DE3821426C2 - Abgabesystem aus mehreren Schichten - Google Patents

Abgabesystem aus mehreren Schichten

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DE3821426C2
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61M31/00Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
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    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Description

Die Erfindung betrifft ein Abgabesystem bzw. eine Vorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffes nach einem bestimmen Muster insbesondere eine Vorrichtung zur Freisetzung eines Arzneimit­ tels nach einem bestimmten Muster mit Hilfe einer Vorrichtung bestehend aus einer Vielzahl einzelner Schichten zur Abgabe von Wirkstoff.
Der Ausdruck "Wirkstoff" wird allgemein so angewandt, daß er irgendeine Verbindung, ein Mittel oder ein Gemisch davon umfaßt, die/das aus dem System abgegeben werden kann, um ein günstiges Ergebnis zu erzielen. Dieser Aus­ druck umfaßt Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algici­ de, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Anti-Oxidantien, Pflanzenwachstums-Beschleuniger, Pflanzenwachstums-Hemmstoffe, Konservierungsmittel, Anti-Konservierungsmittel, Desinfektions­ mittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reakti­ onspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmit­ telzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Se­ xualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreiniger, Mittel zur Schwä­ chung bzw. Bekämpfung von Mikroorganismen und andere Mittel, die in der Anwendungsumgebung eine positive Wirkung hervorru­ fen.
Die Ausdrücke "Wirkstoff" und "Arzneimittel", wie sie hier ver­ wendet werden, umfassen ferner irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren einschließlich Warmblütern, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport- oder Landwirtschaftstieren wie Schafen, Ziegen, Rindern, Pferden und Schweinen hervorruft oder an Labortiere, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, sowie an Fische, Reptilien, Zoo- und wilde Tiere verabreicht wird. Das aktive Arzneimittel, das freigesetzt werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen, wie Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Hypnotika (Schlafmittel) und Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelexan­ tien, Antiparkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanesthätika, Muskelkontraktionsmittel, Anti­ mikrobenmittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel ein­ schließlich Contraceptiva, Sympathomimetika, Diuretika, Anti­ parasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypoglycämika, Nährstoffe, Fette, ophtalmische Mittel, Elektrolyte und dia­ gnostische Mittel.
Der Ausdruck "Wirkstoffschicht" wie er hier verwendet wird, umfaßt wachsartige Zubereitungen, feste Kerne oder Tabletten mit oder ohne Zusätze zur Steuerung des Abbaus.
Der Ausdruck "äußere Flüssigkeit" umfaßt Wasser und andere bio­ logische Flüssigkeiten.
Das Konzept der Arzneimittelabgabe nach einem bestimmten Muster umfaßt einen weiten Bereich von Systemen von Kapseln mit ver­ zögerter Wirkstoffabgabe, deren Komponenten Überzüge aufweisen, die mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten abgebaut werden bis zu Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabegeschwindigkeit, die durch Osmose wirken.
Trotz der Entwicklungen auf diesem Gebiet bleibt weiterhin Bedarfan verbesserten Verfahren und Systemen, um genau ge­ steuerte Wirkstoffabgabeprofile zu erreichen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, Freisetzungsschichten, die glei­ che oder unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, zu bestimmten Zeitpunkten nacheinander freizusetzen. Dadurch soll ein neues nützliches Wirkstoffabgabesystem entwickelt werden, in dem alle Bestandteile enthalten sind, das von selbst angetrieben wird und zu einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung führt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch das im Hauptanspruch angegebene Abgabesystem. Vorteilhafte Ausgestaltung sind in den Unteran­ sprüchen angegeben.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung näher erläutert. Dabei ist
Fig. 1 ein teilweiser Schnitt durch eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,
Fig. 2 ein teilweiser Schnitt durch eine Ausführungsform eines treibenden Teils für eine Abgabevorrichtung nach der Er­ findung, unter Anwendung eines hydrophilen expandierbaren Teils,
Fig. 3 ein teilweiser Schnitt durch eine zweite Ausführungsform eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe­ vorrichtung unter Anwendung eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes,
Fig. 4 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe­ vorrichtung unter Anwendung einer elementaren osmoti­ schen Pumpe,
Fig. 5 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe­ vorrichtung unter Anwendung eines gasentwickelnden Mit­ tels,
Fig. 6 ein teilweiser Schnitt durch eine erfindungsgemäße Ab­ gabevorrichtung, die in der Lage ist eine, eine Mehrzahl diskreter einzelner Arzneimittelschichten alternierend mit Arzneimittel/Wachs-Zubereitungen abzugeben und die ein treibendes Teil in Form eines Hydrogels aufweist,
Fig. 7 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,
Fig. 8 ein Diagramm, das die Ausdehnung des treibenden Teils in Beziehung auf den NaCl Gehalt zeigt,
Fig. 9 ein Diagramm, daß das Profil der Arzneimittelfreiset­ zungsgeschwindigkeit für die Vorrichtung der Fig. 7 zeigt und
Fig. 10 ein Schnitt durch eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung, die in der Lage ist, eine Anzahl von Wirkstoffstößen freizusetzen.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung kann eine Vielzahl von Arzneimittel-Freisetzungsprofilen erreicht werden, z. B. (jedoch darauf nicht beschränkt) eine stoßweise Frei­ setzung eines einzelnen Arzneimittels oder einer Arzneimittelzu­ bereitung, eine stoßweise Freisetzung einer Folge unterschiedli­ cher Arzneimittel oder Arzneimittelzubereitungen, eine stoßweise Freisetzung eines Arzneimittels oder einer Arzneimittelzuberei­ tung überlagert von einer kontinuierlichen Freisetzung eines andern Arzneimittels oder einer Arzneimittelzubereitung und die gleichzeitige kontinuierliche Freisetzung verschiedener Arzneimit­ tel oder Arzneimittelzubereitungen.
Die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung ist so ausgebildet, daß sie ein Arzneimittel oder eine Arzneimittelzubereitung freiset­ zen kann durch Verdrängung einer Mehrzahl einzelner längs hin­ tereinander angeordneter Arzneimittelschichten aus der Hülle durch lineare Expansion eines durch Flüssigkeit angetriebenen treibenden Teils.
Die Vorrichtung besteht aus einer Freisetzungskomponente und einer treibenden Komponente und typische Ausführungsformen sind hier angegeben. Die Fig. 1, 6, 7 und 10 zeigen verschiedene Ausführungsformen für Freisetzungskomponenten, die für die er­ findungsgemäße Abgabevorrichtung geeignet sind. Diese Ausfüh­ rungsformen können mit verschiedenen Ausführungsformen von treibenden Komponenten kombiniert werden, für die typische Ausführungsformen in den Fig. 2 bis 5 angegeben sind.
Die Freisetzungskomponente und die treibende Komponente sind so ausgebildet, daß sie geeignet sind zur Anwendung in einer flüs­ sigkeitshaltigen Umgebung und sind nur beispielhaft für die zahlreichen Ausführungsformen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind. Der an die Abgabekomponente angrenzende Teil der Hülle besteht aus einem Material, das entweder semi­ permeabel oder für den Durchgang von äußerer Flüssigkeit un­ durchlässig sein kann. Typische undurchlässige Materialien um­ fassen Polyethylen, Polyethylenterephthalat (Mylar), weichge­ machtes Polyvinylchlorid, Metalfolien- Polyethylen-Laminate, Neoprenkautschuk, Natur-Kautschuk und Pliofilm (Kautschukhy­ drochlorid). Diese Materialien sind außerdem flexibel, unlös­ lich und mit dem in den Schichten enthaltenen Werkstoff verträg­ lich. Wenn sie ein Arzneimittel- oder ähnliches Depot innerhalb des Körpers eines lebenden Organismus darstellen sollen, sind sie biologisch inert, für das Körpergewebe nicht reizend und nicht allergen. Weitere geeignete Materialien umfassen Polysty­ rol, Polypropylen, Polyvinylchlorid, verstärktes Epoxyharz, Po­ lymethylmethacrylat usw., Metallfolien (z. B. Aluminium, Kupfer, Stahl usw.), galvanisiertes Rohr oder Styrol/Acrylnitril-Copoly­ mer. Wieder sind für die Anwendung als Arzneimitteldepot die Materialien vorteilhafterweise biologisch inert, nicht reizend für Körpergewebe und nicht allergen. Geeignete semipermeable Materialien umfassen ohne Begrenzung alle Cellulose-Polymere, wie Celluloseacetate, Ethylcellulose, Methylcellulose, Cellulo­ se-acetatbutyrat, Cellulose-acetat-proprionat usw. oder undurch­ lässige Materialien vermischt mit einem hydrophilen Polymer oder einem niedermolekularen wasserlöslichen Verstärker, um das Material semipermeabel zu machen.
Viele andere Materialien, wie solche, die biologisch annehmbar sind, sind geeignet zur Herstellung des undurchlässigen Teils der Hülle. Während dieser Teil oben so beschrieben ist, daß er unter den vorgesehenen Anwendungsbedingungen unlöslich ist, liegt es auch im Rahmen der Erfindung, daß derartige Materia­ lien nur während der Zeit der vorgesehenen Anwendung unlöslich sind und sich anschließend in der Anwendungsumgebung der Vor­ richtung auflösen. So wird hier eine Abgabevorrichtung in Be­ tracht gezogen, die von der Umgebung an der Anwendungsstelle nicht durch Lösen angegriffen wird oder die während der vorgese­ henen Anwendungsdauer nur gering löslich ist, so daß, wenn der Wirkstoff ganz abgegeben worden ist, sie sich erst dann löst oder abgebaut wird und keine schädlichen Rückstände oder kein leerer Behälter an der Anwendungsstelle verbleiben.
Der Teil der Hülle, der an die treibende Komponente angegrenzt, kann aus dem gleichen Material bestehen. Verschiedene Ausfüh­ rungsformen der treibenden Komponente wirken jedoch durch Ein­ saugen äußerer Flüssigkeit. Bei diesen speziellen Ausführungs­ formen muß der Teil der Hülle, der an die treibende Komponente angrenzt, semipermeabel sein, um den Durchgang äußerer Flüs­ sigkeit zu ermöglichen. Geeignete Materialien werden ausführ­ lich im Zusammenhang mit den speziellen Ausführungsformen des treibenden Teils diskutiert.
Die in Fig. 1 gezeigte Abgabevorrichtung besteht aus einer starren Hülle 20, die so ausgebildet ist, daß sie eine Aus­ gangsöffnung 22 besitzt. Eine Mehrzahl beweglicher einzelner Schichten 24, 26, 28, 30 und 32 ist hintereinander in der Hülle angeordnet. Diese Konfiguration ist nur illustrativ und die Abgabevorrichtung kann zahlreiche Arzneimittel schichten außer den in Fig. 1 gezeigten enthalten.
Die Arzneimittelschichten können abgebaut werden oder zerfallen und können in Form von Wachszubereitungen, als feste Kerne oder Tabletten vorliegen. Die Schichten können sich unmittelbar, nach dem sie der Flüssigkeit ausgesetzt sind, lösen oder sie können langsam abgebaut werden, wobei Excipentien zur Steuerung des Abbaus vorhanden sein können oder nicht. Die Schichten kön­ nen auf sehr unterschiedliche Weise ausgebildet sein, um ein spezielles Freisetzungsprofil für den Wirkstoff zu erzielen. Schichten, die sich sofort lösen, ergeben einen Wirkstoffstoß, während Schichten, die abgebaut werden, eine kontinuierliche Freisetzung während der Lebensdauer der Schicht ergeben.
Wie oben gesagt, besteht eine Ausführungsform aus Schichten, die bei Berührung mit der äußeren Flüssigkeit langsam zerfal­ len. Diese Schichten können ein biologisch annehmbares festes grenzflächenaktives Mittel enthalten, das in der Anwendungsum­ gebung langsam dispergiert. Bei einer anderen Ausführungsform können die Schichten bei Berührung mit der äußeren Flüssigkeit abgebaut werden und ein in Flüssigkeit unlösliches Wachs, wie Sterinsäure, Paraffinwachs oder Bienenwachs enthalten sowie ein nicht ionisches grenzflächenaktives Mittel wie ethoxylierte Alkohole und Polyether, die beide biologisch annehmbar sind. Bei einer weiteren Ausführungsform können die Schichten aufschäu­ mend sein und den Wirkstoff in fein verteilter bzw. dispergierter Form freisetzen. Das wird erreicht durch Zusatz einer festen basischen Verbindung, die im Stande ist, in Gegenwart einer Säure in der Anwendungsumgebung Kohlendioxid zu erzeugen. Ge­ eignete basische Verbindungen sind in der US-PS 42 64 874 ange­ geben, auf die hier verwiesen wird.
Das treibende Teil 34 wirkt so, daß es die Schichten auf die Ausgangsöffnung 22 hin verschiebt. Wenn die Schichten mit der Ausgangsöffnung in Kontakt kommen und der äußereren Flüssigkeit ausgesetzt werden, beginnen sie in gesteuerter oder halb-gesteu­ erter Weise abgebaut zu werden. Die Ausgangsöffnung 22 ist mit einem Rand 18 versehen, der so wirkt, daß er die Schichten in­ nerhalb der Hülle 30 intakt hält, während sie abgebaut werden. Das führt zu einer kontinuierlichen Freisetzung von Wirkstoff bis die Schicht 24 vollständig abgebaut ist. Wenn die Schicht 24 vollständig abgebaut ist, wird die Schicht 30 linear so durch die Hülle 20 verschoben, daß sie mit der Ausgangsöffnung 22 in Kontakt kommt.
Bei einer anderen Ausführungsform enthalten die Schichten 24, 26, 28, 30 und 32 unterschiedliche Arzneimittel oder Arznei­ mittelzubereitungen. Bei einer weiteren Ausführungsform können die Schichten 24, 26 und 28 die gleiche oder unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffzubereitungen enthalten, und die Schichten 30 und 32 können aus einem inerten hydrophoben Gel wie Petrolatum bestehen. Das führt zu einer Arzneimittel freien ("off") Zeit, während der kein Wirkstoff freigesetzt wird. Au­ ßerdem können die Schichten aufschäumend sein, um die Stoßzeit zu verkürzen.
Für Abgabesysteme für Wiederkäuer ist ein wichtiges Merkmal, daß das System über einen längeren Zeitraum im Pansen des Tie­ res verbleibt. Das wird erreicht, indem ein schweres Element innerhalb der Vorrichtung angeordnet wird. Die Hülle 20 selbst kann das schwere Element darstellen. Wahlweise kann die Einheit 28 ein schweres Element sein, das so angeordnet ist, daß es in der Hülle 20 verbleibt, nachdem alle Arzneimittelschichten ab­ gebaut worden sind.
Das schwere Element, das zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung geeignet ist, muß schwer bzw. dicht genug sein, um die Abgabevorrichtung im Pansen eines Wiederkäuers festzuhalten. Das Vorhandensein eines schweren Elementes er­ laubt es, daß die Abgabevorrichtung über einen längeren Zeit­ raum im Pansen verbleibt und nicht in den Verdauungstrakt wan­ dert und so eliminiert wird. Wenn die Abgabevorrichtung im Pan­ sen verbleibt, kann ein Wirkstoff an den Wiederkäuer mit ge­ steuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freige­ setzt werden. Im allgemeinen besitzt ein schweres Element eine Dichte von etwa 0,8 bis 8 oder darüber, wobei das schwere Ele­ ment bei einer bevorzugten Ausführungsform eine spezifische Dichte von etwa 2,2 bis 7,6 besitzt. Für die Wiederkäuer Rinder und Schafe ist es bevorzugt, daß das schwere Element eine solche Dichte besitzt, daß die Gesamtdichte der erhaltenen Ab­ gabevorrichtung etwa 3 beträgt. Materialien mit einer solchen Dichte, daß sie zur Herstellung schwerer Elemente angewandt werden können, sind unter anderem Eisen, Eisenschrot, mit Ei­ senoxid überzogener Eisenschrot, Eisen/Magnesium-Legierungen, Stahl, korrosionsbeständiger Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus Kobaltoxid und Eisenpulver u.ä.
Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser löslich oder sehr gut löslich sind und von den erfindungsgemäßen Abgabesystemen frei­ gesetzt werden können, umfassen Prochlorperazin-esdylat, Eisen- II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydro­ chlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzpheta­ min-hydrochlorid, isoproterenol-sulfat, Metamphetamin-hydrochlo­ rid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanecholchlorid, Metacholin­ chlorid, Ppilocarpin-hydrochlorid, Atropinsulfat, Methscopolamin­ bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-hy­ drochlorid, Methylphenidat-hydrolchlrorid und deren Gemische.
Beispiele für Wirkstoffe mit einer begrenzten Löslichkeit oder die in Wasser und biologischen Flüssigkeiten nur gering löslich oder unlöslich sind und die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Ab­ gabevorrichtungen freigesetzt werden können, sind u. a. Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Thiethylperazinma­ leat, Anisindion, Diphenadion, Erythrityl-tetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Reserpin, Azetazolamid, Methazolamid, Bendroflu­ methiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Pheny­ glycodol, Allopurinol, Aluminumaspirin, Methotrexat, Acetylsul­ fisoxazol, Erythromycin und deren Gemische, Steroide wie Corti­ costeroide, z. B. Hydorcortison, Hydrocortisonacetat, Cortison­ acetat und Triamcinolon, Androgene wie Methyltesteron, östero­ gene Steroide wie 17β-Östradiol, Ethinyl-Östradiol, Ethinyl­ östradiol-3-methylether und Östradiol, progestative Steroide wie Prednisolon, 17α-Hydroxy-progesteron-acetat, 19-Norprogeste­ ron, Norethindron, Progesteron, Norethynodrel u.ä.
Das Arzneimittel kann in verschiedenen chemischen und physika­ lischen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Moleku­ larkomplexe, pharmakologisch annehmbare Säureadditions- und Ba­ seadditionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Lau­ rylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen zum Bei­ spiel quarternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Auch kann ein wasserunlösliches Arzneimittel in einer Form verwendet wer­ den, die bei ihrer Abgabe aus der Abgabevorrichtung durch En­ zyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers hydrolysiert oder durch andere metabolische Prozesse in ihre ursprüngliche Form oder in eine biologisch wirksame Form umgewandelt wird.
Die Abgabevorrichtungen der Fig. 1, 6, 7 und 10 können mit einer Vielzahl von treibenden Teilen kombiniert werden, wie in den Fig. 2 bis 5 angegeben, um ein maßgeschneidertes Arznei­ mittelfreisetzungssystem zu erhalten.
Fig. 2 zeigt ein treibendes System 36 unter Verwendung eines expandierbaren treibenden Teils 38, bestehend aus einer in einer äußeren Flüssigkeit unlöslichen aber quellfähigen Masse. Das Teil 38 ist enthalten in der Hülle 40, die eine semiperme­ able Membran ist und für den Durchgang einer äußeren Flüssig­ keit im wesentlichen durchlässig und für den Durchgang der in dem Teil 38 enthaltenen Bestandteile im wesentlichen undurch­ lässig ist. Das treibende Teil 38 befindet sich angrenzend an eine der Arzneimitteleinheiten an der Grenzfläche 42.
Äußere Flüssigkeit wird durch die Hülle 40 von dem expandier­ baren hydrophilen Teil 38 eingesaugt, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen, wodurch das Teil 38 kontinuierlich quillt und expandiert. Das treibende Teil 38 expandiert während es eine intakte unmischbare Grenzfläche 42 beibehält, die defi­ niert wird durch die Oberfläche der Arzneimittelschicht 44 und des expandierbaren Teils 38.
Das expandierbare Teil 38 besitzt eine solche Form, die der in­ neren Form der Hülle 40 entspricht und besteht vorzugsweise aus einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder gegebenenfalls vernetzt und besitzt osmotische Eigenschaften wie die Fähigkeit, eine äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Hülle 40 einzusaugen, und ergibt einen osmotischen Druckgradien­ ten über die semipermeable Hülle 40 gegenüber einer Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems. Die zur Herstellung des quellfähi­ gen expandierbaren Teils 38 angewandten Materialien sind poly­ mere Materialien allein sowie polymere Materialien im Gemisch mit osmotischen Mitteln, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbie­ ren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichge­ wichtszustand. Das Polymer zeigt die Fähigkeit, einen wesentli­ chen Teil der eingesaugten Flüssigkeit in der Molekularstruktur des Polymers festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungs­ form sind die Polymere gelartige Polymere, die in einem starken Maße quellen oder sich expandieren können und üblicherweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen hydrophilen Polymere, die auch als Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzun­ gen können kovalent, ionisch oder durch Wasserstoffbrückenbin­ dung erfolgen, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt, in Ge­ genwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, löst es sich in der Flüssigkeit nicht. Das Polymer kann pflanz­ lichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalko­ hol mit einem niedrigen Acetatgehalt, ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse um­ fassend Methylcellulose im Gemisch mit einem schwach vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist durch Dispergieren von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobuty­ len, ein in Wasser quellfähiges Polymer von N-Vinyllactamen, quellfähige Natriumsalze von Carboxymethylcellulose u.ä.
Andere gelierbare, Flüssigkeit einsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils 78, umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereich von 30 000 bis 300 000, Polysac­ charide wie Agar, Acacia, Karaya, Tragacanth, Algine und Guar, saure Carboxypolymere und deren Salze (Carbopol®, Polyacryl­ amide, in Wasser quellfähige Inden-Maleinsäureanhydrid-Poly­ mere, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000 (Good-rite®), Polyethlyenoxidpolymere mit einem Mole­ kulargewicht von 100 000 bis 5 000 000 (Polyox®, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorp­ tionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Ge­ wichts (Aqua-Keep®), Diester von Polyglukan, ein Gemisch von vernetztem Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 bis 100 000 u.ä. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das expandierbare Teil 78 aus Polymeren und Polymerverbin­ dungen geformt, die thermoplastisch sind.
Beispielhafte Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind be­ kannt unter anderem aus den US-Patentschriften Nr. 38 65 108, 40 02 173, 42 07 893, 42 20 152, 43 27 725 und 43 50 271, auf die hier bezug genommen wird, sowie aus Scott et al, "Handbook of Common Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971).
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die homogen oder hetero­ gen mit dem quellfähigen Polymer vermischt werden können unter Bildung eines treibenden Teils sind die osmotisch wirksamen löslichen Stoffe, die in der in das quellfähige Polymer einge­ saugten Flüssigkeit löslich sind und einen osmotischen Druck­ gradienten über die semipermeable Hülle 80 gegenüber der äuß­ eren Flüssigkeit ergeben. Osmotisch wirksame Verbindungen sind auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die geeignet sind für die erfindungsgemäßen Zwecke, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithium­ chlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sor­ bit, Inosit, Saccharose, Glukose u.ä. Der osmotische Druck in bar (atm), der für die erfindungsgemäßen Zwecke geeigneten osmotischen Mittel ist größer als 0 und im allgemeinen 8 bis zu 500 bar (atm) oder darüber.
Repräsentative Materialien zur Herstellung der semipermeablen Hülle umfassen ohne Beschränkung semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere u.ä. Bei einer Ausführungsform umfas­ sen typische Materialien Celluloseester, Cellulosemonoester, Cellulosediester, Cellulosetriester, Celluloseether, Cellulose­ esterether, deren Gemische u.ä. Diese Cellulosepolymere besitzen einen Substitutionsgrad, DS, an ihrer Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis zu einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad" ist die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit vorhanden waren, und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt worden sind. Die Anhydroglukoseeinheit kann teilweise oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkyl­ sulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.
Die semipermeablen Materialien umfassen allgemein ein solches ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellulose-acetat, Cellu­ lose-diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tricellulose­ alkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Tri­ aroylate u.ä. Beispielhafte Polymere sind unter anderem Cellu­ loseacetat mit einem DS von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulosediacetat mit einem DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% u.ä. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7 und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpro­ pionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylat mit einem DS von 2,9 bis 3 wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripro­ prionat, Cellulosediester mit einem DS von 2,2 bis 2,6 wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicarpylat, cellulosepropionat-morpholinobutyrat, Celluloseacetat-butyrat, Celluloseacetat-phthalat u.ä., gemisch­ te Celluloseester wie Celluloseacetat-valerat, Celluloseace­ tat-succinat, Cellulosepropionat-succinat, Celluloseacetat­ octanoat, Cellulosevalerat-palmitat, Celluloseacetat-heptonat u.ä. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren wie sie be­ schrieben sind in "Encyclopedia of Polymer Science and Techno­ logy", Bd. 3, S. 325-354, Interscience Publishers, Inc., New York, (1964).
Weitere semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetaldehyd, Dimethyl-celluloseacetat, celluloseacetat-ethylcarbamat, Cellu­ loseacetat-methylcarbamat, Cellulose-dimethylaminoacetat, eine Cellulose-Masse, enthaltend Celluloseacetat und Hydroxypropyl­ methylcellulose, eine Masse enthaltend Celluloseacetat und Cel­ luloseacetat-butyrat, eine Cellulose-Masse, enthaltend Cellulose­ acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methylcellulose, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable Polysul­ fane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte, selek­ tiv semipermeable Polymere, die erhalten worden sind durch ge­ meinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie angegeben in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142, auf die hier verwiesen wird, selektiv semi­ permeable Siliconkautschuke, semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Souriajan in der US-PS 31 33 132, auf die hier verwiesen wird, semipermeable Polystyrolderivate, semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat, semipermeables Poly­ vinylbenzyltrimethyl-ammoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25,4 × 10-1 bis 25,4 × 10-7 (ml × µm/cm² × h × bar) [10-1 bis 10-7 (cc.mil/cm²hr atm)] angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020, auf die hier verwie­ sen wird und aus J.R. Scott und W.J. Roff "Handbook of Common Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971).
Andere Materialien, die angewandt werden können zur Herstellung der semipermeablen Hülle, um der Wand Flexibilität und Dehnbar­ keits-Eigenschaften zu verleihen, um die Hülle wenig oder nicht brüchig zu machen und um sie reißfest zu machen, umfassen Phthalatweichmacher wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Bu­ tyloctylphthalat, geradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlen­ stoffatomen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat u.ä. Die Weichmacher umfassen auch Nicht-Phthalate wie Citronensäure­ ester, Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triiso­ octyl-trimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharoseacetat­ isobutyrat, epoxidiertes Sojabohnenöl u.ä. Die Menge an Weich­ macher in der Hülle, soweit ein solcher vorhanden ist, beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.
Fig. 3 zeigt ein treibendes Teil 46, bei dem ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff angewandt wird. Der osmotisch wirk­ same lösliche Stoff ist in der Lösung 48, die innerhalb einer starren Hülle 50 enthalten ist, bestehend aus einer semipermea­ blen Membran, die im wesentlichen für den Durchgang einer äuß­ eren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für den Durchgang des osmotisch wirksamen löslichen Stoffs, der in der Lösung 48 enthalten ist, undurchlässig ist. Die Lösung 48 ist von den Arzneimittelschichten 52 zum Beispiel durch eine flexi­ ble Membran 54 getrennt.
Die Fähigkeit des treibenden Teils 46, die Arzneimittelschich­ ten, beispielsweise 52, die in der Abgabevorrichtung enthalten sind, zu verdrängen, hängt ab von dem von der Lösung 48 des os­ motisch wirksamen löslichen Stoffs innerhalb der Hülle 50 er­ zeugten osmotischen Druck. Diese Lösung zeigt einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit, in der sich die Ab­ gabevorrichtung befindet, und ist vorzugsweise eine wäßrige ge­ sättigte Salzlösung. Um die Lösung gesättigt zu halten und so­ mit einen konstanten osmotischen Druck während der Anwendung der Abgabevorrichtung aufrecht zu erhalten, enthält die die Lö­ sung enthaltende Hülle auch überschüssigen löslichen Stoff in fester Form. Es können verschiedene osmotisch wirksame lösliche Stoffe angewandt werden. Diese sind zum Beispiel Magnesiumsul­ fat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natrium­ carbonat, Natriumsulfit, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, saures Kaliumphthalat, Calciumbicarbonat, saures Calciumphos­ phat, Raffinose, Weinsäure, Bernsteinsäure, Calciumsuccinat, Calciumlactat und Magnesiumsuccinat. Der überschüssige feste lösliche Stoff kann in Form dispergierter Teilchen oder vor­ zugsweise in Form eines Pellets vorliegen. Die Lösung kann zu­ nächst eine Lösung des gleichen oder eines unterschiedlichen osmotisch wirksamen löslichen Stoffes sein als der Überschuß an festem löslichen Stoff.
Fig. 4 zeigt ein treibendes Teil 56, das in der Wirkung ähnlich ist dem in Fig. 3 gezeigten. Eine elementare osmotische Pumpe 58, wie sie angegeben ist in der US-PS 38 45 770 wird in der undurchlässigen Hülle 60 starr festgehalten und liegt an der Oberfläche 62 gegenüber der Umgebung frei. Äußere Flüssigkeit wird durch die semipermeable Wand 64 durch den osmotisch wirk­ samen löslichen Stoff 66, der in der Pumpe 58 angeordnet ist, eingesogen. Indem der osmotische Druck innerhalb der Pumpe 58 zunimmt, wird die Lösung (äußere Flüssigkeit und osmotisch ge­ löster Stoff) durch die Öffnung 68 in die Kammer 70 gepreßt, wodurch ein Druck auf den Kolben 72 ausgeübt wird, der sich an­ schließend durch die Hülle 60 bewegt und die darin enthaltenen Arzneimittelschichten 74 abgibt. Damit dieses treibende Teil wirksam ist, muß die Wand der Hülle 60, die die Pumpe 58 un­ mittelbar umgibt, für den Durchgang von Flüssigkeit undurch­ lässig sein, so daß keine äußere Flüssigkeit in die Kammer 70 eindringt. Daher erfordert die Anwendung eines treibenden Teils 56, daß die Hülle zumindest teilweise aus einer undurchlässigen Masse besteht.
Fig. 5 zeigt ein treibendes Teil 76, das mit Hilfe einer Gas entwickelnden Masse 78 arbeitet. Die Hülle 80 besteht aus einem semipermeablen Material, das für den Durchgang der Gas ent­ wickelnden Masse 78 im wesentlichen undurchlässig ist, eine geringe Durchlässigkeit für ein im Inneren erzeugtes Gas be­ sitzt und im wesentlichen durchlässig ist für eine äußere Flüs­ sigkeit. Die Membran 82 besteht aus einem semipermeablen Mate­ rial, das für den Durchgang der Gas entwickelnden Masse 78 im wesentlichen undurchlässig ist und im wesentlichen durchlässig für ein entwickeltes Gas. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die Gas entwickelnde Masse 78 von den in der Abgabevorrichtung ent­ haltenen Arzneimitteleinheiten getrennt zu halten.
Bei der Anwendung wird äußere Flüssigkeit durch die Hülle 80 eingesaugt und benetzt und löst kontinuierlich die Gas ent­ wickelnde Masse 78, was dazu führt, daß deren Komponenten miteinander reagieren und ein großes Volumen Gas entwickeln. Dieses Gas dehnt sich aus und geht durch die Membran 82 hin­ durch und füllt den Raum 84. Diese Wirkung erzeugt entsprechend Druck auf die Arzneimittelschichten 86, der diese und die ande­ ren in der Abgabevorrichtung enthaltenen Schichten durch die Hülle 80 hindurch drückt.
Die Gas entwickelnde Masse 78 besteht im wesentlichen aus einer trockenen Verbindung oder einem wasserfreien Gemisch von Ver­ bindungen, die/das bei unmittelbarer Berührung mit einer äuße­ ren Flüssigkeit, die in die Hülle 80 eindringt, ein Gas ent­ wickelt, das einen Druck erzeugt, um das Abgabesystem anzu­ treiben. Die Masse 78 umfaßt ein vorzugsweise festes saures Material und ein vorzugsweise festes basisches Material, die sich in Gegenwart von Flüssigkeit, die in die Hülle 80 ein­ dringt, lösen und miteinander reagieren. Dieses Mittel kann in Form von Pulver, Kristallen, als Granulat oder in Form von Schichten vorliegen. Wahlweise kann die Gas entwickelnde Masse homogen oder heterogen in einer Matrix dispergiert vorliegen. Die Matrix ist ein für den Durchgang von äußerer Flüssigkeit durchlässiges und für den Durchgang des entwickelten Gases durchlässiges Polymer. Die Geschwindigkeit der Gasentwicklung wird bei dieser Ausführungsform gesteuert durch die Geschwin­ digkeit, mit der Flüssigkeit durch das Polymer hindurchgeht, zusammen mit der Geschwindigkeit, mit der Flüssigkeit durch die Hülle hindurchgeht. Geeignete Materialien sind angegeben von Theeuwes in der US-PS 42 03 441, auf die hier verwiesen wird.
Fig. 6 zeigt eine Ausführungsform, bei der die Freisetzungsme­ thoden durch Errosion und osmotischen Aufbrechen miteinander kombiniert sind. Eine solche Ausführungsform ist in dem folgen­ den Beispiel im einzelnen beschrieben.
Beispiel 1
Die in Fig. 6 gezeigte Abgabevorrichtung 88 ist besonders geeignet zur Anwendung im Pansen eines Wiederkäuers zur Behand­ lung von Leberegeln, Endoparasit und Ectoparasit. Unterschied­ liche Arzneimittel sind erforderlich zur Behandlung von Endo- und Ectoparasiten als zur Behandlung von Leberegeln. Ferner muß die Behandlung von Parasiten kontinuierlich erfolgen, während diejenige von Leberegeln stoßweise, d. h. während der entsprechen­ den Stufe im Lebenszyklus der Egel erfolgen muß. Es sind daher getrennte Behandlungen und Dosierungsformen erforderlich, um diese Erkrankungen zu behandeln.
Die Hülle 90 wird durch Spritzguß hergestellt und besitzt eine Ausgangsöffnung 92 an einem Ende und ein treibendes Teil 94 am gegenüberliegende Ende. Die Hülle ist mit einer Vielzahl dis­ kreter einzelner Arzneimittelschichten 96, 98 und 100 gefüllt. Diese Schichten sind durch Schichten aus Wachszubereitung 102, 104 und 106 voneinander getrennt. Die Hülle enthält auch Schwe­ re-Element 108, daß aus einem Teil, mehreren Schichten oder einzelnen Teilen bestehen kann. Das treibende Teil 94 kann ei­ ner der hier beschriebenen Ausführungsformen entsprechen. Be­ sonders geeignet ist das osmotische System der Fig. 3 unter Verwendung einer ACl-Suspension.
Die Arzneimittelschichten 96, 98 und 100 sind für die Behand­ lung von Leberegeln. Geeignete Arzneimittel umfassen ohne Be­ grenzung Bithinol-sulfoxid, Oxyclozanid, Clioxanid, Niclofolan, Nitroxinil, Rafoxanid, Benzimdazol und Diamfenetid. Diese Ein­ heiten brechen, wenn sie aus der Ausgangsöffnung 92 austreten, osmotisch auf und ergeben daher eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs, der etwa 24 Stunden lang freigesetzt wird. Die Arz­ neimittel-Wachs-Schichten 102, 104 und 106 dienen zur Behand­ lung von Endoparasiten und Ectoparasisten. Eine geeignete Zu­ bereitung enthält etwa 12 bis 18 Gew.-% Ivermectin in Wachs suspendiert.
Das treibende Teil 94 ist so ausgebildet, daß die Vorrichtung 88 linear wirkt. Bei der Anwendung saugt das treibende Teil 94 äußere Flüssigkeit durch den semipermeablen Teil der Hülle 90 ein. Die NaCl-Suspension 94 dehnt sich aus und übt einen Druck auf die flexible Membran 110 aus, die entsprechend beginnt, einen Druck auf das Element 108 auszuüben. So beginnt die Ab­ gabebewegung.
Zunächst wird die Arzneimittelschicht 96, die an die Ausgangs­ öffnung 92 angrenzt aus der Vorrichtung 88 ausgestoßen und gibt damit an die Umgebung einen Arzneimittelstoß zur Behandlung von Leberegeln ab. Das Aufbrechen der Arzneimittelschicht 96 und die kontinuierliche Wirkung des treibenden Teils 94 verschieben die Ivermectin-Wachs-Zubereitung 102 langsam durch die Aus­ gangsöffnung 92 und ergeben somit konstante Plasmaspiegel an Ivermectin.
Das wird gefolgt vom Aufbrechen der Arzneimittelschicht 98 usw. bis die Vorrichtung 88 keine Wirkstoffschichten und Wachsschich­ ten mehr enthält. Die Stöße von Arzneimittel zur Behandlung von Leberegeln stören die konstante Plasmakonzentration an Ivermec­ tin nicht, da Ivermectin eine Halbwertszeit von 3 bis 3,5 Tagen besitzt. Ein wichtiger Parameter ist die Härte der Ivermectin- Schichten. Jede Schicht erfordert zumindest 21 bis 30 Tage zur wirksamen Behandlung von Endo- und Ectoparasiten und muß daher entsprechend ausgebildet sein.
Die in Fig. 7 gezeigte Abgabevorrichtung stellt eine weitere Ausführungsform nach der Erfindung dar. Diese Vorrichtung um­ faßt eine starre Hülle 112 mit einer Ausgangsöffnung 114. Eine Vielzahl beweglicher, einzelner Schichten 116, 118, 120, 122, 124 und 125 ist hintereinander in der Hülle 112 angeordnet. Die gezeigten 6 Schichten sind nur illustrativ und das tatsächliche System kann mehr als die gezeigte Anzahl Schichten enthalten.
Die Arzneimittelschichten 116, 118 und 120 unterscheiden sich in der Zusammensetzung von den Schichten 122, 124 und 126. Die Arzneimittelschichten 116, 118 und 120 sind hydrophil und unter Lagerbedingungen fest. Das Arzneimittel kann mit einem osmoti­ schen Mittel oder einem löslichen Stoff vermischt sein wie sie in Beziehung auf die Fig. 3 beschrieben sind. Wenn die Arznei­ mittelschicht 116 mit der äußeren Flüssigkeit in Berührung kommt, löst sich sofort und selbst dadurch den darin enthalte­ nen Wirkstoff als stoßfrei. Die Arzneimittel/osmotische Mittel­ schicht 116 ist von der Arzneimittel/osmotischen-Schicht 118 durch eine feste oder halb feste hydrophobe Schicht 122 ge­ trennt, die mit der Arzneimittel/Osmotischen Mittel-Schicht unmischbar ist, und die langsam bei Berührung mit der Umgebung abgebaut wird.
Die Schichten 122, 124 und 126 können das gleiche Arzneimittel oder ein anderes Arzneimittel enthalten, wie/als die Arzneimit­ tel/osmotische Mittel-Schichten 116, 118 und 120. Der Prozeß der langsamen Erosion führt zu einer kontinuierlichen Arznei­ mittelfreisetzung, während eines festgesetzten Zeitraums. Wahl­ weise können die Schichten 122, 124 und 126 keinerlei Wirkstoff enthalten und daher einen wirkstofffreien Zeitraum für das Sy­ stem ergeben.
Anstatt, daß sie ein osmotisches Mittel enthalten, können die Schichten 116, 118 und 120 aus einem Arzneimittel und einer auf Temperatur ansprechenden Masse bestehen. Auf diese Weise zeigen die Schichten feststoffartige Eigenschaften bei Raumtemperatur von 21°C und innerhalb eines Spielraums von einigen Grad °C. Ähnlich besitzen die Schichten einen Schmelzpunkt, der der Kör­ pertemperatur von Säugetieren von 37°C mit einem Spielraum von einigen Grad °C entspricht. Der Ausdruck "auf Temperatur an­ sprechend", wie er im Rahmen dieser Erfindung verwendet wird, bezeichnet die physikalisch-chemische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Wirkstoffträgers, Feststoff oder feststoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 31°C zu besitzen und bei Temperaturen über 31°C üblicherweise im Bereich von 31 bis 45°C flüssighalbfest oder viskos zu werden. Geeignete Materialien sind in der US-PS 45 95 583 angegeben, auf die hier verwiesen wird. Bei dieser Ausführungsform wären die Schichten 166, 168 und 170 noch fest oder halbfest und mit der Arzneimittel-/auf Temperatur ansprechende Masse-Schicht unmischbar. Bei der An­ wendung kann die Vorrichtung der Fig. 7 Wirkstoffstöße abgeben, abwechselnd mit der kontinuierlichen Freisetzung von Wirkstoff oder abwechselnd mit wirkstofffreien Zeiträumen, abhängig da­ von, ob die abbaubaren Schichten 122, 124 und 126 Wirkstoff enthalten oder nicht.
Das treibende Teil 128 wirkt so, daß es die Schichten linear gegen die Ausgangsöffnung 114 hin verschiebt. Wenn die Arznei­ mittelschicht 116 mit der Ausgangsöffnung 114 in Kontakt kommt, ist sie flüssig, entweder weil sie ein osmotisches Mittel ent­ hält, das eine Lösung mit der äußeren Flüssigkeit bildet oder weil sie ein wärmeempfindliches Mittel enthält, das aufgrund der Temperatur der Anwendungsumgebung flüssig ist. Die Arznei­ mittelschicht 116 zerfällt schnell, wenn sie den Ausgang 114 erreicht. Als nächstes kommt die Schicht 122, die innerhalb der Hülle 112 intakt bleibt, da sie langsam abgebaut wird. In Ab­ hängigkeit davon, ob in der Schicht 122 Wirkstoff enthalten ist oder nicht, kann der Abbau zu einer kontinuierlichen Wirk­ stofffreisetzung oder einer wirkstofffreien Zeit führen. Wenn die Schicht 122 vollständig abgebaut ist, liegt die Schicht 118 frei usw. bis das System keine Schichten mehr enthält.
Die Eignung der Abgabevorrichtung 7 als mehrschichtiges Abgabe­ system zur Verabreichung von Wirkstoffstößen wird im folgenden Beispiel näher erläutert.
Beispiel 2
Die Abgabevorrichtung der Fig. 7 ist besonders geeignet zur Be­ kämpfung von hohen Infektionen bei Wiederkäuern, insbesondere Rindern. Eine erste Reihe von Arzneimittelschichten 116, 118 und 120 besteht aus 85 Gew.-% Hepadex® (Schering-Plough Cor­ poration), einem Anthelminiticum für Rinder und 15 Gew.-% Ac-Di-Sol (Warenzeichen für Natrium-Croscarmellose, FMC Cor­ poration) als Zerfallmittel.
Die alternierende oder zweite Reihe von Schichten 122, 124 und 126 besteht aus 80 Gew.-% Fischerwachs (einem mikrofeinen, feinstteiligem harten Wachs), 15 Gew. -% hochmolekularer Hy­ droxypropylmethylcellulose (MG etwa 300 000) und 5 Gew.-% nie­ dermolekularer Hydroxypropylmethylcellulose (MG etwa 7000).
Das treibende Teil 128 ist ähnlich dem der Fig. 2 und ist eine osmotische Schicht bestehend aus einem Gemisch aus einer hoch­ molekularen Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumchlorid. Durch entsprechende Einstellung des NaCl-Gehalts kann die Aus­ dehnung der osmotische Schicht (treibendes Teil 128) ebenfalls eingestellt werden. Die Fig. 8 gibt die Ausdehnung (engine height) gegen die Zeit für verschiedene NaCl-Gehalte an, und zwar 10, 20 und 30 Gew.-%. Die lineare Ausdehnung wird mit ei­ nem NaCl-Gehalt von 10% erreicht. Eine stärkere Ausdehnung ist erreichbar durch Erhöhung des NACl-Gehaltes auf 30%, wie aus Fig. 8 hervorgeht.
Fig. 9 zeigt das Profil der Freisetzungsgeschwindigkeit, wie es mit der Vorrichtung der Fig. 7 erzielbar ist. Wenn die Arznei­ mittelschicht 116 freigesetzt wird, wird zunächst ein Arznei­ mittelstoß zum Zeitpunkt t = 0 h freigesetzt. Dieser wird ge­ folgt von einem langsamen Abbau (etwa 2 Tage lang) der kein Arzneimittel enthaltenden Schicht 122, woraufhin die Schicht 118 freiliegt und einen zweiten Arzneimittelstoß zum Zeitpunkt t = 48 h freisetzt. Diese wird erneut gefolgt von einer wirk­ stofffreien Zeit, während der die keinen Wirkstoff enthaltende Schicht 124 langsam abgebaut wird, woraufhin die Schicht 120 freiliegt, die einen anderen Arzneimittelstoß zum Zeitpunkt t = 96 h freisetzt usw. bis die Abgabevorrichtung keine wirk­ stoffhaltigen und keine Wirkstoff enthaltenden Schichten mehr enthält.
Fig. 10 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsge­ mäßen Abgabevorrichtung, die wirkstofffreie Zeiträume ergibt. Die Freisetzungsprogramme mit Zeiten, zu denen Wirkstoff frei­ gesetzt wird, und zu denen kein Wirkstoff freigesetzt wird, er­ fordern üblicherweise ein großes Volumen der Abgabevorrichtung. Die Ausführungsform der Fig. 10 erlaubt die Verringerung des Volumen s durch Einbau einer Gas entwickelnden Substanz allein oder in Kombination mit einem osmotischen Mittel in die Arznei­ mittelschichten 130, 132, 134 und 136.
Die Arzneimittel schichten sind in einer zweiteiligen Hülle ent­ halten und durch nicht osmotisch wirksamen Trennschichten oder Placeboschichten 138, 140, 142 voneinander getrennt. Die Hülle besitzt auch eine sich im Volumen ausdehnende Kammer 144 und ein treibendes Teil 146. Die Hülle besitzt einen ersten starren oder halbstarren Teil 148 mit einer geringen Durchlässigkeit (k₁, π₁) und einen zweiten Teil oder Verschluß 150 mit einer hohen Durchlässigkeit (k₂, π₂), wobei k der Permeabilitätsko­ effizient ist, definiert als ml Flüssigkeit/h × cm² und der osmotische Druck.
Bei der Anwendung wirkt das Vorhandensein der Gas entwickelnden Substanz zusammen mit einem osmotischen Mittel oder ohne ein solches in den Wirkstoffschichten so, daß diese einen Arznei­ mittelstoß freisetzen, wenn die Schicht mit dem "Fenster" (Ver­ schluß 150) aus einer stark durchlässigen Membran in dem Strö­ mungsweg der Arzneimittelschicht in Berührung kommt, wobei der Strömungsweg durch die sich über Lumen ausdehnende Kammer 144 führt. Geeignete Gasentwickler sind oben in bezug auf Fig. 5 angegeben. Das treibende Teil 146 ist wie das der Fig. 3 ein osmotisches Mittel. Die Membran 146 ergibt einen geringen Durchfluß. Wenn die Arzneimittelschicht 130 zum Beispiel mit der Volumenausdehnungskammer 144 in Berührungen kommt, ergeben der Gasentwickler und das osmotische Mittel die darin enthalten sind, die Schicht mit k₂ π₂» k₁ π₁, die die Arzneimittel­ schicht aufblähen, wodurch das Arzneimittel durch die Aus­ gangsöffnung 152 an die Umgebung abgegeben wird. Bei einer an­ deren Ausführungsform sind die Trennteile 138, 140 und 142 os­ motisch aktiv. Sowohl das treibende Teil 146 als auch diese Trennglieder enthalten ein Salz oder einen Zucker mit einer ge­ ringen osmotischen Aktivität und wirken zusammen, um einen langsamen Antrieb hervorzurufen. Wie oben erwähnt, wird, wenn die Schicht 130 die stark durchlässige Öffnung 150 erreicht, das Arzneimittel ausgestoßen. Das Wirkstoff-Freisetzungspro­ gramm, das mit Hilfe der Abgabevorrichtung der Fig. 10 erreicht wird, umfaßt eine Reihe von Arzneimittelstößen, die getrennt sind durch eine Verzögerung oder einen wirkstofffreien Zeit­ raum. Die Arzneimittelstöße hängen ab von dem Wirkstoff/Gasent­ wickler/osmotischen Mittel der Schicht, die die Volumenausdeh­ nungskammer mit hohem kV erreicht. Die Verzögerung hängt an­ dererseits ab von dem geringen Antrieb, der durch das Teil 146 hervorgerufen wird.
Die in den Schichten der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung­ enthaltene Wirkstoffmenge variiert in weiten Grenzen in Ab­ hängigkeit von dem speziellen Arzneimittel der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, über die der Wirk­ stoff freigesetzt wird. Da unterschiedliche Größen und Zusammen­ setzungen angewandt werden können, um einen vollständigen Dosierungsplan zur Therapie von einer Vielzahl von Krankheiten zu ergeben, besteht keine kritische obere Grenze bezüglich der in den Schichten der Abgabevorrichtung enthaltenen Wirkstoff­ menge. Die untere Grenze hängt ebenfalls von der Aktivität des Arzneimittels und der Zeitspanne ihrer Freisetzung aus den Schichten ab. Es ist daher nicht sinnvoll, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Menge an Arzneimittel anzugeben, die von den einzelnen Einheiten oder der gesamten Abgabevorrichtung freigesetzt wird.

Claims (12)

1. Abgabesystem für Wirkstoffe an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine starre Hülle, ein durch Flüssigkeit aktiviertes treibendes Teil, das einen Teil des Raums innerhalb der Hülle ausfüllt und mit dieser in Kontakt steht, eine Wirk­ stoffzubereitung in der Hülle sowie eine Ausgangsöffnung, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung in Form von Schichten vorliegt, wobei Wirkstoffschichten einer ersten Reihe abwechseln mit Schichten einer zweiten Reihe, die insgesamt längs hinterein­ ander in der Hülle enthalten sind.
2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der ersten Reihe Wirkstoff an die Umgebung abgeben, indem sie bei Kontakt mit der Auslaßöffnung aufbre­ chen.
3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der ersten Reihe ein Arzneimittel enthalten, ausgewählt aus Bithinol, Sulfoxid, Oxyclozanid, Clioxanid, Niclofolan, Nitroxinil, Rafoxanid, Benzimidazol und Diamfenetid.
4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der zweiten Reihe Wirkstoff an die Umgebung abgeben, indem sie abgebaut werden.
5. Abgabevorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der zweiten Reihe Ivermectin suspendiert in Wachs enthalten.
6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Schwere-Element enthält.
7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der ersten Reihe aus einer hydrophilen Arzneimittelzubereitung bestehen.
8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der zweiten Reihe aus einer hydrophoben Masse bestehen.
9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7, daß die hydrophile Arzneimittelzubereitung aus einem Wirkstoff und einem osmotischen Mittel oder dem Wirkstoff und einem auf Wärme ansprechenden Mittel besteht.
10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bist 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine Volumenexpansionskammer umfaßt.
11. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, daß die Schichten der ersten Reihe ein Arzneimittel und eine Gas entwickelnde Substanz bzw. Masse umfassen.
12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten der ersten Reihe zusätzlich ein osmotisches Mittel enthalten.
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