DE4410470A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Aktivität - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Aktivität

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DE4410470A1
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arginine
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Daniele Bonadeo
Luigi Vigano
Annibale Gazzaniga
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität und insbesondere betrifft sie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (S)- 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure als aktiven Bestandteil enthält, die zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für orale Anwendung geeignet ist.
(S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure und deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Basen sind zum ersten Mal in US-P Nr. 3 904 682 (Syntex Corporation) beschrieben worden.
Später sind die Salze einiger nicht-steroider entzündungs­ hemmender Arzneimittel (NSAIDs) mit basischen Aminosäuren in US-P Nr. 4 279 926 (SPA-Societa Prodotti Antibiotic S.p.A.) als besonders geeignet zur Herstellung von injizierbaren pharmazeutischen Formulierungen wegen ihrer Löslichkeit in Wasser, wobei sie neutrale wäßrige Lösungen ergeben, be­ schrieben worden.
Seit einigen Jahren wird (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propion­ säure, im folgenden mit dem internationalen Freinamen Naproxen bezeichnet, bei der Therapie als freie Säure oder als ein Salz, insbesondere Natrium- oder Piperazinsalz, wegen seiner analgetischen, entzündungshemmenden antipyretischen Eigen­ schaften verwendet (Merck-Index, XI Aufl. Nr. 6337 S. 1014). Naproxen wird in täglichen Dosierungen von 500-1500 mg oral verabreicht. Die maximale Konzentration im Plasma beträgt im allgemeinen zwischen 49 und 90 µg/ml und wird in etwa 2 Stunden erreicht [Verbruggen und Moll, Nonclassical oral formulations of NSAISs, S 391 - "Therapeutic Applications of NSAIDs", Herausg. J. P. Famaey, Harold E. Paulus, Marcel Dekker Inc., New York (1992)].
Es besteht ganz offensichtlich eine große Nachfrage nach pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Eintritt der pharmakologischen Wirkung nicht-steroider entzündungshemmender Arzneimittel beschleunigen, und das insbesondere bei der Schmerztherapie.
In US-P NR. 4 587 249 (Analgesic Associates) wird eine analgetische und entzündungshemmende Zusammensetzung be­ schrieben, die eine Assoziation von Coffein mit einem nicht­ steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel enthält, das die analgetische und entzündungshemmende Wirkung erhöht und deren Eintritt beschleunigt.
Sowohl Coffein als auch nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel werden im allgemeinen bei der Schmerztherapie verwendet.
In US-P Nr. 4 834 966 (Zambon S.p.A) werden wasserlösliche Ibuprofen-Zusammensetzungen mit 33-46 Gew.-% Ibuprofen, 34- 51 Gew.-% L-Arginin und 9-29 Gew.-% Natriumbicarbonat be­ schrieben, die eine Erhöhung der maximalen Ibuprofen-Konzen­ tration im Plasma und eine bemerkenswerte Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung erlauben.
Das Molverhältnis zwischen Arginin und Ibuprofen muß 1,1 bis 1,5 betragen, während das Verhältnis von Natriumbicarbonat und Ibuprofen von 0,25 bis 0,75 beträgt.
Es wurde nun überraschender Weise eine pharmazeutische Zusammensetzung gefunden, die Naproxen und Arginin enthält und die das Eintreten der analgetischen Wirkung nach oraler Verabreichung wesentlich beschleunigen kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung pharmazeutischer Formu­ lierungen zur oralen Anwendung geeignet ist, die aus einer Mi­ schung von Naproxen und Arginin in einem Molverhältnis von 1 : 0,8 bis 1 : 1,5 und gegebenenfalls einer damit verträglichen basischen Zusatzsubstanz (Hilfssubtanz) in einem Molverhältnis bis zu 0,7, bezogen auf Naproxen, besteht, so daß nach dem Auflösen in Wasser die entstehende wäßrige Lösung einen pH- Wert von 7,5 bis 9,0 aufweist. Naproxen wird in der Mischung in Form der freien Säure verwendet, Arginin ist vorzugsweise L-Arginin.
Das Molverhältnis zwischen Naproxen und Arginin beträgt vorzugsweise zwischen 1 : 0,8 und 1 : 1,2, mehr bevorzugt 1 : 1,1. Besondere Beispiele pharmazeutisch verträglicher basischer Zusatzsubstanzen sind anorganische Basen wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Dinatrium- oder Dikaliumphosphat, Natriumphosphat (Na3PO4) oder Kalium­ phosphat (K3PO4) oder organische Basen wie Natrium- oder Kaliumcitrat, Natrium- oder Kaliumtartrat, N-Methylglukamin, D-Glukamin oder Glukosamin und Mischungen davon.
Ausschließlich aus praktischen und ökonomischen Gründen wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat verwendet.
Das Molverhältnis zwischen Naproxen und der pharmazeutisch verträglichen basischen Zusatzsubstanz, sofern vorhanden, beträgt vorzugsweise von 1 : 0,2 bis 1 : 0,4.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung er­ möglicht es, eine beachtliche Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung nach oraler Verabreichung zu erzielen, und sie ist insbesondere zur Herstellung pharmazeu­ tischer Formulierungen zur oralen Verwendung wie z. B. für Tabletten, Brausetabletten, Granulate, Pulver, Sirup und Lösungen geeignet.
Das besondere Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Arginin.
Es sei hervorgehoben, daß Arginin auch in kleineren als stöchiometrischen Mengen in Bezug auf der molare Menge an Naproxen vorhanden sein kann.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist wasserlöslich und ergibt eine wäßrige Lösung mit einem pH- Wert von 7,5 bis 9,0. Dem Fachmann ist klar, daß der pH-Wert der wäßrigen Lösung hauptsächlich auf der Anwesenheit von Arginin beruht, und daß daher - sofern Arginin in einem molaren Überschuß vorhanden ist - die Zugabe der basischen Zusatzsubstanz entfallen kann.
Die Auswahl der gegebenenfalls zugefügten pharmazeutisch verträglichen basischen Zusatzsubstanz dient auch zur Verbes­ serung der Eigenschaft der fertigen pharmazeutischen Formulie­ rung.
Zum Beispiel verbessert die Verwendung einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat die rheologischen Eigenschaften der Mischung und macht sie besonders zur Granulierung und Kompression geeignet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt durch Mischen entsprechend üblicher Verfahren.
Wie bereits betont, ermöglichen die erfindungsgemäßen Zu­ sammensetzungen eine wesentliche Beschleunigung des Einsetzens der analgetischen Wirkung im Vergleich zu den auf dem Markt befindlichen Formulierungen, die Natrium-Naproxen enthalten (Beispiel 16).
Eine wesentliche Beschleunigung des Eintretens der analgeti­ schen Wirkung aufgrund einer Erhöhung der maximalen Konzen­ tration im Plasma erhält man mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch im Vergleich zu Zusammensetzungen, die eine äquivalente Menge an Naproxen in Form eines Argininsalzes enthalten (Beispiel 17).
Es sei bemerkt, daß der "AUC"-Wert (Fläche unter der Kurve) bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im wesentlichen die gleiche ist wie bei den auf dem Markt erhältlichen Formu­ lierungen, die Natrium-Naproxen enthalten oder bei den Formulierungen, die nur das Argininsalz von Naproxen enthal­ ten.
Vom praktischen Standpunkt aus gesehen bedeutet das, daß die analgetische Wirkung schneller beginnt (im allgemeinen nach einigen Minuten) und auch länger anhält.
Der Mechanismus, aufgrund dessen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine solche Beschleunigung beim Einsetzen der analgetischen Wirkung von Naproxen im Vergleich zu herkömmlichen Formulierungen mit Natrium-Naproxen bewirkt, ist noch nicht völlig klar.
Dieses Ergebnis scheint weder von teilweiser noch von völliger Salzbildung von Naproxen abhängig zu sein, so daß die Auflö­ sung im Magen beschleunigt vor sich geht, weil bekannt ist, daß Natriumsalz von Naproxen besser löslich ist und folglich eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit im Magen ermöglicht als Argininsalz [A. Fini et al., Pharm. Acta Helv., 60(2), 58- 62 (1985)].
Unverbindlich könnte angenommen werden, daß Arginin im Magen eine aktive Rolle spielt und zwar bei der Absorption von Naproxen in Form einer freien Säure.
Andererseits verhalten sich die erfindungsgemäßen Zusammen­ setzungen im Magen anders als Zusammensetzungen, die das Salz von Naproxen mit Arginin enthalten.
Tatsächlich erlaubt die Anwesenheit eines geringen Über­ schusses an Arginin oder einer geringen Menge einer pharmazeu­ tisch verträglichen basischen Hilfssubstanz entsprechend der vorliegenden Erfindung eine wesentliche prozentuale Erhöhung an gelöstem aktiven Bestandteil (Naproxen) im Magen im Vergleich zur Auflösung eines einfachen Argininsalzes im Magen (Beispiel 18).
Zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen wie Tabletten, Brausetabletten, Granulate, Pulver, Sirup und Lösungen können weitere, zur pharmazeutischen Verwendung geeignete Hilfs­ mittel wie z. B. Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Brausemi­ schungen und Färbemittel zu der erfindungsgemäßen Zusammen­ setzung zugegeben werden.
Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Formulierungen Naproxen in einer Menge von 125, 250 oder 500 mg.
Die Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen erfolgt mittels herkömmlicher Verfahren der Granulierung, Kompression oder Verdünnung.
Zur näheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegegeben, ohne diese darauf zu beschränken.
Beispiel 1
Es wurde eine Mischung der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 416 g
durch Mischen der beiden Pulver, die separat gesiebt worden waren, in einem Mischer bis zur Homogenität hergestellt.
Die wäßrige Lösung, erhalten durch Lösen von 0,916 g der erhaltenen Mischung in 200 ml Wasser, hatte einen pH-Wert von 8,2.
Beispiel 2
Es wurde eine Mischung der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 416 g
durch Naß-Granulation hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 3
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 302,5 g
Natriumbicarbonat 73 g
durch Mischen der drei Pulver, die separat gesiebt worden waren, in einem Mischer bis zum Erreichen der Homogenität hergestellt.
Beispiel 4
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 302,5 g
Natriumbicarbonat 73 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 5
Eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 378,2 g
Natriumbicarbonat 36,5 g
wurde durch Mischen der drei Pulver, die getrennt gesiebt worden waren, in einem Mischer bis zum Erreichen der Homogeni­ tät hergestellt.
Beispiel 6
Eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 378,2 g
Natriumbicarbonat 36,5 g
wurde durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 7
Eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 560 g
wurde durch Mischen der beiden Pulver, die getrennt gesiebt worden waren, in einem Mischer bis zum Erreichen der Homogeni­ tät hergestellt.
Alternativ wurde die Mischung mit Wasser granuliert und das Granulat in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 8
Es wurde eine Mischung mit der folgenden Zusammensetzung
Naproxen|500 g
L-Arginin 378,2 g
Natriumbicarbonat 54,7 g
durch Naßgranulieren hergestellt, und das Granulat wurde in einem stationären Ofen getrocknet.
Beispiel 9
Zu einer Mischung, die nach Beispiel 1 hergestellt worden war, wurden Saccharose (1939 g), Natriumsaccharin (20 g), Aspartam (25 g) und Minzaroma (100 g) zugegeben.
Die erhaltene Mischung wurde in etwa 1000 Portionen mit der folgenden Zusammensetzung (jeweils 3 g) geteilt:
Naproxen|500 mg
L-Arginin 416 mg
Saccharose 1939 mg
Natriumsaccharin 20 mg
Aspartam 25 mg
Minzaroma 100 mg
Beispiel 10
Saccharose (1939 g), Natriumsaccharin (20 g), Aspartam (25 g) und Minzaroma (100 g) wurden zu einem Granulat zugegeben, das wie nach Beispiel 2 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde in etwa 1000 Papier-Aluminium- Polyethylen-Behältnisse mit der folgenden Zusammensetzung aufgeteilt (jeweils 3 g):
Naproxen|500 mg
L-Arginin 416 mg
Saccharose 1939 mg
Natriumsaccharin 20 mg
Aspartam 25 mg
Minzaroma 100 mg
Alternativ wurde die Mischung in Behältnisse zu je 1,5 g oder 0,75 g gegeben, die dementsprechend 250 bzw. 125 mg Naproxen enthielten.
Beispiel 11
Mikrokristalline Zellulose (116 g), vernetztes Polyvinylpyrro­ lidon (40 g) und Magnesiumstearat (8 g) wurden zu einem Granulat zugegeben, das wie nach Beispiel 2 hergestellt worden war. Die erhaltene Mischung wurde bis zur Homogenität ver­ mischt.
Die Mischung wurde zu Tabletten gepreßt (1,080 g), wobei jede 500 mg Naproxen enthielt.
Alternativ wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 0,540 oder 0,270 g wogen und 250 mg bzw. 125 mg Naproxen enthielten.
Beispiel 12
Sorbit (1939 g), Natriumsaccharin (20 g), Aspartam (60 g) und Aprikosenaroma (100 g) wurden zu einem Granulat zugegeben, das entsprechend dem Beispiel 4 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde in etwa 1000 Papier-Aluminium- Polyethylen-Behältnisse in einer Menge von jeweils 3 g gegeben.
Alternativ wurde die Mischung in Behältnisse gegeben, die 1,5 oder 0,75 g und dementsprechend 250 mg oder 125 mg Naproxen enthielten.
Beispiel 13
Xylit (900,3 g), Natriumsaccharin (25 g), Aspartam (60 g) und Anisaroma (100 g) wurden zu einer Mischung zugegeben, die entsprechend dem Beispiel 6 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde in etwa 1000 Behältnisse mit der folgenden Zusammensetzung (jeweils 2 g) gegeben:
Naproxen|500 mg
L-Arginin 378,2 mg
Natriumbicarbonat 36,5 mg
Xylit 900,3 mg
Natriumsaccharin 25 mg
Aspartam 60 mg
Anisaroma 100 mg
Beispiel 14
Natriumbicarbonat (800 g), Natriumbitartrat (900 g), Aspartam (40 g) und Aroma (100 g) wurden zu einer Mischung zugegegeben, die entsprechend dem Beispiel 7 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde gepreßt und ergab Brausetabletten (2,9 g), die jeweils 500 mg Naproxen enthielten.
Alternativ wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 1,45 g hergestellt, die 250 mg Naproxen enthielten.
Beispiel 15
Natriumbicarbonat (800 g), Natriumbitartrat (900 g), Sac­ charose (1140 g) und Aroma (100 g) wurden zu einer Mischung zugegeben, die entsprechend dem Beispiel 7 hergestellt worden war.
Die erhaltene Mischung wurde gepreßt und ergab Brausetabletten (4 g), die jeweils 500 mg Naproxen enthielten.
Alternativ wurden Brausetabletten mit einem Gewicht von 2 g oder 1 g hergestellt, die 250 bzw. 125 mg Naproxen enthielten.
Beispiel 16
Wäßrige Lösungen eines Granulats, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, die 500 mg Naproxen enthielten (Behandlung A) und Lösungen eines handelsüblichen Natrium-Naproxen-Granulats mit einer äquivalenten Menge an aktivem Bestandteil (Behand­ lung B) wurden auf oralem Wege in einer Einzeldosis an 12 Versuchspersonen im Alter von 32,5 ± 4,05 Jahren verabreicht. Jede der Versuchspersonen war offensichtlich gesund, ins­ besondere in Bezug auf Nieren-, Leber- und Blutbildungs­ funktionen. Jede Versuchsperson erhielt beide Zusammensetzun­ gen in zwei Behandlungssitzungen, die im Abstand von 2 Wochen erfolgten, wobei die Reihenfolge der Verabreichung zufalls­ mäßig gewählt wurde. Bei jeder Behandlung wurden vor der oralen Verabreichung der Zusammensetzungen A oder B nüchtern von jeder Versuchsperson basale Proben venösen Blutes abgenom­ men (am Morgen). Weitere Blutproben wurden entnommen: 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 und 24 Stunden nach der Behand­ lung.
Die analytische Bestimmung von Naproxen in den Blutproben erfolgte nach dem im folgenden beschriebenen Hochdruck- Flüssigchromatographie (HPLC) -Verfahren.
Chromatographische Bedingungen:
  • - Vorrichtung HP 1090 L, ausgestattet mit einem Dioden­ feld-Nachweisgerät
  • - HPLC-Säule Hypersil ODS (5 µm, 100 × 2,1 mm) plus einer Vorsäule Hypersil ODS (5µm, 20×2,1 mm)
  • - Mobile Phase: Na2HPO4 · 2 H2O 0,03M (korrigiert auf pH-Wert 3 mit H3PO4 : CH3OH = 48 : 52)
  • - Fluß: 0,5 ml/Min.
  • - Temperatur der Säule: 40°C
  • - Wellenlänge: 230,4 nm
  • - Bezugspräparat: eine Lösung von Flurbiprofen in Methanol (0,15 mg/l).
Das Bezugspräparat (0,2 ml) wurde zu Plasma (0,1 ml) zu­ gegeben. Das Ganze wurde vermischt und stehen gelassen. Nach 30 Minuten wurde bei 4500 Umdrehungen pro 10 Minuten zen­ trifugiert. Der klare Überstand (10 ml) wurde in das HPLC- System injiziert.
Unter den beschriebenen Verfahrensbedingungen betrugen die Retentionszeiten:
Naproxen = 3,8 Min.
Bezugspräparat: 8,7 Min.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Durchschnittliche Plasmakonzentration an Naproxen nach oraler Behandlung mit einer Lösung einer erfindungsgemäßen pharmazeu­ tischen Zusammensetzung (Behandlung A) und nach oraler Behand­ lung mit einer handelsüblichen Zusammensetzung (Behandlung B). Verabreichte Dosis: 500 mg des aktiven Bestandteils
Pharmakokinetische Parameter
Es wurden die folgenden Parameter errechnet und bewertet: Die Fläche unter der Kurve der Naproxen-Plasmakonzentration vom Zeitpunkt "Null" bis zu 24 Stunden (AUCobs = AUCo → 24h), angegeben als µg×h×ml1-, wurde nach dem Verfahren der Trapezregel (Gibaldi M. und Perrier D., "Pharmacokinetics", S. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975) errechnet. Die Fläche unter der Kurve der Naproxen-Plasma-Konzentration vom Zeitpunkt "Null" bis "unendlich" (AUCtot) wurde nach der folgenden Formel errechnet: AUCo → 24h + AUC24 →∞
worin
und Ko = die Eliminierungskonstante
bedeuten.
Die durchschnittliche Peak-Zeit in Stunden erhielt man als Durchschnittswert aus den einzelnen Peak-Zeiten.
Die durchschnittliche Plasmakonzentration (Cmax), angegeben als µg/ml, wurde als Durchschnittswert aus den einzelnen Peak- Werten der Konzentrationen errechnet.
Die Verzögerungszeit (Stunden) ist die Verzögerung zwischen der Verabreichung des Arzneimittels und dem Beginn der Absorption.
Die Werte der oben genannten pharmakokinetischen Parameter werden in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Pharmakokinetische Parameter, erhalten nach oraler Behandlung mit einer Lösung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung (Behandlung A) und nach oraler Behandlung mit einer Lösung einer handelsüblichen Zusammensetzung (Behandlung B).
Verabreichte Dosis: 500 mg an aktivem Bestandteil
Aus den Werten der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfin­ dungsgemäßen Zusammensetzungen eine wesentliche Beschleunigung beim Einsetzten der analgetischen Wirkung aufweisen.
Die Peak-Zeit und die Verzögerungszeit sind wesentlich geringer als die Zeiten mit einer handelsüblichen Zusammen­ setzung mit Natrium-Naproxen, und die maximale Konzentration (Cmax) ist höher.
Beispiel 17
Wäßrige Lösungen eines Granulats, das nach Beispiel 6 hergestellt worden war und 250 mg Naproxen, Arginin und Natriumbicarbonat (Behandlung A) enthielt und eines Granulats, das eine äquivalente Menge des aktiven Bestandteils, jedoch in Form des Argininsalzes und ohne Natriumbicarbonat (Behand­ lung B) enthielt, wurden als Einzelgabe auf oralem Wege unter Fastenbedingungen an 6 männliche Versuchspersonen verabreicht. Die Verabreichung der Lösungen geschah in beiden Fällen nach einer offenen, abgeglichenen, auf Zufall beruhenden Überkreuz- Methode.
Zwischen den Behandlungen wurde ein Ausscheidungszeitraum von 7 Tagen eingehalten.
Bei jeder Behandlung wurde eine basale Probe venösen Blutes von jeder nüchternen Versuchsperson abgenommen vor der oralen Verabreichung der Zusammensetzungen A oder B abgenommen. Weitere Proben venösen Blutes wurden 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 8, 12, 24, 30 und 36 Stunden nach der Behandlung entnommen.
Die analytische Bestimmung von Naproxen in den Blutproben erfolgte nach dem im folgenden beschriebenen HPLC-Verfahren mit UV-Nachweis.
Chromatographische Bedingungen:
  • - HPLC-Säule Hypersil ODS (5 µm, 100 × 2,1 mm) plus einer Vorsäule Hypersil ODS (5 µm, 20×2,1 mm)
  • - Mobile Phase: Na2HPO4 · 2 H2O 0,03M (korrigiert auf pH-Wert 3 mit H3PO4 : CH3OH = 48 : 52)
  • - Fluß 0,5 ml/Min.
  • - Temperatur der Säule: 40°C
  • - Wellenlänge: 230,4 nm
  • - Bezugspräparat: eine Lösung von Flurbiprofen in Methanol (0,15 mg/l).
Das Bezugspräparat (0,2 ml) wurde zu Plasma (0,1 ml) zu­ gegeben. Das Ganze wurde vermischt und bei 4°C stehen gelassen.
Nach 30 Minuten wurde bei 4500 Umdrehungen pro 10 Minuten zentrifugiert. Der klare Überstand (0,1 ml) wurde in das HPLC- System injiziert. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Durchschnittliche Plasmakonzentration an Naproxen nach oraler Behandlung mit einer Lösung einer erfindungsgemäßen pharmazeu­ tischen Zusammensetzung (Behandlung A) und nach oraler Behand­ lung mit einer Zusammensetzung, die nur Naproxen in Form von Arginin-Salz enthielt (Behandlung B).
Verabreichte Dosis: 250 mg des aktiven Bestandteils
Pharmakokinetische Parameter
Es wurden die folgenden Parameter errechnet und bewertet: Die Fläche unter der Kurve der Naproxen-Plasmakonzentration vom Zeitpunkt "Null" bis zu 36 Stunden (AUCobs = AUC0 → 36), angegeben als µg×h×ml1-, wurde nach dem Verfahren der Trapezregel (Gibaldi M. und Perrier D., "Pharmacokinetics", S. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975) errechnet. Die Fläche unter der Kurve der Naproxen-Plasma-Konzentration vom Zeitpunkt "Null" bis "unendlich" (AUCtot) wurde nach der folgenden Formel errechnet: AUCo → 36h + AUC36 → ∞ worin
und Ko = die Eliminierungskonstante
bedeuten.
Die durchschnittliche Peak-Zeit in Stunden erhielt man als Durchschnittswert aus den einzelnen Peak-Zeiten.
Die durchschnittliche Plasmakonzentration (Cmax), angegeben als µg/ml, wurde als Durchschnittswert aus den einzelnen Peak- Werten der Konzentrationen errechnet.
Die Elimierungs-Halbwertzeit (t 1/2) wird in Stunden angege­ ben.
Die Werte der oben genannten pharmakokinetischen Parameter werden in der folgenden Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Pharmakokinetische Parameter, erhalten nach oraler Behandlung mit einer Lösung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung (Behandlung A) und nach oraler Behandlung mit einer Lösung einer Zusammensetzung, die nur eine äquivalente Menge an Naproxen in Form des Argininsalzes (Behandlung B) enthielt.
Verabreichte Dosis: 250 mg an aktivem Bestandteil
Aus den Werten der Tabelle ergibt sich ganz klar, daß eine Zusammensetzung, die Naproxen, Arginin und Natriumbicarbonat im Verhältnis 1 : 1 : 0,2 - entsprechend der vorliegenden Erfin­ dung - enthält, eine maximale Konzentration im Plasma (Cmax) ermöglicht, die beträchtlich höher als von einer Zusammen­ setzung ist, die nur Argininsalz von Naproxen enthält. Das bedeutet, daß die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung größer ist und schneller eintritt.
Beispiel 18
Wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, das nach Beispiel 8 hergestellt wurde, das 200 mg Naproxen, Arginin und Natrium­ bicarbonat enthielt (Präparat A) und eines Granulats, das eine äquivalente Menge des aktiven Bestandteils, jedoch in Form des Argininsalzes und ohne Natriumbicarbonat enthielt (Präpa­ rat B) wurden mit HCl 0,03N (30 ml) behandelt, um die Acidität zu simulieren, die im Magensaft produziert wird.
Die erhaltenen Suspensionen wurden mit einer Millipore- Filter-Membran (0,8 µm) filtriert.
Eine quantitative Bestimmung des in der Ausgangssuspension, in der filtrierten Lösung und im Filterrückstand vorhandenen Naproxens wurde nach dem folgenden Verfahren durchgeführt.
Vorrichtung: Hewlett-Packard -Flüssigchromatograph (Mod. 1050 und Mod. 109A) mit UV-Detektor mit veränderbarer Wellenlänge. Hewlett-Packard-Datenaufzeichnungssystem (Mod. 3359A).
Säule: Hewlett-Packard RP-18, 200×4,6 nm, 5 µm,
Chromatographische Bedingungen:
  • - mobile Phase: Tetrabutylammoniumhydroxid 0,005M, eingestellt auf pH-Wert 7,0 mit Phosphorsäure : Acetonitril = 62 : 38
  • - Fluß 2,0 ml/Min.
  • - Temperatur des Eluierungsmittels: Raumtemperatur
  • - Säulentemperatur: 40°C
  • - injiziertes Volumen: 10 µl
  • - Retentionszeit: 2,2 Min.
Herstellung der Standardlösung: Naproxen (200 mg) wurde in der mobilen Phase zu einem Volumen von 100 ml gelöst. Eine Teilmenge (5 ml) der erhaltenen Lösung wurde weiterhin mit der mobilen Phase zu einem Volumen von 20 ml verdünnt. Herstellung der Lösung der Probe: die Ausgangssuspension und die nach der Filtration der Ausgangssuspension erhaltene Lösung wurden in geeigneter Weise mit der mobilen Phase derart verdünnt, daß eine theoretische Naproxen-Konzentration erhalten wurde, die der Konzentration der Standardlösung so ähnlich wie möglich war (etwa 0,5 mg/ml). Der filtrierte Rückstand wurde mit der mobilen Phase zu einem Volumen gelöst, das der theoretischen Naproxen-Konzentration der Standardlö­ sung so nahe wie möglich entsprach.
Die nachgewiesenen Mengen an Naproxen werden in der folgenden Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Mengen an Naproxen, die unter simulierten Magenbedingungen gelöst wurden, hergestellt aus einem erfindungsgemäßen Granulat (Präparat A) und aus einem Granulat, das eine äquivalente Menge des aktiven Bestandteils enthielt (Präparat B).
Aus den vorstehenden Daten ist klar ersichtlich, daß - unter Bedingungen, die die Magenacidität simulieren - die erfin­ dungsgemäße Zusammensetzung die Lösung einer größeren Menge an aktivem Bestandteil ermöglicht als eine Zusammensetzung, die eine äquivalente Menge an Naproxen in Form des Arginin­ salzes enthält.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur oralen Anwendung geeignet ist, und die aus einer Mischung von Naproxen und Arginin in einem Molverhältnis von 1 : 0,8 bis 1 : 1,5 und gegebenenfalls einer pharmazeutisch verträglichen basischen Hilfssubstanz in einem Molverhältnis bis zu 0,7 (bezogen auf Naproxen) besteht, so daß nach Auflösen in Wasser die erhalte­ ne wäßrige Lösung einen pH-Wert von 7,5 bis 9,0 aufweist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arginin L-Arginin ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen Naproxen und Arginin von 1 : 0,8 bis 1 : 1,2 beträgt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Naproxen zu Arginin 1 : 1,1 beträgt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet daß die pharmazeutisch verträgliche basische Hilfssubstanz ausgewählt wird aus der Gruppe: Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Dinatrium- oder Dikaliumphosphat, Natriumphosphat (Na3PO4) oder Kaliumphosphat (K3PO4), Natrium- oder Kaliumcitrat, Natrium- oder Kaliumtartrat, N-Methylglukamin, D-Glukamin oder Glukosamin und Mischungen von diesen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch verträgliche basische Hilfssubstanz Natrium- oder Kaliumbicarbonat ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Naproxen zu der pharmazeutisch verträglichen basischen Hilfssubstanz von 1 : 0,2 bis 1 : 0,4 beträgt.
8. Pharmazeutische Formulierung zur oralen Anwendung, die eine Zusammensetzung nach Anspruch 1-7 und zur pharmazeuti­ schen Verwendung geeignete Trägermittel enthält.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Naproxen in einer Menge von 125, 250 oder 500 mg enthält.
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