on wurde hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Reaktion von 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(1-oxoisoindolin-2-yl)propansäure (1,50 g, 4,22 mmol), Carbonyldiimidazol (0,80 g, 4,9 mmol) und Ameisensäurehydrazid (310 mg, 5,16 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) ergab Roh-N-Carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(1-oxoisoindolin-2-yl)-propanamid (1,0 g, 2,2 mmol), welches dann mit Phosphorpentoxid (2,32 g, 16,3 mmol) in Chloroform (30 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang umgesetzt wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (250 mg, 16 % Gesamtausbeute): Schmp. 143,5 – 144,5 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,43 (t, J= 7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,65 (dd, J= 6,1, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 3,87 (dd, J= 9,9, 15,0 Hz, 1H, CHH), 4,01 – 4,12 (m, 3H, NCHH, CH,), 4,46 (d, J= 16,6 Hz, 1H, NCHH), 5,99 (dd, J= 6,1, 10,1 Hz, 1H, NCH), 6,83 – 6,87 (m, 1H, Ar), 6,94 -7,01 (m, 2H, Ar), 7,34 – 7,52 (m, 3H, Ar), 7,78 (d, J= 7,1 Hz, 1H, Ar), 8,34 (s, 1H, NCH); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14,60, 27,84, 46,19, 52,13, 55,86, 64,45, 111,32, 112,45, 118,98, 122,78, 123,72, 127,95, 129,95, 131,49, 131,98, 141,09, 148,66, 149,35, 153,31, 163,86, 168,25; Analyse berechnet für C₂₁H₂₁N₃O₄ + 0,06 CH₂Cl₂: C, 65,79; H, 5,54; N, 10,93. gefunden: C, 65,87; H, 5,67; N, 10,89.
Beispiel 12
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(5-methyl(1,3,4-oxadiazol-2-yl))ethyl]isoindolin-1-on
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(5-methyl(1,3,4-oxadiazol-2-yl))ethyl]isoindolin-1-on wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktion von 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(1-oxoisoindolin-2-yl)propansäure (1,50 g, 4,22 mmol), Carbonyldiimidazol (0,76 g, 4,7 mmol) und Essigsäurehydrazid (381 mg, 5,16 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) ergab Roh-N-Carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(1-oxoisoindolin-2-yl)propanamid (1,22 g, 3,06 mmol), welches (650 mg, 1,47 mmol) dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang mit Phosphorpentoxid (2,0 g, 14 mmol) in Chloroform (30 ml) zur Reaktion gebracht wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (250 mg, 32 % Gesamtausbeute): Schmp. 125,5 – 128,0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,43 (t, J= 7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,46 (s, 3H, CH₃), 3,56 (dd, J= 6,3, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,76 (dd, J= 10,0, 15,0 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,02 – 4,11 (m, 3H, NCHH, CH₂), 4,46 (d, J= 16,6 Hz, 1H, NCHH), 5,97 (dd, J= 6,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,83 – 6,87 (m, 1H, Ar), 6,95 – 7,01 (m, 2H, Ar), 7,35 – 7,53 (m, 3H, Ar), 7,77 - 7,81 (m, 1H, Ar); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 10,89, 14,64, 28,04, 46,18, 52,08, 55,89, 64,47, 111,32, 112,51, 119,03, 122,81, 123,74, 127,95, 130,13, 131,48, 132,11, 141,17, 148,64, 149,31, 163,86, 164,23, 168,30; Analyse berechnet für C₂₂H₂₃N₃O₄ + 0,28 EtOAc: C, 66,42; H, 6,08; N, 10,05. gefunden: C, 66,47; H, 5,98; N. 10,04. (¹H-NMR zeigte, dass die Probe 28 % Ethylacetat enthielt).
Beispiel 13
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]3-pyrrolin[3,4]-chinolin-1,3-dion
2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]3-pyrrolin[3,4-h]-chinolin-1,3-dion wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktion von 3-(1,3-Dioxo-(3-pyrrolin[3,4-h]-chinolin-2-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (1,0 g, 2,4 mmol), CDI (0,46 g, 2,8 mmol) und Ameisensäurehydrazid (0,20 g, 3,4 mmol) in THF (10 ml) ergab Roh-3-(1,3-Dioxo-(3-pyrrolin[3,4-h]chinolin-2-yl))-N-carbonylamino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamid (1,12 g), welches dann mit Phosphorylchlorid (0,8 ml, 8,6 mmol) in Acetonitril (30 ml) zur Reaktion gebracht wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (350 mg, 33 % Gesamtausbeute): Schmp. 166 -168 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,47 (t, J= 6,8 Hz, 3H, CH₃), 3,85 (dd, J= 5,9, 15,8 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH₃), 4,13 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,48 (dd, J= 10,4, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,91 (dd, J= 5,8, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,82 – 6,85 (m, 1H, Ar), 7,21 – 7,25 (m, 2H, Ar), 7,58 (dd, J= 4,2, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,19 (d, J= 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,27 (dd, J= 1,7, 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, CH), 9,24 (dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl₃) δ 14,63, 27,60, 51,83, 55,85, 64,39, 111,29, 112,58, 119,52, 120,43, 123,16, 126,81, 130,08, 132,14, 134,44, 135,57, 136,68, 142,77, 148,34, 149,36, 152,97, 154,27, 163,99, 167,07, 167,80; Analyse berechnet für C₂₄H₂₀N₄O₅ + 0,05 CH₂Cl₂: C, 64,38; H, 4,52; N, 12,49. gefunden: C, 64,33; H, 4,58; N, 12,12. (H-NMR zeigte, dass die Probe ∼ 5 % CH₂Cl₂ enthielt).
Beispiel 14

Tabletten, jede 50 mg 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion enthaltend, wurden in der folgenden Weise hergestellt: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion	50,0 g
Laktose	50,7 g
Weizenstärke	7,5 g
Polyethylenglycol 6000	5,0 g
Talk	5,0 g
Magnesiumstearat	1,8 g
Entmineralisiertes Wasser	q.s.

Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm getrieben. Der wirksame Bestandteil, Laktose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt.
Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 ml Wasser gegeben. Die sich ergebende Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben und die Mischung wird granuliert, wenn nötig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet und komprimiert, durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm getrieben, um Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser, welche auf beiden Seiten konkav sind, zu formen.
Beispiel 15
Tabletten, jeweils 100 mg 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion enthaltend, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

2-[ 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion 100,0 g

Laktose 100,0 g

Weizenstärke 47,0 g

Magnesiumstearat 3,0 g
Alle festen Bestandteile werden zuerst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm getrieben. Der wirksame Bestandteil, Laktose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser gegeben. Die sich ergebende Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, wenn notwendig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser, welche konkav auf beiden Seiten sind, zu ergeben.
Beispiel 16

Tabletten zum Kauen, jeweils 75 mg 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion enthaltend, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion	75,0 g
Mannitol	230,0 g
Laktose	150,0 g
Talk	21,0 g
Glycerin	12,5 g
Stearinsäure	10,0 g
Saccharin	1,5 g
5 % Gelatinelösung	q.s.

Alle festen Bestandteile werden zuerst durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm getrieben. Das Mannitol und die Laktose werden gemischt, durch Zugabe von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm getrieben, bei 50 °C getrocknet und erneut durch ein Sieb der Maschenweite 1,7 mm getrieben. 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion, Glycerin und Saccharin werden sorgfältig gemischt, Mannitol, Laktosegranulat, Stearinsäure und Talk werden zugegeben, und das Ganze wird gründlich gemischt und komprimiert, um Tabletten von ungefähr 10 mm Durchmesser, welche an beiden Seiten konkav sind und eine Bruchmulde auf der Oberseite aufweisen, zu ergeben.
Beispiel 17
Tabletten, jeweils 10 mg 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion enthaltend, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion 10,0 g

Laktose 328,5 g

Maisstärke 17,5 g

Polyethylenglycol 6000 5,0 g

Talk 25,0 g

Magnesiumstearat 4,0 g

Entmineralisiertes Wasser q.s.
Die festen Bestandteile werden zuerst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm getrieben. Dann werden der wirksame Imid-Bestandteil, Laktose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke intensiv vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 260 ml Wasser gegeben. Die sich ergebende Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, wenn notwendig unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm getrieben und komprimiert, um Tabletten von ungefähr 10 mm Durchmesser, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen, zu ergeben.
Beispiel 18
Trockengefüllte Gelatine-Kapseln, jeweils 100 mg 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion enthaltend, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion 100,0 g

Mikrokristalline Cellulose 30,0 g

Natriumlaurylsulfat 2,0 g

Magnesiumstearat 8,0 g
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,2 mm in das 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion gesiebt, und die beiden Bestandteile werden 10 Minuten lang intensiv gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird erneut 10 Minuten lang intensiv gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm zugegeben, und, nach Mischen für weitere 3 Minuten, wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in Größe O (gestreckte) Trockenfüll-Gelatine-Kapseln eingeführt.
Beispiel 19
Trockengefüllte Gelatine-Kapseln, jeweils 100 mg 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion enthaltend, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5- methylisoindolin-1,3-dion 5,0 g

Mikrokristalline Cellulose 30,0 g

Natriumlaurylsulfat 2,0 g

Magnesiumstearat 8,0 g
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,2 mm in das 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion gesiebt, und die beiden Bestandteile werden 10 Minuten lang intensiv gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird erneut 10 Minuten lang intensiv gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb der Weite 0,8 mm zugegeben, und, nach Mischen für weitere 3 Minuten, wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in Größe O (gestreckte) Trockenfüll-Gelatine-Kapseln eingeführt.

Claims

Eine im Wesentlichen chiral reine (R)- oder eine im Wesentlichen chiral reine (S)- oder ein Gemisch einer (R)-und (S)-1,3,4-Oxadiazolverbindung der Formel
ausgewählt aus: (a) einer Verbindung: in welcher: das mit * bezeichnete Kohlenstoffatom ein chirales Zentrum darstellt; Y C=O, CH₂, SO₂ oder CH₂C=O ist; X Wasserstoff oder Alkyl der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome ist; jeder der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Acetyl, Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Alkoxy der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Nitro, Cyan, Hydroxy, tert-Butyl, -CH₂NR⁸R⁹, – (CH₂) ₂NR⁸R⁹ oder -NR⁸R⁹ ist; oder wobei zwei beliebige Reste von R¹, R², R³ und R⁴ an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit dem dargestellten Phenylenring Naphthyliden, Chinolin, Chinoxalin, Benzimidazol, Benzodioxol oder 2-Hydroxybenzimidazol sind; die Reste R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Alkoxy der Länge 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Cyan, Benzocycloalkoxy, Cycloalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome, Bicycloalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome, Tricycloalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome oder Cycloalkylalkoxy der Länge bis zu 18 Kohlenstoffatome ist; die Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, verzweigtes Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridylmethyl sind oder einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff ist und der andere COR¹⁰ oder -SO₂R¹⁰ ist, oder die Reste R⁸ und R⁹ zusammen genommen Tetramethylen, Pentamethylen, -CHNCHCH-, Hexamethylen oder -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-sind, in welchem X¹ -O-, -S- oder -NH- ist; R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl der Länge bis zu 6 Kohlenstoffatome, Phenyl, Pyridyl, Benzyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl, NR¹¹R¹², CH₂NR^*R⁰ oder NR¹¹R¹², in dem die Reste R^* und R⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl sind, und wobei die Reste R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Phenyl oder Benzyl sind; und (b) den Säureadditionssalzen der Verbindungen, die ein Stickstoffatom besitzen, das für eine Protonierung empfänglich ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y C=O ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y CH₂ ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei jeder der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyan, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ sind, in dem (i) jeder der Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Alkyl der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome ist, oder (ii) einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff ist und der andere -COCH₃ ist, oder (iii) einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff ist und der andere -CONH₂ ist, oder (iv) einer der Reste R⁸ und R⁹ Wasserstoff ist und der andere -COCH₂NH₂ oder -COCH₂N (CH₃)₂ ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NH₂ ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -NHCOCH₃, NHSO₂R¹⁰ oder NHCOR¹⁰ ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Methyl oder Ethyl ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ -N(CH₃)₂ oder Hydroxy ist und die verbleibenden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y C=O, X Wasserstoff ist und die Reste R³ und R⁴ zusammen genommen Benzo sind.
1,3,4-Oxadiazol gemäß Anspruch 1, wobei Y C=O, X Wasserstoff ist und die Reste R³ und R⁴ zusammen genommen Methylendioxy sind.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeder der Reste R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy oder Bicycloalkoxy ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ Alkoxy und R⁶ Alkoxy, Cycloalkoxy oder Bicycloalkoxy ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ Methoxy und R⁶ Methoxy, Ethoxy oder Cyclopentoxy ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ Methoxy und R⁶ Bicycloalkoxy oder Benzoalkoxy ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus einem im Wesentlichen chiral reinen (R)-Isomer, einem im Wesentlichen chiral reinen (S)-Isomer oder aus einem Gemisch davon, wobei das Isomer 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ethyl]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-5-methylisoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-methylisoindolin-1,3-dion, N-[2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl] acetamid, N- [2- [1- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamid, 5-(tert-Butyl)-2-[1-(3- ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1,3-dion, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]isoindolin-1-on, 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(5-methyl-(1,3,4-oxadiazol-2-yl))ethyl]isoindolin-1-on und 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-3-pyrrolin[3,4-]chinolin-1,3-dion ist.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, wobei zwei der Reste R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind und die anderen beiden Reste von R¹, R², R³ und R⁴ nicht Wasserstoff sind.
1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 16, wobei zwei der Reste R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome oder Alkoxy der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome sind.
Verwendung einer 1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, die ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, für die Zubereitung eines Medikaments zur Reduktion oder Inhibition unerwünschter Konzentrationen von TNFα in einem Säuger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Menge einer 1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, die ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, wobei die Menge ausreicht, um nach einer Verabreichung einer einzelnen oder von mehrfachen Dosen in Kombination mit einem Träger die Konzentrationen von TNFα in einem Säuger zu reduzieren oder zu inhibieren.
Verwendung einer 1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, die ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, für die Zubereitung eines Medikaments für die Inhibition der Phosphodiesterase Typ 4 in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung in einem Säuger, wobei die Erkrankung ausgewählt wird aus Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, insbesondere Arthritis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, aphtöse Geschwüre, Cachexie, multiple Sklerose, Transplantat-Wirt-Reaktion (graft versus host disease), Asthma, posttraumatische Lungeninsuffizienz (Schocklunge) und erworbenes Immunschwächesyndrom.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einer Kombination von Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einer Kombination von Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung einer unerwünschten Angiogenese in einem Säuger.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Menge einer 1,3,4-Oxadiazolverbindung gemäß Anspruch 1, die ein im Wesentlichen chiral reines (R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S)-Isomer oder ein Gemisch davon ist, wobei die Menge ausreicht, um nach einer Verabreichung einer einzelnen oder von mehrfachen Dosen in Kombination mit einem Träger unerwünschte Konzentratiorten von TNFα oder Matrixmetalloproteinasen in einem Säuger zu reduzieren oder zu inhibieren.
1,3,4-Oxadiazolverbindung oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei Y C=O oder CH₂ ist; jeder Rest von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Acetyl, Alkyl der Länge 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Alkoxy der Länge 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Nitro, Cyano, Hydroxy, tert-Butyl oder -NR⁸R⁹ ist ; und jeweils zwei beliebige Reste von R¹, R², R³ und R⁴ an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit dem dargestellten Phenylenring Chinolin, Chinoxalin, 2-R¹³-Benzimidazol, Benzodioxol oder 2-Hydroxybenzimidazol sind, wobei R¹³ Alkyl der Länge 1 bis 10 Kohlenstoffatome, -NH₂ oder Wasserstoff ist.