DE3821426C2 - Abgabesystem aus mehreren Schichten - Google Patents
Abgabesystem aus mehreren SchichtenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Abgabesystem bzw. eine Vorrichtung
zur Freisetzung eines Wirkstoffes nach einem bestimmen Muster
insbesondere eine Vorrichtung zur Freisetzung eines Arzneimit
tels nach einem bestimmten Muster mit Hilfe einer Vorrichtung
bestehend aus einer Vielzahl einzelner Schichten zur Abgabe von
Wirkstoff.
Der Ausdruck "Wirkstoff" wird allgemein so angewandt,
daß er irgendeine Verbindung, ein Mittel
oder ein Gemisch davon umfaßt, die/das aus dem System abgegeben
werden kann, um ein günstiges Ergebnis zu erzielen. Dieser Aus
druck umfaßt Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algici
de, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Anti-Oxidantien,
Pflanzenwachstums-Beschleuniger, Pflanzenwachstums-Hemmstoffe,
Konservierungsmittel, Anti-Konservierungsmittel, Desinfektions
mittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reakti
onspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmit
telzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Se
xualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die
Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreiniger, Mittel zur Schwä
chung bzw. Bekämpfung von Mikroorganismen und andere Mittel,
die in der Anwendungsumgebung eine positive Wirkung hervorru
fen.
Die Ausdrücke "Wirkstoff" und "Arzneimittel", wie sie hier ver
wendet werden, umfassen ferner irgendeine physiologisch oder
pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder
systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren einschließlich
Warmblütern, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport-
oder Landwirtschaftstieren wie Schafen, Ziegen, Rindern,
Pferden und Schweinen hervorruft oder an Labortiere, wie Mäuse,
Ratten und Meerschweinchen, sowie an Fische, Reptilien, Zoo-
und wilde Tiere verabreicht wird. Das aktive Arzneimittel, das
freigesetzt werden kann, umfaßt anorganische und organische
Verbindungen, wie Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem
wirken, wie Hypnotika (Schlafmittel) und Sedativa, psychische
Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelexan
tien, Antiparkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende
Mittel, Lokalanesthätika, Muskelkontraktionsmittel, Anti
mikrobenmittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel ein
schließlich Contraceptiva, Sympathomimetika, Diuretika, Anti
parasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypoglycämika,
Nährstoffe, Fette, ophtalmische Mittel, Elektrolyte und dia
gnostische Mittel.
Der Ausdruck "Wirkstoffschicht" wie er hier verwendet wird,
umfaßt wachsartige Zubereitungen, feste Kerne oder Tabletten
mit oder ohne Zusätze zur Steuerung des Abbaus.
Der Ausdruck "äußere Flüssigkeit" umfaßt Wasser und andere bio
logische Flüssigkeiten.
Das Konzept der Arzneimittelabgabe nach einem bestimmten Muster
umfaßt einen weiten Bereich von Systemen von Kapseln mit ver
zögerter Wirkstoffabgabe, deren Komponenten Überzüge aufweisen,
die mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten abgebaut werden bis
zu Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabegeschwindigkeit,
die durch Osmose wirken.
Trotz der Entwicklungen auf diesem Gebiet bleibt weiterhin
Bedarfan verbesserten Verfahren und Systemen, um genau ge
steuerte Wirkstoffabgabeprofile zu erreichen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, Freisetzungsschichten, die glei
che oder unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, zu bestimmten
Zeitpunkten nacheinander freizusetzen. Dadurch soll ein neues
nützliches Wirkstoffabgabesystem entwickelt werden, in dem alle
Bestandteile enthalten sind, das von selbst angetrieben wird
und zu einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung führt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch das im Hauptanspruch angegebene
Abgabesystem. Vorteilhafte Ausgestaltung sind in den Unteran
sprüchen angegeben.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung näher
erläutert. Dabei ist
Fig. 1 ein teilweiser Schnitt durch eine Ausführungsform einer
erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,
Fig. 2 ein teilweiser Schnitt durch eine Ausführungsform eines
treibenden Teils für eine Abgabevorrichtung nach der Er
findung, unter Anwendung eines hydrophilen expandierbaren
Teils,
Fig. 3 ein teilweiser Schnitt durch eine zweite Ausführungsform
eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe
vorrichtung unter Anwendung eines osmotisch wirksamen
löslichen Stoffes,
Fig. 4 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform
eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe
vorrichtung unter Anwendung einer elementaren osmoti
schen Pumpe,
Fig. 5 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform
eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe
vorrichtung unter Anwendung eines gasentwickelnden Mit
tels,
Fig. 6 ein teilweiser Schnitt durch eine erfindungsgemäße Ab
gabevorrichtung, die in der Lage ist eine, eine Mehrzahl
diskreter einzelner Arzneimittelschichten alternierend
mit Arzneimittel/Wachs-Zubereitungen abzugeben und die
ein treibendes Teil in Form eines Hydrogels aufweist,
Fig. 7 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,
Fig. 8 ein Diagramm, das die Ausdehnung des treibenden Teils in
Beziehung auf den NaCl Gehalt zeigt,
Fig. 9 ein Diagramm, daß das Profil der Arzneimittelfreiset
zungsgeschwindigkeit für die Vorrichtung der Fig. 7
zeigt und
Fig. 10 ein Schnitt durch eine andere Ausführungsform einer
erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung, die in der Lage
ist, eine Anzahl von Wirkstoffstößen freizusetzen.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung kann eine
Vielzahl von Arzneimittel-Freisetzungsprofilen erreicht werden,
z. B. (jedoch darauf nicht beschränkt) eine stoßweise Frei
setzung eines einzelnen Arzneimittels oder einer Arzneimittelzu
bereitung, eine stoßweise Freisetzung einer Folge unterschiedli
cher Arzneimittel oder Arzneimittelzubereitungen, eine stoßweise
Freisetzung eines Arzneimittels oder einer Arzneimittelzuberei
tung überlagert von einer kontinuierlichen Freisetzung eines
andern Arzneimittels oder einer Arzneimittelzubereitung und die
gleichzeitige kontinuierliche Freisetzung verschiedener Arzneimit
tel oder Arzneimittelzubereitungen.
Die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung ist so ausgebildet, daß
sie ein Arzneimittel oder eine Arzneimittelzubereitung freiset
zen kann durch Verdrängung einer Mehrzahl einzelner längs hin
tereinander angeordneter Arzneimittelschichten aus der Hülle
durch lineare Expansion eines durch Flüssigkeit angetriebenen
treibenden Teils.
Die Vorrichtung besteht aus einer Freisetzungskomponente und
einer treibenden Komponente und typische Ausführungsformen sind
hier angegeben. Die Fig. 1, 6, 7 und 10 zeigen verschiedene
Ausführungsformen für Freisetzungskomponenten, die für die er
findungsgemäße Abgabevorrichtung geeignet sind. Diese Ausfüh
rungsformen können mit verschiedenen Ausführungsformen von
treibenden Komponenten kombiniert werden, für die typische
Ausführungsformen in den Fig. 2 bis 5 angegeben sind.
Die Freisetzungskomponente und die treibende Komponente sind so
ausgebildet, daß sie geeignet sind zur Anwendung in einer flüs
sigkeitshaltigen Umgebung und sind nur beispielhaft für die
zahlreichen Ausführungsformen, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke geeignet sind. Der an die Abgabekomponente angrenzende
Teil der Hülle besteht aus einem Material, das entweder semi
permeabel oder für den Durchgang von äußerer Flüssigkeit un
durchlässig sein kann. Typische undurchlässige Materialien um
fassen Polyethylen, Polyethylenterephthalat (Mylar), weichge
machtes Polyvinylchlorid, Metalfolien- Polyethylen-Laminate,
Neoprenkautschuk, Natur-Kautschuk und Pliofilm (Kautschukhy
drochlorid). Diese Materialien sind außerdem flexibel, unlös
lich und mit dem in den Schichten enthaltenen Werkstoff verträg
lich. Wenn sie ein Arzneimittel- oder ähnliches Depot innerhalb
des Körpers eines lebenden Organismus darstellen sollen, sind
sie biologisch inert, für das Körpergewebe nicht reizend und
nicht allergen. Weitere geeignete Materialien umfassen Polysty
rol, Polypropylen, Polyvinylchlorid, verstärktes Epoxyharz, Po
lymethylmethacrylat usw., Metallfolien (z. B. Aluminium, Kupfer,
Stahl usw.), galvanisiertes Rohr oder Styrol/Acrylnitril-Copoly
mer. Wieder sind für die Anwendung als Arzneimitteldepot die
Materialien vorteilhafterweise biologisch inert, nicht reizend
für Körpergewebe und nicht allergen. Geeignete semipermeable
Materialien umfassen ohne Begrenzung alle Cellulose-Polymere,
wie Celluloseacetate, Ethylcellulose, Methylcellulose, Cellulo
se-acetatbutyrat, Cellulose-acetat-proprionat usw. oder undurch
lässige Materialien vermischt mit einem hydrophilen Polymer
oder einem niedermolekularen wasserlöslichen Verstärker, um das
Material semipermeabel zu machen.
Viele andere Materialien, wie solche, die biologisch annehmbar
sind, sind geeignet zur Herstellung des undurchlässigen Teils
der Hülle. Während dieser Teil oben so beschrieben ist, daß er
unter den vorgesehenen Anwendungsbedingungen unlöslich ist,
liegt es auch im Rahmen der Erfindung, daß derartige Materia
lien nur während der Zeit der vorgesehenen Anwendung unlöslich
sind und sich anschließend in der Anwendungsumgebung der Vor
richtung auflösen. So wird hier eine Abgabevorrichtung in Be
tracht gezogen, die von der Umgebung an der Anwendungsstelle
nicht durch Lösen angegriffen wird oder die während der vorgese
henen Anwendungsdauer nur gering löslich ist, so daß, wenn der
Wirkstoff ganz abgegeben worden ist, sie sich erst dann löst
oder abgebaut wird und keine schädlichen Rückstände oder kein
leerer Behälter an der Anwendungsstelle verbleiben.
Der Teil der Hülle, der an die treibende Komponente angegrenzt,
kann aus dem gleichen Material bestehen. Verschiedene Ausfüh
rungsformen der treibenden Komponente wirken jedoch durch Ein
saugen äußerer Flüssigkeit. Bei diesen speziellen Ausführungs
formen muß der Teil der Hülle, der an die treibende Komponente
angrenzt, semipermeabel sein, um den Durchgang äußerer Flüs
sigkeit zu ermöglichen. Geeignete Materialien werden ausführ
lich im Zusammenhang mit den speziellen Ausführungsformen des
treibenden Teils diskutiert.
Die in Fig. 1 gezeigte Abgabevorrichtung besteht aus einer
starren Hülle 20, die so ausgebildet ist, daß sie eine Aus
gangsöffnung 22 besitzt. Eine Mehrzahl beweglicher einzelner
Schichten 24, 26, 28, 30 und 32 ist hintereinander in der Hülle
angeordnet. Diese Konfiguration ist nur illustrativ und die
Abgabevorrichtung kann zahlreiche Arzneimittel schichten außer
den in Fig. 1 gezeigten enthalten.
Die Arzneimittelschichten können abgebaut werden oder zerfallen
und können in Form von Wachszubereitungen, als feste Kerne oder
Tabletten vorliegen. Die Schichten können sich unmittelbar,
nach dem sie der Flüssigkeit ausgesetzt sind, lösen oder sie
können langsam abgebaut werden, wobei Excipentien zur Steuerung
des Abbaus vorhanden sein können oder nicht. Die Schichten kön
nen auf sehr unterschiedliche Weise ausgebildet sein, um ein
spezielles Freisetzungsprofil für den Wirkstoff zu erzielen.
Schichten, die sich sofort lösen, ergeben einen Wirkstoffstoß,
während Schichten, die abgebaut werden, eine kontinuierliche
Freisetzung während der Lebensdauer der Schicht ergeben.
Wie oben gesagt, besteht eine Ausführungsform aus Schichten,
die bei Berührung mit der äußeren Flüssigkeit langsam zerfal
len. Diese Schichten können ein biologisch annehmbares festes
grenzflächenaktives Mittel enthalten, das in der Anwendungsum
gebung langsam dispergiert. Bei einer anderen Ausführungsform
können die Schichten bei Berührung mit der äußeren Flüssigkeit
abgebaut werden und ein in Flüssigkeit unlösliches Wachs, wie
Sterinsäure, Paraffinwachs oder Bienenwachs enthalten sowie ein
nicht ionisches grenzflächenaktives Mittel wie ethoxylierte
Alkohole und Polyether, die beide biologisch annehmbar sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform können die Schichten aufschäu
mend sein und den Wirkstoff in fein verteilter bzw. dispergierter
Form freisetzen. Das wird erreicht durch Zusatz einer festen
basischen Verbindung, die im Stande ist, in Gegenwart einer
Säure in der Anwendungsumgebung Kohlendioxid zu erzeugen. Ge
eignete basische Verbindungen sind in der US-PS 42 64 874 ange
geben, auf die hier verwiesen wird.
Das treibende Teil 34 wirkt so, daß es die Schichten auf die
Ausgangsöffnung 22 hin verschiebt. Wenn die Schichten mit der
Ausgangsöffnung in Kontakt kommen und der äußereren Flüssigkeit
ausgesetzt werden, beginnen sie in gesteuerter oder halb-gesteu
erter Weise abgebaut zu werden. Die Ausgangsöffnung 22 ist mit
einem Rand 18 versehen, der so wirkt, daß er die Schichten in
nerhalb der Hülle 30 intakt hält, während sie abgebaut werden.
Das führt zu einer kontinuierlichen Freisetzung von Wirkstoff
bis die Schicht 24 vollständig abgebaut ist. Wenn die Schicht
24 vollständig abgebaut ist, wird die Schicht 30 linear so
durch die Hülle 20 verschoben, daß sie mit der Ausgangsöffnung
22 in Kontakt kommt.
Bei einer anderen Ausführungsform enthalten die Schichten 24,
26, 28, 30 und 32 unterschiedliche Arzneimittel oder Arznei
mittelzubereitungen. Bei einer weiteren Ausführungsform können
die Schichten 24, 26 und 28 die gleiche oder unterschiedliche
Wirkstoffe oder Wirkstoffzubereitungen enthalten, und die
Schichten 30 und 32 können aus einem inerten hydrophoben Gel
wie Petrolatum bestehen. Das führt zu einer Arzneimittel freien
("off") Zeit, während der kein Wirkstoff freigesetzt wird. Au
ßerdem können die Schichten aufschäumend sein, um die Stoßzeit
zu verkürzen.
Für Abgabesysteme für Wiederkäuer ist ein wichtiges Merkmal,
daß das System über einen längeren Zeitraum im Pansen des Tie
res verbleibt. Das wird erreicht, indem ein schweres Element
innerhalb der Vorrichtung angeordnet wird. Die Hülle 20 selbst
kann das schwere Element darstellen. Wahlweise kann die Einheit
28 ein schweres Element sein, das so angeordnet ist, daß es in
der Hülle 20 verbleibt, nachdem alle Arzneimittelschichten ab
gebaut worden sind.
Das schwere Element, das zur Anwendung in der erfindungsgemäßen
Abgabevorrichtung geeignet ist, muß schwer bzw. dicht genug
sein, um die Abgabevorrichtung im Pansen eines Wiederkäuers
festzuhalten. Das Vorhandensein eines schweren Elementes er
laubt es, daß die Abgabevorrichtung über einen längeren Zeit
raum im Pansen verbleibt und nicht in den Verdauungstrakt wan
dert und so eliminiert wird. Wenn die Abgabevorrichtung im Pan
sen verbleibt, kann ein Wirkstoff an den Wiederkäuer mit ge
steuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freige
setzt werden. Im allgemeinen besitzt ein schweres Element eine
Dichte von etwa 0,8 bis 8 oder darüber, wobei das schwere Ele
ment bei einer bevorzugten Ausführungsform eine spezifische
Dichte von etwa 2,2 bis 7,6 besitzt. Für die Wiederkäuer Rinder
und Schafe ist es bevorzugt, daß das schwere Element eine
solche Dichte besitzt, daß die Gesamtdichte der erhaltenen Ab
gabevorrichtung etwa 3 beträgt. Materialien mit einer solchen
Dichte, daß sie zur Herstellung schwerer Elemente angewandt
werden können, sind unter anderem Eisen, Eisenschrot, mit Ei
senoxid überzogener Eisenschrot, Eisen/Magnesium-Legierungen,
Stahl, korrosionsbeständiger Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus
Kobaltoxid und Eisenpulver u.ä.
Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser löslich oder sehr gut
löslich sind und von den erfindungsgemäßen Abgabesystemen frei
gesetzt werden können, umfassen Prochlorperazin-esdylat, Eisen-
II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydro
chlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzpheta
min-hydrochlorid, isoproterenol-sulfat, Metamphetamin-hydrochlo
rid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanecholchlorid, Metacholin
chlorid, Ppilocarpin-hydrochlorid, Atropinsulfat, Methscopolamin
bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-hy
drochlorid, Methylphenidat-hydrolchlrorid und deren Gemische.
Beispiele für Wirkstoffe mit einer begrenzten Löslichkeit oder
die in Wasser und biologischen Flüssigkeiten nur gering löslich
oder unlöslich sind und die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Ab
gabevorrichtungen freigesetzt werden können, sind u. a. Diphenidol,
Meclizin-hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Thiethylperazinma
leat, Anisindion, Diphenadion, Erythrityl-tetranitrat, Digoxin,
Isoflurophat, Reserpin, Azetazolamid, Methazolamid, Bendroflu
methiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Pheny
glycodol, Allopurinol, Aluminumaspirin, Methotrexat, Acetylsul
fisoxazol, Erythromycin und deren Gemische, Steroide wie Corti
costeroide, z. B. Hydorcortison, Hydrocortisonacetat, Cortison
acetat und Triamcinolon, Androgene wie Methyltesteron, östero
gene Steroide wie 17β-Östradiol, Ethinyl-Östradiol, Ethinyl
östradiol-3-methylether und Östradiol, progestative Steroide wie
Prednisolon, 17α-Hydroxy-progesteron-acetat, 19-Norprogeste
ron, Norethindron, Progesteron, Norethynodrel u.ä.
Das Arzneimittel kann in verschiedenen chemischen und physika
lischen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Moleku
larkomplexe, pharmakologisch annehmbare Säureadditions- und Ba
seadditionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Lau
rylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat,
Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können
Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen zum Bei
spiel quarternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate von
Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können allein oder im
Gemisch mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Auch kann
ein wasserunlösliches Arzneimittel in einer Form verwendet wer
den, die bei ihrer Abgabe aus der Abgabevorrichtung durch En
zyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers hydrolysiert
oder durch andere metabolische Prozesse in ihre ursprüngliche
Form oder in eine biologisch wirksame Form umgewandelt wird.
Die Abgabevorrichtungen der Fig. 1, 6, 7 und 10 können mit
einer Vielzahl von treibenden Teilen kombiniert werden, wie in
den Fig. 2 bis 5 angegeben, um ein maßgeschneidertes Arznei
mittelfreisetzungssystem zu erhalten.
Fig. 2 zeigt ein treibendes System 36 unter Verwendung eines
expandierbaren treibenden Teils 38, bestehend aus einer in
einer äußeren Flüssigkeit unlöslichen aber quellfähigen Masse.
Das Teil 38 ist enthalten in der Hülle 40, die eine semiperme
able Membran ist und für den Durchgang einer äußeren Flüssig
keit im wesentlichen durchlässig und für den Durchgang der in
dem Teil 38 enthaltenen Bestandteile im wesentlichen undurch
lässig ist. Das treibende Teil 38 befindet sich angrenzend an
eine der Arzneimitteleinheiten an der Grenzfläche 42.
Äußere Flüssigkeit wird durch die Hülle 40 von dem expandier
baren hydrophilen Teil 38 eingesaugt, um ein osmotisches
Gleichgewicht herzustellen, wodurch das Teil 38 kontinuierlich
quillt und expandiert. Das treibende Teil 38 expandiert während
es eine intakte unmischbare Grenzfläche 42 beibehält, die defi
niert wird durch die Oberfläche der Arzneimittelschicht 44 und
des expandierbaren Teils 38.
Das expandierbare Teil 38 besitzt eine solche Form, die der in
neren Form der Hülle 40 entspricht und besteht vorzugsweise aus
einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder
gegebenenfalls vernetzt und besitzt osmotische Eigenschaften wie
die Fähigkeit, eine äußere Flüssigkeit durch die semipermeable
Hülle 40 einzusaugen, und ergibt einen osmotischen Druckgradien
ten über die semipermeable Hülle 40 gegenüber einer Flüssigkeit
außerhalb des Abgabesystems. Die zur Herstellung des quellfähi
gen expandierbaren Teils 38 angewandten Materialien sind poly
mere Materialien allein sowie polymere Materialien im Gemisch
mit osmotischen Mitteln, die mit Wasser oder einer biologischen
Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbie
ren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichge
wichtszustand. Das Polymer zeigt die Fähigkeit, einen wesentli
chen Teil der eingesaugten Flüssigkeit in der Molekularstruktur
des Polymers festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungs
form sind die Polymere gelartige Polymere, die in einem starken
Maße quellen oder sich expandieren können und üblicherweise
eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen
hydrophilen Polymere, die auch als Osmopolymere bekannt sind,
können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzun
gen können kovalent, ionisch oder durch Wasserstoffbrückenbin
dung erfolgen, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt, in Ge
genwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist,
löst es sich in der Flüssigkeit nicht. Das Polymer kann pflanz
lichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere
Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet
sind, sind unter anderem Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem
Molekulargewicht von 5000 bis 5 000 000, Polyvinylpyrrolidon
mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische
und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalko
hol mit einem niedrigen Acetatgehalt, ein quellfähiges Gemisch
aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse um
fassend Methylcellulose im Gemisch mit einem schwach vernetzten
Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt
worden ist durch Dispergieren von feinteiligem Copolymer aus
Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobuty
len, ein in Wasser quellfähiges Polymer von N-Vinyllactamen,
quellfähige Natriumsalze von Carboxymethylcellulose u.ä.
Andere gelierbare, Flüssigkeit einsaugende und festhaltende
Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen
expandierbaren treibenden Teils 78, umfassen Pectin mit einem
Molekulargewicht im Bereich von 30 000 bis 300 000, Polysac
charide wie Agar, Acacia, Karaya, Tragacanth, Algine und Guar,
saure Carboxypolymere und deren Salze (Carbopol®, Polyacryl
amide, in Wasser quellfähige Inden-Maleinsäureanhydrid-Poly
mere, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis
200 000 (Good-rite®), Polyethlyenoxidpolymere mit einem Mole
kulargewicht von 100 000 bis 5 000 000 (Polyox®, mit Stärke
gepfropfte Copolymere, Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorp
tionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Ge
wichts (Aqua-Keep®), Diester von Polyglukan, ein Gemisch von
vernetztem Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon,
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 bis
100 000 u.ä. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ist das expandierbare Teil 78 aus Polymeren und Polymerverbin
dungen geformt, die thermoplastisch sind.
Beispielhafte Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind be
kannt unter anderem aus den US-Patentschriften Nr. 38 65 108,
40 02 173, 42 07 893, 42 20 152, 43 27 725 und 43 50 271, auf
die hier bezug genommen wird, sowie aus Scott et al, "Handbook
of Common Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971).
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die homogen oder hetero
gen mit dem quellfähigen Polymer vermischt werden können unter
Bildung eines treibenden Teils sind die osmotisch wirksamen
löslichen Stoffe, die in der in das quellfähige Polymer einge
saugten Flüssigkeit löslich sind und einen osmotischen Druck
gradienten über die semipermeable Hülle 80 gegenüber der äuß
eren Flüssigkeit ergeben. Osmotisch wirksame Verbindungen sind
auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel,
die geeignet sind für die erfindungsgemäßen Zwecke, umfassen
Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithium
chlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sor
bit, Inosit, Saccharose, Glukose u.ä. Der osmotische Druck in
bar (atm), der für die erfindungsgemäßen Zwecke geeigneten
osmotischen Mittel ist größer als 0 und im allgemeinen 8 bis zu
500 bar (atm) oder darüber.
Repräsentative Materialien zur Herstellung der semipermeablen
Hülle umfassen ohne Beschränkung semipermeable Homopolymere,
semipermeable Copolymere u.ä. Bei einer Ausführungsform umfas
sen typische Materialien Celluloseester, Cellulosemonoester,
Cellulosediester, Cellulosetriester, Celluloseether, Cellulose
esterether, deren Gemische u.ä. Diese Cellulosepolymere besitzen
einen Substitutionsgrad, DS, an ihrer Anhydroglukoseeinheit von
mehr als 0 bis zu einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad"
ist die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die
ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit vorhanden waren, und
die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine
andere Gruppe umgewandelt worden sind. Die Anhydroglukoseeinheit
kann teilweise oder vollständig substituiert sein durch Gruppen
wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen,
Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkyl
sulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.
Die semipermeablen Materialien umfassen allgemein ein solches
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat,
Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellulose-acetat, Cellu
lose-diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tricellulose
alkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Tri
aroylate u.ä. Beispielhafte Polymere sind unter anderem Cellu
loseacetat mit einem DS von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt
von 32 bis 39,9%, Cellulosediacetat mit einem DS von 1 bis 2
und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit
einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8%
u.ä. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat
mit einem DS von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%,
Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7
und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpro
pionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren
Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von
2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von 1,8 und
einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von
34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von
2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem
Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylat mit einem
DS von 2,9 bis 3 wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat,
Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripro
prionat, Cellulosediester mit einem DS von 2,2 bis 2,6 wie
Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat,
Cellulosedicarpylat, cellulosepropionat-morpholinobutyrat,
Celluloseacetat-butyrat, Celluloseacetat-phthalat u.ä., gemisch
te Celluloseester wie Celluloseacetat-valerat, Celluloseace
tat-succinat, Cellulosepropionat-succinat, Celluloseacetat
octanoat, Cellulosevalerat-palmitat, Celluloseacetat-heptonat
u.ä. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77
407 und können hergestellt werden nach Verfahren wie sie be
schrieben sind in "Encyclopedia of Polymer Science and Techno
logy", Bd. 3, S. 325-354, Interscience Publishers, Inc., New
York, (1964).
Weitere semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetaldehyd,
Dimethyl-celluloseacetat, celluloseacetat-ethylcarbamat, Cellu
loseacetat-methylcarbamat, Cellulose-dimethylaminoacetat, eine
Cellulose-Masse, enthaltend Celluloseacetat und Hydroxypropyl
methylcellulose, eine Masse enthaltend Celluloseacetat und Cel
luloseacetat-butyrat, eine Cellulose-Masse, enthaltend Cellulose
acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methylcellulose, semipermeable
Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable Polysul
fane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte, selek
tiv semipermeable Polymere, die erhalten worden sind durch ge
meinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie
angegeben in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41
006 und 35 46 142, auf die hier verwiesen wird, selektiv semi
permeable Siliconkautschuke, semipermeable Polymere, wie sie
angegeben sind von Loeb und Souriajan in der US-PS 31 33 132,
auf die hier verwiesen wird, semipermeable Polystyrolderivate,
semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat, semipermeables Poly
vinylbenzyltrimethyl-ammoniumchlorid, semipermeable Polymere
mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25,4 × 10-1 bis 25,4
× 10-7 (ml × µm/cm² × h × bar) [10-1 bis 10-7 (cc.mil/cm²hr atm)]
angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz
über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den
US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020, auf die hier verwie
sen wird und aus J.R. Scott und W.J. Roff "Handbook of Common
Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971).
Andere Materialien, die angewandt werden können zur Herstellung
der semipermeablen Hülle, um der Wand Flexibilität und Dehnbar
keits-Eigenschaften zu verleihen, um die Hülle wenig oder nicht
brüchig zu machen und um sie reißfest zu machen, umfassen
Phthalatweichmacher wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Bu
tyloctylphthalat, geradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlen
stoffatomen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat u.ä. Die
Weichmacher umfassen auch Nicht-Phthalate wie Citronensäure
ester, Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triiso
octyl-trimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharoseacetat
isobutyrat, epoxidiertes Sojabohnenöl u.ä. Die Menge an Weich
macher in der Hülle, soweit ein solcher vorhanden ist, beträgt
etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.
Fig. 3 zeigt ein treibendes Teil 46, bei dem ein osmotisch
wirksamer löslicher Stoff angewandt wird. Der osmotisch wirk
same lösliche Stoff ist in der Lösung 48, die innerhalb einer
starren Hülle 50 enthalten ist, bestehend aus einer semipermea
blen Membran, die im wesentlichen für den Durchgang einer äuß
eren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für den
Durchgang des osmotisch wirksamen löslichen Stoffs, der in der
Lösung 48 enthalten ist, undurchlässig ist. Die Lösung 48 ist
von den Arzneimittelschichten 52 zum Beispiel durch eine flexi
ble Membran 54 getrennt.
Die Fähigkeit des treibenden Teils 46, die Arzneimittelschich
ten, beispielsweise 52, die in der Abgabevorrichtung enthalten
sind, zu verdrängen, hängt ab von dem von der Lösung 48 des os
motisch wirksamen löslichen Stoffs innerhalb der Hülle 50 er
zeugten osmotischen Druck. Diese Lösung zeigt einen osmotischen
Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit, in der sich die Ab
gabevorrichtung befindet, und ist vorzugsweise eine wäßrige ge
sättigte Salzlösung. Um die Lösung gesättigt zu halten und so
mit einen konstanten osmotischen Druck während der Anwendung
der Abgabevorrichtung aufrecht zu erhalten, enthält die die Lö
sung enthaltende Hülle auch überschüssigen löslichen Stoff in
fester Form. Es können verschiedene osmotisch wirksame lösliche
Stoffe angewandt werden. Diese sind zum Beispiel Magnesiumsul
fat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natrium
carbonat, Natriumsulfit, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat,
saures Kaliumphthalat, Calciumbicarbonat, saures Calciumphos
phat, Raffinose, Weinsäure, Bernsteinsäure, Calciumsuccinat,
Calciumlactat und Magnesiumsuccinat. Der überschüssige feste
lösliche Stoff kann in Form dispergierter Teilchen oder vor
zugsweise in Form eines Pellets vorliegen. Die Lösung kann zu
nächst eine Lösung des gleichen oder eines unterschiedlichen
osmotisch wirksamen löslichen Stoffes sein als der Überschuß an
festem löslichen Stoff.
Fig. 4 zeigt ein treibendes Teil 56, das in der Wirkung ähnlich
ist dem in Fig. 3 gezeigten. Eine elementare osmotische Pumpe
58, wie sie angegeben ist in der US-PS 38 45 770 wird in der
undurchlässigen Hülle 60 starr festgehalten und liegt an der
Oberfläche 62 gegenüber der Umgebung frei. Äußere Flüssigkeit
wird durch die semipermeable Wand 64 durch den osmotisch wirk
samen löslichen Stoff 66, der in der Pumpe 58 angeordnet ist,
eingesogen. Indem der osmotische Druck innerhalb der Pumpe 58
zunimmt, wird die Lösung (äußere Flüssigkeit und osmotisch ge
löster Stoff) durch die Öffnung 68 in die Kammer 70 gepreßt,
wodurch ein Druck auf den Kolben 72 ausgeübt wird, der sich an
schließend durch die Hülle 60 bewegt und die darin enthaltenen
Arzneimittelschichten 74 abgibt. Damit dieses treibende Teil
wirksam ist, muß die Wand der Hülle 60, die die Pumpe 58 un
mittelbar umgibt, für den Durchgang von Flüssigkeit undurch
lässig sein, so daß keine äußere Flüssigkeit in die Kammer 70
eindringt. Daher erfordert die Anwendung eines treibenden Teils
56, daß die Hülle zumindest teilweise aus einer undurchlässigen
Masse besteht.
Fig. 5 zeigt ein treibendes Teil 76, das mit Hilfe einer Gas
entwickelnden Masse 78 arbeitet. Die Hülle 80 besteht aus einem
semipermeablen Material, das für den Durchgang der Gas ent
wickelnden Masse 78 im wesentlichen undurchlässig ist, eine
geringe Durchlässigkeit für ein im Inneren erzeugtes Gas be
sitzt und im wesentlichen durchlässig ist für eine äußere Flüs
sigkeit. Die Membran 82 besteht aus einem semipermeablen Mate
rial, das für den Durchgang der Gas entwickelnden Masse 78 im
wesentlichen undurchlässig ist und im wesentlichen durchlässig
für ein entwickeltes Gas. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die
Gas entwickelnde Masse 78 von den in der Abgabevorrichtung ent
haltenen Arzneimitteleinheiten getrennt zu halten.
Bei der Anwendung wird äußere Flüssigkeit durch die Hülle 80
eingesaugt und benetzt und löst kontinuierlich die Gas ent
wickelnde Masse 78, was dazu führt, daß deren Komponenten
miteinander reagieren und ein großes Volumen Gas entwickeln.
Dieses Gas dehnt sich aus und geht durch die Membran 82 hin
durch und füllt den Raum 84. Diese Wirkung erzeugt entsprechend
Druck auf die Arzneimittelschichten 86, der diese und die ande
ren in der Abgabevorrichtung enthaltenen Schichten durch die
Hülle 80 hindurch drückt.
Die Gas entwickelnde Masse 78 besteht im wesentlichen aus einer
trockenen Verbindung oder einem wasserfreien Gemisch von Ver
bindungen, die/das bei unmittelbarer Berührung mit einer äuße
ren Flüssigkeit, die in die Hülle 80 eindringt, ein Gas ent
wickelt, das einen Druck erzeugt, um das Abgabesystem anzu
treiben. Die Masse 78 umfaßt ein vorzugsweise festes saures
Material und ein vorzugsweise festes basisches Material, die
sich in Gegenwart von Flüssigkeit, die in die Hülle 80 ein
dringt, lösen und miteinander reagieren. Dieses Mittel kann in
Form von Pulver, Kristallen, als Granulat oder in Form von
Schichten vorliegen. Wahlweise kann die Gas entwickelnde Masse
homogen oder heterogen in einer Matrix dispergiert vorliegen.
Die Matrix ist ein für den Durchgang von äußerer Flüssigkeit
durchlässiges und für den Durchgang des entwickelten Gases
durchlässiges Polymer. Die Geschwindigkeit der Gasentwicklung
wird bei dieser Ausführungsform gesteuert durch die Geschwin
digkeit, mit der Flüssigkeit durch das Polymer hindurchgeht,
zusammen mit der Geschwindigkeit, mit der Flüssigkeit durch die
Hülle hindurchgeht. Geeignete Materialien sind angegeben von
Theeuwes in der US-PS 42 03 441, auf die hier verwiesen wird.
Fig. 6 zeigt eine Ausführungsform, bei der die Freisetzungsme
thoden durch Errosion und osmotischen Aufbrechen miteinander
kombiniert sind. Eine solche Ausführungsform ist in dem folgen
den Beispiel im einzelnen beschrieben.
Die in Fig. 6 gezeigte Abgabevorrichtung 88 ist besonders
geeignet zur Anwendung im Pansen eines Wiederkäuers zur Behand
lung von Leberegeln, Endoparasit und Ectoparasit. Unterschied
liche Arzneimittel sind erforderlich zur Behandlung von Endo-
und Ectoparasiten als zur Behandlung von Leberegeln. Ferner muß
die Behandlung von Parasiten kontinuierlich erfolgen, während
diejenige von Leberegeln stoßweise, d. h. während der entsprechen
den Stufe im Lebenszyklus der Egel erfolgen muß. Es sind daher
getrennte Behandlungen und Dosierungsformen erforderlich, um
diese Erkrankungen zu behandeln.
Die Hülle 90 wird durch Spritzguß hergestellt und besitzt eine
Ausgangsöffnung 92 an einem Ende und ein treibendes Teil 94 am
gegenüberliegende Ende. Die Hülle ist mit einer Vielzahl dis
kreter einzelner Arzneimittelschichten 96, 98 und 100 gefüllt.
Diese Schichten sind durch Schichten aus Wachszubereitung 102,
104 und 106 voneinander getrennt. Die Hülle enthält auch Schwe
re-Element 108, daß aus einem Teil, mehreren Schichten oder
einzelnen Teilen bestehen kann. Das treibende Teil 94 kann ei
ner der hier beschriebenen Ausführungsformen entsprechen. Be
sonders geeignet ist das osmotische System der Fig. 3 unter
Verwendung einer ACl-Suspension.
Die Arzneimittelschichten 96, 98 und 100 sind für die Behand
lung von Leberegeln. Geeignete Arzneimittel umfassen ohne Be
grenzung Bithinol-sulfoxid, Oxyclozanid, Clioxanid, Niclofolan,
Nitroxinil, Rafoxanid, Benzimdazol und Diamfenetid. Diese Ein
heiten brechen, wenn sie aus der Ausgangsöffnung 92 austreten,
osmotisch auf und ergeben daher eine sofortige Freisetzung des
Wirkstoffs, der etwa 24 Stunden lang freigesetzt wird. Die Arz
neimittel-Wachs-Schichten 102, 104 und 106 dienen zur Behand
lung von Endoparasiten und Ectoparasisten. Eine geeignete Zu
bereitung enthält etwa 12 bis 18 Gew.-% Ivermectin in Wachs
suspendiert.
Das treibende Teil 94 ist so ausgebildet, daß die Vorrichtung
88 linear wirkt. Bei der Anwendung saugt das treibende Teil 94
äußere Flüssigkeit durch den semipermeablen Teil der Hülle 90
ein. Die NaCl-Suspension 94 dehnt sich aus und übt einen Druck
auf die flexible Membran 110 aus, die entsprechend beginnt,
einen Druck auf das Element 108 auszuüben. So beginnt die Ab
gabebewegung.
Zunächst wird die Arzneimittelschicht 96, die an die Ausgangs
öffnung 92 angrenzt aus der Vorrichtung 88 ausgestoßen und gibt
damit an die Umgebung einen Arzneimittelstoß zur Behandlung von
Leberegeln ab. Das Aufbrechen der Arzneimittelschicht 96 und
die kontinuierliche Wirkung des treibenden Teils 94 verschieben
die Ivermectin-Wachs-Zubereitung 102 langsam durch die Aus
gangsöffnung 92 und ergeben somit konstante Plasmaspiegel an
Ivermectin.
Das wird gefolgt vom Aufbrechen der Arzneimittelschicht 98 usw.
bis die Vorrichtung 88 keine Wirkstoffschichten und Wachsschich
ten mehr enthält. Die Stöße von Arzneimittel zur Behandlung von
Leberegeln stören die konstante Plasmakonzentration an Ivermec
tin nicht, da Ivermectin eine Halbwertszeit von 3 bis 3,5 Tagen
besitzt. Ein wichtiger Parameter ist die Härte der Ivermectin-
Schichten. Jede Schicht erfordert zumindest 21 bis 30 Tage zur
wirksamen Behandlung von Endo- und Ectoparasiten und muß daher
entsprechend ausgebildet sein.
Die in Fig. 7 gezeigte Abgabevorrichtung stellt eine weitere
Ausführungsform nach der Erfindung dar. Diese Vorrichtung um
faßt eine starre Hülle 112 mit einer Ausgangsöffnung 114. Eine
Vielzahl beweglicher, einzelner Schichten 116, 118, 120, 122,
124 und 125 ist hintereinander in der Hülle 112 angeordnet. Die
gezeigten 6 Schichten sind nur illustrativ und das tatsächliche
System kann mehr als die gezeigte Anzahl Schichten enthalten.
Die Arzneimittelschichten 116, 118 und 120 unterscheiden sich
in der Zusammensetzung von den Schichten 122, 124 und 126. Die
Arzneimittelschichten 116, 118 und 120 sind hydrophil und unter
Lagerbedingungen fest. Das Arzneimittel kann mit einem osmoti
schen Mittel oder einem löslichen Stoff vermischt sein wie sie
in Beziehung auf die Fig. 3 beschrieben sind. Wenn die Arznei
mittelschicht 116 mit der äußeren Flüssigkeit in Berührung
kommt, löst sich sofort und selbst dadurch den darin enthalte
nen Wirkstoff als stoßfrei. Die Arzneimittel/osmotische Mittel
schicht 116 ist von der Arzneimittel/osmotischen-Schicht 118
durch eine feste oder halb feste hydrophobe Schicht 122 ge
trennt, die mit der Arzneimittel/Osmotischen Mittel-Schicht
unmischbar ist, und die langsam bei Berührung mit der Umgebung
abgebaut wird.
Die Schichten 122, 124 und 126 können das gleiche Arzneimittel
oder ein anderes Arzneimittel enthalten, wie/als die Arzneimit
tel/osmotische Mittel-Schichten 116, 118 und 120. Der Prozeß
der langsamen Erosion führt zu einer kontinuierlichen Arznei
mittelfreisetzung, während eines festgesetzten Zeitraums. Wahl
weise können die Schichten 122, 124 und 126 keinerlei Wirkstoff
enthalten und daher einen wirkstofffreien Zeitraum für das Sy
stem ergeben.
Anstatt, daß sie ein osmotisches Mittel enthalten, können die
Schichten 116, 118 und 120 aus einem Arzneimittel und einer auf
Temperatur ansprechenden Masse bestehen. Auf diese Weise zeigen
die Schichten feststoffartige Eigenschaften bei Raumtemperatur
von 21°C und innerhalb eines Spielraums von einigen Grad °C.
Ähnlich besitzen die Schichten einen Schmelzpunkt, der der Kör
pertemperatur von Säugetieren von 37°C mit einem Spielraum von
einigen Grad °C entspricht. Der Ausdruck "auf Temperatur an
sprechend", wie er im Rahmen dieser Erfindung verwendet wird,
bezeichnet die physikalisch-chemische Eigenschaft einer Masse
bzw. eines Wirkstoffträgers, Feststoff oder feststoffartige
Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 31°C zu besitzen und bei
Temperaturen über 31°C üblicherweise im Bereich von 31 bis 45°C
flüssighalbfest oder viskos zu werden. Geeignete Materialien
sind in der US-PS 45 95 583 angegeben, auf die hier verwiesen
wird. Bei dieser Ausführungsform wären die Schichten 166, 168
und 170 noch fest oder halbfest und mit der Arzneimittel-/auf
Temperatur ansprechende Masse-Schicht unmischbar. Bei der An
wendung kann die Vorrichtung der Fig. 7 Wirkstoffstöße abgeben,
abwechselnd mit der kontinuierlichen Freisetzung von Wirkstoff
oder abwechselnd mit wirkstofffreien Zeiträumen, abhängig da
von, ob die abbaubaren Schichten 122, 124 und 126 Wirkstoff
enthalten oder nicht.
Das treibende Teil 128 wirkt so, daß es die Schichten linear
gegen die Ausgangsöffnung 114 hin verschiebt. Wenn die Arznei
mittelschicht 116 mit der Ausgangsöffnung 114 in Kontakt kommt,
ist sie flüssig, entweder weil sie ein osmotisches Mittel ent
hält, das eine Lösung mit der äußeren Flüssigkeit bildet oder
weil sie ein wärmeempfindliches Mittel enthält, das aufgrund
der Temperatur der Anwendungsumgebung flüssig ist. Die Arznei
mittelschicht 116 zerfällt schnell, wenn sie den Ausgang 114
erreicht. Als nächstes kommt die Schicht 122, die innerhalb der
Hülle 112 intakt bleibt, da sie langsam abgebaut wird. In Ab
hängigkeit davon, ob in der Schicht 122 Wirkstoff enthalten
ist oder nicht, kann der Abbau zu einer kontinuierlichen Wirk
stofffreisetzung oder einer wirkstofffreien Zeit führen. Wenn
die Schicht 122 vollständig abgebaut ist, liegt die Schicht 118
frei usw. bis das System keine Schichten mehr enthält.
Die Eignung der Abgabevorrichtung 7 als mehrschichtiges Abgabe
system zur Verabreichung von Wirkstoffstößen wird im folgenden
Beispiel näher erläutert.
Die Abgabevorrichtung der Fig. 7 ist besonders geeignet zur Be
kämpfung von hohen Infektionen bei Wiederkäuern, insbesondere
Rindern. Eine erste Reihe von Arzneimittelschichten 116, 118
und 120 besteht aus 85 Gew.-% Hepadex® (Schering-Plough Cor
poration), einem Anthelminiticum für Rinder und 15 Gew.-%
Ac-Di-Sol (Warenzeichen für Natrium-Croscarmellose, FMC Cor
poration) als Zerfallmittel.
Die alternierende oder zweite Reihe von Schichten 122, 124 und
126 besteht aus 80 Gew.-% Fischerwachs (einem mikrofeinen,
feinstteiligem harten Wachs), 15 Gew. -% hochmolekularer Hy
droxypropylmethylcellulose (MG etwa 300 000) und 5 Gew.-% nie
dermolekularer Hydroxypropylmethylcellulose (MG etwa 7000).
Das treibende Teil 128 ist ähnlich dem der Fig. 2 und ist eine
osmotische Schicht bestehend aus einem Gemisch aus einer hoch
molekularen Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumchlorid.
Durch entsprechende Einstellung des NaCl-Gehalts kann die Aus
dehnung der osmotische Schicht (treibendes Teil 128) ebenfalls
eingestellt werden. Die Fig. 8 gibt die Ausdehnung (engine
height) gegen die Zeit für verschiedene NaCl-Gehalte an, und
zwar 10, 20 und 30 Gew.-%. Die lineare Ausdehnung wird mit ei
nem NaCl-Gehalt von 10% erreicht. Eine stärkere Ausdehnung ist
erreichbar durch Erhöhung des NACl-Gehaltes auf 30%, wie aus
Fig. 8 hervorgeht.
Fig. 9 zeigt das Profil der Freisetzungsgeschwindigkeit, wie es
mit der Vorrichtung der Fig. 7 erzielbar ist. Wenn die Arznei
mittelschicht 116 freigesetzt wird, wird zunächst ein Arznei
mittelstoß zum Zeitpunkt t = 0 h freigesetzt. Dieser wird ge
folgt von einem langsamen Abbau (etwa 2 Tage lang) der kein
Arzneimittel enthaltenden Schicht 122, woraufhin die Schicht
118 freiliegt und einen zweiten Arzneimittelstoß zum Zeitpunkt
t = 48 h freisetzt. Diese wird erneut gefolgt von einer wirk
stofffreien Zeit, während der die keinen Wirkstoff enthaltende
Schicht 124 langsam abgebaut wird, woraufhin die Schicht 120
freiliegt, die einen anderen Arzneimittelstoß zum Zeitpunkt
t = 96 h freisetzt usw. bis die Abgabevorrichtung keine wirk
stoffhaltigen und keine Wirkstoff enthaltenden Schichten mehr
enthält.
Fig. 10 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsge
mäßen Abgabevorrichtung, die wirkstofffreie Zeiträume ergibt.
Die Freisetzungsprogramme mit Zeiten, zu denen Wirkstoff frei
gesetzt wird, und zu denen kein Wirkstoff freigesetzt wird, er
fordern üblicherweise ein großes Volumen der Abgabevorrichtung.
Die Ausführungsform der Fig. 10 erlaubt die Verringerung des
Volumen s durch Einbau einer Gas entwickelnden Substanz allein
oder in Kombination mit einem osmotischen Mittel in die Arznei
mittelschichten 130, 132, 134 und 136.
Die Arzneimittel schichten sind in einer zweiteiligen Hülle ent
halten und durch nicht osmotisch wirksamen Trennschichten oder
Placeboschichten 138, 140, 142 voneinander getrennt. Die Hülle
besitzt auch eine sich im Volumen ausdehnende Kammer 144 und
ein treibendes Teil 146. Die Hülle besitzt einen ersten starren
oder halbstarren Teil 148 mit einer geringen Durchlässigkeit
(k₁, π₁) und einen zweiten Teil oder Verschluß 150 mit einer
hohen Durchlässigkeit (k₂, π₂), wobei k der Permeabilitätsko
effizient ist, definiert als ml Flüssigkeit/h × cm² und der
osmotische Druck.
Bei der Anwendung wirkt das Vorhandensein der Gas entwickelnden
Substanz zusammen mit einem osmotischen Mittel oder ohne ein
solches in den Wirkstoffschichten so, daß diese einen Arznei
mittelstoß freisetzen, wenn die Schicht mit dem "Fenster" (Ver
schluß 150) aus einer stark durchlässigen Membran in dem Strö
mungsweg der Arzneimittelschicht in Berührung kommt, wobei der
Strömungsweg durch die sich über Lumen ausdehnende Kammer 144
führt. Geeignete Gasentwickler sind oben in bezug auf Fig. 5
angegeben. Das treibende Teil 146 ist wie das der Fig. 3 ein
osmotisches Mittel. Die Membran 146 ergibt einen geringen
Durchfluß. Wenn die Arzneimittelschicht 130 zum Beispiel mit
der Volumenausdehnungskammer 144 in Berührungen kommt, ergeben
der Gasentwickler und das osmotische Mittel die darin enthalten
sind, die Schicht mit k₂ π₂» k₁ π₁, die die Arzneimittel
schicht aufblähen, wodurch das Arzneimittel durch die Aus
gangsöffnung 152 an die Umgebung abgegeben wird. Bei einer an
deren Ausführungsform sind die Trennteile 138, 140 und 142 os
motisch aktiv. Sowohl das treibende Teil 146 als auch diese
Trennglieder enthalten ein Salz oder einen Zucker mit einer ge
ringen osmotischen Aktivität und wirken zusammen, um einen
langsamen Antrieb hervorzurufen. Wie oben erwähnt, wird, wenn
die Schicht 130 die stark durchlässige Öffnung 150 erreicht,
das Arzneimittel ausgestoßen. Das Wirkstoff-Freisetzungspro
gramm, das mit Hilfe der Abgabevorrichtung der Fig. 10 erreicht
wird, umfaßt eine Reihe von Arzneimittelstößen, die getrennt
sind durch eine Verzögerung oder einen wirkstofffreien Zeit
raum. Die Arzneimittelstöße hängen ab von dem Wirkstoff/Gasent
wickler/osmotischen Mittel der Schicht, die die Volumenausdeh
nungskammer mit hohem kV erreicht. Die Verzögerung hängt an
dererseits ab von dem geringen Antrieb, der durch das Teil 146
hervorgerufen wird.
Die in den Schichten der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung
enthaltene Wirkstoffmenge variiert in weiten Grenzen in Ab
hängigkeit von dem speziellen Arzneimittel der gewünschten
therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, über die der Wirk
stoff freigesetzt wird. Da unterschiedliche Größen und Zusammen
setzungen angewandt werden können, um einen vollständigen
Dosierungsplan zur Therapie von einer Vielzahl von Krankheiten
zu ergeben, besteht keine kritische obere Grenze bezüglich der
in den Schichten der Abgabevorrichtung enthaltenen Wirkstoff
menge. Die untere Grenze hängt ebenfalls von der Aktivität des
Arzneimittels und der Zeitspanne ihrer Freisetzung aus den
Schichten ab. Es ist daher nicht sinnvoll, einen Bereich für
die therapeutisch wirksame Menge an Arzneimittel anzugeben, die
von den einzelnen Einheiten oder der gesamten Abgabevorrichtung
freigesetzt wird.
Claims (12)
1. Abgabesystem für Wirkstoffe an eine flüssigkeitshaltige
Umgebung, umfassend eine starre Hülle, ein durch Flüssigkeit
aktiviertes treibendes Teil, das einen Teil des Raums innerhalb
der Hülle ausfüllt und mit dieser in Kontakt steht, eine Wirk
stoffzubereitung in der Hülle sowie eine Ausgangsöffnung,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Wirkstoffzubereitung in Form von Schichten vorliegt,
wobei Wirkstoffschichten einer ersten Reihe abwechseln mit
Schichten einer zweiten Reihe, die insgesamt längs hinterein
ander in der Hülle enthalten sind.
2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der ersten Reihe Wirkstoff an die Umgebung
abgeben, indem sie bei Kontakt mit der Auslaßöffnung aufbre
chen.
3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der ersten Reihe ein Arzneimittel enthalten,
ausgewählt aus Bithinol, Sulfoxid, Oxyclozanid, Clioxanid,
Niclofolan, Nitroxinil, Rafoxanid, Benzimidazol und
Diamfenetid.
4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der zweiten Reihe Wirkstoff an die Umgebung
abgeben, indem sie abgebaut werden.
5. Abgabevorrichtung nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der zweiten Reihe Ivermectin suspendiert in
Wachs enthalten.
6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie zusätzlich ein Schwere-Element enthält.
7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der ersten Reihe aus einer hydrophilen
Arzneimittelzubereitung bestehen.
8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der zweiten Reihe aus einer hydrophoben Masse
bestehen.
9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7,
daß die hydrophile Arzneimittelzubereitung aus einem Wirkstoff
und einem osmotischen Mittel oder dem Wirkstoff und einem auf
Wärme ansprechenden Mittel besteht.
10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bist 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie zusätzlich eine Volumenexpansionskammer umfaßt.
11. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
daß die Schichten der ersten Reihe ein Arzneimittel und eine
Gas entwickelnde Substanz bzw. Masse umfassen.
12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Schichten der ersten Reihe zusätzlich ein osmotisches
Mittel enthalten.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/066,906 US4874388A (en) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | Multi-layer delivery system |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3821426A1 DE3821426A1 (de) | 1989-01-05 |
DE3821426C2 true DE3821426C2 (de) | 1997-01-02 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3821426A Expired - Lifetime DE3821426C2 (de) | 1987-06-25 | 1988-06-24 | Abgabesystem aus mehreren Schichten |
Country Status (10)
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---|---|
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AU (1) | AU610897B2 (de) |
CA (1) | CA1297370C (de) |
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FR (1) | FR2617046B1 (de) |
GB (1) | GB2206047B (de) |
IT (1) | IT1219402B (de) |
NZ (1) | NZ225059A (de) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5236689A (en) * | 1987-06-25 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
US5938654A (en) * | 1987-06-25 | 1999-08-17 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
US5499979A (en) * | 1987-06-25 | 1996-03-19 | Alza Corporation | Delivery system comprising kinetic forces |
US5340590A (en) * | 1987-06-25 | 1994-08-23 | Alza Corporation | Delivery system with bilayer osmotic engine |
US5728088A (en) * | 1988-12-13 | 1998-03-17 | Alza Corporation | Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals |
GB8903564D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Rashid Abdul | Drug dispensing device |
GB2230442B (en) * | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Nat Res Dev | Controlled release device |
US5342624A (en) * | 1989-02-16 | 1994-08-30 | British Technology Group Ltd. | Dispensing device |
US5236412A (en) * | 1989-07-21 | 1993-08-17 | Iomed, Inc. | Rehydratable product and method of preparation thereof |
US5030216A (en) * | 1989-12-15 | 1991-07-09 | Alza Corporation | Osmotically driven syringe |
US5017381A (en) * | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
US5238687A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-24 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5180591A (en) * | 1990-07-11 | 1993-01-19 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5234693A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5234694A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Method for increasing feed efficiency in animals |
US5234692A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
US5861166A (en) * | 1991-03-12 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
US5198229A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Self-retaining gastrointestinal delivery device |
US5137727A (en) * | 1991-06-12 | 1992-08-11 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
US5240713A (en) * | 1991-09-27 | 1993-08-31 | Alza Corporation | Dual rate agent delivery device |
US5223265A (en) * | 1992-01-10 | 1993-06-29 | Alza Corporation | Osmotic device with delayed activation of drug delivery |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
US5209746A (en) * | 1992-02-18 | 1993-05-11 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect |
US5456679A (en) * | 1992-02-18 | 1995-10-10 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
US5308348A (en) * | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
US5221278A (en) * | 1992-03-12 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect |
ATE164514T1 (de) | 1992-08-06 | 1998-04-15 | Gergely Gerhard | Leicht einnehmbare brausende manteltablette |
US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
US5498255A (en) * | 1993-08-17 | 1996-03-12 | Alza Corporation | Osmotic device for protracted pulsatile delivery of agent |
US5540665A (en) * | 1994-01-31 | 1996-07-30 | Alza Corporation | Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor |
CA2193806A1 (en) * | 1994-06-22 | 1995-12-28 | Michael Cardamone | Controlled release device and method |
US5817335A (en) * | 1995-05-26 | 1998-10-06 | Alza Corporation | Osmotic device with high drug loading and delayed activation of drug delivery |
US5800422A (en) * | 1995-06-02 | 1998-09-01 | Alza Corporation | Osmotic device with delayed activation of drug delivery and complete drug release |
US5902605A (en) * | 1996-04-18 | 1999-05-11 | Alza Corporation | Drug delivery device with minimal residual drug retention |
JP4393587B2 (ja) * | 1996-08-16 | 2010-01-06 | アルザ コーポレイション | 医薬の上昇性投与量を提供するための薬剤投与型 |
US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
MY125849A (en) | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems |
ES2217613T3 (es) | 1997-12-29 | 2004-11-01 | Alza Corporation | Sistema de liberacion osmotica con mecanismo de retencion de tapon de membrana. |
AR013256A1 (es) | 1997-12-30 | 2000-12-13 | Intarcia Therapeutics Inc | DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN PARA UNA ADMINISTRACIoN CONTROLADA DE UN AGENTE BENÉFICO, MÉTODO PARA FORMAR UNA DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN , MÉTODO PARA HACER UNA DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN Y MÉTODO DE CONTROLAR UNA VELOCIDAD DE LIBERACIoN. |
DK1051217T3 (da) | 1997-12-31 | 2003-12-08 | Eckenhoff Bonnie J | System til kontrol af osmotisk medikamentlevering |
US6365183B1 (en) * | 1998-05-07 | 2002-04-02 | Alza Corporation | Method of fabricating a banded prolonged release active agent dosage form |
KR100827254B1 (ko) | 1998-06-03 | 2008-05-07 | 알자 코포레이션 | 연장된 약물 치료를 제공하기 위한 방법 및 장치 |
CA2356860C (en) * | 1998-12-31 | 2006-11-07 | Alza Corporation | Osmotic delivery system having space efficient piston |
US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
US6217904B1 (en) * | 1999-04-06 | 2001-04-17 | Pharmaquest Ltd. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of d-threo-methylphenidate and a second CNS stimulant |
AU3289301A (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Delsys Pharmaceutical Corporation | Multi-step drug dosage forms |
US6669954B2 (en) | 2000-01-25 | 2003-12-30 | John R. Crison | Controlled release of drugs |
EP1738751B1 (de) * | 2001-01-12 | 2011-05-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | System zur beabstandeten Abgabe von Arzneimitteln |
US20040156900A1 (en) * | 2001-04-10 | 2004-08-12 | Shanghvi Dilip Shantilal | Time pulsed release composition |
AUPR839001A0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-11-15 | Eli Lilly And Company | Dosage form, device and methods of treatment |
US20030125714A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Edgren David Emil | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US7896867B2 (en) * | 2002-05-01 | 2011-03-01 | Microlin, Llc | Fluid delivery device having an electrochemical pump with an ion-exchange membrane and associated method |
US6974587B2 (en) * | 2002-05-08 | 2005-12-13 | Aircom Manufacturing, Inc. | Intraruminal device |
MY135711A (en) * | 2002-06-17 | 2008-06-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system with early zero order push power engine |
JP4485945B2 (ja) | 2002-06-26 | 2010-06-23 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | 浸透圧デリバリーシステムの最小服従型で、容積効率型ピストン |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
US7534241B2 (en) * | 2002-09-23 | 2009-05-19 | Microchips, Inc. | Micro-reservoir osmotic release systems and microtube array device |
AU2003287301A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Alza Corporation | Dosage form providing ascending release of liquid formulation |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
JP3811127B2 (ja) * | 2003-01-30 | 2006-08-16 | 株式会社東芝 | 情報記録装置及び情報記録方法 |
KR20060002922A (ko) * | 2003-03-31 | 2006-01-09 | 알자 코포레이션 | 비수성 단일 상 비히클 및 이러한 비히클을 이용한 제형 |
US7207982B2 (en) * | 2003-03-31 | 2007-04-24 | Alza Corporation | Osmotic pump with means for dissipating internal pressure |
KR20050120767A (ko) * | 2003-03-31 | 2005-12-23 | 알자 코포레이션 | 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법 |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
US20050055014A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-10 | Coppeta Jonathan R. | Methods for accelerated release of material from a reservoir device |
BRPI0414941A (pt) | 2003-09-30 | 2006-11-07 | Alza Corp | dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente |
NZ529177A (en) * | 2003-10-24 | 2005-12-23 | Agres Ltd | Administration process for a delivery device that releases the active agent over several days |
US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
US20060045891A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Lovalenti Phillip M | Density-matched suspension vehicles and pharmaceutical suspensions |
WO2006083761A2 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
US8348930B2 (en) * | 2005-07-01 | 2013-01-08 | Microlin, Llc | Fluid delivery device with a diffusion membrane and electrochemical pump |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
NZ572003A (en) | 2006-05-30 | 2010-07-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator with spiral fluid channel |
WO2008021133A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
NZ580447A (en) | 2007-04-23 | 2011-06-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
WO2010025412A2 (en) | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Microlin, Llc | Apparatus and method for delivering beneficial liquids at steady rate |
ES1070842Y (es) * | 2009-08-13 | 2010-02-03 | Estepa Luis Enrique Poveda | Jeringa medicinal autodesechable de bioseguridad |
NZ624569A (en) | 2009-09-28 | 2016-01-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
MX2017015504A (es) | 2015-06-03 | 2018-05-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de colocacion y remoción de implante. |
SG11201810102SA (en) | 2016-05-16 | 2018-12-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
IL307966A (en) | 2017-01-03 | 2023-12-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
US9707217B1 (en) | 2017-02-03 | 2017-07-18 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dose-dumping resistant controlled release dosage form |
USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1736078A (en) * | 1928-05-19 | 1929-11-19 | Earle C Haas | Cartridge for use in medicine-applying means |
NL73002C (de) * | 1948-10-28 | |||
US2853206A (en) * | 1952-10-27 | 1958-09-23 | Uxa Oskar | Dispensing tablet container |
AT262138B (de) * | 1965-12-30 | 1968-05-27 | Ct Mint Company Establishment | Ausgabevorrichtung für Pastillen länglicher Form |
DE1810837A1 (de) * | 1967-11-30 | 1969-08-28 | Bonum Werk Gmbh Metallwarenfab | Taschenbehaelter |
US3656483A (en) * | 1970-01-15 | 1972-04-18 | Biolog Concepts Inc | Intrauterine medicator |
US3995631A (en) * | 1971-01-13 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient |
US4034756A (en) * | 1971-01-13 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
US3844445A (en) * | 1971-11-09 | 1974-10-29 | E Haas | Two-part tablet dispensing receptacle |
BE790620A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-02-15 | Centromint Cy Establishment | Ressort pour recipients destines a recevoir et a delivrer un par un desarticles notamment des tablettes |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4177256A (en) * | 1973-04-25 | 1979-12-04 | Alza Corporation | Osmotic bursting drug delivery device |
US3995632A (en) * | 1973-05-04 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser |
US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
AU520409B2 (en) * | 1977-05-25 | 1982-01-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Controlled release composition |
US4220153A (en) * | 1978-05-08 | 1980-09-02 | Pfizer Inc. | Controlled release delivery system |
US4220152A (en) * | 1978-05-08 | 1980-09-02 | Pfizer Inc. | Delivery system |
DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
US4203441A (en) * | 1978-12-18 | 1980-05-20 | Alza Corporation | Osmotically triggered device with gas generating means |
US4264573A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Rowell Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion |
US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4344929A (en) * | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4320759A (en) * | 1980-04-28 | 1982-03-23 | Alza Corporation | Dispenser with diffuser |
US4326522A (en) * | 1980-06-09 | 1982-04-27 | Pitman-Moore, Inc. | Mesh-covered bolus |
DE3021848A1 (de) * | 1980-06-11 | 1981-12-24 | Horstmann, Michael, 4300 Essen | Geraet zur gleichmaessigen abgabe chemischer stoffe |
US4350271A (en) * | 1980-08-22 | 1982-09-21 | Alza Corporation | Water absorbing fluid dispenser |
US4381780A (en) * | 1981-01-19 | 1983-05-03 | Research Corporation | Sustained release delivery system |
US4410328A (en) * | 1981-07-10 | 1983-10-18 | Alza Corporation | Dispensing device with internal drive |
NZ203203A (en) * | 1982-02-16 | 1985-09-13 | Commw Scient Ind Res Org | Controlled release device:gas diffusion limited |
US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
EP0112915B1 (de) * | 1982-07-12 | 1986-10-15 | EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) | Gegenüber dem abbau im pansen stabile pellets |
US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
GB8328916D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Castex Prod | Pharmaceutical pellet |
US4627850A (en) * | 1983-11-02 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Osmotic capsule |
US4589575A (en) * | 1983-11-15 | 1986-05-20 | Allan Rigberg | Hygienic dispenser for wafers |
US4624945A (en) * | 1984-03-19 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system |
US4612186A (en) * | 1984-03-19 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Method for establishing blood levels of biocide in animals |
US4595583A (en) * | 1984-03-19 | 1986-06-17 | Alza Corporation | Delivery system controlled administration of beneficial agent to ruminants |
US4692336A (en) * | 1984-03-19 | 1987-09-08 | Alza Corporation | Self controlled release device for administering beneficial agent to recipient |
GR851195B (de) * | 1984-06-02 | 1985-11-25 | Castex Prod | |
GB8417202D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Norbrook Lab Ltd | Drug intermittent release device |
US4624847A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug |
ES8800043A1 (es) * | 1985-08-16 | 1987-10-16 | Alza Corp | Un dispositivo distribuidor para descargar una formulacion de agente beneficioso a un entorno de uso |
US4675174A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | Alza Corporation | Veterinary dispenser delivering beneficial agent by gas power generated in situ |
JPH0778017B2 (ja) * | 1985-12-28 | 1995-08-23 | 住友製薬株式会社 | パルス的かつ持続放出性製剤 |
US4723958A (en) * | 1986-05-23 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pulsatile drug delivery system |
-
1987
- 1987-06-25 US US07/066,906 patent/US4874388A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-15 GB GB8814221A patent/GB2206047B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 NZ NZ225059A patent/NZ225059A/en unknown
- 1988-06-20 AU AU18170/88A patent/AU610897B2/en not_active Expired
- 1988-06-23 ES ES8801960A patent/ES2009203A6/es not_active Expired
- 1988-06-24 IT IT67603/88A patent/IT1219402B/it active
- 1988-06-24 DE DE3821426A patent/DE3821426C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-24 CA CA000570388A patent/CA1297370C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-25 JP JP63157886A patent/JP2925145B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-27 FR FR888808593A patent/FR2617046B1/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6452458A (en) | 1989-02-28 |
NZ225059A (en) | 1990-12-21 |
IT8867603A0 (it) | 1988-06-24 |
GB8814221D0 (en) | 1988-07-20 |
JP2925145B2 (ja) | 1999-07-28 |
GB2206047A (en) | 1988-12-29 |
IT1219402B (it) | 1990-05-11 |
DE3821426A1 (de) | 1989-01-05 |
ES2009203A6 (es) | 1989-09-01 |
FR2617046B1 (fr) | 1991-02-08 |
AU610897B2 (en) | 1991-05-30 |
FR2617046A1 (fr) | 1988-12-30 |
AU1817088A (en) | 1989-01-05 |
CA1297370C (en) | 1992-03-17 |
US4874388A (en) | 1989-10-17 |
GB2206047B (en) | 1991-01-02 |
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