DE4309333A1 - Superparamagnetic particles, process for their production and use thereof - Google Patents

Superparamagnetic particles, process for their production and use thereof

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Abstract

The invention relates to superparamagnetic particles which can be used in medicine for damaging tumours, for enhancing immunity and for diagnosis. This is achieved according to the invention by very small superparamagnetic one-domain particles being induced to aggregate and being protected from further aggregation by a chemical linkage of reactive stabiliser substances on the surface of the superparamagnetic particles. The particles therefore consist of stable, degradable aggregates with a particle size in the range between 10 and 1000 nanometers with defined behaviour in the magnetic field, with the aggregates consisting of a plurality of small superparamagnetic one-domain particles of iron oxide, mixed iron oxide, or iron, and with a particle size in the range between 3 and 20 nanometers, which carry, chemically bonded to their surface, organic substances of the group of phosphate-, diphosphate-, polyphosphate-, thiophosphate-, phosphonate- or thiophosphonate-group-containing polyalkylene glycols, phosphate-group-containing nucleotides, their oligomers or their polymers, and phosphate-group-containing carbohydrates, which may have further binding sites. Both the superparamagnetic aggregates and the reactive stabiliser substances may be active substances in the sense according to the invention.

Description

Die Erfindung betrifft superparamagnetische Teilchen, die auf ihrer Oberfläche organische Substanzen chemisch gebunden haben, die gegebenenfalls weitere Bindungsstellen zur Kopplung von gewebespezifischen Bindungssubstanzen, diagnostischen oder phar­ makologisch wirksamen Substanzen besitzen sowie neue damit in Zusammenhang stehende Verbindungen und die Verwendung dieser Teilchen und Verbindungen in der Medizin zur Tumorschädigung, Immunsteigerung und Diagnostik.The invention relates to superparamagnetic particles based on have chemically bound organic substances on their surface, the possibly further binding sites for the coupling of tissue-specific binding substances, diagnostic or phar possess macologically active substances as well as new ones Related connections and the use of them Particles and compounds in medicine for tumor damage, Immune boost and diagnostics.

Magnetische Teilchen sind in einer Vielzahl von Veröffentlichun­ gen und Patenten beschrieben worden, vor allen Dingen für die magnetische Separationstechnik und für den Einsatz als Kontrast­ mittel in der NMR-Diagnostik.Magnetic particles are in a variety of publications conditions and patents, especially for the magnetic separation technology and for use as contrast medium in NMR diagnostics.

In den 1960′er Jahren versuchte man ferromagnetischen Teilchen als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik und für ein magne­ tisch kontrolliertes drug targeting einzusetzen. So z. B. MEY- ERS,P.H. et al. J. Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med., 90,1068,1963; Frei, F.H. et al. J. Appl. Phys., 39,999,1968; Naka­ mura et al. J. Appl. Phys., 42,1320,1971; Hier erwies sich die irreversible Aggregation der Magnetteilchen unter der Wirkung eines Magnetfeldes als Problem bei der in vivo Anwendung. Ähn­ liches gilt für die DE-A-35 90 398, US-A-4,675,173, US-A- 4,615,879, WO 84/02643, GB-A-8408127 und WO 84/04330. Hier wer­ den ferromagnetische Teilchen mit Weiß′schen Bezirken in der Größenordnung von einigen Hundert bis einigen Tausend Angström­ einheiten vorgeschlagen, die mit einer Polymerbeschichtung ver­ sehen wurden, um Substanzen mit Bindeaffinität für Gewebe kop­ peln zu können.In the 1960s, ferromagnetic particles were tried as a contrast medium for X-ray diagnostics and for a magne use table-controlled drug targeting. So z. B. MEY- ERS, P.H. et al. J. Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med., 90,1068,1963; Frei, F.H. et al. J. Appl. Phys., 39,999, 1968; Naka mura et al. J. Appl. Phys., 42, 1320, 1971; Here it turned out irreversible aggregation of the magnetic particles under the action of a magnetic field as a problem in in vivo use. Similar Lich applies to DE-A-35 90 398, US-A-4,675,173, US-A- 4,615,879, WO 84/02643, GB-A-8408127 and WO 84/04330. Here who the ferromagnetic particles with white areas in the On the order of a few hundred to a few thousand angstroms units proposed that ver with a polymer coating have been seen to copy substances with binding affinity for tissues to be able to pel.

Ferromagnetische Teilchen in der vorgeschlagenen Größe haben so große magnetische Momente, daß die Teilchen sich zu größeren Aggregaten zusammenlagern, auch wenn sie mit einer Polymerbe­ schichtung versehen werden. Schon während der Beschichtung lie­ gen die Teilchen aggregiert vor. Solche ferromagnetischen Teil­ chen würden bei parenteraler Anwendung im Körper sedimentieren, die toxischen Nebenwirkungen groß sein.Ferromagnetic particles in the proposed size have so  great magnetic moments that the particles become larger Store aggregates together, even if they contain a polymer layering. Already during the coating the particles are aggregated. Such ferromagnetic part would sediment in the body when used parenterally, the toxic side effects are great.

Ähnliche Nachteile treffen auch für die in der DE-A-34 43 251 und DE-A-34 43 252 verwendeten Dispersionen von ferromagnetischen Teilchen zu, wo die magnetischen Wechselwirkungen zwischen den Teilchen zu Aggregation und Sedimentation führen. Die irrever­ sible Sedimentation der Magnetteilchen erfolgt besonders bei der Einwirkung von Magnetfeldern sehr schnell. Treten Inhomogenitä­ ten des Magnetfeldes auf, konzentrieren sich die Magnetteilchen immer an den Stellen hoher Feldstärken. Diese Nachteile treten besonders bei NMR-Diagnoseverfahren und beim magnetischen drug targeting auf, wobei es zur Ausbildung sehr großer irreversibler Teilchenaggregate kommen kann, die eine große Emboliegefahr bedeuten.Similar disadvantages also apply to those in DE-A-34 43 251 and DE-A-34 43 252 used dispersions of ferromagnetic Particles to where the magnetic interactions between the Particles lead to aggregation and sedimentation. The irreverent Sible sedimentation of the magnetic particles takes place especially in the Exposure to magnetic fields very quickly. Occur inhomogeneity the magnetic field, the magnetic particles concentrate always in places with high field strengths. These disadvantages occur especially in NMR diagnostic methods and magnetic drug targeting on, making it very large irreversible Particle aggregates can come with a great risk of embolism mean.

Noch größere ferromagnetische Teilchen sind in US-A-3,933,997, US-A-3,652,761, Nature 270,259,1977, J. Allergy Clin. Immunol. 61,23,1978, US-A-4,177,253, Clin. Chem., 26,730,1980, Clin. Chem., 26,1281,1980, US-A-3,970,518, US-A-4,230,685, US-A- 4,267,234, US-A-4,152,210, US-A-4,343,901 beschrieben. Diese Magnetteilchen mit Durchmesser zwischen 10 und 160 µm lassen sich schon mit schwachen Magnetfeldern abscheiden, haben aber den Nachteil, daß sie sehr schnell sedimentieren, eine kleine spezifische Oberfläche für die Bindung von pharmakologisch akti­ ven Substanzen besitzen, im Magnetfeld irreversibel agglomerie­ ren und für drug targeting wegen der Emboliegefahr zu groß sind.Even larger ferromagnetic particles are described in US-A-3,933,997, US-A-3,652,761, Nature 270,259,1977, J. Allergy Clin. Immunol. 61,23,1978, US-A-4,177,253, Clin. Chem., 26, 730, 1980, Clin. Chem., 26,1281,1980, US-A-3,970,518, US-A-4,230,685, US-A- 4,267,234, US-A-4,152,210, US-A-4,343,901. This Leave magnetic particles with a diameter between 10 and 160 µm separate with weak magnetic fields, but have the disadvantage that they sediment very quickly, a small one specific surface for the binding of pharmacologically active possess substances, irreversibly agglomerated in the magnetic field ren and are too large for drug targeting because of the risk of embolism.

Die irreversible Agglomeration der Magnetteilchen im Magnetfeld läßt sich verhindern, in dem superparamagnetische Teilchen ange­ wendet werden. Superparamagnetische Teilchen besitzen keine Remanenz, d. h. sie lassen sich in einem magnetischen Gradienten­ feld reversibel bewegen und konzentrieren. Solche superparama­ gnetischen Teilchen sind z. B. Eisenoxide mit einem Teilchen­ durchmesser kleiner als 0,02 µm.The irreversible agglomeration of the magnetic particles in the magnetic field can be prevented in the superparamagnetic particles be applied. There are no superparamagnetic particles Remanence, d. H. they can be in a magnetic gradient  Reversibly move and concentrate the field. Such superparama magnetic particles are e.g. B. iron oxides with a particle diameter less than 0.02 µm.

Damit diese superparamagnetischen Teilchen in wäßrigen Disper­ sionen nicht sedimentieren, werden Stabilisatorsubstanzen zu­ gegeben, die sich adsorptiv auf den Teilchenoberflächen anla­ gern. Solche Teilchen sind in US-A-3,215,572, US-A-3,531,413, US-A-3,917,538, WO 85/02772, US-A-4,101,435 und US-A-4,452,773, SE-A-8307060-7 beschrieben.So that these superparamagnetic particles in aqueous disper If sediments do not sediment, stabilizer substances become too given that adsorptively on the particle surfaces gladly. Such particles are described in US-A-3,215,572, US-A-3,531,413, US-A-3,917,538, WO 85/02772, US-A-4,101,435 and US-A-4,452,773, SE-A-8307060-7.

Die adsorptionsstabilisierten Magnetteilchen sind unter physio­ logischen Bedingungen nicht stabil, da durch Ablösung der Stabi­ lisatorsubstanzen die Magnetteilchen leicht aggregieren.The adsorption-stabilized magnetic particles are under physio logical conditions are not stable, as the stabilizer is detached lisator substances easily aggregate the magnetic particles.

Werden an adsorptionsstabilisierte Magnetteilchen Substanzen mit Bindeaffinität für bestimmte Gewebe oder pharmakologischer Wir­ kung gekoppelt, so besteht die Gefahr, daß die Stabilisatorsub­ stanzen und somit die Substanzen mit Bindeaffinität und pharma­ kologischer Wirkung von den Magnetteilchen abgelöst werden und die Magnetteilchen den Bindungsort nicht erreichen oder bei magnetischem drug targeting die pharmakologisch wirksame Sub­ stanz am Wirkungsort nicht angereichert wird.Are substances on adsorption-stabilized magnetic particles Binding affinity for certain tissues or pharmacological Wir kung coupled, there is a risk that the stabilizer sub punch and thus the substances with binding affinity and pharma ecological effect are detached from the magnetic particles and the magnetic particles do not reach the binding site or at magnetic drug targeting the pharmacologically active sub punch is not enriched at the place of action.

In der EP-A-0284549 enthalten die Stabilisatorsubstanzen Phosphat- oder Phosphonatgruppen, über die sie mit der Oberflä­ che der superparamagnetischen Teilchen chemisch verbunden sind. Enthalten die Stabilisatorsubstanzen noch chemisch reaktive Gruppen, können pharmakologisch wirksame Substanzen gekoppelt werden. Diese chemisch stabilisierten superparamagnetischen Teilchen sedimentieren nicht in wäßrigen Dispersionen, sie haben nur einen Durchmesser von 0,003 bis 0,01 µm. Bei parenteraler Anwendung erfolgt keine Ablösung der Stabilisatorsubstanzen, d. h. es erfolgt keine Aggregation und Sedimentation im Blut und damit eine gute Verteilung im Organismus.EP-A-0284549 contains the stabilizer substances Phosphate or phosphonate groups, over which they with the surface surfaces of the superparamagnetic particles are chemically bonded. Do the stabilizer substances still contain chemically reactive substances? Groups, pharmacologically active substances can be coupled become. These chemically stabilized superparamagnetic Particles do not sediment in aqueous dispersions, they have only a diameter of 0.003 to 0.01 µm. With parenteral Application does not detach the stabilizer substances, d. H. there is no aggregation and sedimentation in the blood and thus a good distribution in the organism.

Für ein magnetisches drug targeting sind diese Magnetteilchen zu klein, da sehr große Magnetfeldgradienten eingesetzt werden müßten, um eine Anreicherung der Magnetteilchen in bestimmte Körperregionen zu erreichen.These magnetic particles are too suitable for magnetic drug targeting  small, since very large magnetic field gradients are used would have to be in order to enrich the magnetic particles in certain To reach body regions.

Größere superparamagnetische Teilchen lassen sich durch Einbet­ ten von kleinen, 0,01 µm großen superparamagnetischen Teilchen in poröse Polymerteilchen (SE-A-7706431, Polyglutaraldehyd-Polymere (US-A-4,267,234), Silan-Polymere (US-A-4,554,088), Albumin-Kon­ densations-Polymere (US-A-4,675,173) oder Celluloseester (Ito,R.,et al., Int.J. Pharm., 61,109,1990), herstellen. Die Teilchendurchmesser liegen im Bereich von 0,05 bis 100 µm. Bis auf die Albumin-Kondensations-Polymere und die Celluloseester sind alle verwendeten Polymerisationschemikalien physiologisch bedenklich und die Auflösegeschwindigkeit der Magnetteilchen im Körper sehr klein. Alle genannten größeren superparamagnetischen Teilchen sedimentieren im Schwerefeld der Erde, sie müssen des­ halb vor der Benutzung wieder dispergiert werden.Larger superparamagnetic particles can be embedded of small, 0.01 µm large superparamagnetic particles in porous polymer particles (SE-A-7706431, polyglutaraldehyde polymers (US-A-4,267,234), silane polymers (US-A-4,554,088), albumin con densations polymers (US-A-4,675,173) or cellulose esters (Ito, R., et al., Int.J. Pharm., 61,109,1990). The Particle diameters range from 0.05 to 100 µm. To on the albumin condensation polymers and the cellulose esters all polymerization chemicals used are physiological questionable and the dissolution rate of the magnetic particles in the Body very small. All of the larger superparamagnetic mentioned Particles sediment in the gravitational field of the earth, they have to be redispersed half before use.

Die Eisenoxidgehalte der Polymerteilchen liegen im Bereich von 10 bis maximal 50 Gew.%, der Volumenanteil bei maximal 10 Vol.%.The iron oxide contents of the polymer particles are in the range of 10 to a maximum of 50% by weight, the volume fraction at a maximum of 10% by volume.

Je kleiner die Magnetteilchen sind, desto höhere Magnetfeldgra­ dienten benötigt man beim magnetischen drug targeting, um die Magnetteilchen in bestimmte Körperregionen zu konzentrieren. Je größer die Magnetteilchen sind, desto schneller werden sie vom retikuloendothelialem System gebunden, d. h. die Bioverfügbarkeit verkürzt sich und um so kleiner ist der Anteil an gebundener pharmakologische wirksamer Substanz. Optimale Magnetteilchen für ein magnetisches drug targeting sollten demzufolge möglichst klein sein, eine möglichst große Beladung mit pharmakologisch wirksamen Substanzen, einen möglichst hohen Anteil an Magnetma­ terial, eine möglichst große magnetische Permeabilität des Ma­ gnetmaterials, eine möglichst große Auflösungsgeschwindigkeit im Körper, und eine ausreichende Bioverträglichkeit im Körper be­ sitzen.The smaller the magnetic particles, the higher the magnetic field is required in magnetic drug targeting to achieve the Focus magnetic particles in certain areas of the body. Each the larger the magnetic particles are, the faster they will be reticuloendothelial system bound, d. H. the bioavailability shortens and the smaller the proportion of bound pharmacologically active substance. Optimal magnetic particles for Magnetic drug targeting should therefore be done as far as possible be small, as large a pharmacological load as possible effective substances, the highest possible proportion of Magnetma material, the greatest possible magnetic permeability of the Ma gnetmaterials, the highest possible dissolution rate in Body, and sufficient biocompatibility in the body to sit.

Der in Anspruch 1 angegebene Erfindung liegt die Aufgabe zugrun­ de, neue Verbindungen und superparamagnetische Teilchen herzu­ stellen, um die eingangs genannten Nachteile zu vermeiden und neue Anwendungsgebiete insbesondere bei der Tumorbekämpfung und der Immunsteigerung zu erschließen.The invention specified in claim 1 is based on the object de, new compounds and superparamagnetic particles to avoid the disadvantages mentioned above and new areas of application in particular in the fight against tumors and to tap the immune boost.

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß sehr kleine su­ perparamagnetische Eindomänenteilchen zur Aggregation gebracht werden und durch eine chemische Bindung von reaktiven Stabilisa­ torsubstanzen auf der Oberfläche der superparamagnetischen Teil­ chen vor einer weiteren Aggregation geschützt werden. Dabei können sowohl die neuen superparamagnetischen Aggregate als auch die reaktiven Stabilisatorsubstanzen im erfindungsgemäßen Sinne wirksame Substanzen sein.According to the invention this is achieved in that very small su perparamagnetic single domain particles brought to aggregation and by chemical bonding of reactive stabilizers door substances on the surface of the superparamagnetic part be protected from further aggregation. Here can use the new superparamagnetic units as well the reactive stabilizer substances in the sense of the invention be effective substances.

Es ist vorteilhaft die superparamagnetischen Eindomänenteilchen so klein als möglich herzustellen, um die biologische Abbaubar­ keit hoch und die Toxizität möglichst gering zu halten. Die superparamagnetischen Eindomänenteilchen liegen dabei im Durch­ messerbereich von 0.001 bis 0,02 µm, vorzugsweise im Bereich von 0,003 bis 0,01µm.It is advantageous to use the superparamagnetic single domain particles as small as possible to make it biodegradable high and to keep the toxicity as low as possible. The superparamagnetic single-domain particles lie in the through knife range from 0.001 to 0.02 µm, preferably in the range of 0.003 to 0.01 µm.

Als physiologisch verträgliche Materialien für den in vivo Ein­ satz kommen z. B. γ-Fe2O3, Fe3O4 und Fe zur Anwendung. Für in vitro Anwendungen sind auch toxischere Magnetmaterialien ein­ setzbar, wie Eisenmischoxide der allgemeinen Formel MO·Fe2O33, worin M die zweiwertigen Metallionen Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr, Cu oder Gemische davon bedeuten oder wie Eisenmischoxide der allgemeinen Formel mFe2O3×nMe2O3, worin Me die dreiwertigen Metallionen Al, Cr, seltene Erdmetalle oder Gemische davon bedeuten.As physiologically compatible materials for in vivo use such. B. γ-Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 and Fe for use. For in vitro applications, more toxic magnetic materials can also be used, such as mixed iron oxides of the general formula MO · Fe 2 O 3 3, in which M denotes the divalent metal ions Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr, Cu or mixtures thereof or as mixed iron oxides of the general formula mFe 2 O 3 × nMe 2 O 3 , in which Me denotes the trivalent metal ions Al, Cr, rare earth metals or mixtures thereof.

Erfindungsgemäß werden die superparamagnetischen Eindomänenteil­ chen durch eine thermische Behandlung in wäßriger Dispersion, gegebenenfalls unter Änderung des pH-Wertes und/oder des Druk­ kes, zur Aggregation gebracht. Überraschend wurde gefunden, daß sich die superparamagnetischen Eindomänenteilchen, bei einer Erwärmung auf Temperaturen zwischen 70 und 120°C, zu größeren superparamagnetische Teilchen zusammenlagern, insbesondere dann, wenn der pH-Wert der Dispersion durch Zugabe von Säuren zwi­ schen 3 und 7 eingestellt wird. Überraschend findet kein Kri­ stallwachstum statt, was zu ferromagnetischen Teilchen führen würde, sondern nur eine Aggregation der Eindomänenteilchen zu größeren Teilchenverbänden, so daß der superparamagnetische Charakter der Aggregate erhalten bleibt. Je nach pH-Wert, Tempe­ ratur, Temperaturgradient, Aggregationszeit, Elektrolytart und Elektrolytkonzentration der wäßrigen Dispersion lassen sich unterschiedliche Teilchendurchmesser in engen Durchmesserberei­ chen herstellen. Je niedriger der pH-Wert der Dispersion einge­ stellt wird, desto größer werden die Aggregate. In die gleiche Richtung wirken eine Temperaturerhöhung und eine Verlängerung der Aggregationszeit. Bei zu langen Aggregationszeiten bilden sich vermehrt größere ferromagnetische Teilchen, die für die erfindungsgemäße Anwendung nicht geeignet sind. Auch die Elek­ trolytart und die Elektrolytkonzentration wirken über die Dicke der elektrochemischen Doppelschicht der superparamagnetischen Eindomänenteilchen auf die Teilchenaggregation ein.According to the superparamagnetic one-domain part by thermal treatment in aqueous dispersion, if necessary by changing the pH and / or the pressure kes, brought to aggregation. It was surprisingly found that  the superparamagnetic one-domain particles, at one Warming to temperatures between 70 and 120 ° C, to larger ones superparamagnetic particles, especially if if the pH of the dispersion between the addition of acids 3 and 7 is set. Surprisingly no Kri finds stall growth instead, which lead to ferromagnetic particles would, but only an aggregation of the single domain particles larger particle groups, so that the superparamagnetic The character of the aggregates is retained. Depending on pH, tempe temperature, temperature gradient, aggregation time, type of electrolyte and Electrolyte concentration of the aqueous dispersion can be different particle diameters in narrow diameter ranges manufacture. The lower the pH of the dispersion turned on the larger the aggregates become. In the same An increase in temperature and an extension act in the direction the aggregation time. Form if aggregation times are too long larger ferromagnetic particles that are used for the application according to the invention are not suitable. The Elek The type of trolyte and the electrolyte concentration act across the thickness the electrochemical double layer of the superparamagnetic Single domain particles on particle aggregation.

Die herstellbaren Teilchendurchmesser liegen im Bereich von 0,01 bis 10 µm, vorzugsweise jedoch im Bereich von 0,02 bis 1µm, insbesondere im Bereich von 0,02 bis 0,5 µm. Die kleinen Teil­ chen sind wegen ihrer großen Oberfläche und der damit verbunde­ nen größeren Wirkstoffbindung bevorzugt.The particle diameters that can be produced are in the range of 0.01 to 10 µm, but preferably in the range from 0.02 to 1 µm, especially in the range of 0.02 to 0.5 µm. The little part Chen are because of their large surface and the associated NEN larger drug binding preferred.

Erfindungsgemäß erfolgt die Stabilisierung der Magnetteilchen durch eine chemische Bindung von phosphat-, thiophosphat- oder phosphonatgruppenhaltigen Stabilisatorsubstanzen auf der Ober­ fläche der superparamagnetischen Teilchen. Die Stabilisatorsub­ stanz muß so beschaffen sein, daß sie mit Wasser mischbar ist und den Magnetteilchenabstand so groß hält, daß die kinetische Energie der Magnetteilchen größer als die magnetische Wechsel­ wirkungsenergie ist. Die Stabilisatorsubstanzen können ausge­ wählt werden unter den folgenden organischen Substanzen,According to the invention, the magnetic particles are stabilized by chemical bonding of phosphate, thiophosphate or stabilizer substances containing phosphonate groups on the upper area of the superparamagnetic particles. The stabilizer sub Punch must be such that it is miscible with water and keeps the magnetic particle spacing so large that the kinetic Energy of the magnetic particles larger than the magnetic alternation is energy. The stabilizer substances can  choose from the following organic substances,

  • (i) den Verbindungen der allgemeinen Formel X - (Polyalkylenglykol)n - A - Bworin X eine funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt aus Alkoxy-, Alkylamino- und Alkylthiogruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy- und der Alkylgruppe zwischen 1 und 4 beträgt;(i) the compounds of the general formula X - (polyalkylene glycol) n - A - Bworin X represents a functional group selected from alkoxy, alkylamino and alkylthio groups, in which the number of carbon atoms of the alkoxy and alkyl groups is between 1 and 4 amounts to;

Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Wasser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypro­ pylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copolymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG-PPG- Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acyla­ min-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist phosphorhaltiger Rest, ausgewählt unter Monophosphat, Diphosphat, Polyphosphat, Phosphonat, Thiophosphat, Thiophospho­ nat;
wobei beispielhafte Stabilisatorsubstanzen für diese Polyalky­ lenglykole Mono- und Di-[ω-Ethylamino-polyethylenglykol]-diphos­ phat [Molekulargewicht (MG) des PEG ca. 1500], Mono- und Di-[ω-Ethoxy-polyethylenglykol]-thiophosphat (MG des PEG ca. 1000) oder Mono- und Di-[ω-Methoxy-polyethylenglykol-poly­ propylenglykol]-phosphat, hergestellt aus Polyglykol M41/40 (Handelsbezeichnung der Fa. Hoechst, Deutschland) sind;Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue made from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymers (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 ;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group in which the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group is in the range of 1 to 4;
B is a phosphorus-containing radical selected from monophosphate, diphosphate, polyphosphate, phosphonate, thiophosphate, thiophosphonate;
exemplary stabilizer substances for these polyalkylene glycols mono- and di- [ω-ethylamino-polyethylene glycol] diphosphate [molecular weight (MW) of the PEG approx. 1500], mono- and di- [ω-ethoxy-polyethylene glycol] thiophosphate (MG of the PEG approx. 1000) or mono- and di- [ω-methoxy-polyethylene glycol-poly propylene glycol] phosphate, made from polyglycol M41 / 40 (trade name from Hoechst, Germany);

  • (ii) aus den phosphatgruppenhaltigen Nucleotiden Mono-, Di-, Tri-phosphorsäureestern oder Mono-, Di-, Tri-phosphorsäure­ esterchloriden von Adenosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, Thymi­ din, Desoxyadenosin, Desoxyguanosin, Desoxycytidin, Desoxythymi­ din, Inosin, Pyrimidin, Cytosin, Uracil, Thymin, Purin, Adenin, Guanin, Methylcytosin, 5-Hydroxymethyl-cytosin, 2-Methyladenin, 1-Methylguanin, Thiamin, Flavin, Riboflavin sowie Pyridoxalphos­ phat, Pyridoxaminphosphat, Ribonucleinsäure, Ribonucleinsäurese­ quenzen, Desoxyribonucleinsäuren, Desoxyribonucleinsäuresequen­ zen;(ii) from the phosphate group-containing nucleotides mono-, di-, Tri-phosphoric acid esters or mono-, di-, tri-phosphoric acid ester chlorides of adenosine, guanosine, cytidine, uridine, thyme din, deoxyadenosine, deoxyguanosine, deoxycytidine, deoxythymi  din, inosine, pyrimidine, cytosine, uracil, thymine, purine, adenine, Guanine, methylcytosine, 5-hydroxymethyl-cytosine, 2-methyladenine, 1-methylguanine, thiamine, flavin, riboflavin and pyridoxalphos phate, pyridoxamine phosphate, ribonucleic acid, ribonucleic acid sequences, deoxyribonucleic acids, deoxyribonucleic acid sequences Zen;
  • (iii)aus den phosphat-, diphosphat-, polyphosphat- und thio­ phosphatgruppenhaltigen Kohlehydraten, wobei die Kohlehydratre­ ste aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desox­ yribose, Inosit, aus den Oligosacchariden Saccharose, Raffinose, Gentianose, Malecitose, Stachyose, Verbascose, aus den Polysac­ chariden Stärke, Lichenine, Glykogen, Dextrine, Dextrane, Inuli­ ne, Fruktosane, Lävane, Mannane, Galaktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Glycoproteide, aus Polyuridenyl­ säure, Polyglucuronsäure, Polygalacturonsäure, Polymannuronsäure und/oder Alginsäure bestehen; oder aus mehreren dieser Reste.(iii) from the phosphate, diphosphate, polyphosphate and thio carbohydrates containing phosphate groups, the carbohydrates consist of the monosaccharides glucose, fructose, ribose, deox yribose, inositol, from the oligosaccharides sucrose, raffinose, Gentianose, malecitose, stachyose, verbascose, from the Polysac charid starch, lichenins, glycogen, dextrins, dextrans, inuli ne, fructosane, levane, mannane, galactane, xylane, arabane, Pectins, macropolysaccharides, glycoproteins, from polyuridenyl acid, polyglucuronic acid, polygalacturonic acid, polymannuronic acid and / or alginic acid exist; or from several of these residues.

Erfindungsgemäß können an die Stabilisatorsubstanzen, die an die superparamagnetischen Teilchenoberfläche gebunden sind, gewebe­ spezifische Bindungssubstanzen oder pharmakologisch wirksame Substanzen gekoppelt werden, wenn die Stabilisatorsubstanzen wenigstens zwei chemisch reaktive funktionelle Gruppen tragen, wobei die Phosphat-, Diphosphat-, Polyphosphat-, Thiophosphat-, Phosphonat- oder Thiophosphonatgruppe für die chemische Bindung zu den superparamagnetischen Teilchen dienen und die restlichen reaktiven funktionellen Gruppen, die z. B. aus Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Dichlortriazin-, Hydro­ xamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat-, Toluolsulfonatgruppen bestehen, für die Bindung von gewebespezifischen Bindungssubstanzen und pharmakologisch wirksamen Substanzen dienen.According to the invention, the stabilizer substances attached to the superparamagnetic particle surface are bound to tissue specific binding substances or pharmacologically active Substances are coupled when the stabilizer substances carry at least two chemically reactive functional groups, where the phosphate, diphosphate, polyphosphate, thiophosphate, Phosphonate or thiophosphonate group for chemical bonding serve for the superparamagnetic particles and the rest reactive functional groups, e.g. B. from hydroxyl, amine, Aldehyde, epoxy, thiol, carboxy, 4,6-dichlorotriazine, hydro xamic acid, isocyanate, acyl azide, anhydride, diazonium salt, Iminocarbonate, toluenesulfonate groups exist for binding of tissue-specific binding substances and pharmacologically serve effective substances.

Solche Stabilisatorsubstanzen sind z. B. Oligo- oder Polysaccha­ ridphosphate, die vor oder nach der chemischen Bindung auf der superparamagnetischen Teilchenoberfläche mit den entsprechenden funktionellen Gruppen versehen werden. Die Einführung der funk­ tionellen Gruppen in die Stabilisatormoleküle ist bekannter Stand der Technik.Such stabilizer substances are e.g. B. oligo or polysaccha ridphosphate before or after chemical bonding on the superparamagnetic particle surface with the corresponding  functional groups. The introduction of the funk tional groups in the stabilizer molecules is known State of the art.

Außer diesen reaktiven Stabilisatorsubstanzen auf Kohlehydratba­ sis können reaktive phosphatgruppenhaltige Biomoleküle, wie z. B. Pyridoxalphosphat, Pyridoxaminphosphat oder Cocarboxylase in bekannter Weise chemisch gebunden werden, oder reaktive phosphorhaltige Polyalkylenglykole der allgemeinen FormelBesides these reactive stabilizer substances on carbohydrate ba sis can reactive phosphate-containing biomolecules such. B. Pyridoxal phosphate, pyridoxamine phosphate or cocarboxylase in known to be chemically bound, or reactive phosphorus-containing polyalkylene glycols of the general formula

X - (Polyalkylenglykol)n - A - BX - (polyalkylene glycol) n - A - B

worin X eine reaktive funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt unter Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dimethylacetal-, Diethylace­ tal-, Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Dichlortriazin-, Hydroxam­ säure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Imino­ carbonat- und/oder Toluolsulfonatgruppe;
Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Wasser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypro­ pylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copolymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG-PPG- Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acyla­ min-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist phosphorhaltiger Rest, ausgewählt unter Monophosphat, Diphosphat, Polyphosphat, Phosphonat, Thiophosphat, Thiophospho­ nat;
wobei die phosphorhaltigen Reste B für die chemische Bindung zu den superparamagnetischen Teilchen und die reaktiven funktionel­ len Gruppen X für die Bindung von gewebespezifischen Bindungs­ substanzen und pharmakologisch wirksamen Substanzen dienen. wherein X represents a reactive functional group selected from hydroxyl, amine, aldehyde, dimethylacetal, diethylacetal, epoxy, thiol, carboxy, 4,6-dichlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acylazide -, anhydride, diazonium salt, imino carbonate and / or toluenesulfonate group;
Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymers (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 ;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group in which the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group is in the range of 1 to 4;
B is a phosphorus-containing radical selected from monophosphate, diphosphate, polyphosphate, phosphonate, thiophosphate, thiophosphonate;
where the phosphorus-containing radicals B serve for the chemical bond to the superparamagnetic particles and the reactive functional groups X for the binding of tissue-specific binding substances and pharmacologically active substances.

Beispielhafte Stabilisatorsubstanzen für diese Polyalkylenglyko­ le sind Mono- und Di-[ω-Hydroxy-polyethylenglykol]-phosphat (MG PEG ca. 1500), Mono- und Di-[ω-Oxoethoxy-polyethylenglykol]­ phosphonat oder deren Acetale (MG PEG ca. 2000), Mono- und Di-[ω-Oxoethylamino-polyethylenglykol]-phosphat oder deren Ace­ tale (MG PEG ca. 750), Mono- und Di-[ω-Aminoalkoxy-polyethy­ lenglykol]-thiophosphat (MG PEG ca. 1000), Mono- und Di-[ω-Hy­ droxy-polyethylenglykolpolypropylenglykol]-phosphat , hergestellt aus Synperonic F68 (Handelsbezeichnung von ICI, Großbritannien). Diese reaktiven, polyalkylenglykolhaltigen Stabilisatorsubstan­ zen können mit ihren Hydroxyl-, Carbonyl- oder Aminogruppen auch zur Einführung anderer reaktiver funktionaler Gruppen, wie z. B. der Thiol-, Epoxy-, Carboxy-, 4,4,6-Dichlortriazin Hydroxamsäu­ re-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocar­ bonat-, Toluolsulfonatgruppen, verwendet werden, um andere Bin­ dungsorte an den gewebespezifischen und pharmakologisch wirk­ samen Substanzen zu realisieren.Exemplary stabilizer substances for this polyalkylene glycol le are mono- and di- [ω-hydroxy polyethylene glycol] phosphate (MG PEG approx. 1500), mono- and di- [ω-oxoethoxy polyethylene glycol] phosphonate or its acetals (MG PEG approx. 2000), mono- and Di- [ω-oxoethylamino polyethylene glycol] phosphate or its ace tale (MW PEG approx. 750), mono- and di- [ω-aminoalkoxy-polyethy lenglycol] thiophosphate (MW PEG approx. 1000), mono- and di- [ω-Hy droxy-polyethylene glycol polypropylene glycol] phosphate from Synperonic F68 (trade name of ICI, Great Britain). These reactive, polyalkylene glycol-containing stabilizer substances Zen can also with their hydroxyl, carbonyl or amino groups to introduce other reactive functional groups, such as. B. the thiol, epoxy, carboxy, 4,4,6-dichlorotriazine hydroxamic acid re, isocyanate, acyl azide, anhydride, diazonium salt, iminocar bonate, toluenesulfonate groups, used to make other bin Locations at the tissue-specific and pharmacologically active to realize seeds.

Erfindungsgemäß können an die über die Phosphatgruppe mit der superparamagnetischen Teilchenoberfläche chemisch gebundenen Stabilisatormoleküle gewebespezifischen Bindungssubstanzen, wie z. B. Antigene, Antikörper, Haptene, Protein A, Protein G, Endo­ toxin-bindende Proteine, Lectine, Selectine, gekoppelt werden.According to the invention can be added to the via the phosphate group superparamagnetic particle surface chemically bound Stabilizer molecules tissue-specific binding substances, such as e.g. B. antigens, antibodies, haptens, protein A, protein G, Endo toxin-binding proteins, lectins, selectins, are coupled.

Auch pharmakologisch wirksame Substanzen, wie z. B. Antitumor­ proteine, Enzyme, Antitumorenzyme, Antibiotika, Pflanzenalkaloi­ de, Alkylierungsreagenzien, Antimetaboliten, Hormone und Hormon­ antagonisten, Interleukine, Interferone, Wachstumsfaktoren, Tumornekrosefaktoren, Endotoxine, Lymphotoxine, Urokinase, Streptokinase, Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex, Ge­ webe-Plasminogen-Aktivatoren, Desmodus-Plasminogen-Aktivatoren, Makrophagen-Aktivierungskörper, Antisera, Proteaseninhibitoren, radioakiven Phosphor 32P enthaltene Stabilisatorsubstanzen oder pharmakologisch wirksame Zellen, wie z. B. Organellen, Viren, Mikroben, Algen, Pilze, insbesondere Erythrozyten, Thrombozy­ ten, Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten, Langerhans′sche Inseln oder pharmakologisch wirksame Komplexbildner aus der Gruppe der Poly­ carbonsäuren, Aminocarboxylsäuren, Porphyrinen, Katecholamine, können an die reaktiven Stabilisatorsubstanzen einzeln oder nebeneinander gekoppelt werden.Also pharmacologically active substances, such as. B. antitumor proteins, enzymes, antitumor enzymes, antibiotics, plant alkaloids, alkylation reagents, antimetabolites, hormones and hormone antagonists, interleukins, interferons, growth factors, tumor necrosis factors, endotoxins, lymphotoxins, urokinase, streptokinase, plasminogen-activator-streptokinase Plasminogen activators, desodus plasminogen activators, macrophage activation bodies, antisera, protease inhibitors, radioactive phosphorus 32 P containing stabilizer substances or pharmacologically active cells, such as, for. B. organelles, viruses, microbes, algae, fungi, in particular erythrocytes, thrombocytes, granulocytes, monocytes, lymphocytes, islets of Langerhans or pharmacologically active complexing agents from the group of polycarboxylic acids, aminocarboxylic acids, porphyrins, catecholamines, can act on the reactive stabilizer substances can be coupled individually or side by side.

Erfindungsgemäß können neben den phosphat- oder phosphonatgrup­ penhaltigen Stabilisatormolekülen auch noch phosphat- oder phos­ phonatgruppenhaltige Arzneimittel chemisch auf der Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen gebunden werden, wie z. B. Estramustin oder Diethylstilbestrol-diphosphat.According to the invention, in addition to the phosphate or phosphonate group stabilizer molecules containing pen also phosphate or phos Drugs containing phonate groups chemically on the surface the superparamagnetic particles are bound, such as. B. Estramustine or diethylstilbestrol diphosphate.

Die Toxizität solcher pharmakologisch wirksamen Substanzen kann dabei relativ hoch sein, da die Magnetteilchen sich aufgrund ihrer gewebespezifischen Wechselwirkung bevorzugt an den ent­ sprechenden Bindungsorten anreichert oder durch magnetisches drug targeting zum Wirkungsort transportiert und angereichert werden. Die Dosis der pharmakologisch wirksamen Substanzen kann gering gehalten werden, da sich die Substanz am Wirkungsort konzentriert und der übrige Körper nur gering belastet wird.The toxicity of such pharmacologically active substances can be relatively high because the magnetic particles are due to each other their tissue-specific interaction preferentially at the ent speaking binding sites or enriched by magnetic drug targeting transported to the site of action and enriched become. The dose of pharmacologically active substances can be kept low since the substance is at the site of action concentrated and the rest of the body is only slightly stressed.

Die Kopplung pharmakologisch wirksamer Substanzen an die super­ paramagnetischen Teilchen hat weiterhin den Vorteil, daß über die Relaxationszeitverkürzung der Therapiefortschritt mit der Kernspin-Diagnostik beobachtet werden kann.The coupling of pharmacologically active substances to the super paramagnetic particles also has the advantage that over the relaxation time reduction of the therapy progress with the Magnetic resonance diagnostics can be observed.

Die Herstellung der superparamagnetischen Teilchen erfolgt durch eine gezielte Agglomeration von superparamagnetischen Eindomä­ nenteilchen. Dabei werden die superparamagnetischen Eindomänen­ teilchen in Wasser verrührt und bei einem pH-Wert von 3 bis 7 durch Erhitzen auf 80 bis 120°C, bei Temperaturen über 100°C im Autoklaven, zur Aggregation gebracht. Nach dem Abkühlen der Dispersion werden die Teilchen so lange gewaschen, bis die elek­ trische Leitfähigkeit des Filtrates < 10 µS/cm beträgt. Die so hergestellten superparamagnetischen Teilchen bilden sofort einen schnell sedimentierenden Niederschlag, der sich auch durch star­ kes Rühren oder durch Ultraschallbehandlung nicht in eine sta­ bile Dispersion überführen läßt. Erst die chemische Bindung von phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat- oder phosp­ honatgruppenhaltigen Stabilisatorsubstanzen auf der Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen sorgt für eine schnelle Dis­ pergierung, bei einigen Stabilisatorsubstanzen sogar schon bei leichtem Rühren mit dem Glasstab.The superparamagnetic particles are produced by a targeted agglomeration of superparamagnetic single domains particle. The superparamagnetic single domains particles stirred in water and at a pH of 3 to 7 by heating to 80 to 120 ° C, at temperatures above 100 ° C in Autoclaves, brought to aggregation. After cooling the Dispersion, the particles are washed until the elec tric conductivity of the filtrate is <10 µS / cm. The so Superparamagnetic particles produced immediately form one rapidly sedimenting precipitation, which is also caused by star  kes stirring or by ultrasound treatment in a sta bile dispersion can be transferred. First the chemical bond of phosphate, diphosphate, polyphosphate, thiophosphate or phosph stabilizer substances containing honey groups on the surface The superparamagnetic particle ensures a quick dis Pergierung, even with some stabilizer substances stir gently with a glass rod.

Je nach Anwendungsgebiet können die magnetischen Dispersionen dialysiert werden, um den Überschüssigen Anteil an Stabilisator­ substanz zu entfernen. Vor allen Dingen bei chemisch reaktiven superparamagnetischen Teilchen, die zur Kopplung von gewebespe­ zifischen Bindungssubstanzen und pharmakologisch wirksamen Sub­ stanzen verwendet werden sollen ist eine Dialyse notwendig.Depending on the field of application, the magnetic dispersions be dialyzed to the excess of stabilizer remove substance. Especially with chemically reactive superparamagnetic particles used to couple tissue specific binding substances and pharmacologically active sub punching is to be used, dialysis is necessary.

Die stabilisierten superparamagnetischen Teilchendispersionen enthalten die noch nicht oder nur schwach aggregierten superpa­ ramagnetischen Eindomänenteilchen. Diese bilden eine stabile magnetische Flüssigkeit, die sich leicht von den größeren super­ paramagnetischen Teilchen durch eine Sedimentation in einem Magnetfeld entsprechender Stärke und Inhomogenität abtrennen lassen.The stabilized superparamagnetic particle dispersions contain the not yet or only weakly aggregated superpa ramagnetic single domain particles. These form a stable magnetic liquid that is slightly different from the larger super paramagnetic particles by sedimentation in one Separate magnetic field of appropriate strength and inhomogeneity to let.

In einer einfachen Ausführung der magnetischen Separation stellt man ein Becherglas mit der magnetischen Dispersion auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 mT und gießt nach einer Sedimentationszeit von ca. 30 min die über­ stehende magnetische Flüssigkeit ab. Zurück bleiben die superpa­ ramagnetischen Teilchen, die, je nach Teilchengröße, sich wieder spontan in der Dispersion verteilen oder als Bodensatz im Be­ cherglas zurückbleiben. Bis zu Teilchengrößen von ungefähr 500 nm verteilen sich die superparamagnetischen Teilchen wieder spontan oder unter leichtem Rühren im wäßrigen Dispersionsmit­ tel. Größere superparamagnetische Teilchen als ca. 500 nm können leicht durch stärkeres Rühren oder Ultraschallbehandlung disper­ giert werden. In a simple version of the magnetic separation you put a beaker with the magnetic dispersion on one Permanent magnets with a magnetic flux density of 0.1 mT and after a sedimentation time of approx. 30 min pours the standing magnetic liquid. The superpa remain ramagnetic particles, which, depending on the particle size, change again distribute spontaneously in the dispersion or as sediment in the loading left behind. Up to particle sizes of approximately 500 nm the superparamagnetic particles are redistributed spontaneously or with gentle stirring in the aqueous dispersion with tel. Larger superparamagnetic particles than approx. 500 nm can easily disper by agitation or ultrasonic treatment be greeded.  

Die Sedimentationsstabilität der erfindungsgemäßen superparama­ gnetischen Teilchen ist wesentlich höher als bei den bisher bekannten Magnetteilchen mit vergleichbaren magnetischen Eigen­ schaften, was wahrscheinlich auf die starke Strukturierung der die superparamagnetischen Teilchen umgebenden Wassermoleküle und den damit vergrößerten Stokes′schen Teilchendurchmesser zurück­ zuführen ist.The sedimentation stability of the superparama according to the invention magnetic particles is much higher than that of the previous ones known magnetic particles with comparable magnetic properties what is probably due to the strong structuring of the the water molecules surrounding the superparamagnetic particles and the Stokes particle diameter thus enlarged is to be fed.

Die magnetischen Eigenschaften der superparamagnetischen Teil­ chen sind aufgrund des geringen Anteils an Stabilisatorsubstanz stärker als bei den bisher bekannten. Da der Anteil an superpa­ ramagnetischen Eindomänenteilchen wesentlich höher als bei den bisher bekannten Magnetteilchen ist, ist auch die Abscheidungs­ geschwindigkeit der superparamagnetischen Teilchen in einem inhomogenen Magnetfeld größer. In einer 10 Gew.-%igen wäßrigen Dispersion von superparamagnetischen Teilchen mit einem Durch­ messer von ca. 100 nm und einem Magnetitanteil von 95% beträgt die Abscheidungszeit der Magnetteilchen auf einen Permanentma­ gneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 mT weniger als 1 min.The magnetic properties of the superparamagnetic part Chen are due to the low proportion of stabilizer substance stronger than the previously known. Since the share of superpa ramagnetic single domain particles much higher than in the previously known magnetic particle is also the deposition speed of superparamagnetic particles in one inhomogeneous magnetic field larger. In a 10 wt .-% aqueous Single-pass dispersion of superparamagnetic particles 100 nm and a magnetite content of 95% the deposition time of the magnetic particles on a permanentma gnet with a magnetic flux density of 0.1 mT less than 1 min.

Die erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen haben Ei­ senoxidgehalte von 90 bis 98 Gew.-%. Gegenüber dem Stand der Technik, daß Magnetteilchen bis zu 50 Gew.-% Eisenoxid enthalten können, bedeutet das eine wesentliche Verbesserung der magneti­ schen Eigenschaften. Damit können die neuen superparamagneti­ schen Teilchen, bei gleichen magnetischer Wechselwirkung, ent­ sprechend kleiner als die bisher bekannten Magnetteilchen sein. Die spezifische Oberfläche vergrößert sich, es können mehr phar­ makologisch wirksame Substanzen oder gewebespezifische Bindungs­ substanzen auf der Oberfläche gekoppelt werden. Mit Verkleine­ rung der Teilchengröße wird auch die biologische Verträglichkeit besser, die Abbaugeschwindigkeit im Körper erhöht. Auch die freie verfügbare Zeit der Magnetteilchen beim magnetischen drug targeting, d. h. die Zeit bis die Teilchen vom retikuloendothe­ lialen System gebunden sind, erhöht sich mit Verringerung der Teilchengröße.The superparamagnetic particles according to the invention have egg Senoxide contents from 90 to 98 wt .-%. Compared to the state of the Technique that magnetic particles contain up to 50 wt .-% iron oxide can, this means a significant improvement in magneti properties. The new superparamagneti particles, with the same magnetic interaction, ent speaking smaller than the previously known magnetic particles. The specific surface area increases, more phar can macologically active substances or tissue-specific binding substances are coupled on the surface. With little ones Particle size also becomes biocompatible better, the rate of breakdown in the body increases. Also the free time of the magnetic particles with the magnetic drug targeting, d. H. the time until the particles from the retikuloendothe lial system increases with decrease in  Particle size.

Die Bioverfügbarkeit der superparamagnetischen Teilchen im Kör­ per beträgt nur wenige Minuten, d. h. das retikuloendotheliale System bindet die superparamagnetischen Teilchen sehr schnell. Makrophagen und neutrophilen Granulozyten erhalten magnetisier­ bare Eigenschaften, wenn sie sich an die superparamagnetischen Teilchen anheften. Voraussetzung für dieses Anheften ist, daß die Stabilisatorsubstanzen der superparamagnetischen Teilchen an die Rezeptoren der Makrophagen und den neutrophilen Granulozyten gebunden werden. Erfolgt solch eine Bindung, können die magneti­ sierten Makrophagen und neutrophilen Granulozyten mit Hilfe von Magnetfeldern bewegt werden. Die Makrophagen und die neutrophi­ len Granulozyten können die endotheliale Barriere in den Hoch­ endothel-Venolen durchdringen und in das Gewebe eindringen. Dieser Prozeß kann bei magnetisierten Makrophagen und neutrophi­ len Granulozyten durch die Einwirkung eines Magnetfeldes unter­ stützt werden. Bei einem magnetischen drug targeting von Tumoren mit den erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen kann somit eine beschleunigte Anreicherung der magnetisierten Makro­ phagen und neutrophilen Granulozyten im Tumorgewebe erfolgen und eine immunologische Schädigung des Tumorgewebes einsetzen.The bioavailability of the superparamagnetic particles in the body per is only a few minutes, d. H. the reticuloendothelial System binds the superparamagnetic particles very quickly. Macrophages and neutrophils get magnetized bare properties if they adhere to the superparamagnetic Pin particles. The prerequisite for this tacking is that the stabilizer substances of the superparamagnetic particles macrophage and neutrophil receptors be bound. If such a bond occurs, the magneti macrophages and neutrophils with the help of Magnetic fields are moved. The macrophages and the neutrophi len granulocytes can cross the endothelial barrier in the high penetrate endothelial venules and penetrate the tissue. This process can occur with magnetized macrophages and neutrophi len granulocytes under the action of a magnetic field be supported. Magnetic drug targeting of tumors with the superparamagnetic particles according to the invention thus an accelerated enrichment of the magnetized macro phage and neutrophil granulocytes occur in the tumor tissue and use immunological damage to the tumor tissue.

An der Phasengrenze zwischen den superparamagnetischen Teilchen und diamagnetischen Zellen treten mechanische Kräfte auf, die proportional der Permeabilitätsdifferenz der sich berührenden Materialien und dem Quadrat der wirkenden Magnetfeldstärke sind.At the phase boundary between the superparamagnetic particles and diamagnetic cells, mechanical forces occur that proportional to the permeability difference of the touching Materials and the square of the acting magnetic field strength are.

Da die erfindungsgemäßen Teilchen einen sehr hohen Anteil an superparamagnetischen Teilchen besitzen und die Stabilisatorsub­ stanz nur eine monomolekulare Schicht von wenigen Nanometern Dicke besitzt, treten an den Phasengrenzen zu diamagnetischen Zellen Kräfte auf, die zur Schädigung der Zellen führen können. Diese Kräfte können z. B. bei der Anreicherung der superparama­ gnetischen Teilchen in Tumoren, zu einer Tumorschädigung führen. Dieser magnetomechanische Effekt könnte auch dazu führen, daß bei einer starken Wechselwirkung zwischen der Stabilisatorsub­ stanz der superparamagnetischen Teilchen und dem Tumorgewebe, Oberflächenmoleküle des Tumorgewebes von den superparamagneti­ schen Teilchen gebunden und herausgezogen werden. Wenn diese superparamagnetischen Teilchen von den Makrophagen und den neu­ trophilen Granulozyten phagozytiert werden, können die Oberflä­ chenmoleküle des Tumors als Antigen erkannt werden, auch wenn sie sonst nicht vom Immunsystem als Antigen identifiziert worden wären. Es kann eine mehr oder weniger starke Immunantwort des Körpers auf die Oberflächenmoleküle des Tumors und damit eine Schädigung des Tumors auftreten.Since the particles according to the invention have a very high proportion of possess superparamagnetic particles and the stabilizer sub punch only a monomolecular layer of a few nanometers Thickness occurs at the phase boundaries to diamagnetic Cells forces that can damage the cells. These forces can e.g. B. in the enrichment of the superparama genetic particles in tumors, lead to tumor damage. This magnetomechanical effect could also lead to  with a strong interaction between the stabilizer sub punching the superparamagnetic particles and the tumor tissue, Surface molecules of the tumor tissue from the superparamagneti particles are bound and pulled out. If those superparamagnetic particles from the macrophages and the new trophile granulocytes can be phagocytized, the surface Chen molecules of the tumor are recognized as an antigen, even if otherwise they have not been identified as an antigen by the immune system would be. It can have a more or less strong immune response Body on the surface molecules of the tumor and thus one Damage to the tumor may occur.

Eine Stimulierung des Immunsystems durch magnetomechanische Effekte kann auch dadurch erreicht werden, daß Viren, Bakterien oder Pilze in vitro mit reaktiven superparamagnetischen Teilchen gemischt werden. So können superparamagnetische Teilchen, die z. B. mit Mono-[ω-Oxoethoxy-polyethylen-glykol]-phosphat stabili­ siert wurden, mit den Aminogruppen der Oberflächenproteine der Viren oder Bakterien kovalente chemische Bindungen eingehen. Durch Einwirkung starker inhomogener Magnetfelder oder mit Hilfe bekannter Zellaufschlußmethoden lassen sich so Oberflächenmole­ küle der Viren-, Bakterien- oder Pilzoberflächen mit den super­ paramagnetischen Teilchen herstellen. Diese superparamagneti­ schen Proteinbruchstücke werden beim Spritzen in den Körper vom retikulendothelialen System aufgenommen, die Proteinbruchstücke als Antigen erkannt und der Körper reagiert mit einer entspre­ chenden Immunantwort, unter anderem mit einer Produktion von entsprechenden Antikörpern. So läßt sich auch eine Immunantwort des Körpers von Proteinen stimulieren, die für sich alleine vom Körper nicht als Antigen erkannt werden. Das hat besondere Be­ deutung bei der Erzeugung einer Immunabwehr des Körpers gegen Tumorzellen, Viren, Bakterien, Hefen oder Pilze, für die es noch keine geeignete Chemotherapie gibt oder bei denen sich eine Resistenz gegen bekannte angewendete Arzneimittel herausgebildet hat. Stimulation of the immune system by magnetomechanical Effects can also be achieved by viruses, bacteria or mushrooms in vitro with reactive superparamagnetic particles be mixed. So superparamagnetic particles that e.g. B. with mono- [ω-oxoethoxy polyethylene glycol] phosphate stabili were siert, with the amino groups of the surface proteins Viruses or bacteria form covalent chemical bonds. By the action of strong inhomogeneous magnetic fields or with the help Known cell disruption methods can be used as surface moles cool the virus, bacterial or fungal surfaces with the super Create paramagnetic particles. This superparamagneti Protein fragments are injected into the body by the reticulendothelial system included the protein fragments Recognized as an antigen and the body responds with a corresponding immune response, including with a production of corresponding antibodies. An immune response can also be done in this way stimulate the body of proteins that stand alone on their own Bodies cannot be recognized as an antigen. This has special Be interpretation in the production of an immune defense against the body Tumor cells, viruses, bacteria, yeasts or fungi for which there is still there is no suitable chemotherapy or if there is any Resistance to known drugs used developed Has.  

Durch die Kopplung von reaktiven superparamagnetischen Teilchen an die Oberflächenmoleküle von z. B. Tumorzellen, Viren, Bakte­ rien, Hefen, Pilzen und Heraustrennen dieser Oberflächenmoleküle durch starke inhomogene Magnetfelder oder bekannte Zellauf­ schlußverfahren lassen sich immunstimulierende superparamagneti­ sche Molekülkomplexe gewinnen, die bei in vivo Anwendung zur Immunstimulierung und Schädigung dieser biologischen aktiven Zellen führen können.By coupling reactive superparamagnetic particles to the surface molecules of e.g. B. tumor cells, viruses, bacteria yeasts, fungi and separation of these surface molecules due to strong inhomogeneous magnetic fields or known cell opening closing procedures can be immunostimulating superparamagneti win molecular complexes that are used in vivo for Immune stimulation and damage to this biological active Cells can lead.

Überraschend wurde weiterhin gefunden, daß die neuen diphosphat- oder polyphosphathaltigen Stabilisatorsubstanzen auf der Basis von Polyalkylenglykolen selbst eine tumorschädigende Wirkung besitzen. Solche Polyethylenglykolderivate haben die allgemei­ nen FormelSurprisingly, it was also found that the new diphosphate or polyphosphate based stabilizer substances polyalkylene glycols themselves have a tumor-damaging effect have. Such polyethylene glycol derivatives have the general formula

X - (Polyalkylenglykol)n - A - BX - (polyalkylene glycol) n - A - B

worin X eine funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt aus Diphosphat-, Polyphosphat-, Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dimethy­ lacetal-, Diethylacetal-, Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Dichlor­ triazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat-, Toluolsulfonat-, Alkoxy-, Alky­ lamino- und Alkylthiogruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy- und der Alkylgruppe zwischen 1 und 4 beträgt;
Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Wasser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypro­ pylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copolymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG-PPG- Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist ein phosphorhaltiger Rest, ausgewählt unter Diphosphat und Polyphosphat.where X represents a functional group selected from diphosphate, polyphosphate, hydroxyl, amine, aldehyde, dimethylacetal, diethylacetal, epoxy, thiol, carboxy, 4,6-dichlorotriazine, hydroxamic acid , Isocyanate, acyl azide, anhydride, diazonium salt, iminocarbonate, toluenesulfonate, alkoxy, alkyamino and alkylthio groups, the number of carbon atoms in the alkoxy and alkyl groups being between 1 and 4;
Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue made from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymers (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 ;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group, the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group ranging from 1 to 4;
B is a phosphorus-containing radical, selected from diphosphate and polyphosphate.

Beispielhafte polyalkylenglykolhaltige Stabilisatorsubstanzen mit tumorschädigenden Eigenschaften sind Mono- und Di-[ω-Methoxy-polyethylenglykol]-diphosphat (MG PEG ca. 1000), das Dimethylacetal von Mono-[ω-Oxoethoxy-polyethylenglykol]­ diphosphat (MG PEG ca. 2000), Mono-[ω-Ethoxy-polyethylengly­ kol]-polyphosphat (MG PEG ca. 2000) oder Mono-[ω-Methoxy-poly­ ethylen-glykolpolypropylenglykol]-diphosphat, hergestellt aus Polyglykol M 41/40 (Hoechst, DE).Exemplary polyalkylene glycol-containing stabilizer substances with tumor-damaging properties are mono- and Di- [ω-methoxy-polyethylene glycol] diphosphate (MW PEG approx. 1000), the dimethyl acetal of mono- [ω-oxoethoxy polyethylene glycol] diphosphate (MW PEG approx. 2000), mono- [ω-ethoxy-polyethylene glycol kol] polyphosphate (MW PEG approx. 2000) or mono- [ω-methoxy-poly ethylene glycol polypropylene glycol] diphosphate made from Polyglycol M 41/40 (Hoechst, DE).

Überraschend wurde weiterhin gefunden, daß auch die neuen di­ phosphat-und polyphosphatgruppenhaltigen Kohlehydrate, die hier als Stabilisatorsubstanzen der superparamagnetischen Teilchen eingesetzt werden, per se eine tumorschädigende Wirkung aufwei­ sen. Diese neuen diphosphat- und polyphosphatgruppenhaltigen Kohlehydrate sind vorzugsweise solche die ausgewählt sind aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desoxyribose, Inosit, aus den Oligosacchariden Saccharose, Raffinose, Gentia­ nose, Malecitose, Stachyose, Verbascose, aus den Polysacchariden Stärke, Lichenine, Glykogen, Dextrine, Dextrane, Inuline, Fruk­ tosane, Lävane, Mannane, Galaktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Glycoproteide, aus Polyuridenylsäure, Poly­ glucuronsäure, Polygalacturonsäure, Polymannuronsäure, Alginsäu­ re, die gegebenenfalls reaktive funktionelle Gruppen haben kön­ nen, die ausgewählt sind aus der Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dimethylacetal-, Diethylacetal Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Di­ chlortriazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat- und Toluolsulfonatgruppe.Surprisingly, it was also found that the new di carbohydrates containing phosphate and polyphosphate groups described here as stabilizer substances of the superparamagnetic particles are used, per se have a tumor-damaging effect sen. These new diphosphate and polyphosphate groups Carbohydrates are preferably those selected from the monosaccharides glucose, fructose, ribose, deoxyribose, Inositol, from the oligosaccharides sucrose, raffinose, gentia nose, malecitose, stachyose, verbascose, from the polysaccharides Starch, Lichenine, Glycogen, Dextrine, Dextrans, Inuline, Fruk tosane, levane, mannane, galactane, xylane, arabane, pectins, Macropolysaccharides, glycoproteins, from polyuridenylic acid, poly glucuronic acid, polygalacturonic acid, polymannuronic acid, alginic acid re, which may have reactive functional groups nen, which are selected from the hydroxyl, amine, aldehyde, Dimethylacetal, diethylacetal, epoxy, thiol, carboxy, 4,6-di chlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acyl azide, anhydride, Diazonium salt, iminocarbonate and toluenesulfonate group.

So werden bei der in vivo Anwendung dieser Stabilisatorsubstan­ zen Tumore von Mäusen geschädigt. Durch eine Kopplung dieser Stabilisatorsubstanzen an die superparamagnetischen Teilchen läßt sich die tumorschädigende Wirkung verstärken, indem durch ein magnetisches drug targeting die Konzentration der Stabilisa­ torsubstanz im Tumor wesentlich erhöht. Neben einer Verstärkung der tumorschädigenden Wirkung durch das magnetische drug targe­ ting ist auch eine erhebliche Verkürzung der Wirkungszeit, bis zur beginnenden sichtbaren Tumorschädigung zu beobachten.So when using this stabilizer substance in vivo zen tumors damaged by mice. By coupling this Stabilizer substances on the superparamagnetic particles the tumor damaging effect can be increased by a magnetic drug targeting the concentration of Stabilisa Torsional substance in the tumor increased significantly. In addition to a reinforcement  the tumor damaging effect of the magnetic drug targe ting is also a significant reduction in the effective time until to observe the beginning of visible tumor damage.

Die Stabilisatorsubstanzen sind nach dem Stand der Technik leicht herzustellen.The stabilizer substances are state of the art easy to manufacture.

Die Herstellung der Polyethylenglykole erfolgt durch Oxethylie­ rung einer reaktiven organischen Ausgangsverbindung, wie z. B. 2-Methoxyethanol, Aminoacetaldehyd-dimethylacetal, 2-Methoxy­ ethylamin, 2-Aminoethanol mit Ethylenoxid. Siehe Houben-Weyl, Bd. XIV/2, S. 425 ff. (1963).The polyethylene glycols are produced by Oxethylie tion of a reactive organic starting compound, such as. B. 2-methoxyethanol, aminoacetaldehyde dimethyl acetal, 2-methoxy ethylamine, 2-aminoethanol with ethylene oxide. See Houben-Weyl, Vol. XIV / 2, pp. 425 ff. (1963).

Die Einführung der Phosphat-, Diphospat-, Polyposphat- oder Thiophosphatgruppe in die Polyethylenglykole erfolgt leicht durch Reaktion mit verschiedenartigen Phosphorylierungsreagen­ zien bei Raum- oder erhöhten Temperaturen. Siehe Houben-Weyl, Bd.XII/2, S. 131 ff. (1964), Bd. E2, XII/2, S. 300 ff. (1982).The introduction of the phosphate, diphosphate, or polyposphate Thiophosphate group in the polyethylene glycols is easy by reaction with various phosphorylation reagents at room or elevated temperatures. See Houben-Weyl, Vol. XII / 2, p. 131 ff. (1964), Vol. E2, XII / 2, pp. 300 ff. (1982).

Analog erfolgt die Herstellung von phosphatgruppenhaltigen Koh­ lehydraten, auch von phosphatgruppenhaltigen Polysaccharid-car­ bonsäuren (siehe US-A-2970141).The production of Koh containing phosphate groups is carried out analogously lehydrates, also from polysaccharide car containing phosphate groups bonic acids (see US-A-2970141).

Bei der Herstellung von ω-Oxoalkoxy-polyethylenglykol-phosphaten geht man zweckmäßig von den Dimethylacetalen entsprechender Alkohole aus, um die Oxogruppe bei der Ethoxylierung und bei der Einführung der Phosphat- oder Phosphonatgruppe zu schützen. Die Acetale können durch saure Hydrolyse mit Säuren oder durch scho­ nende Spaltung mit Ionenaustauschern freigesetzt werden. Siehe Houben-Weyl, Bd. VI/3, S. 203-293 (1964).In the production of ω-oxoalkoxy polyethylene glycol phosphates one expediently goes accordingly from the dimethylacetals Alcohols to the oxo group in the ethoxylation and in the Protect introduction of the phosphate or phosphonate group. The Acetals can by acid hydrolysis with acids or by scho breaking cleavage with ion exchangers are released. See Houben-Weyl, Vol. VI / 3, pp. 203-293 (1964).

Die Herstellung der phosphonatgruppenhaltigen Polyethylenglykole kann nach vielfältigen Methoden erreicht werden. Siehe G.M. Kosolapoff, L. Maier, Organic Phospho­ rous Compounds. Wiley Inters., New York, 1972-1976, Vol. 7, S. 1-486 (1976), Houben-Weyl, Bd. XII/1, S. 338-619 (1963), Houben-Weyl, Bd. E2, S. 300-486 (1982), und insbesondere DE-A-34 07 565, DE-A-24 24 453 und DE-A-32 03 309.The production of the phosphonate group-containing polyethylene glycols can be achieved using a variety of methods. See G.M. Kosolapoff, L. Maier, Organic Phospho rous compounds. Wiley Inters., New York, 1972-1976, vol. 7,  Pp. 1-486 (1976), Houben-Weyl, Vol. XII / 1, pp. 338-619 (1963), Houben-Weyl, Vol. E2, pp. 300-486 (1982), and in particular DE-A-34 07 565, DE-A-24 24 453 and DE-A-32 03 309.

Schließlich wurde gefunden, daß auch die neuen superparamagneti­ sche Eindomänenteilchen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nano­ meter, die an ihrer Oberfläche organische Substanzen tragen der GruppeFinally it was found that the new superparamagneti one-domain particles of iron oxide, mixed iron oxide or Iron with a particle size in the range between 3 and 20 nano meters that carry organic substances on their surface group

  • (i) diphosphat- oder polyphosphatgruppenhaltige Polyalkylengly­ kole der Formel X - (Polyalkylenglykol)n - A - Bworin X eine funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt aus Diphosphat-, Polyphosphat-, Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dime­ thylacetal-, Diethylacetal-, Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Di­ chlortriazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat-, Toluolsulfonat-, Alkoxy-, Alky­ lamino- und Alkylthiogruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy- und der Alkylgruppe zwischen 1 und 4 beträgt;(i) diphosphate or polyphosphate group-containing polyalkylene glycols of the formula X - (polyalkylene glycol) n - A - Bworin X represents a functional group selected from diphosphate, polyphosphate, hydroxyl, amine, aldehyde, dime thylacetal, diethylacetal , Epoxy, thiol, carboxy, 4,6-di chlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acylazide, anhydride, diazonium salt, iminocarbonate, toluenesulfonate, alkoxy, alkyamino and alkylthio group, the Number of carbon atoms of the alkoxy and the alkyl group is between 1 and 4;

Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Wasser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypro­ pylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copolymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG-PPG- Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acyla­ min-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist ein Diphosphat- oder Polyphosphatrest; und/oder (ii) diphosphat- oder polyphosphatgruppenhaltige Kohlehydrate, wobei die Kohlehydratreste aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desoxyribose, Inosit, aus den Oligosacchariden Saccharose, Raffinose, Gentianose, Malecitose, Stachyose, Ver­ bascose, aus den Polysacchariden Stärke, Lichenine, Glykogen, Dextrine, Dextrane, Inuline, Fruktosane, Lävane, Mannane, Gal­ aktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Glyco­ proteide, aus Polyuridenylsäure, Polyglucuronsäure, Polygalac­ turonsäure, Polymannuronsäure und/oder Alginsäure bestehen; tumorschädigende Wirkung und immunsteigernde Wirkung haben. Diese Teilchen unterscheiden sich von den in der EP-B-284549 beschriebenen Teilchen durch die diphosphat- bzw. polyphosphat­ gruppenhaltigen Reste. Sie können bei systemischer Verabreichung die o.g. Wirkungen erzielen, wenn auch ihre Konzentrierung unter Magneteinfluß gegenüber den erfindungsgemäßen Aggregaten gerin­ ger ist infolge der weiter oben dargestellten Zusammenhänge.Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue made from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymers (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 ;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group in which the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group is in the range of 1 to 4;
B is a diphosphate or polyphosphate residue; and / or (ii) carbohydrates containing diphosphate or polyphosphate groups, the carbohydrate residues from the monosaccharides glucose, fructose, ribose, deoxyribose, inositol, from the oligosaccharides sucrose, raffinose, gentianose, malecitose, stachyose, ver bascose, from the lichen saccharides , Glycogen, dextrins, dextrans, inulins, fructosans, levans, mannans, gal actanes, xylans, arabanes, pectins, macropolysaccharides, glyco proteides, consist of polyuridenylic acid, polyglucuronic acid, polygalac turonic acid, polymannuronic acid and / or alginic acid; have tumor-damaging effects and immune-boosting effects. These particles differ from the particles described in EP-B-284549 by the residues containing diphosphate or polyphosphate groups. You can achieve the above-mentioned effects with systemic administration, even if their concentration under magnetic influence is less compared to the aggregates according to the invention due to the relationships described above.

Die tumorschädigende Wirkung der neuen diphosphat- und poly­ phosphatgruppenhaltigen organischen Substanzen wird durch Bin­ dung an superparamagnetische Eindomänenteilchen verstärkt und noch weiter verbessert durch die Anwendung der superparamagneti­ schen Aggregate. Dabei wird die tumorschädigende Wirkung durch Anwendung von Magnetfeldern unterstützt.The tumor-damaging effect of the new diphosphate and poly organic substances containing phosphate groups is represented by bin strengthening of superparamagnetic single domain particles and further improved through the use of superparamagneti aggregates. The tumor damaging effect is thereby Application of magnetic fields supported.

An Beispielen sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen erläutert werden.The examples according to the invention are to be prepared superparamagnetic particles are explained.

Beispiel 1example 1

Eisen(III)-chlorid (270 g) und Eisen(II)-chlorid (119 g) werden in 1 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniakwasser wird unter Rühren der pH-Wert der Lösung auf 9,6 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion mit Salzsäure auf den pH 6,0 eingestellt und die Dispersion auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag mit dest. Wasser gewaschen, bis die elektrische Leitfähigkeit <10 µS/cm beträgt.Iron (III) chloride (270 g) and iron (II) chloride (119 g) in 1 l dist. Water dissolved. By adding ammonia water the pH of the solution was adjusted to 9.6 with stirring. To After precipitation, the dispersion is adjusted to pH with hydrochloric acid 6.0 set and the dispersion heated to 100 ° C. After this The precipitate is cooled with dist. Washed water until the electrical conductivity is <10 µS / cm.

Die gebildeten superparamagnetischen Teilchen bestehen aus Fe3O4. Sie können stabilisiert werden. The superparamagnetic particles formed consist of Fe 3 O 4 . They can be stabilized.

Beispiel 2Example 2

Eisen(III)-chlorid (270 g) und Eisen(II)-sulfat (153 g) werden in 1 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniakwasser wird unter Rühren der pH-Wert der Lösung auf 9,0 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion unter Rühren mit Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und mit 30%-iger Wasserstoffperoxidlösung (22 ml) versetzt und 30 min auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Dispersion wird der Niederschlag gewaschen bis die elektri­ sche Leitfähigkeit < 10 µS/cm beträgt. Die entstandenen superpa­ ramagnetischen Teilchen aus γ-Fe2O3 und können stabilisiert werden.Iron (III) chloride (270 g) and iron (II) sulfate (153 g) are distilled in 1 l. Water dissolved. The pH of the solution is adjusted to 9.0 by adding ammonia water while stirring. After precipitation has taken place, the dispersion is adjusted to pH 5.0 with stirring with hydrochloric acid and mixed with 30% hydrogen peroxide solution (22 ml) and heated to 80 ° C. for 30 minutes. After the dispersion has cooled, the precipitate is washed until the electrical conductivity is <10 μS / cm. The resulting superparamagnetic particles made of γ-Fe 2 O 3 and can be stabilized.

Beispiel 3Example 3

Eisen (III)-chlorid (270 g) und Zinkchlorid (82 g) werden in 1 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Natronlauge wird unter Rühren ein pH-Wert von 8,5 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion unter Rühren mit Salzsäure auf den pH-Wert von 4,0 eingestellt und auf 110°C im Autoklaven erwärmt. Nach dem Abkühlen der Dispersion wird der Niederschlag gewaschen, bis das Filtrat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 = µS/cm besitzt. Das entstehende Zink-Ferrit kann stabilisiert werden.Iron (III) chloride (270 g) and zinc chloride (82 g) are in 1 l least Water dissolved. By adding sodium hydroxide solution Stirring pH adjusted to 8.5. After the precipitation the dispersion is brought to pH with stirring with hydrochloric acid set from 4.0 and heated to 110 ° C in an autoclave. To cooling the dispersion, the precipitate is washed until the filtrate has an electrical conductivity of <10 = µS / cm owns. The resulting zinc ferrite can be stabilized.

Die Stabilisierung der superparamagnetischen Teilchen erfolgt durch Mischen einer wäßrigen oder niedrigsiedende polare Lösungsmittel enthaltenden Stabilisatorlösung mit den Magnet­ teilchen bei Raumtemperatur. Die Stabilisatorlösung kann dabei, je nach den gewünschten Eigenschaften, aus reinen Stabilisator­ substanzen oder aus Mischungen von Stabilisatorsubstanzen be­ stehen. Zur Beschleunigung der Dispergierung und Stabilisierung kann die Dispersion gerührt oder mit Ultraschall behandelt wer­ den. Kommen niedrigsiedende organische Lösungsmittel zur Anwen­ dung, werden diese zur Entfernung nach der Stabilisierung durch Vakuumverdampfung oder Dialyse entfernt.The superparamagnetic particles are stabilized by mixing an aqueous or low-boiling polar Solvent-containing stabilizer solution with the magnet particles at room temperature. The stabilizer solution can depending on the desired properties, from pure stabilizer substances or from mixtures of stabilizer substances stand. To accelerate dispersion and stabilization the dispersion can be stirred or treated with ultrasound the. Low-boiling organic solvents are used tion, these are removed for stabilization by Vacuum evaporation or dialysis removed.

An einigen Beispielen soll die Stabilisierung der superparama­ gnetischen Teilchen nachfolgend erläutert werden. Some examples are intended to stabilize the superparama magnetic particles are explained below.  

Beispiel 4Example 4

Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 1 wird in eine Lösung von 50 g Mono[ω-Methoxy-polyethylenglykol]­ phosphat (Molekulargewicht ca. 1000) in 500 ml dest. Wasser gege­ ben und 5 min gerührt. Die entstehende Dispersion wird 30 min auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T sedimentiert und der Überstand von magnetischer Flüs­ sigkeit abgesaugt. Das Sediment auf dem Magnetfeld enthält die superparamagnetischen Teilchen. Durch mehrmaliges Waschen mit dest. Wasser und erneuter Sedimentation im Magnetfeld können die superparamagnetischen Teilchen rein und in enger Teilchengrößen­ verteilung erhalten werden. Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 120 nm.The total amount of magnetite deposit from Example 1 is dissolved in a solution of 50 g mono [ω-methoxy-polyethylene glycol] phosphate (molecular weight approx. 1000) in 500 ml dist. Water ben and stirred for 5 min. The resulting dispersion is 30 min on a permanent magnet with a magnetic flux density sedimentation of 0.1 T and the supernatant of magnetic fluxes aspirated liquid. The sediment on the magnetic field contains the superparamagnetic particles. By washing it several times least Water and renewed sedimentation in the magnetic field can superparamagnetic particles pure and in narrow particle sizes distribution can be obtained. The superparamagnetic particles have an average particle diameter of 120 nm.

Diese superparamagnetischen Teilchen sind sehr gut für die ma­ gnetische Anreicherung in Tumoren geeignet. Hier können sie durch magnetomechanische Immunstimulierung, oder zusätzlich durch Hyperthermie, d. h. durch Einstrahlung elektromagnetischer Strahlung und Erwärmung des Tumors, den Tumor zerstören. Die superparamagnetischen Teilchen sind auch als orales oder i.v. Kontrastmittel für die MRI anwendbar.These superparamagnetic particles are very good for the ma suitable for genetic enrichment in tumors. Here you can by magnetomechanical immune stimulation, or in addition through hyperthermia, d. H. by electromagnetic radiation Radiation and warming of the tumor, destroy the tumor. The superparamagnetic particles are also known as oral or IV. Contrast agent applicable for MRI.

Beispiel 5Example 5

Die gesamte Menge des Zink-Ferrit-Niederschlages von Beispiel 3 wird in eine Lösung von 50 g Di[ω-Methoxy-polyethylenglykol]­ phosphat (Molekulargewicht ca. 1500) in 500 ml dest. Wasser gegeben und 5 min mit Ultraschall von 100 W Leistung disper­ giert. Die entstehenden superparamagnetischen Teilchen haben einen Durchmesser von 310 nm. Die Dispersion wird gegen dest. Wasser dialysiert und durch ein 0,45 µm-Filter filtriert. Das entstehende Produkt ist als orales Kontrastmittel für das MRI anwendbar.The total amount of zinc ferrite precipitate from Example 3 is dissolved in a solution of 50 g of di [ω-methoxy-polyethylene glycol] phosphate (molecular weight approx. 1500) in 500 ml dist. water given and disper 5 min with ultrasound of 100 W power yaws. The resulting superparamagnetic particles have a diameter of 310 nm. The dispersion is against dist. Dialyzed water and filtered through a 0.45 µm filter. The emerging product is as an oral contrast agent for MRI applicable.

Beispiel 6Example 6

Die gesamte Menge an γ-Fe2O3 Teilchen von Beispiel 2 wird in eine Lösung von 20 g Mono-[ω-Oxoethoxy-polyethylenglykol)­ phosphat (Molekulargewicht ca. 1800), 15 g Mono- und 15 g Di-[ω-Methoxy-polyethylenglykol]-phosphat (Molekulargewicht ca. 1000) in 500 ml dest. Wasser gegeben und 5 min mit einem Ultra­ schalldispergator (100 W Leistung) dispergiert. Die entstehende Dispersion wird mit einem 50 kD-Filter gegen dest. Wasser dialy­ siert, um überschüssige Stabilisatorsubstanzen zu entfernen. Die Abtrennung der nicht oder nur schwach agglomerierten super­ paramagnetischen Eindomänenteilchen, die eine stabile magneti­ sche Flüssigkeit bilden, erfolgt durch eine magnetische Sedimen­ tation wie im Beispiel 4 beschrieben. Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 180 nm. Die nach Beispiel 6 hergestellten superparamagnetischen Teilchen sind für viele Kopplungsreaktionen verwendbar, bei denen die Reaktivität der Aldehydgruppe Anwendung finden kann. So z. B. für die Kopplung von aminogruppenhaltigen pharmakologisch wirksamen Substanzen, wie Streptokinase oder Plasminogen-Streptokinase- Aktivator-Komplex.The total amount of γ-Fe 2 O 3 particles from Example 2 is dissolved in a solution of 20 g of mono- [ω-oxoethoxy-polyethylene glycol) phosphate (molecular weight approx. 1800), 15 g of mono- and 15 g of di- [ω- Methoxy polyethylene glycol] phosphate (molecular weight approx. 1000) in 500 ml dist. Given water and dispersed for 5 min with an ultrasound disperser (100 W power). The resulting dispersion is washed with a 50 kD filter against dist. Water dialyzed to remove excess stabilizer substances. The separation of the non-agglomerated or only slightly agglomerated super paramagnetic single-domain particles, which form a stable magnetic liquid, is carried out by magnetic sedimentation as described in Example 4. The superparamagnetic particles have an average particle diameter of 180 nm. The superparamagnetic particles produced according to Example 6 can be used for many coupling reactions in which the reactivity of the aldehyde group can be used. So z. B. for the coupling of amino group-containing pharmacologically active substances, such as streptokinase or plasminogen-streptokinase activator complex.

Beispiel 7Example 7

10 ml der Dispersion von Beispiel 6, mit einer magnetischen Sättigungsinduktion von 5 mT, werden mit 30 mg Anistreplase gemischt und 20 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ent­ stehende Produkt ist für ein magnetisches drug targeting zur Auflösung von Blutgerinnseln einsetzbar.10 ml of the dispersion of Example 6, with a magnetic Saturation induction of 5 mT, with 30 mg anistreplase mixed and left for 20 min at room temperature. That ent The product is for magnetic drug targeting Dissolution of blood clots can be used.

Die nach Beispiel 6 hergestellten reaktiven superparamagneti­ schen Teilchen sind auch für die Herstellung von Substanzen für das magnetische drug targeting in der Tumortherapie geeignet, wie an Beispiel 8 erläutert werden soll.The reactive superparamagneti prepared according to Example 6 particles are also used for the production of substances for magnetic drug targeting is suitable in tumor therapy, as will be explained using Example 8.

Beispiel 8Example 8

10 ml der Dispersion von Beispiel 6, mit einer magnetischen Sättigungsinduktion von 5 mT, werden mit 10 ml einer 10 Gew.-% igen MITOMYCIN C Lösung gemischt und 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Das entstehende Produkt ist für ein magnetisches drug targeting gegen Leukämie anwendbar. 10 ml of the dispersion of Example 6, with a magnetic Saturation induction of 5 mT, with 10 ml of a 10 wt .-% MITOMYCIN C solution mixed and 30 min at room temperature shaken. The resulting product is for a magnetic drug targeting against leukemia applicable.  

Beispiel 9Example 9

10 ml der Dispersion von Beispiel 6, mit einer magnetischen Sättigungsinduktion von 5 mT, werden mit 10 mg EPIRUBICIN-Hydro­ chlorid gemischt und 20 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Das entstehende Produkt ist für ein magnetisches drug targeting in der Tumortherapie anwendbar.10 ml of the dispersion of Example 6, with a magnetic Saturation induction of 5 mT, with 10 mg EPIRUBICIN-Hydro mixed chloride and shaken for 20 min at room temperature. The resulting product is for a magnetic drug targeting in applicable to tumor therapy.

Erfindungsgemäß können auf der Oberfläche der superparamagneti­ schen Teilchen auch direkt phosphat- oder phosphonatgruppenhal­ tige Arzneimittel chemisch gebunden werden, indem die 0,2 bis 0,3fache Menge der zuzusetzenden Stabilisatormenge in Form des Arzneimittels zum unstabilisierten Niederschlag zugegeben wird und nach 5 min Rühren die entsprechende restliche Menge des Stabilisators, unter weiterem Rühren, zugesetzt wird.According to the invention on the surface of the superparamagneti particles also directly contain phosphate or phosphonate groups term drugs are chemically bound by the 0.2 to 0.3 times the amount of stabilizer to be added in the form of Drug is added to the unstabilized precipitate and after 5 min stirring the corresponding remaining amount of Stabilizer, with further stirring, is added.

Beispiel 10Example 10

Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 1 wird mit einer Lösung von 10 g ESTRAMUSTIN in 250 ml dest. Was­ ser gemischt und 5 min gerührt. Anschließend wird 40 g Di-[ω­ -Methoxy-polyethylenglykol]-phosphat (Molekulargewicht ca. 750) in 250 ml dest. Wasser gelöst, zur Mischung gegeben und 5 min gerührt. Die entstandene Dispersion wird 30 min auf einem Perma­ nentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 mT sedi­ mentiert und der Überstand von magnetischer Flüssigkeit abge­ saugt. Das Sediment auf dem Magneten enthält die superparamagne­ tischen Teilchen und wird durch ein 0,45 µm-Filter filtriert. Das entstehende Produkt ist für ein magnetisches drug targeting des Prostatakarzinoms anwendbar.The total amount of magnetite deposit from Example 1 is with a solution of 10 g of ESTRAMUSTIN in 250 ml of dist. What mixed and stirred for 5 min. Then 40 g of Di- [ω -Methoxy-polyethylene glycol] -phosphate (molecular weight approx. 750) in 250 ml dist. Dissolved water, added to the mixture and 5 min touched. The resulting dispersion is 30 min on a Perma Magnets with a magnetic flux density of 0.1 mT sedi mented and the supernatant of magnetic liquid removed sucks. The sediment on the magnet contains the superparamagne table particles and is filtered through a 0.45 µm filter. The resulting product is for magnetic drug targeting of prostate cancer applicable.

Beispiel 11Example 11

Die gesamte Menge des Magnetitniederschlages von Beispiel 1 wird in eine Lösung eines Gemisches von 40 g Mono-[ω-Methoxy­ polyethylenglykol]-phosphat, -diphosphat und -polyphosphat, mit dem Mischungsverhältnis von ungefähr 8 : 1 : 1 und einem mittleren Molekulargewicht von ca. 750, in 500 ml dest. Wasser gegeben und 5 min gerührt. Die entstehende Dispersion wird 30 min auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T sedimentiert und der Überstand von magnetischer Flüssigkeit abgesaugt. Das Sediment auf dem Magnetfeld enthält die superpa­ ramagnetischen Teilchen. Durch mehrmaliges Waschen mit dest. Wasser und erneutem Sedimentation im Magnetfeld können die su­ perparamagnetischen Teilchen rein und in enger Teilchengrößen­ verteilung erhalten werden. Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 120 nm.The total amount of magnetite deposit from Example 1 is in a solution of a mixture of 40 g mono- [ω-methoxy polyethylene glycol] phosphate, diphosphate and polyphosphate, with the mixing ratio of approximately 8: 1: 1 and an average Molecular weight of approx. 750, in 500 ml dist. Given water and Stirred for 5 min. The resulting dispersion is 30 minutes on a  Permanent magnets with a magnetic flux density of 0.1 T. sedimented and the supernatant of magnetic liquid aspirated. The sediment on the magnetic field contains the superpa ramagnetic particles. By washing several times with dist. Water and renewed sedimentation in the magnetic field can cause the su perparamagnetic particles pure and in narrow particle sizes distribution can be obtained. The superparamagnetic particles have an average particle diameter of 120 nm.

Diese superparamagnetischen Teilchen sind sehr gut für die ma­ gnetische Anreicherung Tumoren geeignet. Hier können sie durch magnetomechanische Immunstimulierung, oder zusätzlich durch Hyperthermie, d. h. durch Einstrahlung elektromagnetischer Strahlung und Erwärmung des Tumors, den Tumor zerstören. Die superparamagnetischen Teilchen sind auch als orales oder i.v. Kontrastmittel für die MRI anwendbar.These superparamagnetic particles are very good for the ma genetic enrichment suitable for tumors. Here you can by magnetomechanical immune stimulation, or in addition through hyperthermia, d. H. by electromagnetic radiation Radiation and warming of the tumor, destroy the tumor. The superparamagnetic particles are also known as oral or IV. Contrast agent applicable for MRI.

Durch Anwendung von Stabilisatorgemischen können die superpara­ magnetischen Teilchen bei bestimmten, ausgewählten pH-Werten zur Aggregation gebracht werden. So kann die Ausfällung der superpa­ ramagnetischen Teilchen in alkalischen Tumoren, zusätzlich zur Anreicherung durch magnetisches drug targeting, zu einer magne­ tomechanischen Schädigung der Tumoren führen, wenn zum Beispiel ein Gemisch aus Cocarboxylase, Mono- und Di-[ω-Methoxy­ polyethylenglykol]-phosphat als Stabilisatoren eingesetzt wird.By using stabilizer mixtures, the superpara magnetic particles at certain, selected pH values Aggregation. The precipitation of the superpa ramagnetic particles in alkaline tumors, in addition to Enrichment by magnetic drug targeting, to a magne cause mechanical damage to the tumors if, for example a mixture of cocarboxylase, mono- and di- [ω-methoxy polyethylene glycol] phosphate is used as stabilizers.

Beispiel 12Example 12

Die gesamte Menge des Magnetitniederschlages von Beispiel 1 wird in eine Lösung von 15 g Mono-, 15 g Di-[Methoxy-polyethylengly­ kol]-phosphat (Molekulargewicht ca. 2000) und 12 g Cocarboxylase in 500 ml dest. Wasser gegeben und 5 min mit Ultraschall disper­ giert.Die entstehende Dispersion wird 30 min auf einen Perma­ nentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T sedi­ mentiert und der Überstand von magnetischer Flüssigkeit abge­ saugt. Das Sediment auf dem Magnetfeld enthält die superparama­ gnetischen Teilchen. Durch mehrmaliges Waschen mit dest. Wasser und erneuter Sedimentation im Magnetfeld können die superparama­ gnetischen Teilchen rein und in enger Teilchengrößenverteilung erhalten werden. Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 120 nm.The total amount of magnetite deposit from Example 1 is in a solution of 15 g mono-, 15 g di- [methoxy polyethylene glycol kol] phosphate (molecular weight approx. 2000) and 12 g cocarboxylase in 500 ml dist. Water and disper for 5 min with ultrasound The resulting dispersion is placed on a Perma for 30 min Magnets with a magnetic flux density of 0.1 T sedi mented and the supernatant of magnetic liquid removed sucks. The sediment on the magnetic field contains the superparama genetic particles. By washing several times with dist. water  and renewed sedimentation in the magnetic field can make the superparama magnetic particles pure and in narrow particle size distribution be preserved. The superparamagnetic particles have one average particle diameter of 120 nm.

Diese superparamagnetischen Teilchen sind sehr gut für die ma­ gnetische Anreicherung in Tumoren geeignet. Hier können sie durch magnetomechanische Immunstimulierung, oder zusätzlich durch Hyperthermie, d. h. durch Einstrahlung elektromagnetischer Strahlung und Erwärmung des Tumors, den Tumor zerstören. Magnet­ felder können die Wirksamkeit der Immunstimulierung erhöhen.These superparamagnetic particles are very good for the ma suitable for genetic enrichment in tumors. Here you can by magnetomechanical immune stimulation, or in addition through hyperthermia, d. H. by electromagnetic radiation Radiation and warming of the tumor, destroy the tumor. Magnet fields can increase the effectiveness of immune stimulation.

Die erfindungsgemäßen neuen diphosphat- und polyphosphathaltigen Stabilisatorsubstanzen können allein, d. h. auch ohne Kopplung an die superparamagnetischen Aggregate, bei systemischer Anwendung im Körper zur Tumorschädigung eingesetzt werden. Dazu verwendet man eine Mischung aus einer oder mehreren der oben beschriebenen Stabilisatorsubstanzen und einem pharmakologisch annehmbaren Träger, wie z. B. physiologische Kochsalzlösung.The new diphosphate and polyphosphate containing invention Stabilizer substances can be used alone, i.e. H. even without pairing the superparamagnetic aggregates, for systemic use used in the body for tumor damage. Used for this a mixture of one or more of those described above Stabilizer substances and a pharmacologically acceptable Carriers such as B. Physiological saline.

Beispiel 13Example 13

4 g Mono-[ω-Methoxy-polyethylenglykol]-diphosphat (Molekularge­ wicht ca. 1000) werden in 100 ml physiologische Kochsalzlösung gelöst und durch ein 0,2 µm -Filter steril filtriert. Die ent­ stehende Flüssigkeit ist für den Einsatz zur Tumorschädigung geeignet.4 g of mono- [ω-methoxy-polyethylene glycol] diphosphate (molecular ge weight approx. 1000) in 100 ml of physiological saline dissolved and sterile filtered through a 0.2 µm filter. The ent standing liquid is for use in tumor damage suitable.

Um eine magnetomechanische Immunstimulierung im Körper einzulei­ ten, werden magnetisierbare Leukozyten parenteral in den Körper gegeben und mit Hilfe von Magnetfeldern am Wirkungsort angerei­ chert. Durch die magnetomechanischen Kräfte werden die magneti­ sierten Leukozyten, und hier vor allen Dingen die neutrophilen Granulozyten und Makrophagen, in den Hochendothel-Venolen ange­ reichert, beschleunigt das Endothel durchdringen und in das Gewebe eindringen. Die Anreicherung der magnetisierbaren Leuko­ zyten, z. B. im Tumorgewebe, kann zu dessen immunologischen Schä­ digung führen. Vor allen Dingen dann, wenn eine magneto-mechani­ sche Schädigung der Tumormembran durch die superparamagnetischen Teilchen eintritt und die Tumormembranbruchstücke von den be­ nachbarten neutrophilen Granulozyten und Makrophagen phagozy­ tiert werden. Die Ausbildung von Tumor-Antikörpern kann dann auch zur Schädigung von nicht behandelten Tumoren führen. Magnetfelder können die Wirksamkeit der Immunstimulierung erhö­ hen.To initiate magnetomechanical immune stimulation in the body magnetizable leukocytes become parenteral in the body given and with the help of magnetic fields at the place of action chert. The magneti leukocytes, especially neutrophils Granulocytes and macrophages, located in the high endothelial venules enriched, accelerated penetrate the endothelium and into that Penetrate tissue. Enrichment of the magnetizable leuco zytes, e.g. B. in tumor tissue, can immunological Schä  lead. Especially when a magneto-mechani damage to the tumor membrane due to the superparamagnetic Particle enters and the tumor membrane fragments from the be neighboring neutrophils and phagocytic macrophages be animals. The formation of tumor antibodies can then also lead to damage to untreated tumors. Magnetic fields can increase the effectiveness of immune stimulation hen.

Zur Herstellung eines magnetisierbaren Leukozytenkonzentrates wird ein Leukozytenkonzentrat mit reaktiven superparamagneti­ schen Teilchen gemischt und bei Raumtemperatur oder bei 37°C zur Reaktion gebracht.For the production of a magnetizable leukocyte concentrate becomes a leukocyte concentrate with reactive superparamagneti mixed particles and at room temperature or at 37 ° C. brought to reaction.

Beispiel 14Example 14

100 ml Leukozytenkonzentrat werden mit 10 ml der Dispersion von Beispiel 6, mit einer magnetischen Sättigungsinduktion von 5 mT, gemischt und 20 min bei 37°C stehengelassen. Das entstehende Produkt ist für ein magnetisches drug targeting zur Tumorschädi­ gung einsetzbar.100 ml of leukocyte concentrate are mixed with 10 ml of the dispersion of Example 6, with a magnetic saturation induction of 5 mT, mixed and left at 37 ° C for 20 min. The emerging Product is for magnetic drug targeting for tumor damage usable.

Eine magneto-mechanische Immunstimulierung kann z. B. auch mit magnetisierbaren Viren, Bakterien, Pilzen, Tumorzellen oder deren magnetisierbaren Oberflächenmolekülen erfolgen. Die magne­ tisierbaren Viren, Zellen oder deren Oberflächenmoleküle können parenteral in den Körper gegeben werden, da sie dort vom retiku­ loendothelialem System erkannt und von den Makrophagen und den neutrophilen Granulozyten gebunden und phagozytiert werden. Als Folge der Phagozytose werden Teile der Oberflächenmoleküle als Komplex mit ebenfalls wiederverwendeten Glycoproteinen aus dem Haupt-Histokompatibilitätskomplex an die Oberfläche der Makro­ phagen zurücktransportiert, wo sie von den T-Lymphozyten des Immunsystem überprüft, als Antigen erkannt und die entsprechende Immunantwort gegen die Oberflächenmoleküle aktiviert wird. Somit erfolgt eine Immunaktivierung des Körpers gegen die entsprechen­ den Viren und Zellen. Magneto-mechanical immunostimulation can e.g. B. also with magnetizable viruses, bacteria, fungi, tumor cells or whose magnetizable surface molecules take place. The magne Viruses that can be tisized, cells or their surface molecules be given parenterally in the body, since they are there from the retiku Loendothelial system recognized and by the macrophages and the neutrophils are bound and phagocytosed. When As a result of phagocytosis, parts of the surface molecules are considered Complex with also reused glycoproteins from the Main histocompatibility complex to the surface of the macro phage transported back where it from the T-lymphocytes of the Immune system checked, recognized as an antigen and the corresponding one Immune response to the surface molecules is activated. Consequently there is an immune activation of the body against the corresponding the viruses and cells.  

Magnetfelder können die Wirksamkeit der Immunstimulierung erhö­ hen.Magnetic fields can increase the effectiveness of immune stimulation hen.

So kann eine Immunisierung und Behandlung von schwer therapier­ baren Viren-, Bakterien- oder Pilzerkrankungen ermöglicht wer­ den.So immunization and treatment can be difficult therapier possible viral, bacterial or fungal diseases the.

Die Herstellung magnetisierbarer Viren oder Zellen erfolgt durch einfaches Mischen derselben mit reaktiven superparamagnetischen Teilchen, z. B. nach Beispiel 6. Durch Zugabe eines pharmakolo­ gisch annehmbaren Trägers zur magnetisierbaren Mischung erhält man eine pharmakologisch wirksame Zubereitung zur Immunsteige­ rung gegen Viren und Zellen.Magnetizable viruses or cells are produced by simply mixing them with reactive superparamagnetic Particles, e.g. B. according to Example 6. By adding a pharmacolo gisch acceptable carrier for magnetizable mixture a pharmacologically active preparation for immune climbing against viruses and cells.

Die Herstellung magnetisierbarer Oberflächenmoleküle von Viren, Bakterien oder Tumorzellen erfolgt durch einfaches Mischen die­ ser biologischen Teilchen mit den reaktiven superparamagneti­ schen Teilchen und nachfolgender Blockierung der restlichen reaktiven Gruppen durch geeignete, physiologisch verträgliche Substanzen. So erfolgt z. B. das Blockieren der überschüssigen Aldehydgruppen der Stabilisatorsubstanz nach Beispiel 6, durch Zugabe einer 0,5 molare Äthanolamin-hydrochloridlösung (pH 8,5) zur Teilchendispersion. Nach der Zerstörung der magnetisierten biologischen Teilchen mit Hilfe bekannter Aufschlußverfahren, wie Druckaufschluß, mechanisches Zermahlen, osmotische Schockbe­ handlung, werden die magnetisierten Oberflächenmoleküle mit Hilfe eines Magnetfeldes aus der Aufschlußdispersion entfernt. Die Reinigung der magnetisierbaren Oberflächenmoleküle erfolgt durch mehrmaliges Waschen und Abtrennen im Magnetfeld. Durch Zugabe eines pharmakologisch annehmbaren Trägers zu den gerei­ nigten magnetisierbaren Oberflächenmolekülen erhält man eine pharmakologisch wirksame Zubereitung zur Immunsteigerung gegen Viren und Zellen.The production of magnetizable surface molecules of viruses, Bacteria or tumor cells are made by simply mixing the biological particles with the reactive superparamagneti particles and subsequent blocking of the rest reactive groups by suitable, physiologically compatible Substances. So z. B. blocking the excess Aldehyde groups of the stabilizer substance according to Example 6 Add a 0.5 molar ethanolamine hydrochloride solution (pH 8.5) for particle dispersion. After the destruction of the magnetized biological particles using known digestion processes, such as pressure digestion, mechanical grinding, osmotic shock the magnetized surface molecules Removed from the digestion dispersion with the aid of a magnetic field. The magnetizable surface molecules are cleaned by repeated washing and separating in the magnetic field. By Add a pharmacologically acceptable carrier to the gerei a few magnetizable surface molecules pharmacologically active preparation for increasing the immune system against Viruses and cells.

Da die Magnetisierung der Viren, Bakterien, Pilze, Tumorzellen und deren Oberflächenmoleküle in vitro erfolgt, kann auch eine patientenspezifische Immunbehandlung erfolgen. Voraussetzung dafür ist, daß eine Isolierung oder Anreicherung der entspre­ chenden Viren und Zellen aus dem Körper des Patienten erfolgt.Because the magnetization of viruses, bacteria, fungi, tumor cells and whose surface molecules take place in vitro, a  patient-specific immunotherapy. requirement this is because isolation or enrichment corresponds to the viruses and cells from the patient's body.

Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen superparamagne­ tischen Teilchen liegt auf dem Gebiet des magnetischen drug targeting. Aufgrund der sehr hohen Anteiles an Magnetmaterial (90 bis 98 Gew.-%) lassen sich schon kleine Magnetteilchen sehr gut und sehr schnell in bestimmte Regionen des Körpers mit Hilfe von elektromagnetischen oder Permanentmagnet-Feldern konzentrie­ ren. Bei Kopplung von pharmakologisch wirksamen Substanzen an die superparamagnetischen Teilchen, kann deren Konzentration am Wirkungsort drastisch erhöht werden. Dieser Umstand hat für die Krebstherapie besondere Bedeutung, da die zur Chemotherapie von Tumoren eingesetzten Substanzen sehr starke Nebenwirkungen auf den gesamten Organismus ausüben und bei einer Anreicherung am Wirkungsort der übrige Körper weniger stark mit Zytostatika belastet wird.The main area of application of the superparamagne according to the invention table particle is in the field of magnetic drug targeting. Due to the very high proportion of magnetic material (90 to 98% by weight) even small magnetic particles can be very well and very quickly in certain regions of the body with the help of electromagnetic or permanent magnet fields ren. When coupling pharmacologically active substances the superparamagnetic particles, their concentration can Effectiveness can be increased drastically. This fact has for the Cancer therapy is of particular importance since the chemotherapy of Substances used in tumors have very strong side effects exercise the entire organism and, when enriched on Place of action of the rest of the body less strongly with cytostatics is charged.

Die superparamagnetischen Teilchen können durch Kopplung an Viren, Zellen und deren Oberflächenmolekülen zur Immunaktivie­ rung im Körper eingesetzt werden, wobei die Einwirkung von Ma­ gnetfeldern die Immunaktivierung unterstützt.The superparamagnetic particles can be coupled Viruses, cells and their surface molecules for immune activation tion are used in the body, whereby the action of Ma fields that support immune activation.

Die reaktiven superparamagnetischen Teilchen können auch zur in vitro Diagnostik eingesetzt werden, wenn auf der Oberfläche der Teilchen die entsprechenden diagnostischen Substanzen chemisch gebunden werden. Aufgrund der starken magnetischen Wechselwir­ kung mit Magnetfeldern, lassen sich auch sehr kleine superpara­ magnetische Teilchen nach erfolgter diagnostischer Reaktion leicht aus dem Reaktionsgemisch wieder abtrennen.The reactive superparamagnetic particles can also be used in vitro diagnostics are used when on the surface of the Particles the corresponding diagnostic substances chemically be bound. Because of the strong magnetic interaction magnetic fields, even very small superpara magnetic particles after diagnostic reaction easily separate from the reaction mixture.

Die superparamagnetischen Teilchen können auch als Kontrastmit­ tel für Kernspin-Diagnostik eingesetzt werden.The superparamagnetic particles can also be used as a contrast tel for MRI diagnostics.

Claims (17)

1. Superparamagnetische Teilchen, gekennzeichnet durch,
  • (a) stabile, abbaubare Aggregate mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 10 und 1000 Nanometer mit definiertem Verhal­ ten im Magnetfeld, wobei die Aggregate
  • (b) aus mehreren kleinen superparamagnetischen Eindomänenteil­ chen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teil­ chengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nanometer bestehen, die
  • (c) auf ihrer Oberfläche organische Substanzen der Gruppe der phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat-, phospho­ nat- oder thiophosphonatgruppenhaltige Polyalkylenglykole, phosphatgruppenhaltige Nucleotide, deren Oligomere oder deren Polymere sowie phosphatgruppenhaltige Kohlehydrate chemisch gebunden tragen, die weitere Bindungsstellen haben können.
1. Superparamagnetic particles, characterized by
  • (a) stable, degradable aggregates with a particle size in the range between 10 and 1000 nanometers with defined behavior in the magnetic field, the aggregates
  • (b) consist of several small superparamagnetic single domain particles made of iron oxide, mixed iron oxide or iron with a particle size in the range between 3 and 20 nanometers, which
  • (c) on their surface organic substances of the group of phosphate, diphosphate, polyphosphate, thiophosphate, phosphonate or thiophosphonate group-containing polyalkylene glycols, phosphate group-containing nucleotides, their oligomers or their polymers and phosphate group-containing carbohydrates which may have further binding sites .
2. Superparamagnetische Teilchen nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Teilchengröße der superparamagnetischen Eindomänenteilchen (b) im Bereich von 3 bis 20 nm liegt und die Teilchengröße der superparamagnetischen Aggregate (a) im Bereich von 10 bis 1000 nm.2. Superparamagnetic particles according to claim 1, characterized ge indicates that the particle size of the superparamagnetic One domain particle (b) is in the range from 3 to 20 nm and the Particle size of the superparamagnetic aggregates (a) in Range from 10 to 1000 nm. 3. Superparamagnetische Teilchen nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die superparamagnetischen Eindomänen­ teilchen (b) aus γ-Fe2O3, Fe3O4, aus den Eisenmischoxiden der allgemeinen Formel MO-Fe2O3, worin M die zweiwertigen Metallio­ nen Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr, Cu oder Gemische davon be­ deuten, aus den Mischoxiden der allgemeinen Formel mFe2O3 nMe2O3, worin Me die dreiwertigen Metallionen Al, Cr, seltene Erdmetalle oder Gemische davon bedeuten, oder Eisen bestehen.3. Superparamagnetic particles according to claim 1 or 2, characterized in that the superparamagnetic single domains particles (b) from γ-Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 , from the iron mixed oxides of the general formula MO-Fe 2 O 3 , wherein M the divalent metal ions Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr, Cu or mixtures thereof mean from the mixed oxides of the general formula mFe 2 O 3 nMe 2 O 3 , in which Me is the trivalent metal ions Al, Cr , mean rare earth metals or mixtures thereof, or consist of iron. 4. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Substanzen (c) ausgewählt sind unter
  • (i) den Verbindungen der allgemeinen Formel X - (Polyalkylenglykol)n - A - Bworin X eine funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Alkoxy-, Alkylamino- und Alkylthiogruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome im Alkylteil dieser Gruppen im Bereich von 1 und 4 liegt;
4. Superparamagnetic particles according to one of claims 1 to 3, characterized in that the organic substances (c) are selected from
  • (i) the compounds of the general formula X - (polyalkylene glycol) n - A - Bworin X represents a functional group selected from the alkoxy, alkylamino and alkylthio group, in which the number of carbon atoms in the alkyl part of these groups is in the range from 1 to 4 lies;
Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Was­ ser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypropylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copo­ lymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG- PPG-Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, bei de­ nen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acyla­ min-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist ein phosphorhaltiger Rest, ausgewählt unter Monophosphat, Diphosphat, Polyphosphat, Phosphonat, Thiophosphat, Thio­ phosphonat;
  • (ii) den phosphatgruppenhaltigen Nucleotiden Mono-, Di-, Tri-­ phosphorsäureester oder Mono-, Di-, Tri-phosphorsäureester­ chloriden von Adenosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, Thymidin, Desoxyadenosin, Desoxyguanosin, Desoxycytidin, Desoxythymidin, Inosin, Pyrimidin, Cytosin, Uracil, Thymin, Purin, Adenin, Gua­ nin, Methylcytosin, 5-Hydroxymethyl-cytosin, 2-Methyladenin, 1-Methylguanin, Thiamin, Flavin, Riboflavin sowie Pyridoxal­ phosphat, Pyridoxaminphosphat, Ribonucleinsäure, Ribonuclein­ säuresequenzen, Desoxyribonucleinsäuren, Desoxyribonucleinsäu­ resequenzen; und/oder
  • (iii) den phosphat-, diphosphat- polyphosphat- und thio­ phosphatgruppenhaltigen Kohlehydraten, wobei die Kohlehydratre­ ste aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desoxy­ ribose, Inosit, aus den Oligosacchariden Saccharose, Raffinose, Gentianose, Malecitose, Stachyose, Verbascose, aus den Polysac­ chariden Stärke, Lichenine, Glykogen, Dextrine, Dextrane, Inu­ line, Fruktosane, Lävane, Mannane, Galaktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Glycoproteide, aus Polyuridenyl­ säure, Polyglucuronsäure, Polygalacturonsäure, Polymannuronsäu­ re und/oder Alginsäure bestehen.
Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymer (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 represents;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group in which the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group is in the range of 1 to 4;
B is a phosphorus-containing radical selected from monophosphate, diphosphate, polyphosphate, phosphonate, thiophosphate, thio phosphonate;
  • (ii) the phosphate group-containing nucleotides mono-, di-, tri- phosphoric acid esters or mono-, di-, tri-phosphoric acid ester chlorides of adenosine, guanosine, cytidine, uridine, thymidine, deoxyadenosine, deoxyguanosine, deoxycytidine, deoxythymidine, inosine, pyrimidine, cytidine , Uracil, thymine, purine, adenine, guanine, methylcytosine, 5-hydroxymethyl-cytosine, 2-methyladenine, 1-methylguanine, thiamine, flavin, riboflavin and pyridoxal phosphate, pyridoxamine phosphate, ribonucleic acid, ribonucleic acid nucleic acid sequences, desoxyrinucleic acid sequences, desoxyrinic acid sequences, and or
  • (iii) the phosphate, diphosphate, polyphosphate and thio phosphate group-containing carbohydrates, the carbohydrates consisting of the monosaccharides glucose, fructose, ribose, deoxy ribose, inositol, the oligosaccharides sucrose, raffinose, gentianose, malecitose, stachyose, verbascose the Polysac chariden starch, lichenines, glycogen, dextrins, dextrans, inulin line, fructosans, levans, mannans, galactans, xylans, arabanes, pectins, macropolysaccharides, glycoproteins, made of polyuridenylic acid, polyglucuronic acid, polygalacturonic acid, and undymanuronic acid, polymannuronic acid.
5. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Substanzen (c) wenigstens zwei chemisch reaktive funktionelle Gruppen tragen, wobei der phosphorhaltige Rest für die chemische Bindung zu den superparamagnetischen Teilchen dient und die restlichen reakti­ ven funktionellen Gruppen für die Bindung von gewebespezifi­ schen Bindungssubstanzen und pharmakologisch wirksamen Substan­ zen dienen und daß die reaktiven Stabilisatorsubstanzen ausge­ wählt sind aus der Gruppe der
  • (i) reaktiven phosphorhaltigen Polyalkylenglykole der allge­ meinen Formel X - (Polyalkylenglykol)n - A - Bworin X eine reaktive funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt unter der Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dimethylacetal-, Diethy­ lacetal Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Dichlortriazin-, Hydro­ xamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat- und Toluolsulfonatgruppe;
5. Superparamagnetic particles according to one of claims 1 to 4, characterized in that the organic substances (c) carry at least two chemically reactive functional groups, the phosphorus-containing radical serving for the chemical bond to the superparamagnetic particles and the remaining reactive functional groups serve for the binding of tissue-specific binding substances and pharmacologically active substances and that the reactive stabilizer substances are selected from the group of
  • (i) reactive phosphorus-containing polyalkylene glycols of the general formula X - (polyalkylene glycol) n - A - Bworin X represents a reactive functional group selected from the group consisting of hydroxyl, amine, aldehyde, dimethylacetal, diethylacetal, epoxy, thiol, Carboxy, 4,6-dichlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acylazide, anhydride, diazonium salt, iminocarbonate and toluenesulfonate group;
Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Was­ ser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypropylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copo­ lymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG-PPG-Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acyla­ min-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist ein phosphorhaltiger Rest, ausgewählt unter Monophosphat, Diphosphat, Polyphosphat, Phosphonat, Thiophosphat, Thio­ phosphonat;
wobei die phosphorhaltigen Reste B für die chemische Bindung zu den superparamagnetischen Teilchen und die reaktiven funktio­ nellen Gruppen X für die Bindung von gewebespezifischen Bin­ dungssubstanzen und pharmakologisch wirksamen Substanzen die­ nen; und/oder
  • (ii) phosphat-, diphosphat- polyphosphat- und thiophosphat­ gruppenhaltigen Kohlehydrate, wobei die Kohlehydratreste ausge­ wählt sind aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desoxyribose, Inosit, aus den Oligosacchariden Saccharose, Raffinose, Gentianose, Malecitose, Stachyose, Verbascose, aus den Polysacchariden Stärke, Lichenine, Glykogen, Dextrine, Dextrane, Inuline, Fruktosane, Lävane, Mannane, Galaktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Glycoproteide, aus Polyuridenylsäure, Polyglucuronsäure, Polygalacturonsäure, Polymannuronsäure und/oder Alginsäure bestehen, und die reaktiven funktionellen Gruppen ausgewählt sind unter Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dimethylacetal-, Diethylacetal Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Dichlortriazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbo­ nat- und/oder der Toluolsulfonatgruppe;
Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymer (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 represents;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group in which the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group is in the range of 1 to 4;
B is a phosphorus-containing radical selected from monophosphate, diphosphate, polyphosphate, phosphonate, thiophosphate, thio phosphonate;
the phosphorus-containing radicals B for the chemical bond to the superparamagnetic particles and the reactive functional groups X for the binding of tissue-specific binding substances and pharmacologically active substances; and or
  • (ii) Phosphate, diphosphate, polyphosphate and thiophosphate group-containing carbohydrates, the carbohydrate residues being selected from the monosaccharides glucose, fructose, ribose, deoxyribose, inositol, from the oligosaccharides sucrose, raffinose, gentianose, malecitose, stachyose the polysaccharides starch, lichenines, glycogen, dextrins, dextrans, inulins, fructosans, levans, mannans, galactans, xylans, arabanes, pectins, macropolysaccharides, glycoproteides, consist of polyuridenylic acid, polyglucuronic acid, polygalacturonic acid, and alginic acid functional and / Groups are selected from hydroxyl, amine, aldehyde, dimethylacetal, diethylacetal, epoxy, thiol, carboxy, 4,6-dichlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acylazide, anhydride, diazonium salt, iminocarbonate - and / or the toluenesulfonate group;
6. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß an die superparamagnetischen Teilchen
  • (i) eine gewebespezifische Bindungssubstanz aus der Gruppe der Antigene, Antikörper, Ribonucleinsäuren, Desoxyribonucleinsäu­ ren, Ribonucleinsäuresequenzen, Desoxyribonucleinsäuresequen­ zen, Haptene, Protein A, Protein G, Endotoxin-bindende Protei­ ne, Lectine, Selectine;
  • (ii) eine pharmakologisch wirksame Substanz aus der Gruppe der Antitumorproteine, Enzyme, Antitumorenzyme, Antibiotika, Pflan­ zenalkaloide, Alkylierungsreagenzien, Antimetaboliten, Hormone und Hormonantagonisten, Interleukine, Interferone, Wachstums­ faktoren, Tumornekrosefaktoren, Endotoxine, Lymphotoxine, Uro­ kinase, Streptokinase, Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Kom­ plex, Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren, Desmodus-Plasminogen- Aktivatoren, Makrophagen-Aktivierungskörper, Antisera, Protea­ seninhibitoren und/oder radioakiven Phosphor 32P enthaltene Stabilisatorsubstanzen;
  • (iii) pharmakologisch wirksame Zellen aus der Gruppe der Orga­ nellen, Viren, Mikroben, Algen, Pilze, insbesondere Erythro­ zyten, Thrombozyten, Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten und/- oder Langerhans′sche Inseln;
  • (iv) pharmakologisch wirksamer Komplexbildner aus der Gruppe der Polycarbonsäuren, Aminocarboxylsäuren, Porphyrinen, Kate­ cholamine; und/oder
  • (v) phosphat- oder phosphonatgruppenhaltige Arzneimittel che­ misch gebunden sind.
6. Superparamagnetic particles according to one of claims 1 to 5, characterized in that the superparamagnetic particles
  • (i) a tissue-specific binding substance from the group of antigens, antibodies, ribonucleic acids, deoxyribonucleic acids, ribonucleic acid sequences, deoxyribonucleic acid sequences, haptens, protein A, protein G, endotoxin-binding proteins, lectins, selectins;
  • (ii) a pharmacologically active substance from the group of antitumor proteins, enzymes, antitumor enzymes, antibiotics, plant alkaloids, alkylation reagents, antimetabolites, hormones and hormone antagonists, interleukins, interferons, growth factors, tumor necrosis factors, endotoxins, lymphotoxins, streptinminokinase, urokinase kinase Streptokinase activator complex, tissue plasminogen activators, desodus plasminogen activators, macrophage activation bodies, antisera, protease inhibitors and / or radioactive phosphorus 32 P containing stabilizer substances;
  • (iii) pharmacologically active cells from the group of organs, viruses, microbes, algae, fungi, in particular erythrocytes, thrombocytes, granulocytes, monocytes, lymphocytes and / or Langerhans islands;
  • (iv) pharmacologically active complexing agents from the group of polycarboxylic acids, aminocarboxylic acids, porphyrins, catecholamines; and or
  • (v) drugs containing phosphate or phosphonate groups are chemically bound.
7. Verfahren zur Herstellung superparamagnetischer Teilchen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die superparama­ gnetischen Eindomänenteilchen (b) durch Fällung aus wäßrigen Eisensalzlösungen mit Alkalilauge oder Ammoniakwasser herge­ stellt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 3 und 7 einge­ stellt und unter erhöhter Temperatur und gegebenenfalls erhöh­ tem Druck zur Aggregation gebracht, in an sich bekannter Weise gereinigt und mit 20 bis 50 Gew.-% organischer Substanz (c) versetzt und in an sich bekannter Weise gereinigt und gegebe­ nenfalls noch mit pharmakologisch oder diagnostisch wirksamen Substanzen in an sich bekannter Weise gekoppelt werden.7. Process for the production of superparamagnetic particles according to claim 1, characterized in that the superparama magnetic single domain particles (b) by precipitation from aqueous Iron salt solutions with alkali or ammonia water is adjusted with hydrochloric acid to a pH between 3 and 7 represents and under elevated temperature and optionally raise brought pressure to aggregation, in a manner known per se cleaned and with 20 to 50 wt .-% organic substance (c) added and cleaned and given in a manner known per se otherwise with pharmacologically or diagnostically effective Substances are coupled in a manner known per se. 8. Superparamagnetische Eindomänenteilchen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nanometer, die an ihrer Oberfläche organische Substanzen tragen der Gruppe
  • (i) diphosphat- oder polyphosphatgruppenhaltige Polyalkylen­ glykole der Formel X - (Polyalkylenglykol)n - A - Bworin X eine funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt aus Diphosphat-, Polyphosphat-, Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dime­ thylacetal-, Diethylacetal-, Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Di­ chlortriazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat-, Toluolsulfonat-, Alkoxy-, Alkylamino- und Alkylthiogruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy- und der Alkylgruppe zwischen 1 und 4 beträgt;
8. Superparamagnetic single-domain particles made of iron oxide, mixed iron oxide or iron with a particle size in the range between 3 and 20 nanometers, which carry organic substances on their surface of the group
  • (i) diphosphate or polyphosphate group-containing polyalkylene glycols of the formula X - (polyalkylene glycol) n - A - Bworin X represents a functional group selected from diphosphate, polyphosphate, hydroxyl, amine, aldehyde, dime thylacetal, diethylacetal , Epoxy, thiol, carboxy, 4,6-di chlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acylazide, anhydride, diazonium salt, iminocarbonate, toluenesulfonate, alkoxy, alkylamino and alkylthio group, the number the carbon atoms of the alkoxy and alkyl groups is between 1 and 4;
Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Was­ ser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypropylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copo­ lymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG- PPG-Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acyla­ min-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist ein Diphosphat- oder Polyphosphatrest; und/oder (iii) diphosphat- oder polyphosphatgruppenhaltige Kohlehydra­ te, wobei die Kohlehydratreste aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desoxyribose, Inosit, aus den Oligosacchari­ den Saccharose, Raffinose, Gentianose, Malecitose, Stachyose, Verbascose, aus den Polysacchariden Stärke, Lichenine, Glyko­ gen, Dextrine, Dextrane, Inuline, Fruktosane, Lävane, Mannane, Galaktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Gly­ coproteide, aus Polyuridenylsäure, Polyglucuronsäure, Polyga­ lacturonsäure, Polymannuronsäure und/oder Alginsäure bestehen.Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymer (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 represents;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group in which the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group is in the range of 1 to 4;
B is a diphosphate or polyphosphate residue; and / or (iii) carbohydrates containing diphosphate or polyphosphate groups, the carbohydrate residues consisting of the monosaccharides glucose, fructose, ribose, deoxyribose, inositol, from the oligosaccharides sucrose, raffinose, gentianose, malecitose, stachyose, verbascose, starch, polysaccharides Lichenins, glycosides, dextrans, dextrans, inulins, fructosans, levans, mannans, galactans, xylans, arabans, pectins, macropolysaccharides, glycoproteins, consist of polyuridenylic acid, polyglucuronic acid, polyga lacturonic acid, polymannuronic acid and / or alginic acid. 9. Diphosphat- und polyphosphatgruppenhaltige Polyethylengly­ kolderivate der allgemeinen Formel X - (Polyalkylenglykol)n - A - Bworin X eine funktionelle Gruppe darstellt, ausgewählt aus Diphosphat-, Polyphosphat-, Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dime­ thylacetal-, Diethylacetal-, Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Di­ chlortriazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbonat- Toluolsulfonat-, Alkoxy-, Alkylamino- und Alkylthiogruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy- und der Alkylgruppe zwischen 1 und 4 beträgt;
Polyalkylenglykol ist ein Polyethylenglykolrest, ein mit Was­ ser mischbarer Polypropylenglykolrest oder ein mit Wasser mischbarer Block-Copolymerisatrest aus Polyethylenglykol (PEG) und Polypropylenglykol (PPG), ausgewählt unter den Block-Copo­ lymerisaten (PEG)a-(PEG)b, (PEG)a-(PPG)b-(PEG)a, (PPG)b-(PEG)a-(PPG)b wobei a eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 und b eine positive ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20 darstellt;
n ist eine positive ganze Zahl, ausgewählt für PEG im Bereich von 4 bis 300, für PPG im Bereich von 3 bis 12 und für PEG- PPG-Block-copolymerisat im Bereich von 3 bis 140;
A ist eine Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylamingruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome der Alkoxy-, Acyl-, Acylamin-, Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 4 liegt;
B ist ein phosphorhaltiger Rest, ausgewählt unter Diphosphat und Polyphosphat.9. Diphosphate and polyphosphate group-containing polyethylene glycol derivatives of the general formula X - (polyalkylene glycol) n - A - Bworin X represents a functional group selected from diphosphate, polyphosphate, hydroxyl, amine, aldehyde, dime thylacetal, diethylacetal , Epoxy, thiol, carboxy, 4,6-di chlorotriazine, hydroxamic acid, isocyanate, acylazide, anhydride, diazonium salt, iminocarbonate, toluenesulfonate, alkoxy, alkylamino and alkylthio group, the number of Carbon atoms of the alkoxy and alkyl groups is between 1 and 4;
Polyalkylene glycol is a polyethylene glycol residue, a water-miscible polypropylene glycol residue or a water-miscible block copolymer residue from polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG), selected from the block copolymer (PEG) a - (PEG) b , (PEG) a - (PPG) b - (PEG) a , (PPG) b - (PEG) a - (PPG) b where a is a positive integer in the range from 1 to 100 and b is a positive integer in the range from 1 to 20 represents;
n is a positive integer selected for PEG in the range from 4 to 300, for PPG in the range from 3 to 12 and for PEG-PPG block copolymer in the range from 3 to 140;
A is an alkoxy, acyl, acylamine, alkylamine group, the number of carbon atoms of the alkoxy, acyl, acylamine, alkyl group ranging from 1 to 4;
B is a phosphorus-containing radical, selected from diphosphate and polyphosphate. 10. Diphosphat- und polyphosphatgruppenhaltige Kohlehydrate, ausgewählt aus den Monosacchariden Glucose, Fructose, Ribose, Desoxyribose, Inosit, aus den Oligosacchariden Saccharose, Raffinose, Gentianose, Malecitose, Stachyose, Verbascose, aus den Polysacchariden Stärke, Lichenine, Glykogen, Dextrine, Dextrane, Inuline, Fruktosane, Lävane, Mannane, Galaktane, Xylane, Arabane, Pektine, Makropolysaccharide, Glycoproteide, aus Polyuridenylsäure, Polyglucuronsäure, Polygalacturonsäure, Polymannuronsäure, Alginsäure, die gegebenenfalls reaktive funktionelle Gruppen haben können, die ausgewählt sind aus der Hydroxyl-, Amin-, Aldehyd-, Dimethylacetal-, Diethylacetal Epoxy-, Thiol-, Carboxy-, 4,6-Dichlortriazin-, Hydroxamsäure-, Isocyanat-, Acylazid-, Anhydrid-, Diazoniumsalz-, Iminocarbo­ nat- und Toluolsulfonatgruppe.10. carbohydrates containing diphosphate and polyphosphate groups, selected from the monosaccharides glucose, fructose, ribose, Deoxyribose, inositol, from the oligosaccharides sucrose, Raffinose, gentianose, malecitose, stachyose, verbascose, from the polysaccharides starch, lichenines, glycogen, dextrins, Dextrans, inulins, fructosans, levans, mannans, galactans, Xylans, arabans, pectins, macropolysaccharides, glycoproteides, from polyuridenylic acid, polyglucuronic acid, polygalacturonic acid, Polymannuronic acid, alginic acid, which may be reactive may have functional groups selected from the group Hydroxyl, amine, aldehyde, dimethylacetal, diethylacetal Epoxy, thiol, carboxy, 4,6-dichlorotriazine, hydroxamic acid, Isocyanate, acyl azide, anhydride, diazonium salt, iminocarbo nat and toluenesulfonate group. 11. Pharmakologisch wirksame Zubereitung, bestehend aus einem pharmakologisch annehmbaren Träger und superparamagnetischen Teilchen nach Anspruch 1 mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 10 und 1000 nm, gegebenenfalls in Verbindung mit einer gewebespezifischen Bindungssubstanz, einer pharmakologisch wirksamen Substanz, einer pharmakologisch wirksamen Zelle, einem pharmakologisch wirksamen Komplexbildner oder einem Arz­ neimittel der in Anspruch 6 genannten Gruppen.11. Pharmacologically active preparation consisting of a  pharmacologically acceptable carrier and superparamagnetic Particles according to claim 1 having a particle size in the range between 10 and 1000 nm, possibly in combination with a tissue-specific binding substance, a pharmacological active substance, a pharmacologically active cell, a pharmacologically active complexing agent or a doctor neimitt of the groups mentioned in claim 6. 12. Pharmakologisch wirksame Zubereitung, bestehend aus einem pharmakologisch annehmbaren Träger und superparamagnetischen Eindomänenteilchen nach Anspruch 8, gegebenenfalls in Verbin­ dung mit einer gewebespezifischen Bindungssubstanz, einer phar­ makologisch wirksamen Substanz, einer pharmakologisch wirksamen Zelle, einem pharmakologisch wirksamen Komplexbildner oder einem Arzneimittel der in Anspruch 6 genannten Gruppen.12. Pharmacologically active preparation consisting of a pharmacologically acceptable carrier and superparamagnetic Single domain particles according to claim 8, optionally in combination with a tissue-specific binding substance, a phar macologically active substance, a pharmacologically active substance Cell, a pharmacologically active complexing agent or a medicament of the groups mentioned in claim 6. 13. Pharmakologisch wirksame Zubereitung, bestehend aus einem pharmakologisch annehmbaren Träger und einer phosphatgruppen­ haltigen organischen Substanz nach Anspruch 9 oder Anspruch 10.13. Pharmacologically active preparation consisting of a pharmacologically acceptable carrier and a phosphate group containing organic substance according to claim 9 or claim 10. 14. Verwendung einer pharmakologisch wirksamen Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Tumorschädigung und Immun­ steigerung, wahlweise unter Einwirkung von Magnetfeldern.14. Use of a pharmacologically active preparation after one of claims 11 to 13 for tumor damage and immune increase, optionally under the influence of magnetic fields.
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