DE3738460A1 - Modifizierte oligonukleotide - Google Patents
Modifizierte oligonukleotideInfo
- Publication number
- DE3738460A1 DE3738460A1 DE19873738460 DE3738460A DE3738460A1 DE 3738460 A1 DE3738460 A1 DE 3738460A1 DE 19873738460 DE19873738460 DE 19873738460 DE 3738460 A DE3738460 A DE 3738460A DE 3738460 A1 DE3738460 A1 DE 3738460A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- oligonucleotide
- modified oligonucleotides
- gene
- modified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Description
Die Erfindung betrifft modifizierte Oligonukleotide,
ihre Herstellung sowie ihre Verwendung zur Blockierung
der Replikation oder/und Expression von Genen.
Eines der großen Ziele der biotechnologischen und
medizinischen Forschung ist es heutzutage, die krank
hafte Expression bestimmter unerwünschter Genprodukte,
die Vermehrung von Vieren, sowie die Vermehrung unkon
trolliert wuchernder Zellinien, wie dies z. B. bei
Krebs oder Psoriasis der Fall ist, zu verhindern.
So wird zur Bekämpfung von bösartigen Hauttumoren vom
Typ der sogenannten T-Zell-Lymphome in New England
Journal of Medicin, Band 316, Seite 297 vorgeschlagen,
bösartige Lymphozyten, die aus dem Blut des Kranken
durch Zelltrennverfahren entnommen werden, mit Methoxy
psoralen zu behandeln und danach diese Lymphozyten mit
UVA-Licht zu bestrahlen. Psoralen und seine Derivate
sind zwischen DNA-Doppelstränge interkalierende Verbin
dungen, die durch Lichteinwirkung an bestimmte Stellen
der DNA, nämlich an benachbart gegenüberliegende Thymi
dinreste kovalent gekoppelt werden. Hierdurch wird im
oben dargestellten Fall die DNA der Lymphozyten dauerhaft
inaktiviert, worauf diese nach einigen Tagen absterben.
Unmittelbar nach der extrakorporalen Bestrahlung erhält
der Patient aber das Blut mit den veränderten Lymphozyten
zurück, wobei die geschädigten Lymphozyten quasi als
Impfung wirken. Das Immunsystem des Körpers wird aktiviert
und richtet sich offenbar auch gegen die noch verblie
benen T-Lymphozyten, wodurch sich die tumorösen Hautver
änderungen und die Hautrötung zurückbilden. Die Mechanis
men, die hierbei ablaufen, sind noch unklar und müssen
in Zukunft geklärt werden. Eine ähnliche Behandlung
wird auch bereits bei der Psoriasis angewandt.
Diese Form der Behandlung ist jedoch nur möglich, weil
man heute einzelne Untergruppen von Blutzellen, in
diesem Fall bösartige T-Lymphozyten, durch Trennverfah
ren wie die Leukophorese isolieren kann, und weil es
extrakorporale Vorrichtungen gibt, in denen man ohne
Belastung des Gesamtorganismus Pharmaka und Strahlen
auf diese Zellen einwirken lassen kann. Der Nachteil
dieses Verfahrens ist jedoch die Unspezifität der
Interkalation und Kopplung des Psoralens oder seiner
Derivate in die gesamte DNA aller behandelten Zellen an
TA-Sequenzen und die damit verbundene Notwendigkeit,
kranke zu behandelnde Zellen von gesunden Zellen, die
nicht abgetötet werden sollen, abzutrennen. Da eine
solche Abtrennung nur selten, wie in dem speziellen,
oben geschilderten Beispiel machbar ist, wird es durch
dieses Verfahren keineswegs ermöglicht, spezifisch
virusinfizierte Zellen zu inaktivieren, und dadurch die
Vermehrung des Virus zu stoppen oder die Expression
sonstiger unerwünschter zellulärer Genprodukte, wie
z. B. der Oncogenprodukte in Krebszellen, zu verhindern.
Eine weitere Methode, die auf demselben Prinzip beruht,
wurde in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 30 358
vorgeschlagen. Bei dieser Methode wird zur Verminderung
der Lymphozytenzahl im Blut von Patienten mit abnormal
hohem Lymphozytenspiegel (z. B. Lymphozytenleukämie)
den Patienten Blut entnommen, dieses Blut in Anwesenheit
von Psoralen mit UV-Licht bestrahlt und nachfolgend das
Blut den Patienten wieder zugeführt. Hierdurch werden
die Lymphozyten, in deren DNA Psoralen interkaliert
ist, zerstört und dadurch die Gesamtzahl der Lymphozy
ten durch kontrollierte Anwendung der Methode wieder
auf ein normales Niveau gebracht. Auch bei dieser
Methode ist es jedoch nicht möglich, zwischen virusinfi
zierten Zellen und nicht infizierten Zellen zu unter
scheiden. Auch läuft diese Methode auf eine komplette
Zerstörung der Zellen hinaus, jedoch nicht auf die
Blockierung der Expression bestimmter Gene. Psoralen
und seine Derivate werden weiterhin gemäß der Europäi
schen Patentanmeldung EP 1 84 331 verwendet, um Viren,
z. B. den HIV-Virus, zur Verwendung in Diagnose-Test
packungen zu inaktivieren. Hierbei wird Psoralen zu
virushaltigem Zellüberstand zugegeben, dieser mit
UV-Licht bestrahlt und daraus die inaktivierten Viren
isoliert. Auch dadurch ergibt sich aber keine spezifische
Anwendung einer solchen Methode auf zellulärer Ebene.
Es wurde daher in der US-Appl. 5 63 939 vorgeschlagen,
eine doppelsträngige virale RNA, in diesem Fall von
Blue-Tongue-Virus (BTV, einem doppelsträngigen RNA-
Virus), die durch lichtinduzierte kovalente Kopplung
von Psoralin inaktiviert ist, als Impfstoff gegen
diesen Virus zu verwenden. Hierdurch kann jedoch nicht
ein bereits in einer Zelle vorhandener, in eine zellu
läre DNA integrierter Virus spezifisch aufgefunden und
inaktiviert werden. Vielmehr kann eine solche Impfung
nur als vorbeugende Maßnahme gegen die Infektion mit
bestimmten Viren angewandt werden.
Es wurde auch bereits versucht, Psoralen an eine spezi
fische Stelle in Plasmid-DNA zu dirigieren, wozu in das
Plasmid pBR322 durch Methoden der Nick-Translation
Quecksilber-modifizierte Pyrimidine eingebaut wurden
(Saffran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 79,
S. 4594-4558). Sodann wurde das Psoralen im Dunklen
durch eine Hg-S-Bindung an diese Stelle spezifisch
gebunden und danach zur Quervernetzung der beiden
Stränge bestrahlt. Diese Methode der spezifischen
Kopplung von Psoralen an DNA kann jedoch nur mit Plasmi
den oder dergleichen in vitro durchgeführt werden, da
es nicht möglich ist, in zellulärer intakter DNA eine
solche Modifikation anzubringen. Außerdem wird bei die
ser Methode die Nick-Translation mit einem Restriktions
enzym (BamHI) zusammen mit Ethidiumbromid durchgeführt,
was voraussetzt, daß an der Stelle, an die das Psoralen
gekoppelt werden soll, eine Schnittstelle für ein
Restriktionsenzym vorhanden ist. Diese Nick-Translation
ist zudem nicht quantitativ durchführbar, es wird nur
etwa an die Hälfte der eingesetzten DNA-Moleküle ein
Psoralenmolekül gekoppelt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die ge
nannten Nachteile zu vermeiden und Verbindungen bereit
zustellen, die es ermöglichen, ein quervernetzendes,
interkalierendes Agens an einer spezifischen Stelle in
ein Gen auch in der intakten Zelle einzubringen, und
somit die Expression dieses Genes zu verhindern oder
aber ein quervernetzendes Agens an bereits transkribierte
RNA zu binden und dadurch die Expression des Gens auf
der Translationsebene zu blockieren.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch modifizierte
Oligonukleotide gelöst, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie unter den ersten vier Basen am 5′-Ende
die Basenfolge AT oder TA aufweisen und gebunden an
eine der beiden 0--Gruppen der 5′-Phosphatgruppe ein
Rest der allgemeinen Formel
enthalten, wobei R₄ eine Spacergruppe und R₁, R₂ und R₃
H, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen modifizierten Oligonukleotide
hybridisieren mit zu ihnen komplementärer, einzelsträngi
ger oder doppelsträngiger DNA oder RNA, wobei die
interkalierende Verbindung durch das Vorhandensein der
Basenfolge AT oder Ta auf dem Oligonukleotid in die
Nähe einer AT/TA-Basenfolge im Doppelstrang dirigiert
wird. Bei doppelsträngiger DNA erfolgt eine Hybridisie
rung des Oligonukleotids nach partiellem Aufschmelzen
des ursprünglichen Doppelstrangs (C. Helene et al.,
Biochemie 67, 777-783 (1985)) oder durch Bildung einer
"Triplehelix" (T. Le Doan et al., Nucl. Acids. Res. 15,
7749-7760 (1987)). Nach der Interkalation des Restes
der allgemeinen Formel I zwischen die beiden Hybrid-Nuk
leinsäurestränge (DNA/DNA oder DNA/RNA) werden die
Stränge nach Bestrahlung mit UV-Licht über kovalente
Bindung der beiden Thymidinbasen an den Rest der Formel
I quervernetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
trägt das Oligonukleotid anstelle der zweiten 0--Gruppe
der 5′-Phosphatgruppe oder/und an einer oder mehreren
weiteren Phosphatgruppen des Oligonukleotids einen
Methyl- oder Thiorest. Hierdurch wird es ermöglicht,
daß ein Oligonukleotid durch die Zellmembran in eine
eukaryontische Zelle eindringen kann (Miller et al.,
Biochemie 67 (1985), 769-776; Marcus-Sekura et al.,
Nucl. Acids Res. Vol. 15 Nr. 14 (1987), S. 5749 ff).
Für die Löslichkeit des Oligonukleotids ist es jedoch
notwendig, daß an mindestens einer Phosphatgruppe im
Oligonukleotids die 0--Gruppe erhalten bleibt. Eine
allgemeine Formel der erfindungsgemäßen Oligonukleotide
ist in Fig. 1 dargestellt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung ist die Spacergruppe R⁴ ein geradkettiger
oder verzweigter, substituierter oder unsbustituierter
Alkylen- oder Alkenylenrest, wobei die Länge der Spacer
kette zwischen der 0--Gruppe des 5′-Phosphats und dem
Sauerstoffatom in der 4′-Seitenkette der Verbindung der
allgemeinen Formel II 2 bis 4 C-Atome beträgt. Besonders
bevorzugt weist dabei die Spacergruppe R⁴ die Formel
auf, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Je näher
sich die interkalierende Verbindung nach der Hybridisie
rung der Nukleinsäurestränge nämlich an den gegenüberlie
gend benachbarten Thymidin-Basen befindet, desto größer
ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Interkalation an
genau dieser Stelle stattfindet, was für eine kovalente
Quervernetzung essentiell ist. Eine gewisse Mindestketten
länge des Spacers ist jedoch für die Beweglichkeit der
interkalierenden Verbindung unerläßlich. Am meisten
bevorzugt bedeutet die Spacergruppe R⁴ im erfindungsge
mäßen Oligonukleotid einen Ethylenrest. Außerdem sind
bevorzugt die ersten beiden Basen des Oligonukleotids T
und A.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung werden modifizierte Oligonukleotide verwendet,
die als Reste R¹, R² und R³ jeweils Methyl und als R⁴
einen Ethylenrest enthalten.
Die Länge der modifizierten Oligonukleotide wird in
bekannter Weise (Szostak et al., (1979) Methods in
Enzymol. 68, 419-428) so gewählt, daß eine spezifische
Hybridisierung bei geeigneten Temperaturen möglich ist.
Dies bedeutet, daß je kürzer das Oligonukleotid ist,
umso tiefer auch die Temperatur bei der Hybridisierung
mit zellulärer oder extrazellulärer doppelsträngiger
oder einzelsträngiger DNA sein muß. Bevorzugt beträgt
die Kettenlänge des Oligonukleotids 8 bis 50 Nukleotide.
Die Sequenz der erfindungsgemäßen Oligonukleotide ist
abhängig von der Sequenz des damit zu hybridisierenden
Gens oder seiner mRNA. Ein solches Gen kann jedes
zelluläre, oder extrazelluläre Gen sein, wobei das
Oligonukleotid sowohl zu einem Teil der 5′-Region des
Gens, der Initiationsregion der Expression, zu einem
Teil des Gens selber, oder zu einem Teil des primären
Transkripts oder der mRNA komplementär sein kann.
Bevorzugt ist das Oligonukleotid zu einem Teil eines
Gens komplementär, das ein mutiertes Gen, ein Oncogen
oder ein für die Vermehrung eines Virus essentielles
Gen ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen modifizierten
Oligonukleotide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R₁, R₂ und R₂ H, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3
C-Atomen bedeuten, nach an sich bekannten Methoden
mit ClCH₂OCH₃ und einem zweiwertigen geradkettigen oder
verzweigten, substituierten oder unsubstituierten
Alkohol unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
umsetzt, wobei R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung
besitzen und R₄ eine Spacergruppe ist, die Verbindung
III mit einer eine geschützte Phosphitgruppe einführenden
Verbindung bei Raumtemperatur umsetzt, an das entstandene
Reaktionsprodukt mit der allgemeinen Formel
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ die obengenannte Bedeutung
haben und X eine Schutzgruppe und Y eine Cl-, N,N-Di-
methylamino-, N,N-Diisopropylamino- oder eine Morpho
linogruppe ist, nach an sich bekannten Methoden zur
Oligonukleotidsynthese weitere mit einer Schutzgruppe
versehene Nukleotide in gewünschter Sequenzfolge ankon
densiert, wobei man innerhalb der ersten vier Basen der
wachsenden Oligonukleotidkette die Basenfolge AT oder
TA einbaut, oxidiert und von den entstandenen Oligonuk
leotiden die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der
allgemeinen Formel (II) mit ClCH₂OCH₃ umgesetzt, wobei
an die 4′-Position im Furanring eine Chlormethylgruppe
gebunden wird. Bei Umsetzung mit dem zweiwertigen
Alkohol addiert sich dieser an die Chlormethylgruppe
unter Abspaltung von HCl, was zu der Verbindung der
allgemeinen Formel (III) führt. Diese beiden Umsetzungen
sind in der DE-OS 30 33 896 beschrieben. Nach der
folgenden Einführung der geschützten Phosphitgruppe
wird dann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
als Ausgangsverbindung zur Oligonukleotidsynthese
verwendet. Die Phosphitgruppe trägt, gebunden an das
Phosphoratom, bevorzugt eine N,N-Diisopropylaminogruppe
und gebunden an ein Sauerstoffatom der Phosphitgruppe
eine Schutzgruppe, wie sie auch bei der Oligonukleotid
synthese als Schutzgruppe verwendet wird.
Die Oligonukleotidsynthese wird nach an sich bekannten
Methoden, z. B. nach Caruthers et al., Science 230
(1980), 281-285, durchgeführt.
Da es, wie bereits erwähnt, für die Spezifität der
Einlagerung der interkalierenden Verbindung in den
DNA-Doppelstrang wichtig ist, daß sich die Basenfolge TA/AT
möglichst nah benachbart zur interkalierenden Gruppe
befindet, wird innerhalb der ersten vier Basen der
wachsenden Nukleotidkette die Basenfolge AT oder TA
eingebaut. Die weitere Basenfolge der modifizierten
Oligonukleotide wird so gewählt, daß sie zu einem Teil
eines Gens, dessen Expression blockiert werden soll,
oder dessen mRNA komplementär ist. Nach dem Ankonden
sieren der gewünschten Oligonukleotidsynthese werden
die Phosphitgruppen zu Phosphatgruppen oxidiert und die
sich noch an den Phosphatgruppen befindenden Schutz
gruppen durch Hydrolyse entfernt.
Bevorzugt wird als eine eine geschützte Phosphitgruppe
übertragende Verbindung Monochlor-(β-cyanoethyl-N,N-
diisopropylamino)-phosphit verwendet und mit J₂/H₂O/Lu
tidin oder S₈/CS₂/Pyridin oxidiert. Dadurch werden
Oligonukleotide hergestellt, die am Phosphoratom der
5′-Phosphatgruppe und eventuell weiteren Phosphat
gruppen innerhalb der Oligonukleotidkette je nach Art
der Oxidation während der Oligonukleotidsynthese ein
negativ geladenes Sauerstoffatom oder/und ein negativ
geladenes Schwefelatom und ein doppelt gebundenes
Sauerstoffatom enthalten. Bei Durchführung der Oxi
dation mit S₈/CS₂/Pyridin können darüberhinaus auch
Oligonukleotide erhalten werden, die an einer oder
mehreren Phosphatgruppen anstelle des doppelt gebun
denen Sauerstoffatoms ein doppelt gebundenes Schwefel
atom enthalten. Die Einführung der geschützten Phos
phitgrupe erfolgt wie bei Singha et al., Nucl. Acids.
Res. 12 (1984), S. 4539, beschrieben.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird
bevorzugt als eine eine geschützte Phosphitgruppe
einführende Verbindung Monochlor-(β-methyl-N,N-diisopro
pylamino)-phosphit oder/und gegebenenfalls mehrere
Nukleosidmethylphosphonamidite zur Oligonukleotidsyn
these verwendet und mit J₂/H₂O/Lutidin oxidiert. Hier
durch werden gemischte Oligonukleotide, bei denen die
Nukleoside teilweise durch Phosphatreste und teilweise
durch Methylphosphonatreste verbunden sind, hergestellt.
Oligonukleotid-Methylphosphonate oder -Phosphorthioate
sind resistent gegen Nukleaseabbau und können die
Membranen von Säugerzellen passieren (Miller et al.,
Biochemie, (1985) 67, Seiten 769-776; Marcus-Secura et
al., (1987) Nucl. Acids. Res., Vol. 15, Nr. 14, S. 5749
ff). Das Hybridisationsverhalten zu komplementären
Nukleinsäuresequenzen von zelluärer DNA oder RNA ist
bei solchen Oligonukleotid-Methylphosphonaten oder
-Phosphothioaten nicht beeinträchtigt. Bei reinen
Oligonukleotid-Methylphosphonaten ergibt sich jedoch
eine Beschränkung ihrer Anwendung durch ihre schlechte
Wasserlöslichkeit ab einer Kettenlänge von 8 bis 10
Nukleotiden, weshalb bevorzugt in den erfindungsgemäßen
Oligonukleotiden die Nukleoside durch normale Phos
phatgruppen und Methylphosphonat oder/und Phosphorthio
atgruppen verbunden werden.
Als zweiwertiger Alkohol wird erfindungsgemäß bevorzugt
ein geradkettiges oder verzweigtes, substituiertes oder
unsubstituiertes Alkandiol oder Alkendiol verwendet.
Besonders bevorzugt wird ein Alkandiol mit der Formel
verwendet, wobei n eine ganze Zahl von 2
bis 4 ist. Am meisten bevorzugt verwendet man als
Alkandiol Ethylenglykol. Hierbei ergibt sich für die
Spacergruppe R⁴ in den Verbindungen der allgemeinen
Formel (III) und (IV) die Bedeutung -CH₂-CH₂-. In einer
weiteren Ausführungsform der Erfindung verwendet man
bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
bei der die Reste R¹, R² und R³ jeweils einen Methylrest
bedeuten und als zweiwertigen Alkohol Ethylenglykol.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dieser
Bedeutung der Reste 1 bis 3 ist das 4,5′,8-Trimethyl
psoralen.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist
die Herstellung der modifizierten Oligonukleotide sche
matisch in Fig. 2 dargestellt.
Um die interkalierende Verbindung der allgemeinen For
mel (II) nahe an das Basenpaar T A im Oligonukleotid zu
koppeln, wird bevorzugt bei der Oligonukleotidsynthese
an die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zuerst
ein Thymidin-Monophosphat und dann ein Adenosin-Mono
phosphat, jeweils in der zur Oligonukleotidsynthese
verwendeten geschützten Form, ankondensiert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwen
dung von modifizierten Oligonukleotiden, wie sie oben
beschrieben sind, zur Blockierung der Expression von
Genen, die eine mit dem modifizierten Oligonukleotid
komplementäre Sequenz aufweisen.
Hierzu wird das modifizierte Oligonukleotid in Ziel
zellen, die dieses Gen enthalten, eingebracht und die
Zellen mit ultraviolettem Licht bestrahlt.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung der modifizierten
Oligonukleotide wird es ermöglicht, spezifisch bestimmte
Gene, deren Sequenz zumindest teilweise bekannt ist, zu
blockieren. Durch Hybridisierung des komplementären
Oligonukleotids mit entweder der DNA-Sequenz des zu
blockierenden Gens, mit dem primären Transkript oder
der mRNA, wird (bei der Doppelstrang-DNA nach partiellem
Aufschmelzen des Doppelstrangs) ein Hybriddoppelstrang
gebildet und die an das Oligonukleotid gekoppelte
interkalierende Verbindung nahe am 5′-Bereich des
Hybridstrangs zwischen die Nukleinsäure-Stränge einge
lagert. Das modifizierte Oligonukleotid ist hierbei zu
einem Bereich des entsprechenden Gens oder der mRNA
komplementär, in dem die Basen T und A mindestens
einmal benachbart vorkommen. Da das modifizierte Oligo
nukleotid diese beiden Basen in der komplementären
Basenfolge enthält, wird durch die Hybridisierung die
interkalierende Verbindung in die Nähe einer solchen
Basenfolge gebracht, sie interkaliert in diesem Bereich,
und kann durch Bestrahlung bei 360 nm die beiden DNA-
Stränge über die benachbart gegenüberliegenden Thymidin
reste kovalent verbinden. Durch diese kovalente Verbin
dung ist es nun nicht mehr möglich, daß sich ein primäres
Transkript und daraus eine mRNA zur Transkription des
entsprechenden Gens bildet, bzw. das primäre Transkript
zu mRNA prozessiert oder mRNA in ein Protein translatiert
wird.
Bei der erfindungsgemäßen Blockierung der Expression
von Genen kann der Teil des zu blockierenden Gens, zu
dem das modifizierte Oligonukleotid komplementär ist,
sowohl die 5′-Region des Gens, die Initiationsstelle
des Gens, ein Teil des Gens selbst oder das Transkript
sein. Durch Bindung an die 5′-Region des Gens und
kovalente Quervernetzung der beiden Hybrid-DNA-Stränge
in diesen Bereich wird die Promotorwirkung, wie auch die
Wirkung weiterer, für die Transkription wichtiger
Elemente der Upstream-Region eines Gens gestört. Durch
Quervernetzung der Hybrid-DNA-Stränge im Bereich der
Initiationsstellen wird die Einwirkung von RNA-Polymerase
zum Aufbau eines primären Transkripts verhindert. Durch
Quervernetzung der Hybrid-DNA innerhalb des Gens, wird
der Abbruch des gebildeten primären Transkripts an
dieser Stelle bewirkt. Auch dadurch kann keine intakte
mRNA und damit kein intaktes Genprodukt gebildet werden.
Weiter ist es erfindungsgemäß möglich, zu verhindern,
daß bereits transkribierte Primärtranskripte oder mRNA
in die entsprechenden Proteine translatiert werden.
Hierzu ist es jedoch nötig, den Zellen, die, da nicht
das Gen blockiert ist, kontinuierlich weiter mRNA
bilden können, ständig das modifizierte Oligonukleotid
zur Kompensation des primären Transkripts oder der mRNA
zuzuführen.
Die erfindungsgemäße Verwendung der modifizierten
Oligonukleotide zur Blockierung der Expression von
Genen kann sowohl in Eukaryonten, als auch in Prokaryon
ten durchgeführt werden. In Prokaryonten ist hierbei
auch die Blockierung der Expression von auf extrachro
mosmaler DNA oder RNA (Plasmid, Cosmid, doppelsträngige
oder einzelsträngige DNA-Phagen, RNA-Phagen) liegenden
Sequenzen möglich.
Bevorzugt wird jedoch die erfindungsgemäße Blockierung
der Expression von Genen in Eukaryontenzellen durchge
führt, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung die Zielzellen virusinfizierte Zellen sind,
und man modifizierte Oligonukleotide verwendet, die zu
einem Teil eines für die Virusvermehrung essentiellen
Gens komplementär sind. Hierdurch wird es auch ermöglicht,
Viren unschädlich zu machen, die ihr Genom in die
zelluläre DNA einschleusen, wo es dann latent vorhanden
ist, um in einem bestimmten Moment die Virusproduktion
zu beginnen. Die Voraussetzung hierzu ist natürlich,
daß wenigstens eine Teil-Sequenz des entsprechenden
Virus bekannt ist, was jedoch für die meisten Viren der
Fall ist. Auch die Blockierung von zellulären, oder
viralen, in die Zelle eingeschleusten Onkogenen ist auf
diese Art und Weise möglich. Es ist hierdurch vorstellbar,
einige Krebsarten, für deren Entstehung bestimmte
Retroviren verantwortlich gemacht werden, zu behandeln.
Die Voraussetzung hierfür ist nur, daß nach Verabreichung
des modifizierten Oligonukleotids die Zielzellen mit
UV-Licht bestrahlt werden können. Dies wird bei Menschen
und Tieren bevorzugt extrakorporal vorgenommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
zur Blockierung der Genexpression von Säugetierzellen
ein modifiziertes Olilgonukleotid verwendet, das minde
stens an einer, höchstens jedoch an allen außer einer
Phosphatgruppe durch einen Methyl- oder/und Thiorest
substituiert ist. Solche modifizierten Oligonukleotide
können, wie oben bereits erwähnt, die Zellmembran
passieren und damit in das Innere der Zelle gelangen.
Die extrakorporale Bestrahlung von Zellen ist naturge
mäß besonders leicht bei Zellen durchzuführen, die sich
im menschlichen Blut befinden, da es Dank moderner
Apparaturen und medizinischer Behandlungsmethoden mög
lich ist, Blut teilweise zu entnehmen und nach erfolg
ter Behandlung dem Körper wieder zuzuführen. Es ist da
her eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung,
daß man zur Behandlung einer virusinfizierten Leukozyten
fraktion bei Menschen und Tieren mit dem erfindungsge
mäßen Oligonukleotid nach Verabreichung des Oligonukleo
tids Blut entnimmt, das Blut extrakorporal bestrahlt
und dann wieder dem Körper zuführt. Eine weitere bevor
zugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß man zur Behandlung von HIV-infizierten
Lymphozyten Oligonukleotide verwendet, die zu einem
Teil des Reverse Transkriptase-Gens des HIV-Virus kom
plementär sind, und das Blut der Patienten in mehreren
Zyklen nach jeweiliger Teilentnahme extrakorporal be
strahlt, und danach wieder dem Körper zuführt. Dadurch
wird in den infizierten Lymphozyten das virale Reverse
Transkriptase-Gen blockiert, wodurch eine Umwandlung
der DNA des in die Zelle integrierten Provirus in
virale RNA nicht mehr möglich und folglich der Vermeh
rungszyklus des Virus blockiert ist. Es kann daher aus
einer solchen Zelle nicht mehr zur Virusvermehrung und
damit zur Infektion weiterer Lymphozyten, in diesem
Fall der T4-Zellen, kommen. Der Virus wäre hierdurch
unschädlich gemacht, obwohl sein Genom weiterhin in das
zelluläre Genom integriert bliebe. Aufgrund der heute
absolut fehlenden Behandlungsmöglichkeiten für Aids ist
diese bevorzugte Anwendung der Erfindung ein wichtiger
Schritt zur Bekämpfung der Krankheit, da bereits infi
zierte Patienten geheilt werden können. Somit blieben
auch alle opportunistischen Krankheitserscheinungen,
die wegen der Zerstörung der T4-Zellen entstehen können,
aus.
Aufgrund der poteniellen Toxizität der interkalieren
den Verbindungen wird in einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform das modifizierte Oligonukleotid nicht
oral oder durch Injektion dem Patienten selbst verab
reicht, sondern das bereits entnommene Blut wird mit
dem modifizierten Oligonukleotid behandelt und sodann
extrakorporal bestrahlt. Hierdurch werden mögliche
schädliche Auswirkungen des modifizierten Oligonukleo
tids auf den menschlichen oder tierischen Organismus
vermieden.
Durch die erfindungsgemäßen modifizierten Oligonukleo
tide und ihre Verwendung zur Blockierung der Expression
von Genen wird es also ermöglicht, die Expression
bestimmter unerwünschter Genprodukte im menschlichen
und tierischen Körper spezifisch zu blockieren. Hierzu
ist weder eine Manipulation der chromosomalen DNA
nötig, noch werden andere, nicht betroffene Gene be
einträchtigt, wie dies bei der unspezifischen Behand
lung mit interkalierenden Agentien der Fall ist. Die
erfindungsgemäßen modifizierten Oligonukleotide und
ihre Verwendung stellen daher einen großen Fortschritt
bei der medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen
oder angeborenen oder entwickelten genetischen Defekten
(z. B. Krebs, Psoriasis) dar.
Die folgenden Beispiele und die Figuren erläutern die
Erfindung weiter. Es stellen dar:
Fig. 1 ein erfindungsgemäßes modifiziertes Oligo
nukleotid,
Fig. 2 schematisch ein bevorzugtes Verfahren zur
Herstellung von modifizierten Oligonukleoti
den.
a) 1,38 g (5,74 mmol) 4,5′,8-Trimethylpsoralen werden in
120 ml Eisessig unter leichtem Erwärmen gelöst. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 10 ml (131,6 mmol)
Chlormethylmethylether zu und läßt 24 Stunden bei
Raumtemperatur unter Lichtausschluß rühren. Nach 24
Stunden gibt man erneut 10 ml Chlormethylmethylether zu
und läßt weitere 24 Stunden rühren. Nun stellt man 12
Stunden auf Eis und saugt anschließend den ausgefallenen
Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum bei 40°C.
Ausbeute: 1,05 g (63,0%)
H¹ -NMR (CDCl₃) TMS=2,6-2,7 (9H,m,C4,5′,8-methyl) 4,8 (2H,s,CH₂Cl) 6,3 (1H,s,C3-H) 7,6 (1H,s,C5-H)
Ausbeute: 1,05 g (63,0%)
H¹ -NMR (CDCl₃) TMS=2,6-2,7 (9H,m,C4,5′,8-methyl) 4,8 (2H,s,CH₂Cl) 6,3 (1H,s,C3-H) 7,6 (1H,s,C5-H)
b) 360 mg (1,3 mmol) 4-/Chlormethyl/4,5′,8/Trimethyl
psoralen wurden dann in 8 ml Ethandiol suspendiert.
Danach wurde die Mischung auf 100°C erhitzt, bis das
Psoralenderivat vollständig gelöst war. Es wurde
weitere 10 Minuten bei der angegebenen Temperatur
gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 10 ml
Wasser verdünnt und dreimal mit je 5 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren bis
zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts
erfolgte an Kieselgel. Als Elutionsmittel diente die
Dichlormethan/Methanol mit steigendem Methanolgehalt in
0,5% Schritten. Eine ausreichende Reinheit kann aber
auch durch Umkristallisation aus Acetonitril erzielt
werden. Die Ausbeute betrug 310 mg (78%). Die erhaltene
Verbindung wurde über ¹H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen.
¹H-NMR (CDCl₃) TMS: 2,5 ppm (s, 6H, -CH₃), 2,57 (s, 3H, -CH₃), 3.6 bis 3.84 (m, 4H, Ethylen), 6.26 (s,m 1H, Pyron), 7.6 (s, 1H, Aromat).
¹H-NMR (CDCl₃) TMS: 2,5 ppm (s, 6H, -CH₃), 2,57 (s, 3H, -CH₃), 3.6 bis 3.84 (m, 4H, Ethylen), 6.26 (s,m 1H, Pyron), 7.6 (s, 1H, Aromat).
c) 360 mg (1,19 mmol) dieser Verbindung wurden in 10 ml
Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß
mit 424 mg (3 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Nun
tropfte man langsam 310 mg (1,31 mmol) Monochlor-(β-cyano
ethyl-N,N-diisopropylamino)-phosphit zu. Dann ließ man
30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Abschluß der
Reaktion (TLC) wurde durch Zugabe von 5 ml halbgesättig
tem Natriumhydrogencarbonat gestoppt. Die Dichlormethan
phase wurde noch je zweimal mit halbgesättigtem Natrium
hydrogencarbonat gewaschen und anschließend über Natrium
sulfat getrocknet. Die Reinigung des Produktes nach
Einengen der organischen Phase erfolgte an Kieselgel.
Als Elutionsmittel diente
- 1. Dichlormethan/Diethylamin 10 : 1
- 2. N-Hexan/Triethalamin 10 : 1.
Die Lösungen 1 und 2 wurden im Verhältnis 1 : 1 gemisch.
Die Ausbeute betrug 419 mg (85%). Die Analyse der
Verbindung wurde durch 31 p-NMR Spektroskopie durchge
führt.
³¹p-NMR (CDCl₃) H₃PO₄=S 149,54 ppm.
³¹p-NMR (CDCl₃) H₃PO₄=S 149,54 ppm.
d) Die Kopplung dieses Psoralenphosphoamidids an weitere
Nukleotide erfolgte nach Standardbedingungen der Oligonu
kleotidsynthese nach der Festphasenphosphoamididmethode
nach Caruthers (1985) Science 230 281-285.
Ablaufdiagramm der Oligonukleotidsynthese am Beispiel
der zu der Startsequenz des Lac Z-Gens aus M13 mp19
komplementären Sequenz:
3′AGT GTG TCC TTT GTC GAT X X=Psoralenderivat
Das Psoralenderivat wird unter den gleichen Bedingungen
wie ein normales Nukleotid eingesetzt.
Synthesizer: Modell Sam One Fa. Biosearch Phosphoramidit
Nukleotid.
Pro Kupplung werden 40 bis 45 mg des jeweiligen
Phosphoramiditnukleosids gelöst in 700 µl trockenem
Acetonitril und 24 mg Tetrazol ebenfalls gelöst in 700
µl trockenem Acetonitril eingesetzt.
Als Festphase wird 50 mg Controlled Pore Glass Resin
der Firma Pierce verwandt, der nach einer Vorschrift
von M.J. Gait, Oligonukleotide-Synthesis, a practical
approach, IRL Press (1984), S. 45 ff., mit den entspre
chenden Startnucleosiden, hier A, derivatisiert wurde.
Typisches Syntheseprotokoll am Beispiel der ersten
Kopplung
Hybridisierung des Psoralen-modifizierten Oligonukleo
tids mit der Startsequenz des Lac Z-Gens von einzel
strängiger Bakteriophagen-DNA M13 mp19.
50 ng der ss-DNA des Bakteriophagen wurden mit 150 ng
des modifizierten Oligonucleotides in einem Volumen von
100 µl hybridisiert. Hierzu erhitzte man die Probe
10 Minuten auf 70°C und ließ anschließend 30 bis 40
Minuten bei 37°C in einem Heizblock abkühlen.
Sieben derartig behandelte Proben bestrahlte man nun
mit Licht der Wellenlänge 360 nm. Man bestrahlte 0,1,
3, 5, 10, 20, 30 Minuten. 10 µl der jeweiligen Probe
wurden zur Transformation kompetenter Zellen (Calcium
chlorid-Methode) eingesetzt. Es wurden E. coli-Zellen
des Stammes JM 101 eingesetzt.
Zur Transformation mischte man die 10 µl Probe mit
300 µl kompetenter Zellen und ließ 30 Minuten auf Eis
stehen. Währenddessen bereitete man eine Lösung aus
3 ml frischer Zellen (OD₆₀₀=0.6) und je 10 mg 5-Bromo-
4-chloro-3-indolyl-β-D-galactopyranosid in 500 µl DMF
und 10 mg Isopropyl-β-D-thiogalactopyranosid in 500 µl
Wasser.
Hiervon gab man je 280 µl zu den Transformationsan
sätzen, gab dann die gesamte Probe zu 3 ml 42°C warmen
H-Topagar und plattierte anschließend auf H-Platten
aus. Man inkubierte 18 bis 20 Stunden bei 37°C.
Man beobachtete bei allen derart behandelten Proben ein
weitestgehendes Ausbleiben der für die normale Galacto
sidase-Reaktion typischen blauen Färbung der Plaques,
sowie eine drastische Reduzierung der Plaquezahl im
Vergleich zu einer unbestrahlten und nicht mit dem
modifizierten Oligonukleotid hybridisierten Probe.
Claims (25)
1. Modifizierte Oligonukleotide, dadurch
gekennzeichnet, daß sie unter
den ersten vier Basen am 5′-Ende die Basenfolge AT
oder TA aufweisen und gebunden an eine der beiden
0--Gruppen der 5′-Phosphatgruppe einen Rest der
allgemeinen Formel
enthalten, wobei R₄ eine Spacergruppe und R₁, R₂
und R₃ H, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
bedeuten.
2. Modifizierte Oligonukleotide nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die andere 0--Gruppe der 5′-Phosphatgruppe
oder/und weitere Phosphatgruppen des Oligonukleo
tids durch einen Methylrest oder eine S--Gruppe
substituiert sind.
3. Modifizierte Oligonukleotide nach Anspruch 1 oder
2, dadurch
gekennzeichnet, daß die
Spacergruppe R₄ ein geradkettiges oder verzweigtes,
substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen oder
Alkenylen mit einer Länge der unverzweigten Kette
von 2 bis 6 C-Atomen ist.
4. Modifizierte Oligonukleotide nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Spacergruppe R₄ die Formel
auf
weist, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
5. Modifizierte Oligonukleotide nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Spacergruppe R₄ die Ethylengruppe ist.
6. Modifizierte Oligonukleotide nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Ket
tenlänge des Oligonukleotids 8 bis 50 Nukleotide
beträgt.
7. Modifizierte Oligonukleotide nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die ersten
beiden Basen des Oligonukleotids T und A sind.
8. Modifizierte Oligonukleotide nach einem der An
sprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß R₁, R₂ und
R₃ jeweils Methyl und R₄ Ethylen bedeuten.
9. Modifizierte Oligonukleotide nach einem der An
sprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Oligo
nukleotide zu einem Teil eines Gens komplementär
sind, wobei das Gen ein mutiertes Gen, ein Oncogen
oder ein für die Vermehrung eines Virus essentiel
les Gen sein kann.
10. Verfahren zur Herstellung von modifizierten Oligo
nukleotiden nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R₁, R₂ und R₃ H, Alkyl oder Alkoxy mit 1
bis 3 C-Atomen bedeuten, nach an sich bekannten
Methoden mit ClCH₂OCH₃ und einem zweiwertigen,
geradkettigen oder verzweigten, substituierten
oder unsubstituierten Alkohol unter Bildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, wobei R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Be
deutung besitzen und R₄ eine Spacergruppe ist, die
Verbindung III mit einer eine geschützte Phosphit
gruppe einführenden Verbindung bei Raumtemperatur
umsetzt, an das entstandene Reaktionsprodukt mit
der allgemeinen Formel
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ die obengenannte Bedeutung
haben und X eine Schutzgruppe und Y eine Cl-, N,N-
Dimethylamino-, N,N-Diisopropylamino- oder eine
Morpholinogruppe ist, nach an sich bekannten
Methoden zur Oligonukleotidsynthese weitere mit
einer Schutzgruppe versehene Nukleotide in gewünsch
ter Sequenzfolge ankondensiert, wobei man innerhalb
der ersten vier Basen der wachsenden Oligonukleotid
kette die Basenfolge AT oder TA einbaut, oxidiert
und von den entstandenen Oligonukleotiden die
Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man als
eine geschützte Phosphitgruppe übertragende Ver
bindung Monochlor-(β-cyanoethyl-N,N-diisopropyl
amino)-phosphit verwendet und mit J₂/H₂O/Lutidin
oder mit S₈/CS₂/Pyridin oxidiert.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man als
eine geschützte Phosphitgruppe einführende Verbin
dung Monochlor-(β-Methyl-N,N-diisopropylamino)-
phosphin verwendet oder/und Nucleosidmethylphosphon
amidite zur Oligonukleotidsynthese verwendet und
mit J₂/H₂O/Lutidin oxidiert.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als zweiwertigen Alkohol ein geradkettiges
oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstitu
iertes Alkandiol oder Alkendiol mit einer Länge
der unverzweigten Kette von 2 bis 6 C-Atomen
verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als zweiwertigen Alkohol ein Alkandiol mit
der Formel , wobei n eine ganze Zahl
von 2 bis 6 ist, verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet, daß man als
zweiwertigen Alkohol Ethylenglykol verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
bei der die Reste R₁, R₂ und R₃ jeweils einen
Methylrest bedeuten, und als zweiwertigen Alkohol
Ethylenglykol verwendet.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16,
dadurch gekennzeichnet,
daß man bei der Oligonukleotidsynthese an die Ver
bindung der allgemeinen Formel IV zuerst ein
Thymidinmonophosphat und dann ein Adenosinmono
phosphat ankondensiert.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17,
dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Entfernung der Schutzgruppen mit
wäßrigem Ammoniak bei erhöhter Temperatur hydro
lysiert.
19. Verwendung von modifizierten Oligonukleotiden
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Blockierung
der Replikation oder/und Expression von Genen, die
eine mit dem modifizierten Oligonukleotid komple
mentäre Sequenz aufweisen.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch
gekennzeichnet, daß die Ziel
zellen durch Oncogene transformierte Zellen
oder/und Virus-infizierte Zellen sind und man
modifizierte Oligonukleotide verwendet, die zu
einem Teil eines für die Virusvermehrung
essentiellen Gens komplementär sind.
21. Verwendung nach Anspruch 17 und 18,
dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Blockierung der Genreplikation oder/und
Genexpression in Säugetierzellen ein modifiziertes
Oligonukleotid, das an der 5′-Phosphatgruppe
oder/und an einer oder mehreren weiteren Phosphat
gruppen des Oligonukleotids durch einen Methylrest
oder/und eines S--Gruppe substituiert ist, verwendet.
22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei
Menschen und Tieren die Bestrahlung der Zellen
extrakorporal vornimmt.
23. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei
der Behandlung einer Virus-infizierten Leukozyten-
oder Lymphozyten-Fraktion bei Menschen und Tieren
Blut entnimmt, das Blut extrakorporal bestrahlt
und dann wieder dem Körper zuführt.
24. Verwendung nach den Ansprüchen 19 bis 23,
dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Behandlung von HIV-infizierten Lympho
zyten modifizierte Oligonukleotide verwendet, die
zu einem Teil des Reverse-Transcriptase-Gens des
HIV-Virus komplementär sind, und das Blut in
mehreren Zyklen nach Teilentnahme extrakorporal
bestrahlt.
25. Verwendung nach Anspruch 22 bis 24,
dadurch gekennzeichnet,
daß man das modifizierte Oligonukleotid dem
bereits entnommenen Blut zugibt und dieses sodann
extrakorporal bestrahlt.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873738460 DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | Modifizierte oligonukleotide |
JP63282651A JPH01160994A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-10 | 変性オリゴヌクレオチド、その製法及び遺伝子の複製又は/及び発現を遮断する方法 |
EP19880118869 EP0316016A3 (de) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Modifizierte oligonukleotide |
US07/270,243 US5112963A (en) | 1987-11-12 | 1988-11-14 | Modified oligonucleotides |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873738460 DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | Modifizierte oligonukleotide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3738460A1 true DE3738460A1 (de) | 1989-05-24 |
Family
ID=6340367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873738460 Withdrawn DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | Modifizierte oligonukleotide |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5112963A (de) |
EP (1) | EP0316016A3 (de) |
JP (1) | JPH01160994A (de) |
DE (1) | DE3738460A1 (de) |
Families Citing this family (575)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256648A (en) * | 1988-01-21 | 1993-10-26 | Yale University | Selective inhibition of gene expression by photoactivatable oligonucleotides |
AU3056889A (en) * | 1988-01-21 | 1989-08-11 | Yale University | Selective inhibition of gene expression by photoactivatable oligonucleotides |
US5646267A (en) * | 1991-08-05 | 1997-07-08 | Polish Academy Of Sciences | Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues |
US5359052A (en) * | 1991-08-05 | 1994-10-25 | Polish Academy Of Sciences | Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5556961A (en) * | 1991-11-15 | 1996-09-17 | Foote; Robert S. | Nucleosides with 5'-O-photolabile protecting groups |
US8153602B1 (en) | 1991-11-19 | 2012-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids |
US5523389A (en) * | 1992-09-29 | 1996-06-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus |
CA2159356A1 (en) * | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Michael L. Wood | Non-nucleosidic coumarin derivatives as polynucleotide-crosslinking agents |
US6495676B1 (en) * | 1993-04-13 | 2002-12-17 | Naxcor | Nucleic acid sequence detection employing probes comprising non-nucleosidic coumarin derivatives as polynucleotide-crosslinking agents |
US6277570B1 (en) | 1993-04-13 | 2001-08-21 | Naxcor | Nucleic acid sequence detection employing probes comprising non-nucleosidic coumarin derivatives as polynucleotide-crosslinking agents |
US5767259A (en) | 1994-12-27 | 1998-06-16 | Naxcor | Oligonucleotides containing base-free linking groups with photoactivatable side chains |
US6420570B1 (en) | 1993-06-28 | 2002-07-16 | Cerus Corporation | Psoralen compounds |
JP3484197B2 (ja) | 1993-09-03 | 2004-01-06 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | アミン誘導化ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオシド |
CA2176805A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Douglas N. Ludtke | Use of antisense oligomers in a process for controlling contamination in nucleic acid amplification reactions |
US5990300A (en) * | 1994-09-02 | 1999-11-23 | Andrew C. Hiatt | Enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds using protected nucleotides |
US6232465B1 (en) | 1994-09-02 | 2001-05-15 | Andrew C. Hiatt | Compositions for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds using protected nucleotides |
US5872244A (en) * | 1994-09-02 | 1999-02-16 | Andrew C. Hiatt | 3' protected nucleotides for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds |
US5763594A (en) * | 1994-09-02 | 1998-06-09 | Andrew C. Hiatt | 3' protected nucleotides for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds |
US6214987B1 (en) | 1994-09-02 | 2001-04-10 | Andrew C. Hiatt | Compositions for enzyme catalyzed template-independent formation of phosphodiester bonds using protected nucleotides |
US5808045A (en) * | 1994-09-02 | 1998-09-15 | Andrew C. Hiatt | Compositions for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds using protected nucleotides |
AU719277B2 (en) * | 1995-03-09 | 2000-05-04 | Naxcor | Non-nucleosidic coumarin derivatives as polynucleotide-crosslinking agents |
US6420549B1 (en) | 1995-06-06 | 2002-07-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogs having modified dimers |
US20040266706A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-12-30 | Muthiah Manoharan | Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
WO2005121368A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric gapped oligomeric compositions |
US20070275921A1 (en) * | 1996-06-06 | 2007-11-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading |
US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US20030044941A1 (en) | 1996-06-06 | 2003-03-06 | Crooke Stanley T. | Human RNase III and compositions and uses thereof |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US20050042647A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-02-24 | Baker Brenda F. | Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
JP2002510319A (ja) | 1997-07-01 | 2002-04-02 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの消化管を介したデリバリーのための組成物及び方法 |
US20040186071A1 (en) * | 1998-04-13 | 2004-09-23 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of CD40 expression |
US7321828B2 (en) * | 1998-04-13 | 2008-01-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | System of components for preparing oligonucleotides |
EP1469009A2 (de) * | 1998-05-21 | 2004-10-20 | Isis Parmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren für nicht-parenterale Verabreichung von Oligonukleotiden |
WO1999060167A1 (en) * | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides |
US6225293B1 (en) | 1998-09-02 | 2001-05-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations |
US6077709A (en) | 1998-09-29 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of Survivin expression |
US6303799B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-10-16 | Naxcor | Polynucleotide crosslinking agents |
US6300320B1 (en) | 1999-01-05 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C |
US6127124A (en) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fluorescence based nuclease assay |
US7098192B2 (en) | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6261840B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20030176385A1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-09-18 | Jingfang Ju | Antisense modulation of protein expression |
US20040006036A1 (en) * | 2000-04-12 | 2004-01-08 | Gmr, A Delaware Corporation | Silencing transcription by methylation |
US6680172B1 (en) | 2000-05-16 | 2004-01-20 | Regents Of The University Of Michigan | Treatments and markers for cancers of the central nervous system |
US8568766B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
JP5305553B2 (ja) | 2000-10-12 | 2013-10-02 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 癌細胞の増殖を阻害する組成物 |
US7767802B2 (en) | 2001-01-09 | 2010-08-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
EP1390383B1 (de) | 2001-05-11 | 2012-02-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense-permeationsverstärker |
CA2633171C (en) | 2001-06-20 | 2012-11-20 | Genentech, Inc. | Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CA2790034A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US6964950B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
US20030096772A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Crooke Rosanne M. | Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression |
US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
US7227014B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
NZ573831A (en) | 2001-09-18 | 2010-07-30 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly breast tumor - TAT193 |
US6750019B2 (en) | 2001-10-09 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
NZ566396A (en) | 2001-10-09 | 2009-07-31 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expressions |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
NZ533933A (en) | 2002-01-02 | 2008-06-30 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of glioma tumor |
US20030180712A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Biostratum Ab | Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels |
CA2481507A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7199107B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of kinesin-like 1 expression |
US20040092470A1 (en) * | 2002-06-18 | 2004-05-13 | Leonard Sherry A. | Dry powder oligonucleotide formualtion, preparation and its uses |
US20040019000A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Muthiah Manoharan | Polyalkyleneamine-containing oligomers |
AU2003257181A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-23 | University Of Rochester | Protein transducing domain/deaminase chimeric proteins, related compounds, and uses thereof |
US6878805B2 (en) * | 2002-08-16 | 2005-04-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-conjugated oligomeric compounds |
CN1694959B (zh) | 2002-09-13 | 2013-09-18 | 雷普利瑟公司 | 非序列互补的抗病毒寡核苷酸 |
US7229976B2 (en) | 2002-09-26 | 2007-06-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of forkhead box O1A expression |
WO2004110345A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-12-23 | Pharmacia Corporation | Differentially expressed genes involved in cancer, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
WO2004044132A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
CA2504720C (en) | 2002-11-05 | 2013-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US9150606B2 (en) * | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP1562971B1 (de) | 2002-11-05 | 2014-02-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polyzyklischen zuckerersatz beinhaltende oligomere verbindungen und zusammensetzungen zur verwendung bei der genmodulation |
US9150605B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
DK2336318T3 (da) | 2002-11-13 | 2013-07-15 | Genzyme Corp | Antisense-modulering af apolipoprotein b-ekspression |
EP1569695B1 (de) | 2002-11-13 | 2013-05-15 | Genzyme Corporation | Antisense-modulation von apolipoprotein-b-expression |
JP4555089B2 (ja) * | 2002-11-15 | 2010-09-29 | モーフオテク・インコーポレーテツド | invitro免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法 |
US8007804B2 (en) | 2002-11-15 | 2011-08-30 | Musc Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
AU2003294462C1 (en) | 2002-11-21 | 2011-06-30 | University Of Utah Research Foundation | Purinergic modulation of smell |
US7144999B2 (en) | 2002-11-23 | 2006-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression |
DK1597366T3 (da) | 2003-02-11 | 2013-02-25 | Antisense Therapeutics Ltd | Modulering af ekspression af insulin-lignende vækstfaktor receptor I |
US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
US20040185559A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
US7399853B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
WO2004108081A2 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide synthesis with alternative solvents |
AU2004253455B2 (en) | 2003-06-03 | 2011-03-03 | Eli Lilly And Company | Modulation of survivin expression |
EP3604537B1 (de) | 2003-06-13 | 2021-12-08 | Alnylam Europe AG | Doppelsträngige ribonukleinsäure mit erhöhter wirksamkeit in einem organismus |
US7790691B2 (en) * | 2003-06-20 | 2010-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded compositions comprising a 3′-endo modified strand for use in gene modulation |
US7683036B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-03-23 | Regulus Therapeutics Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
US20050053981A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
US20070123480A1 (en) * | 2003-09-11 | 2007-05-31 | Replicor Inc. | Oligonucleotides targeting prion diseases |
AR045937A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | Modulacion de la expresion del factor de iniciacion eucariotico eif4e |
AU2004274021B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
JP2007507430A (ja) | 2003-10-10 | 2007-03-29 | メディテック リサーチ リミテッド | 疾患の治療におけるヒアルロナン合成および分解の調節法 |
US20050191653A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Freier Susan M. | Modulation of SGLT2 expression |
PT2161283E (pt) | 2003-11-17 | 2014-08-29 | Genentech Inc | Composições que compreendem anticorpos contra cd79b conjugados a um agente de inibição do crescimento ou agente citotóxico e métodos para o tratamento de tumor de origem hematopoiética |
EP1711606A2 (de) | 2004-01-20 | 2006-10-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation der expression des glucocorticoidrezeptors |
US7468431B2 (en) * | 2004-01-22 | 2008-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
EP2700720A3 (de) | 2004-03-15 | 2015-01-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Optimierung der Spaltung von RNA durch RNase H |
US20050244869A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Brown-Driver Vickie L | Modulation of transthyretin expression |
WO2005097817A2 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification |
US20050260755A1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sequential delivery of oligomeric compounds |
JP4584987B2 (ja) | 2004-04-30 | 2010-11-24 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | C5修飾ピリミジンを含むオリゴヌクレオチド |
AU2005326817B2 (en) | 2004-05-21 | 2012-04-19 | Benaroya Research Institute | Variable lymphocyte receptors, related polypeptides and nucleic acids, and uses thereof |
AU2005252663B2 (en) * | 2004-06-03 | 2011-07-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
US20090048192A1 (en) * | 2004-06-03 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
US7427675B2 (en) * | 2004-08-23 | 2008-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides |
US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
DK1809303T3 (da) | 2004-09-23 | 2019-06-11 | Arc Medical Devices Inc | Farmaceutisk sammensætning og metoder i relation til hæmning af fibrøs adhæsion eller inflammatoriske lidelser ved brug af lavsulfat-fucan |
AU2006223498A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating vascular integrity |
US7476733B2 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease |
US9505867B2 (en) | 2005-05-31 | 2016-11-29 | Ecole Polytechmique Fédérale De Lausanne | Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs |
US8252756B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-08-28 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
EP2402435A3 (de) | 2005-10-14 | 2012-03-28 | MUSC Foundation For Research Development | Targeting von PAX2 zur Induktion der DEFB1-vermittelten Tumorimmunität und Krebstherapie |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
EP2325315B1 (de) | 2005-10-28 | 2014-05-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Expression des Huntingtin-Gens |
CA2626690A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene |
US7807652B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
JP2007260263A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Koichi Matsuda | コイン式自動乾燥ボックス |
ES2544861T3 (es) | 2006-03-31 | 2015-09-04 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen Eg5 |
MX2008014005A (es) * | 2006-05-03 | 2009-01-27 | Baltic Technology Dev Ltd | Agentes antisentido que combinan un oligonucleotido modificado con base fuertemente unida y nucleasa artificial. |
WO2007137156A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai modulation of aha and therapeutic uses thereof |
US7888498B2 (en) | 2006-05-22 | 2011-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of IKK-B gene |
EP2023938A4 (de) * | 2006-05-23 | 2010-11-10 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulation von chrebp-expression |
US20090280188A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-11-12 | Northwestern University | Asymmetric functionalizated nanoparticles and methods of use |
WO2008011473A2 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to hbxip |
WO2008136852A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-11-13 | University Of Rochester | Methods and compositions related to the structure and function of apobec3g |
CA2672297A1 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-19 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods for treating pathologic angiogenesis and vascular permeability |
CN103966345A (zh) | 2007-02-09 | 2014-08-06 | 西北大学 | 检测细胞内标靶的颗粒 |
EP2905336A1 (de) | 2007-03-29 | 2015-08-12 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Expression eines Gens von Ebola |
CA2689923A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
US8557767B2 (en) | 2007-08-28 | 2013-10-15 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
AU2008296478B9 (en) | 2007-08-28 | 2015-03-19 | The Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
WO2009039466A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Vanderbilt University | Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry |
WO2009039442A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | California Institute Of Technology | Nfia in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment |
CA2700953A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Amgen Inc. | Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof |
US20100280098A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-11-04 | Juliano Rudolph L | Receptor targeted oligonucleotides |
AU2008324068A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Baltic Technology Development, Ltd. | Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids |
US8916531B2 (en) * | 2007-11-20 | 2014-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of CD40 expression |
EP2617828B1 (de) | 2007-12-10 | 2014-09-24 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Faktor VII-Genexpression |
US10131904B2 (en) | 2008-02-11 | 2018-11-20 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Modified RNAi polynucleotides and uses thereof |
AU2009221775B2 (en) | 2008-03-05 | 2015-05-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes |
EP2105145A1 (de) * | 2008-03-27 | 2009-09-30 | ETH Zürich | Verfahren zur muskelspezifischen Abgabe lipidkonjugierter Oligonukleotide |
US8846639B2 (en) * | 2008-04-04 | 2014-09-30 | Isis Pharmaceutical, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity |
WO2009126933A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
US8324366B2 (en) | 2008-04-29 | 2012-12-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins |
WO2010008582A2 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell drug delivery system |
EP2323667A4 (de) * | 2008-08-07 | 2012-07-25 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulierung der transthyretin-expression durch behandlung von zns-erkrankungen |
AU2009275387B2 (en) | 2008-08-25 | 2010-07-08 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof |
EP3208337A1 (de) | 2008-09-02 | 2017-08-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen zur kombinationshemmung der expression eines mutanten egfr und il-6 |
WO2010033248A2 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Neutral nanotransporters |
US8962580B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-02-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition |
EP3584320A1 (de) | 2008-09-25 | 2019-12-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen aus lipidformulierungen und verfahren zur hemmung der serum-amyloid-a-genexpression |
CN106834291B (zh) | 2008-10-20 | 2020-09-29 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法 |
EP2447274B1 (de) | 2008-10-24 | 2017-10-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomerverbindungen und Verfahren |
EP3699172A3 (de) | 2008-11-10 | 2020-11-18 | Arbutus Biopharma Corporation | Neuartige lipide und zusammensetzungen zur verabreichung von therapeutika |
US9074211B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-07-07 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of MAP4K4 through RNAI |
KR101692880B1 (ko) | 2008-11-24 | 2017-01-04 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 다가 rna-나노입자 구조체 |
EP2370580B1 (de) | 2008-12-04 | 2019-09-11 | CuRNA, Inc. | Behandlung von sirtuin 1 (sirt1)-bedingten erkrankungen mittels hemmung des natürlichen antisense-transkripts gegen sirtuin 1 |
ES2629630T3 (es) | 2008-12-04 | 2017-08-11 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO |
EP2370582B1 (de) | 2008-12-04 | 2017-05-10 | CuRNA, Inc. | Behandlung von tumorsuppressorgen-bedingten erkrankungen mittels hemmung des natürlichen antisense-transkripts gegen das gen |
AU2009324534B2 (en) | 2008-12-10 | 2015-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | GNAQ targeted dsRNA compositions and methods for inhibiting expression |
WO2010078536A1 (en) | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of pcsk9 through rnai |
US20100184844A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-22 | Northwestern University | Inhibition of Bacterial Protein Production by Polyvalent Oligonucleotide Modified Nanoparticle Conjugates |
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
WO2010091308A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
ES2560107T3 (es) | 2009-02-12 | 2016-02-17 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF |
WO2010093906A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Curna, Inc. | Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf |
US20120041051A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-02-16 | Kevin Fitzgerald | Compositions And Methods For Inhibiting Expression Of MIG-12 Gene |
US8975389B2 (en) | 2009-03-02 | 2015-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
WO2010102058A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Curna, Inc. | Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1 |
WO2010105209A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF Eg5 AND VEGF GENES |
CA2755409C (en) | 2009-03-16 | 2019-04-30 | Joseph Collard | Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2 |
JP5904935B2 (ja) | 2009-03-17 | 2016-04-20 | クルナ・インコーポレーテッド | デルタ様1ホモログ(dlk1)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるdlk1関連疾患の治療 |
EP3248618A1 (de) | 2009-04-22 | 2017-11-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Angeborene immununterdrückung mit ermöglichung der wiederholten verabreichung von langen rna-molekülen |
CA2760589C (en) | 2009-05-01 | 2019-08-20 | Joseph Collard | Treatment of hemoglobin (hbf/hbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hbf/hbg |
CN102459596B (zh) | 2009-05-06 | 2016-09-07 | 库尔纳公司 | 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病 |
KR101722541B1 (ko) | 2009-05-06 | 2017-04-04 | 큐알엔에이, 인크. | Ttp에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 트리스테트라프롤린 관련된 질환의 치료 |
ES2664590T3 (es) | 2009-05-18 | 2018-04-20 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con factores de reprogramación por inhibición del tránscrito antisentido natural a un factor de reprogramación |
US8895527B2 (en) | 2009-05-22 | 2014-11-25 | Curna, Inc. | Treatment of transcription factor E3 (TFE3) and insulin receptor substrate 2(IRS2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to TFE3 |
WO2010138806A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Curna, Inc. | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene |
US8158601B2 (en) | 2009-06-10 | 2012-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulation |
US8951981B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-02-10 | Curna, Inc. | Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1 |
JP5944311B2 (ja) | 2009-06-16 | 2016-07-05 | クルナ・インコーポレーテッド | コラーゲン遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるコラーゲン遺伝子関連疾患の治療 |
SI3305302T1 (sl) | 2009-06-17 | 2018-12-31 | Biogen Ma Inc. | Sestave in metode za modulacijo združevanja smn2 pri subjektu |
JP6073133B2 (ja) | 2009-06-24 | 2017-02-01 | クルナ・インコーポレーテッド | 腫瘍壊死因子受容体2(tnfr2)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるtnfr2関連疾患の治療 |
EP2446037B1 (de) | 2009-06-26 | 2016-04-20 | CuRNA, Inc. | Behandlung von krankheiten im zusammenhang mit dem down-syndrom-gen durch hemmung des natürlichen antisense-transkripts zu einem down-syndrom-gen |
CN102762731B (zh) | 2009-08-05 | 2018-06-22 | 库尔纳公司 | 通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病 |
WO2011020023A2 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus |
WO2011031482A2 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-17 | Curna, Inc. | Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap |
ES2599076T3 (es) | 2009-09-02 | 2017-01-31 | Genentech, Inc. | Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo |
KR20120105446A (ko) | 2009-10-22 | 2012-09-25 | 제넨테크, 인크. | 대식세포-자극 단백질의 헵신 활성화를 조정하기 위한 방법 및 조성물 |
KR20120136345A (ko) | 2009-10-30 | 2012-12-18 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 주형화된 나노컨쥬게이트 |
AU2010324686B2 (en) | 2009-11-30 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing SLC34A2 (TAT211 = SEQID2 ) |
CA2783372C (en) | 2009-12-07 | 2019-07-16 | Muthiah Manoharan | Compositions for nucleic acid delivery |
ES2661813T3 (es) | 2009-12-16 | 2018-04-04 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la peptidasa del factor de transcripción de membrana, sitio 1 (mbtps1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen mbtps1 |
ES2749426T3 (es) | 2009-12-18 | 2020-03-20 | Univ British Columbia | Métodos y composiciones para administración de ácidos nucleicos |
JP5934106B2 (ja) | 2009-12-23 | 2016-06-15 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | 肝細胞増殖因子(hgf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるhgf関連性疾患の治療 |
CA2782375C (en) | 2009-12-23 | 2023-10-31 | Opko Curna, Llc | Treatment of uncoupling protein 2 (ucp2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ucp2 |
US8921334B2 (en) | 2009-12-29 | 2014-12-30 | Curna, Inc. | Treatment of nuclear respiratory factor 1 (NRF1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NRF1 |
EP2519634B1 (de) | 2009-12-29 | 2016-06-01 | CuRNA, Inc. | Behandlung von durch das tumorprotein 63 (p63) vermittelten erkrankungen durch das natürliche antisense-transkript für p63 |
KR101878501B1 (ko) | 2010-01-04 | 2018-08-07 | 큐알엔에이, 인크. | 인터페론 조절 인자 8 (irf8)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 인터페론 조절 인자 8 (irf8) 관련된 질환의 치료 |
KR101853509B1 (ko) | 2010-01-06 | 2018-04-30 | 큐알엔에이, 인크. | 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료 |
ES2664866T3 (es) | 2010-01-11 | 2018-04-23 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la globulina fijadora de hormonas sexuales (shbg) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a shbg |
CN102782135A (zh) | 2010-01-25 | 2012-11-14 | 库尔纳公司 | 通过抑制rna酶h1的天然反义转录物而治疗rna酶h1相关疾病 |
WO2011100131A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-18 | Alnylam Pharmacuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
WO2011094580A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides |
US20130028889A1 (en) | 2010-02-04 | 2013-01-31 | Ico Therapeutics Inc. | Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense |
US8962586B2 (en) | 2010-02-22 | 2015-02-24 | Curna, Inc. | Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (PYCR1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PYCR1 |
WO2011105902A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof |
WO2011105900A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof |
WO2011105901A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof |
US8877897B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-11-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
ES2743600T3 (es) | 2010-03-12 | 2020-02-20 | Brigham & Womens Hospital Inc | Métodos de tratamiento de los trastornos inflamatorios vasculares |
JP6060071B2 (ja) | 2010-03-24 | 2017-01-11 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 皮膚および線維症適用におけるrna干渉 |
EP2550000A4 (de) | 2010-03-24 | 2014-03-26 | Advirna Inc | Selbstfreisetzende rnai-verbindungen von reduzierter grösse |
WO2011119871A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Rxi Phrmaceuticals Corporation | Rna interference in ocular indications |
JP5860029B2 (ja) | 2010-03-29 | 2016-02-16 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | トランスチレチン(TTR)関連眼アミロイドーシスのためのsiRNA療法 |
WO2011123621A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides |
CN102858979B (zh) | 2010-04-09 | 2018-01-26 | 库尔纳公司 | 通过抑制成纤维细胞生长因子21(fgf21)的天然反义转录物而治疗fgf21相关疾病 |
US20130260460A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-10-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides |
WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
CN103154014B (zh) | 2010-04-28 | 2015-03-25 | Isis制药公司 | 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
US9127033B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-09-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2606057B1 (de) | 2010-04-28 | 2016-06-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modifizierte 5' diphosphat-nukleoside und daraus hergestellte oligomere verbindungen |
SI2563920T1 (sl) | 2010-04-29 | 2017-05-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulacija izražanja transtiretina |
US20130156845A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated single stranded rna |
BR112012028010A2 (pt) | 2010-05-03 | 2017-09-26 | Genentech Inc | anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero |
WO2011139387A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Opko Curna, Llc | Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt) |
TWI586356B (zh) | 2010-05-14 | 2017-06-11 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
NO2576783T3 (de) | 2010-05-26 | 2018-04-28 | ||
CA2801066C (en) | 2010-06-02 | 2021-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
US9638632B2 (en) | 2010-06-11 | 2017-05-02 | Vanderbilt University | Multiplexed interferometric detection system and method |
WO2011163121A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery |
US8980860B2 (en) | 2010-07-14 | 2015-03-17 | Curna, Inc. | Treatment of discs large homolog (DLG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DLG |
WO2012016188A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
WO2012016184A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
SG10201508118WA (en) | 2010-09-30 | 2015-11-27 | Agency Science Tech & Res | Methods and reagents for detection and treatment of esophageal metaplasia |
DK2625197T3 (en) | 2010-10-05 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
US8993533B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-03-31 | Curna, Inc. | Treatment of sialidase 4 (NEU4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NEU4 |
EP2625292B1 (de) | 2010-10-07 | 2018-12-05 | The General Hospital Corporation | Krebsbiomarker |
CA2815212A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Curna, Inc. | Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua |
DK2633052T3 (en) | 2010-10-27 | 2018-07-16 | Curna Inc | TREATMENT OF INTERFERON-RELATED DEVELOPMENT REGULATOR 1 (IFRD1) -RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IFRD1 |
WO2012064824A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
WO2012065143A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding rnas |
KR102010598B1 (ko) | 2010-11-23 | 2019-08-13 | 큐알엔에이, 인크. | Nanog에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 nanog 관련된 질환의 치료 |
WO2012079046A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes |
WO2012078967A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production |
AU2012207606B2 (en) | 2011-01-11 | 2017-02-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pegylated lipids and their use for drug delivery |
WO2012097261A2 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | The General Hospital Corporation | Methods targeting mir-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism |
WO2012106508A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Pfizer Inc. | Method of treating keloids or hypertrophic scars using antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf) |
WO2012113775A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | University Of Zurich | Ankyrin g and modulators thereof for the treatment of neurodegenerative disorders |
US9562853B2 (en) | 2011-02-22 | 2017-02-07 | Vanderbilt University | Nonaqueous backscattering interferometric methods |
SG193923A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene |
JP6188686B2 (ja) | 2011-06-09 | 2017-08-30 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | フラタキシン(fxn)への天然アンチセンス転写物の阻害によるfxn関連疾患の治療 |
SG10201800715PA (en) | 2011-06-21 | 2018-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof |
EP2723351B1 (de) | 2011-06-21 | 2018-02-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der expression von protein-c (proc)-genen |
MX344807B (es) | 2011-06-21 | 2017-01-09 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibicion de genes para alipoproteina c-iii (apoc3). |
WO2012178033A2 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
EP2739735A2 (de) | 2011-08-01 | 2014-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zur verbesserung der erfolgsquote von hämatopoetischen stammzellentransplantaten |
JP6129844B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-05-17 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 多量体オリゴヌクレオチド化合物 |
AU2012308302A1 (en) | 2011-09-14 | 2014-03-20 | Northwestern University | Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier |
WO2013049328A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Di-aliphatic substituted pegylated lipids |
EP2766482B1 (de) | 2011-10-11 | 2016-12-07 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Mikro-rnas in neurodegenerativen erkrankungen |
DK2790736T3 (en) | 2011-12-12 | 2018-05-07 | Oncoimmunin Inc | In vivo delivery of oligonucleotides |
CN104114572A (zh) | 2011-12-16 | 2014-10-22 | 现代治疗公司 | 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物 |
CN110438125A (zh) | 2012-03-15 | 2019-11-12 | 科纳公司 | 通过抑制脑源神经营养因子(bdnf)的天然反义转录物治疗bdnf相关疾病 |
EP2833920A2 (de) | 2012-04-02 | 2015-02-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modifizierte polynukleotide zur herstellung von biologischen stoffen und proteinen in zusammenhang mit erkrankungen beim menschen |
AU2013243949A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
AU2013248981B2 (en) | 2012-04-20 | 2018-11-29 | Aptamir Therapeutics, Inc. | Mirna modulators of thermogenesis |
US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
US9273949B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-03-01 | Vanderbilt University | Backscattering interferometric methods |
DK2850186T3 (en) | 2012-05-16 | 2019-04-08 | Translate Bio Ma Inc | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR MODULATING SMN GENFAMILY EXPRESSION |
KR102028784B1 (ko) | 2012-05-16 | 2019-10-04 | 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 | 유전자 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
CA2880833A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Aptamir Therapeutics, Inc. | Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders |
RU2015119411A (ru) | 2012-11-15 | 2017-01-10 | Рош Инновейшен Сентер Копенгаген А/С | Конъюгаты антисмысловых соединений, направленные на аполипопротеин в |
PL2922554T3 (pl) | 2012-11-26 | 2022-06-20 | Modernatx, Inc. | Na zmodyfikowany na końcach |
EP2946014A2 (de) | 2013-01-17 | 2015-11-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor-polynukleotide zur veränderung zellulärer phänotypen |
MY177989A (en) | 2013-01-30 | 2020-09-28 | Hoffmann La Roche | Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates |
WO2014118272A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Santaris Pharma A/S | Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates |
WO2014130922A1 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for treating fungal infections |
US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
WO2014160129A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
WO2014160871A2 (en) | 2013-03-27 | 2014-10-02 | The General Hospital Corporation | Methods and agents for treating alzheimer's disease |
WO2014172698A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay |
BR112015029139B1 (pt) | 2013-05-22 | 2022-07-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc | Agente de rnai de fita dupla para inibição da expressão de serpina1 em uma célula, seus usos, bem como composição farmacêutica e método in vitro de inibição da expressão de serpina1 em uma célula |
JP6869720B2 (ja) | 2013-06-13 | 2021-05-12 | アンチセンス セラピューティクス リミテッド | 併用療法 |
BR112015032432B1 (pt) | 2013-06-27 | 2023-02-07 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligômero antissenso, conjugados de oligonucleotídeo antissenso, composição farmacêutica, uso dos mesmos para o tratamento da hipercolesterolemia ou distúrbios relacionados e método in vitro para reduzir os níveis de expressão e/ou a atividade de pcsk9 em uma célula |
AU2014287009B2 (en) | 2013-07-11 | 2020-10-29 | Modernatx, Inc. | Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding CRISPR related proteins and synthetic sgRNAs and methods of use |
EP4079745A1 (de) | 2013-08-08 | 2022-10-26 | The Scripps Research Institute | Verfahren zur ortsspezifischen enzymatischen in-vitro-markierung von nukleinsäuren durch zugabe von unnatürlichen nukleotiden |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
AU2014315287A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
MX2016004230A (es) | 2013-10-02 | 2016-10-21 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2. |
EP3052521A1 (de) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynukleotide zur codierung von low-density-lipoprotein-rezeptor |
SG11201602631XA (en) | 2013-10-04 | 2016-05-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
KR102252561B1 (ko) | 2013-11-22 | 2021-05-20 | 미나 테라퓨틱스 리미티드 | C/ebp 알파 짧은 활성화 rna 조성물 및 사용 방법 |
CN113151180A (zh) | 2013-12-02 | 2021-07-23 | 菲奥医药公司 | 癌症的免疫治疗 |
CA2844640A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-06 | The University Of British Columbia | Method for treatment of castration-resistant prostate cancer |
AU2014362262B2 (en) | 2013-12-12 | 2021-05-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component iRNA compositions and methods of use thereof |
DK3102197T3 (en) | 2014-02-04 | 2018-11-19 | Genentech Inc | Smoothened mutant and methods for its use |
CN113057959A (zh) | 2014-02-11 | 2021-07-02 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法 |
EP3129493B1 (de) | 2014-04-09 | 2021-07-07 | The Scripps Research Institute | Import von unnatürlichen oder modifizierten nukleosid-triphosphaten in zellen mittels nukleinsäure-triphosphattransportern |
WO2015161170A2 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
CA2947270A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating cancer using nucleic acids targeting mdm2 or mycn |
WO2015171918A2 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Compositions and uses for treatment thereof |
WO2015175510A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder |
GB201408623D0 (en) | 2014-05-15 | 2014-07-02 | Santaris Pharma As | Oligomers and oligomer conjugates |
SG10202104570TA (en) | 2014-05-22 | 2021-06-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof |
AU2015272128B2 (en) | 2014-06-10 | 2021-10-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Antisense oligonucleotides useful in treatment of Pompe disease |
WO2015200697A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | The General Hospital Corporation | Targeting human satellite ii (hsatii) |
EP4159741A1 (de) | 2014-07-16 | 2023-04-05 | ModernaTX, Inc. | Verfahren zur herstellung eines chimären polynukleotids zur kodierung eines polypeptids mit einer triazolhaltigen internukleotid-bindung |
US20170210788A1 (en) | 2014-07-23 | 2017-07-27 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of intrabodies |
US10653747B2 (en) | 2014-07-31 | 2020-05-19 | Uab Research Foundation | ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol |
EP3185910A4 (de) | 2014-08-29 | 2018-01-10 | Children's Medical Center Corporation | Verfahren und zusammensetzungen zur krebsbehandlung |
WO2016033424A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Genzyme Corporation | Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b |
KR20230037676A (ko) | 2014-09-05 | 2023-03-16 | 피오 파마슈티칼스 코프. | Tyr 또는 mmp1을 표적화하는 핵산을 사용한 노화 및 피부 장애의 치료 방법 |
EP3191591A1 (de) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gegen komplementkomponente c5 gerichtete polynukleotidwirkstoffe und verfahren zur verwendung davon |
EP3663403A1 (de) | 2014-09-26 | 2020-06-10 | University of Massachusetts | Rna-modulierende stoffe |
WO2016061487A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
WO2016069694A2 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
CA2968114A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
AU2015349680A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-06-08 | Northwestern University | The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
US9517270B2 (en) | 2014-12-08 | 2016-12-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Lipocationic polymers and uses thereof |
WO2016100716A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Vasant Jadhav | Reversirtm compounds |
EP3247988A4 (de) | 2015-01-23 | 2018-12-19 | Vanderbilt University | Robustes interferometer und verfahren zur verwendung davon |
US10676726B2 (en) | 2015-02-09 | 2020-06-09 | Duke University | Compositions and methods for epigenome editing |
AU2016219263B2 (en) | 2015-02-13 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (PNPLA3) iRNA compositions and methods of use thereof |
US20180200387A1 (en) | 2015-02-23 | 2018-07-19 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies |
US10961532B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-30 | The General Hospital Corporation | Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome |
WO2016164746A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
WO2016201301A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
EP3310918B1 (de) | 2015-06-18 | 2020-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gegen hydroxysäureoxidase (glycolat-oxidase, hao1) gerichtete polynukleotidwirkstoffe und verfahren zur verwendung davon |
WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
EP3314250A4 (de) | 2015-06-26 | 2018-12-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Auf tetraspanin 33 (tspann33) in myeloidabgeleiteten suppressorzellen abzielende krebstherapie |
US10590425B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-03-17 | Caris Science, Inc. | Therapeutic oligonucleotides |
US10808247B2 (en) | 2015-07-06 | 2020-10-20 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
KR20180026739A (ko) | 2015-07-06 | 2018-03-13 | 알엑스아이 파마슈티칼스 코포레이션 | 슈퍼옥시드 디스뮤타제 1 (sod1)을 표적화하는 핵산 분자 |
US10494632B2 (en) | 2015-07-10 | 2019-12-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS) compositions and methods of use thereof |
JP2018520683A (ja) | 2015-07-17 | 2018-08-02 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 多標的単一体コンジュゲート |
US10941176B2 (en) | 2015-07-28 | 2021-03-09 | Caris Science, Inc. | Therapeutic oligonucleotides |
CN114525280A (zh) | 2015-09-02 | 2022-05-24 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的iRNA组合物及其使用方法 |
JP7041616B2 (ja) | 2015-09-14 | 2022-03-24 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | リポカチオン性デンドリマーおよびその使用 |
JP2018532402A (ja) | 2015-09-24 | 2018-11-08 | クリスパー セラピューティクス アーゲー | Rnaプログラム可能エンドヌクレアーゼの新規のファミリーならびにゲノム編集および他の適用におけるそれらの使用 |
US11021707B2 (en) | 2015-10-19 | 2021-06-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding RNA |
CA3000931A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy |
EP3370734B1 (de) | 2015-11-05 | 2023-01-04 | Children's Hospital Los Angeles | Antisense-oligo zur verwendung bei der behandlung von akuter myeloischer leukämie |
EP3371305A1 (de) | 2015-11-06 | 2018-09-12 | Crispr Therapeutics AG | Materialien und verfahren zur behandlung der glycogenspeicherkrankheit des typs 1a |
WO2017087708A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity |
JP6932698B2 (ja) | 2015-12-01 | 2021-09-08 | クリスパー・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフトCRISPR Therapeutics AG | アルファ1アンチトリプシン欠乏症の治療のための材料および方法 |
CA3007152A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease |
US11761007B2 (en) | 2015-12-18 | 2023-09-19 | The Scripps Research Institute | Production of unnatural nucleotides using a CRISPR/Cas9 system |
BR112018012894A2 (pt) | 2015-12-23 | 2018-12-04 | Crispr Therapeutics Ag | materiais e métodos para tratamento de esclerose lateral amiotrófica e/ou degeneração lobular frontotemporal |
WO2017132483A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Vanderbilt University | Free-solution response function interferometry |
EP3411078A1 (de) | 2016-02-02 | 2018-12-12 | Crispr Therapeutics AG | Materialien und verfahren zur behandlung von schwerer kombinierter immundefizienz (scid) oder omenn-syndrom |
JP2019509721A (ja) | 2016-02-04 | 2019-04-11 | キュリス,インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
EP3416689B1 (de) | 2016-02-18 | 2023-01-18 | CRISPR Therapeutics AG | Materialien und verfahren zur behandlung von schwerer kombinierter immundefizienz (scid) oder omenn syndrome |
WO2017147087A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment methods for fibrosis targeting smoc2 |
EP3430141B1 (de) | 2016-03-14 | 2020-12-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Oligonukleotide zur reduktion der pd-l1-expression |
EP3429632B1 (de) | 2016-03-16 | 2023-01-04 | CRISPR Therapeutics AG | Materialien und verfahren zur behandlung von erblicher haemochromatose |
US10731166B2 (en) | 2016-03-18 | 2020-08-04 | Caris Science, Inc. | Oligonucleotide probes and uses thereof |
MX2018012729A (es) | 2016-04-18 | 2019-07-04 | Crispr Therapeutics Ag | Materiales y metodos para el tratamiento de hemoglobinopatias. |
WO2017191503A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
WO2017201076A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Cationic sulfonamide amino lipids and amphiphilic zwitterionic amino lipids |
WO2017205686A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Caris Science, Inc. | Oligonucleotide probes and uses thereof |
EP3469083A1 (de) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gegen komplementkomponente c5 gerichtete irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur behandlung von paroxysmaler nächtlicher hämoglobinurie (pnh) |
ES2929047T3 (es) | 2016-06-24 | 2022-11-24 | Scripps Research Inst | Transportador de nucleósido trifosfato novedoso y usos del mismo |
US11564997B2 (en) | 2016-06-29 | 2023-01-31 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders |
US11427838B2 (en) | 2016-06-29 | 2022-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and other related disorders |
EP3478313B1 (de) | 2016-06-29 | 2022-05-04 | CRISPR Therapeutics AG | Materialien und verfahren zur behandlung von amyotropher lateralsklerose (als) und anderen verwandten erkrankungen |
AU2017292173B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-01-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of pain related disorders |
US11801313B2 (en) | 2016-07-06 | 2023-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of pain related disorders |
WO2018007871A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis |
US11253601B2 (en) | 2016-07-11 | 2022-02-22 | Translate Bio Ma, Inc. | Nucleic acid conjugates and uses thereof |
WO2018020323A2 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of fatty acid disorders |
NL2017294B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides. |
NL2017295B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Antisense oligomeric compound for Pompe disease |
US11459568B2 (en) | 2016-10-31 | 2022-10-04 | University Of Massachusetts | Targeting microRNA-101-3p in cancer therapy |
TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子A1 iRNA組成物及其使用方法 |
JP7206214B2 (ja) | 2016-12-13 | 2023-01-17 | シアトル チルドレンズ ホスピタル (ディービーエイ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート) | インビトロ及びインビボで操作された細胞において発現された化学誘導シグナル伝達複合体の外因性薬物活性化の方法 |
KR20230166146A (ko) | 2016-12-16 | 2023-12-06 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스티레틴(TTR) iRNA 조성물을 사용하여 TTR-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법 |
EP3571321A1 (de) | 2017-01-23 | 2019-11-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Varianten von hydroxysteroid-17-beta-dehydrogenase 13 (hsd17b13) und verwendungen davon |
WO2018154418A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders |
US11407997B2 (en) | 2017-02-22 | 2022-08-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (PH1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (AGXT) gene related conditions or disorders |
WO2018154462A2 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders |
AU2018224387A1 (en) | 2017-02-22 | 2019-09-05 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for gene editing |
US11559588B2 (en) | 2017-02-22 | 2023-01-24 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of Spinocerebellar Ataxia Type 1 (SCA1) and other Spinocerebellar Ataxia Type 1 Protein (ATXN1) gene related conditions or disorders |
CN110913898B (zh) | 2017-04-18 | 2024-04-05 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 具有乙肝病毒(hbv)感染的受试者的治疗方法 |
US20200384115A1 (en) | 2017-04-21 | 2020-12-10 | The Broad Institute , Inc. | Targeted delivery to beta cells |
US11433131B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-09-06 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (SNAs) |
CA3062506A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-05-23 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
US20200131555A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-04-30 | Synthorx, Inc. | Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof |
EP3652317A1 (de) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lactatdehydrogenase-a (ldha)-irna-zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
SG11202000939PA (en) | 2017-08-03 | 2020-02-27 | Synthorx Inc | Cytokine conjugates for the treatment of proliferative and infectious diseases |
EP4219715A3 (de) | 2017-09-08 | 2023-09-06 | MiNA Therapeutics Limited | Stabilisierte cebpa-sarna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
EP4233880A3 (de) | 2017-09-08 | 2023-09-20 | MiNA Therapeutics Limited | Hnf4a-sarna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
MA50833A (fr) | 2017-10-17 | 2020-08-26 | Bayer Healthcare Llc | Compositions et méthodes pour l'édition génique pour l'hémophilie a |
EP3701029A1 (de) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materialien und verfahren zur behandlung von hämoglobinopathien |
AU2018360697A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof |
EP3707256A1 (de) | 2017-11-09 | 2020-09-16 | CRISPR Therapeutics AG | Selbstinaktivierende (sin) crispr/cas- oder crispr/cpf1-systeme und verwendungen davon |
WO2019100039A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
AU2018372763A1 (en) | 2017-11-21 | 2020-05-28 | Bayer Healthcare Llc | Materials and methods for treatment of autosomal dominant Retinitis Pigmentosa |
CA3084955A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crispr-cas9 modified cd34+ human hematopoietic stem and progenitor cells and uses thereof |
WO2019118935A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Novel rna-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications |
MX2020006012A (es) | 2017-12-18 | 2020-09-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de arni de la caja 1 del grupo de alta movilidad (hmgb1) y métodos de uso de las mismas. |
CN111836892A (zh) | 2017-12-21 | 2020-10-27 | 克里斯珀医疗股份公司 | 用于治疗2a型乌谢尔综合征的材料和方法 |
WO2019123430A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Casebia Therapeutics Llp | Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp) |
CA3088180A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin |
US20190233816A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications |
US11268077B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
US11566236B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
EP3752616A1 (de) | 2018-02-16 | 2020-12-23 | CRISPR Therapeutics AG | Zusammensetzungen und verfahren zur geneditierung durch targeting von fibrinogen-alpha |
SG11202007728QA (en) | 2018-02-26 | 2020-09-29 | Synthorx Inc | Il-15 conjugates and uses thereof |
CN112424348A (zh) | 2018-03-19 | 2021-02-26 | 克里斯珀医疗股份公司 | 新颖的rna-可编程的内切核酸酶系统及其用途 |
WO2019186514A2 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn | Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity |
JP2021520781A (ja) | 2018-04-06 | 2021-08-26 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーションChildren’S Medical Center Corporation | 体細胞リプログラミングおよびインプリンティングのモジュレートのための組成物および方法 |
US11566246B2 (en) | 2018-04-12 | 2023-01-31 | Mina Therapeutics Limited | SIRT1-saRNA compositions and methods of use |
WO2019204668A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease |
TW202016301A (zh) | 2018-05-07 | 2020-05-01 | 美商阿里拉姆製藥股份有限公司 | 肝外遞送技術 |
TW202016304A (zh) | 2018-05-14 | 2020-05-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 血管收縮素原(AGT)iRNA組成物及其使用方法 |
TW202023574A (zh) | 2018-08-13 | 2020-07-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | B型肝炎病毒(HBV)dsRNA劑組合物及其使用方法 |
WO2020037125A1 (en) | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
CA3110661A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
AU2019344776A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-01-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of use thereof |
TW202028465A (zh) | 2018-09-28 | 2020-08-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 甲狀腺素運載蛋白(TTR)iRNA組成物及其治療或預防TTR相關眼部疾病之使用方法 |
AU2019362000A1 (en) | 2018-10-17 | 2021-05-20 | Bayer Healthcare Llc | Compositions and methods for delivering transgenes |
US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
EP3898977A1 (de) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von kcnt1-assoziierten erkrankungen |
SI3897672T1 (sl) | 2018-12-20 | 2024-02-29 | Humabs Biomed Sa | Kombinirana terapija HBV |
MX2021008628A (es) | 2019-01-16 | 2021-11-17 | Genzyme Corp | Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas. |
KR20210123299A (ko) | 2019-02-06 | 2021-10-13 | 신톡스, 인크. | Il-2 콘쥬게이트 및 이의 사용 방법 |
AU2020221340A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-09-16 | Bayer Healthcare Llc | Gene editing for hemophilia A with improved Factor VIII expression |
WO2020171889A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | University Of Rochester | Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease |
SG11202109741VA (en) | 2019-03-12 | 2021-10-28 | Crispr Therapeutics Ag | Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof |
US20220211740A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-07-07 | Mina Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
KR20220036914A (ko) | 2019-05-13 | 2022-03-23 | 비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스(hbv) 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
CA3138915A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oral delivery of oligonucleotides |
BR112021025130A2 (pt) | 2019-06-14 | 2022-03-15 | Scripps Research Inst | Reagentes e métodos para replicação, transcrição e tradução em organismos semissintéticos |
WO2021022108A2 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021022109A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021030522A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
KR20220047598A (ko) | 2019-08-15 | 2022-04-18 | 신톡스, 인크. | Il-2 콘쥬게이트를 사용한 면역 종양학 병용 요법 |
EP4017539A1 (de) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | MiNA Therapeutics Limited | Oligonukleotidkonjugatzusammensetzungen und verwendungsverfahren |
US20210054040A1 (en) | 2019-08-23 | 2021-02-25 | Synthorx, Inc. | Novel il-15 conjugates and uses thereof |
WO2021046122A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
KR20220061158A (ko) | 2019-09-10 | 2022-05-12 | 신톡스, 인크. | 자가면역질환을 치료하기 위한 il-2 접합체 및 사용 방법 |
WO2021067747A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression |
EP4045652A1 (de) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna-zusammensetzungen eines elements der solute-carrier-familie und verwendungsverfahren dafür |
BR112022007540A2 (pt) | 2019-10-22 | 2022-07-12 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de componente complementar c3 e métodos de uso das mesmas |
CA3155921A1 (en) | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | HUNTINGTINE (HTT) TARGETING RNAI AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP4051796A1 (de) | 2019-11-01 | 2022-09-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zum unterdrücken der dnajb1-prkaca-fusionsgenexpression |
JP2022554272A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-28 | シンソークス, インコーポレイテッド | インターロイキン10コンジュゲートおよびその使用 |
WO2021092145A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transthyretin (ttr) irna composition and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases |
KR20220110749A (ko) | 2019-11-06 | 2022-08-09 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 간외 전달 |
CN114981431A (zh) | 2019-11-13 | 2022-08-30 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于治疗血管紧张素原(agt)相关病症的方法和组合物 |
EP4061945A1 (de) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3)-rnai-wirkstoffzusammensetzungen und verfahren zu deren verwendung |
JP2023506181A (ja) | 2019-12-13 | 2023-02-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト第9染色体オープンリーディングフレーム72(C9ORF72)iRNA剤組成物およびその使用方法 |
WO2021126734A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
WO2021122944A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa |
WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
EP4103714A1 (de) | 2020-02-10 | 2022-12-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zum unterdrücken der vegf-a expression |
EP4107265A1 (de) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein-c3 (apoc3)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
EP4114947A1 (de) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Komplementkomponenten-c3-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur behandlung oder prävention von mit komplementkomponenten-c3-assoziierten erkrankungen |
KR20220152270A (ko) | 2020-03-06 | 2022-11-15 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스티레틴 (ttr)의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
EP4114948A1 (de) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
EP4121534A1 (de) | 2020-03-18 | 2023-01-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von patienten mit einer heterozygoten alaninglyoxylat-aminotransferase-genvariante (agxt) |
JP2023519274A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-10 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | コロナウイルスiRNA組成物およびその使用方法 |
WO2021202443A2 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Alnylam Pharmaceucticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
JP2023520582A (ja) | 2020-04-06 | 2023-05-17 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Myoc発現をサイレンシングするための組成物および方法 |
EP4133076A1 (de) | 2020-04-07 | 2023-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna-zusammensetzungen aus angiotensin-konvertierendem enzym 2 (ace2) und verfahren zur verwendung davon |
US20230159933A1 (en) | 2020-04-07 | 2023-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing scn9a expression |
EP4133077A1 (de) | 2020-04-07 | 2023-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna-zusammensetzungen mit transmembran-serinprotease 2 (tmprss2) und verfahren zur verwendung davon |
CN115955972A (zh) | 2020-04-27 | 2023-04-11 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 载脂蛋白E(APOE)iRNA剂组合物及其使用方法 |
AU2021265813A1 (en) | 2020-04-30 | 2022-11-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of use thereof |
WO2021231692A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof) |
CA3162416C (en) | 2020-05-15 | 2023-07-04 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1) |
WO2021231679A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2) |
EP4150086A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten bearbeitung von leucinreicher repeat-kinase 2 (lrrk2) |
WO2021231691A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi) |
EP4150078A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten editierung von argininosuccinat-lyase (asl) |
WO2021231680A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) |
EP4150077A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten bearbeitung von transmembrankanalähnlichem protein 1 (tmc1) |
US20230183707A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
US20230203484A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-06-29 | Wave Life Sciences Ltd. | Double stranded oligonucleotide compositions and methods relating thereto |
AR122534A1 (es) | 2020-06-03 | 2022-09-21 | Triplet Therapeutics Inc | Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3 |
EP4162050A1 (de) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur verabreichung durch inhalation |
CA3184289A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof |
KR20230042023A (ko) | 2020-06-24 | 2023-03-27 | 비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 | 조작된 b형 간염 바이러스 중화 항체 및 이의 용도 |
AU2021296622A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-02-23 | Synthorx, Inc. | Immuno oncology combination therapy with IL-2 conjugates and anti-EGFR antibodies |
JP2023540429A (ja) | 2020-07-10 | 2023-09-25 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | てんかんを治療するための方法及び組成物 |
WO2022011214A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Circular sirnas |
EP4217489A1 (de) | 2020-09-24 | 2023-08-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidylpeptidase 4 (dpp4)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
US20220290136A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-09-15 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
WO2022076291A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof |
BR112023006364A2 (pt) | 2020-10-09 | 2023-05-09 | Synthorx Inc | Terapia de combinação de imuno-oncologia com conjugados de il-2 e pembrolizumabe |
KR20230084204A (ko) | 2020-10-09 | 2023-06-12 | 신톡스, 인크. | Il-2 콘쥬게이트를 사용한 면역 종양학 치료법 |
WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
EP4244355A1 (de) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gerinnungsfaktor-v (f5)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
WO2022125490A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022147214A2 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs |
WO2022147223A2 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs |
EP4274896A1 (de) | 2021-01-05 | 2023-11-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Komplementkomponente 9 (c9)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
WO2022174101A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Synthorx, Inc. | Skin cancer combination therapy with il-2 conjugates and cemiplimab |
KR20230146048A (ko) | 2021-02-12 | 2023-10-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(sod1) irna 조성물 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1- (sod1-) 관련 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 이의 사용 방법 |
EP4291243A1 (de) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Synthorx, Inc. | Lungenkrebskombinationstherapie mit il-2-konjugaten und einem anti-pd-1-antikörper oder antigenbindendem fragment davon |
EP4298220A1 (de) | 2021-02-25 | 2024-01-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prionprotein (prnp)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
IL305153A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of using them |
IL305418A (en) | 2021-03-04 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them |
WO2022192519A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
CA3214137A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Mina Therapeutics Limited | Tmem173 sarna compositions and methods of use |
IL307239A (en) | 2021-03-29 | 2023-11-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Preparations containing Huntingtin IRNA factor (HTT) and methods of using them |
WO2022212153A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof |
JP2024516168A (ja) | 2021-04-22 | 2024-04-12 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | がんを治療するための組成物および方法 |
BR112023022284A2 (pt) | 2021-04-26 | 2023-12-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de protease transmembrana, serina 6 (tmprss6) e métodos de uso da mesma |
EP4330396A1 (de) | 2021-04-29 | 2024-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Signalwandler und aktivator von transkriptionsfaktor 6 (stat6)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
WO2022245583A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022246023A1 (en) | 2021-05-20 | 2022-11-24 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
WO2022256283A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Korro Bio, Inc. | Methods for restoring protein function using adar |
TW202317762A (zh) | 2021-06-02 | 2023-05-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 含有類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)的iRNA組成物及其使用方法 |
TW202313117A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 美商欣爍克斯公司 | 包含il-2接合物及西妥昔單抗(cetuximab)之頭頸癌組合療法 |
TW202308663A (zh) | 2021-06-04 | 2023-03-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 人類染色體9開讀框72(C9ORF72)iRNA劑組成物及其使用方法 |
AR126070A1 (es) | 2021-06-08 | 2023-09-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de stargardt y/o trastornos asociados con la proteína transportadora de retinol 4 (rbp4) |
EP4101928A1 (de) | 2021-06-11 | 2022-12-14 | Bayer AG | Programmierbare typ-v-rna-endonukleasesysteme |
BR112023023768A2 (pt) | 2021-06-11 | 2024-02-27 | Bayer Ag | Sistemas de endonucleases programáveis por rna tipo v |
US20230194709A9 (en) | 2021-06-29 | 2023-06-22 | Seagate Technology Llc | Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics |
WO2023278410A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
AU2022303164A1 (en) | 2021-06-30 | 2024-01-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder |
WO2023283403A2 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bis-rnai compounds for cns delivery |
WO2023285431A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa |
TW202333748A (zh) | 2021-07-19 | 2023-09-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 用於處置具有或有風險發展非原發性高草酸鹽尿疾病或病症的個體的方法及組成物 |
KR20240036041A (ko) | 2021-07-21 | 2024-03-19 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 대사 장애-연관 표적 유전자 iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 |
IL309905A (en) | 2021-07-23 | 2024-03-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IRNA compositions in β-catenin (CTNNB1) and methods of using them |
WO2023009687A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof |
WO2023014677A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof |
TW202337474A (zh) | 2021-08-04 | 2023-10-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 用於緘默血管收縮素原(AGT)的iRNA組成物及方法 |
TW202334413A (zh) | 2021-08-13 | 2023-09-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 第十二因子(F12)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4144841A1 (de) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Bayer AG | Neue programmierbare rna-endonuklease-systeme mit verbesserter pam-spezifität und deren verwendung |
WO2023044370A2 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3) |
WO2023044094A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof |
CA3234887A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Extra-hepatic delivery irna compositions and methods of use thereof |
WO2023069603A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing |
AR127477A1 (es) | 2021-10-29 | 2024-01-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE ARNi CONTRA EL FACTOR B DEL COMPLEMENTO (CFB) Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS |
TW202334418A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 杭丁頓(HTT)iRNA劑組成物及其使用方法 |
WO2023099884A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mina Therapeutics Limited | Pax6 sarna compositions and methods of use |
WO2023122573A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2023118349A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
WO2023118068A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel small type v rna programmable endonuclease systems |
WO2023122750A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab |
WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
WO2023170435A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mina Therapeutics Limited | Il10 sarna compositions and methods of use |
WO2023194359A1 (en) | 2022-04-04 | 2023-10-12 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a |
WO2023220744A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Single-stranded loop oligonucleotides |
WO2023237587A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel small type v rna programmable endonuclease systems |
WO2024006999A2 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
WO2024056880A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Alia Therapeutics Srl | Enqp type ii cas proteins and applications thereof |
WO2024073732A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified double-stranded rna agents |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4196281A (en) * | 1976-10-20 | 1980-04-01 | Regents Of The University Of California | Psoralens |
FR2540122B1 (fr) * | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
FR2568254B1 (fr) * | 1984-07-25 | 1988-04-29 | Centre Nat Rech Scient | Application d'oligonucleotides lies a un agent intercalant, notamment a titre de medicament |
FR2586704B1 (fr) * | 1985-09-04 | 1987-12-18 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation et a un groupe chimique activable, leur synthese et leurs applications a titre de nucleases artificielles specifiques de sequences. centre national de la recherche scientifique (cnrs) |
EP0266099A3 (de) * | 1986-10-28 | 1990-09-19 | The Johns Hopkins University | Alkyl- oder Arylphosphonat-Oligonukleosid, das sich mit Nukleinesäuren vernetzen kann oder das Nukleinsäure spalten kann |
-
1987
- 1987-11-12 DE DE19873738460 patent/DE3738460A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-10 JP JP63282651A patent/JPH01160994A/ja active Pending
- 1988-11-11 EP EP19880118869 patent/EP0316016A3/de not_active Withdrawn
- 1988-11-14 US US07/270,243 patent/US5112963A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01160994A (ja) | 1989-06-23 |
EP0316016A3 (de) | 1991-03-27 |
EP0316016A2 (de) | 1989-05-17 |
US5112963A (en) | 1992-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3738460A1 (de) | Modifizierte oligonukleotide | |
EP0680969B1 (de) | Modifizierte Oligonukleotide, deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
EP0707591B1 (de) | Methylphosphonsäureester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
CN108137492B (zh) | 寡核苷酸组合物及其方法 | |
EP0626387B1 (de) | Nukleoside und Oligonukleotide mit 2'-Ethergruppen | |
JP2022000023A (ja) | オリゴヌクレオチド組成物およびその方法 | |
EP0152459B1 (de) | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden | |
DE69932611T2 (de) | 3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten | |
US20230203087A1 (en) | Oligonucleotide compositions and methods thereof | |
US6031086A (en) | Antisense oligonucleitide containing compositions and method of forming duplexes | |
EP0552766A2 (de) | Oligonucleotidanaloga, deren Herstellung und Verwendung | |
DE4438918A1 (de) | Modifizierte Oligonukleotide, deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
WO1993016091A1 (de) | Neue liponucleotide, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
JPS6144820A (ja) | 遺伝子発現の選択的阻害剤 | |
EP0552767B1 (de) | 3'-Derivatisierte Oligonucleotidanaloga mit nichtnucleotidischen Gruppierungen, deren Herstellung und Verwendung | |
DE4408528A1 (de) | Peptid-Oligonucleotid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
KR20210008369A (ko) | 7'-5'-알파-아노머-이중고리상 당 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 컨쥬게이트 | |
JP2023526533A (ja) | 二本鎖オリゴヌクレオチド組成物及びそれに関連する方法 | |
DE19935303A1 (de) | Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5 | |
EP0593901A2 (de) | Oligoribonucleotid- und Ribozym-Analoga mit terminalen 3'-3'-bzw.5'-5'-Verknüpfungen | |
CA3068165A1 (en) | Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules | |
Sergheraert et al. | Synthesis and anti-HIV evaluation of D4T and D4T 5'-monophosphate prodrugs | |
DE69725440T2 (de) | 2-substituierte nukleosid- und oligonukleotid- derivate | |
DD294947A5 (de) | Verfahren zur herstellung von acylierten epipodophyllotoxinderivaten | |
US8247540B2 (en) | Caged nucleotides and oligonucleotides and their application |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |