DE4431833C1 - Prepn. of an anti-haemophilic factor from a cryo-precipitate - Google Patents
Prepn. of an anti-haemophilic factor from a cryo-precipitateInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Konzentrates des AHF (Antihämophilen Faktors - Faktor VIII) aus einem Kryopräzipitat, das aus humanem Blutplasma gewonnen wurde (vgl. G. Pohl-Cryoprecipi tente; its preparation and clinical use; Handbook of Hemophilia; herausgegeben von K. Brinkhouse and H.C. Hemker; Part II 1975).The invention relates to a method for manufacturing a concentrate of the AHF (antihemophilic factor - Factor VIII) from a cryoprecipitate made from human Blood plasma was obtained (see G. Pohl-Cryoprecipi tente; its preparation and clinical use; Handbook of Hemophilia; edited by K. Brinkhouse and H.C. Hemker; Part II 1975).
Es bestehen zahlreiche Patentschriften und andere Publikationen, die Verfahren zur Herstellung eines Konzentrates des antihämophilen Faktors betreffen. Viele der bekannten Verfahren beschreiben VerfahrenschritteThere are numerous patents and others Publications that produce a method Concentrate the anti-hemophilic factor. Lots of the known methods describe process steps
- (a) Suspendieren und Lösen des Kryopräzipitat(a) Suspend and dissolve the cryoprecipitate
- (b) Entfernen von nicht-AHF-Proteinen und Fällung des AHF, wobei eine AHF-Rohpaste gewonnen wird.(b) removing non-AHF proteins and precipitating the AHF, whereby an AHF raw paste is obtained.
Das Bekanntsein der Schritte a und b wird demnach vorausgesetzt.The knowledge of steps a and b is accordingly provided.
Nicht-AHF-Proteine können vorzugsweise durch saure Fällung und Adsorbtion an Al(OH)₃ und Polyethylen glykol-Fällung praktisch vollständig entfernt werden, ohne daß wesentliche Teile des AHF verloren gehen. Derartige Verfahren zur Gewinnung einer AHF-Rohpaste werden als an sich bekannt vorausgesetzt.Non-AHF proteins can preferably be sour Precipitation and adsorption on Al (OH) ₃ and polyethylene glycol precipitation can be removed almost completely, without significant parts of the AHF being lost. Such a method for obtaining an AHF raw paste are assumed to be known per se.
Für die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren anzugeben, das besonders wirtschaftlich eine zweifache Virusinaktivierung anwenden läßt, wie sie heute von ver schiedenen Anwendern und Gesundheitsbehörden gefordert wird. Dabei soll eine optimale Kombination von Schritten angegeben werden, als deren Ergebnis eine totale Virus inaktivierung und trotzdem eine hohe Ausbeute an AHF erreicht werden.The object of the invention is a method to indicate that particularly economically a double Virus inactivation can be applied, as it is known today from ver different users and health authorities becomes. This is supposed to be an optimal combination of steps be given as a result of a total virus inactivation and still a high yield of AHF can be achieved.
Bekannt ist, daß gute Ausbeuten an AHF durch "milde" Verfahrenschritte in Verbindung mit einem Hitze-Virus inaktivierungsschritt erreicht werden können. Durch an schließende Gel-Filtration wird ein hochgereinigtes AHF erhalten. Unter Hitze-Virusinaktivierung wird ein Verfahren verstanden, bei dem eine AHF-Rohpaste in Gegen wart von proteinstabilisierenden Substanzen etwa 10 Stunden lang bei 60°C pasteurisiert wird. Derartige Ver fahren sind bekannt. Es können gewisse Variationen der Inkubationszeit und der Inkubationstemperatur vorgenom men werden, wobei derartige Variationen im fachmänni schem Ermessen liegen.It is known that good yields of AHF through "mild" Process steps in connection with a heat virus inactivation step can be achieved. By on closing gel filtration becomes a highly purified AHF receive. Under heat virus inactivation becomes a Understand the process in which an AHF raw paste in counter were about 10 of protein stabilizing substances Pasteurized for hours at 60 ° C. Such ver driving are known. There may be certain variations of the Incubation time and the incubation temperature men, such variations in the art chemical discretion.
Zur Verbesserung der bekannten Verfahren kommt es darauf an, vom Prinzip her bekannte Teilverfahren zur AHF-Gewinnung und zur zweifachen Virusinaktivierung derart zu kombinieren und zu variieren, daß ein wesentlicher Ausbeute-Verlust trotz der hintereinander geschalteten beiden Inaktivierungsschritte nicht eintritt.It is important to improve the known methods on, in principle known partial processes for AHF extraction and double virus inactivation to combine and vary such that a substantial loss of yield despite the successive switched two inactivation steps entry.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren, das folgende Schritte umfaßt:This problem is solved by a process that includes the following steps:
- (a) Suspendieren und Lösen des Kryopräzipitats, (a) suspending and dissolving the cryoprecipitate,
- (b) Entfernen von nicht-AHF-Proteinen und Fällung des AHF in an sich bekannter Weise, wobei eine AHF-Rohpaste als Sediment erhalten wird,(b) removing non-AHF proteins and precipitating the AHF in a manner known per se, one AHF raw paste is obtained as sediment,
- (c) erste Virusinaktivierung der AHF-Rohpaste unter Wärmebehandlung und in Gegenwart von Calciumglukonat in einer Menge von 0,7 bis 1,4 g/ml und Saccharose in einer Menge von 1,25 bis 1,5 g/ml gepooltes Konzentrat und weiterer eiweißstabilisierender Substanzen, letztere ausgewählt aus der Gruppe der Aminosäuren: Glycin, α- oder β-Alanin, Lysin, Leucin, Valin, Asparagin, Serin, Hydroxyprolin, Prolin, Glutamin, α-, β- oder gamma-Aminobuttersäure, in einer Menge, die wenigstens eine Konzentration von 0,5 Mol/l ergibt;(c) first virus inactivation of the AHF raw paste under Heat treatment and in the presence of calcium gluconate in an amount of 0.7 to 1.4 g / ml and sucrose pooled in an amount of 1.25 to 1.5 g / ml Concentrate and other protein stabilizing Substances, the latter selected from the group of Amino acids: glycine, α- or β-alanine, lysine, Leucine, valine, asparagine, serine, hydroxyproline, Proline, glutamine, α-, β- or gamma-aminobutyric acid, in an amount that gives at least a concentration of 0.5 mol / l;
- (d) Abkühlenlassen und Verdünnen mit aqua dest.;(d) allow to cool and dilute with aqua dest .;
- (e) zweite Virusinaktivierung nach dem Solvent- Detergent-Verfahren (SD-Verfahren),(e) second virus inactivation after the solvent Detergent process (SD process),
- (f) chromatographische Reinigung mit einem schwach basischem Anionenaustauscher-Harz;(f) chromatographic purification with a weak basic anion exchange resin;
- (g) Ultrafiltration und Diakonzentierung.(g) Ultrafiltration and diaconcentration.
Durch die vorgenannten Verfahrensschritte ist es über raschenderweise möglich, hohe Ausbeuten an AHF zu erzielen, obwohl zwei Inaktivierungsschritte hinterein andergeschaltet werden. Wesentlich erscheint, daß die Wärmebehandlung in Gegenwart Calciumglukonat und Saccharose vor sich geht, wobei die Lösung auch noch relativ hohe Anteile an Aminosäuren als eiweißstabili sierende Substanzen enthält. Calciumglukonat und Saccharose sind relativ preiswert und erlauben daher eine wirtschaftliche Herstellung eines Faktor VIII-Präparates.Through the aforementioned process steps, it is over surprisingly possible to high yields of AHF achieve, even though two inactivation steps follow be switched. It seems essential that the Heat treatment in the presence of calcium gluconate and Sucrose is going on, the solution too relatively high proportions of amino acids as protein stable contains substances. Calcium gluconate and Sucrose are relatively inexpensive and therefore allow an economical manufacture of a factor VIII preparation.
Der zweite Virusinaktivierungsschritt wird nach dem so genannten Solvent-Detergent-Verfahren (SD-Verfahren) durchgeführt. Ein solches Verfahren ist bekannt und bei spielsweise offenbart im US-Patent 4 540 573. Hierbei wird Tri(N-Butyl)-Phosphat (TNBP) und als Detergent die unter Tween 80 (Polysorbat DAB) bekannte Substanz ver wendet. Diese Substanzen werden anschließend wieder entfernt. Dieser Verfahrensschritt zur Virusinaktivie rung ist demnach an sich bekannt. Nicht bekannt dagegen ist eine Kombination einer Hitzebehandlung und eines SD-Verfahrens unter den genannten Bedingungen.The second virus inactivation step is after the so solvent-detergent method (SD method) carried out. Such a method is known and at for example, disclosed in U.S. Patent 4,540,573 is tri (N-butyl) phosphate (TNBP) and as a detergent substance known under Tween 80 (polysorbate DAB) turns. These substances will then come back away. This process step for virus inactivity tion is therefore known per se. Not known against it is a combination of heat treatment and one SD procedure under the conditions mentioned.
Für eine gute Stabilisierung werden gleichzeitig die Aminosäuren Glycin und L-Lysin verwendet, die beide in einer Konzentration von 0,8 bis 1,5 Mol/l, vorzugsweise 1,0 ± 0,1 Mol/l vorliegen. Bei wesentlich geringeren Konzentrationen fällt die AHF-Aktivität ab.For good stabilization, the Amino acids glycine and L-lysine are used, both in a concentration of 0.8 to 1.5 mol / l, preferably 1.0 ± 0.1 mol / l are present. With much less AHF activity drops in concentrations.
Die Wärmebehandlung wird solange durchgeführt, bis in der AHF-Rohpaste möglicherweise vorhandene infektiöse Viren ihre Infektiosität verlieren. Behandelt wird 30 Minuten bis 48 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 50° und 70°C, vorzugsweise 5 bis 15 Stunden bei einer Temperatur von 60° ± 5°C.The heat treatment is carried out until in the AHF raw paste may be infectious Viruses lose their infectivity. Is treated At a temperature for 30 minutes to 48 hours between 50 ° and 70 ° C, preferably 5 to 15 hours at a temperature of 60 ° ± 5 ° C.
Die Erfindung wird anhand eines Beispiels erläutert:The invention is explained using an example:
12 kg Kryopräzipitat aus gepooltem Humanplasma wurden in 36 kg aqua dest. suspendiert und extrahiert, das einen Gehalt von 10 IU/g Heparin hatte. Die Temperatur der Suspension lag zwischen 24° und 36°C während des nachfolgenden Rührvorgangs. Die Kryopräzipitat- Suspension wurde auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und 30 min lang gerührt.12 kg cryoprecipitate from pooled human plasma were in 36 kg aqua dest. suspended and extracted, the one Level of 10 IU / g heparin. The temperature of the Suspension was between 24 ° and 36 ° C during the subsequent stirring process. The cryoprecipitate Suspension was adjusted to pH 7.0 and stirred for 30 minutes.
Zur Adsorption der Vitamin-K-haltigen Faktoren erfolgte nachfolgend ein Adsorptionsschritt. Der Kryopräzipitat- Suspension wurden 2 kg einer 2-Gew.-% Al(OH)₃-Wasser- Suspension hinzugefügt; eine Adsorptionsdauer von 10 min bei 24° bis 36°C wurde abgewartet.The adsorption of the vitamin K-containing factors took place subsequently an adsorption step. The cryoprecipitate Suspension were 2 kg of a 2 wt .-% Al (OH) ₃ water Suspension added; an adsorption time of 10 min at 24 ° to 36 ° C was waited for.
Als nächster Schritt erfolgte eine schonende Fällung der nicht-AHF-Produkte, insbesondere des Fibrinogens, mit Hilfe von Polyethylenglykol. Der Kryopräzipitat- Al(OH)₃-Suspension wurden 1,5 kg einer 3 Gew.-%-PEG-4000- Lösung in Wasser zugefügt. Es folgte eine pH-Einstellung auf 7,15 (± 0,02) mit 1N-Essigsäure und eine Fällung über 30 min bei 20° (± 2°) C. Anschließend wurde in einer Becherzentrifuge das entstandene Sediment (5,0 kg) abzentrifugiert; dabei ergaben sich 46,8 kg Überstand. Das Sediment wurde analysiert und anderweitig verarbeitet.The next step was a gentle precipitation of the non-AHF products, especially fibrinogen Help of polyethylene glycol. The cryoprecipitate Al (OH) ₃ suspension were 1.5 kg of a 3 wt .-% - PEG-4000- Solution in water added. A pH adjustment followed to 7.15 (± 0.02) with 1N acetic acid and a precipitation over 30 min at 20 ° (± 2 °) C. Then in the resulting sediment (5.0 kg) in a cup centrifuge centrifuged; this resulted in 46.8 kg of supernatant. The sediment was analyzed and otherwise processed.
Aus dem gewonnenen Überstand wurde AHF-Rohpaste gewonnen. Der Überstand wurde zunächst mit 13 Gew.-% Glycin bei 20°C 20 min lang verrührt. Anschließend wurden 14 Gew.-% NaCl hinzugefügt und die Mischung weitere 30 min bei 20°C gerührt. Die AHF-Rohpaste wurde nun 45 min lang in einer Becherzentrifuge bei etwa 3000 G (G = Erdbeschleunigung) und 15°-18°C zentrifugiert, wobei sich eine Menge von 410 g Sediment und 58,2 kg Überstand ergab.AHF raw paste was made from the supernatant obtained won. The supernatant was initially treated with 13% by weight Glycine stirred at 20 ° C for 20 min. Subsequently 14% by weight of NaCl were added and the mixture stirred at 20 ° C for a further 30 min. The AHF raw paste was now in a cup centrifuge at about 45 minutes 3000 G (G = gravitational acceleration) and 15 ° -18 ° C centrifuged, with an amount of 410 g sediment and 58.2 kg of supernatant resulted.
Es wurde eine Pufferlösung zubereitet aus 10 l aqua dest. mit 0,15 M NaCl, 0,002 M Calciumglukonat-monohydrat und 0,05 M Tris(hydroxymethyl)-aminomethan. In einem Verhältnis von 20 kg Pufferlösung zu 1 kg Sediment bei einem pH-Wert von 7,15 (± 0,02) wurde das Sediment in der Pufferlösung aufgenommen. Die Lösung wurde durch eine 25 µm Nylonlage filtriert und auf 20° (± 1°) C eingestellt.A buffer solution was prepared from 10 l of aqua least with 0.15 M NaCl, 0.002 M calcium gluconate monohydrate and 0.05 M tris (hydroxymethyl) aminomethane. In one Ratio of 20 kg buffer solution to 1 kg sediment the sediment was measured at a pH of 7.15 (± 0.02) the buffer solution added. The solution was through filter a 25 µm nylon layer and set to 20 ° (± 1 °) C set.
Dem gepufferten Sediment wurden 75 g Glycin pro kg gepuffertem Sediment und 183 g L-Lysinmonohydrochlorid pro kg Sediment portionsweise unter vorsichtigem Rühren hinzugefügt, so daß sich eine Konzentration von etwa 1 Mol/l einstellt. Anschließend erfolgte die Zugabe von 1,25 kg Saccharose pro kg gepuffertem Sediment. Die Temperatur betrug weiterhin um 20°C bei einem pH-Wert von 7,15 (± 0,02). Die Lösung wurde zum Klären ruhengelassen; entstandener Schaum wurde abgehebert.The buffered sediment was 75 g glycine per kg buffered sediment and 183 g L-lysine monohydrochloride per kg sediment in portions with gentle stirring added so that there is a concentration of about 1 mol / l. Then the addition of 1.25 kg sucrose per kg buffered sediment. The Temperature continued to be around 20 ° C at pH of 7.15 (± 0.02). The solution became clear rested; The resulting foam was siphoned off.
Die durch Saccharose- und Glycin-Zusatz protein stabilisierte Lösung wurde innerhalb von 30 min auf 60° (± 1°) gebracht und in diesem Temperaturbereich für 10 Stunden gehalten. Anschließend wurde die Lösung unter vorsichtigem Rühren auf 20°C abgekühlt.The protein through sucrose and glycine addition stabilized solution was at 60 ° within 30 min (± 1 °) and in this temperature range for 10 Held for hours. The solution was then placed under careful stirring cooled to 20 ° C.
Der abgekühlten Lösung wurde eine Verdünnungslösung hinzugefügt, enthaltend auf 50 kg aqua dest. 425 g NaCl, 200 g Calciumgluconat-Monohydrat und 22,4 g Na₃-Citrat×2H₂O. Von dieser Verdünnungslösung wurde der abgekühlten, hitzeinaktivierten Lösung die doppelte Menge (Verhältnis 1 : 2) hinzugefügt und der pH-Wert auf 7,0 eingestellt.The cooled solution became a dilution solution added, containing 50 kg of distilled water. 425 g NaCl, 200 g calcium gluconate monohydrate and 22.4 g Na₃ citrate × 2H₂O. From this dilution solution the cooled, heat-inactivated solution double Amount (ratio 1: 2) added and the pH up 7.0 set.
Zur Durchführung des 2. Inaktivierungsschrittes wurde der verdünnten Lösung nach dem sogenannten Solvent- Detergent-Verfahren (SD-Verfahren) in bekanntem Verhältnis Polysorbat [TWEEN 80] (DAB) und TNBP hinzugefügt. Das Produkt wurde auf 26°C erwärmt und unter langsamen Rühren 8 Stunden lang inaktiviert. Es erfolgt dann eine Verdünnung und Einstellung der Osmolalität auf etwa 440 ± 40 mosmol/l.To carry out the 2nd inactivation step the diluted solution after the so-called solvent Detergent method (SD method) in known Ratio of polysorbate [TWEEN 80] (DAB) and TNBP added. The product was heated to 26 ° C and inactivated with slow stirring for 8 hours. It dilution and adjustment of the Osmolality to about 440 ± 40 mosmol / l.
Das SD-inaktivierte Produkt wurde anschließend auf eine TSK-Fractogel-Säule mit schwach basischen Ionenaus tauscher, beispielsweise der Typen CM-650 S/M/C der Produktreihe TOYOPEARL ION EXCHANGE RESINS, aufgetragen und mit einer Pumpengeschwindigkeit von 0,8 l/min über die Säule gepumpt und anschließend in an sich bekannter Weise eluiert. Die Eluate wurden gemischt und mittels Ultrafiltration und Diakonzentrierung konzentriert. Es erfolgte weiterhin eine Einstellung der AHF-Aktivi tät auf 100 Einheiten pro ml und Abfüllung in 10 ml-Ampullen.The SD inactivated product was then changed to a TSK Fractogel column with weakly basic ions exchanger, for example the types CM-650 S / M / C of TOYOPEARL ION EXCHANGE RESINS range, applied and with a pump speed of 0.8 l / min above the column is pumped and then known per se Way eluted. The eluates were mixed and mixed using Ultrafiltration and diaconcentration concentrated. AHF assets were also discontinued to 100 units per ml and filling in 10 ml ampoules.
Die in Ampullen abgefüllte Substanz konnte therapeutisch eingesetzt werden.The substance filled into ampoules could be therapeutic be used.
Claims (3)
- (a) Suspendieren und Lösen des Kryopräzipitats,
- (b) Entfernen von nicht-AHF-Proteinen und Fällung des AHF in an sich bekannter Weise, wobei eine AHF-Rohpaste als Sediment erhalten wird,
- (c) erste Virusinaktivierung der AHF-Rohpaste unter Wärmebehandlung und in Gegenwart von Calciumglukonat in einer Menge von 0,7 bis 1,4 g/ml und Saccharose in einer Menge von 1,25 bis 1,5 g/µl gepooltes Konzentrat und weiterer eiweißstabilisierender Substanzen, letztere ausgewählt aus der Gruppe der Aminosäuren: Glycin, α- oder β-Alanin, Lysin, Leucin, Valin, Asparagin, Serin, Hydroxyprolin, Prolin, Glutamin, α-, β- oder gamma-Aminobuttersäure, in einer Menge, die wenigstens eine Konzentration von 0,5 Mol/l ergibt;
- (d) Abkühlenlassen und Verdünnen mit aqua dest.;
- (e) zweite Virusinaktivierung nach dem Solvent- Detergent-Verfahren (SD-Verfahren),
- (f) chromatographische Reinigung mit einem schwach basischem Anionenaustauscher-Harz;
- (g) Ultrafiltration und Diakonzentierung.
- (a) suspending and dissolving the cryoprecipitate,
- (b) removal of non-AHF proteins and precipitation of the AHF in a manner known per se, an AHF raw paste being obtained as sediment,
- (c) first virus inactivation of the AHF raw paste under heat treatment and in the presence of calcium gluconate in an amount of 0.7 to 1.4 g / ml and sucrose in an amount of 1.25 to 1.5 g / µl pooled concentrate and others Protein-stabilizing substances, the latter selected from the group of amino acids: glycine, α- or β-alanine, lysine, leucine, valine, asparagine, serine, hydroxyproline, proline, glutamine, α-, β- or gamma-aminobutyric acid, in a quantity, which gives at least a concentration of 0.5 mol / l;
- (d) allow to cool and dilute with aqua dest .;
- (e) second virus inactivation using the solvent detergent method (SD method),
- (f) chromatographic purification with a weakly basic anion exchange resin;
- (g) Ultrafiltration and diaconcentration.
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