DE3612538A1

DE3612538A1 - Stabilisierung von quecksilberhaltigen konservierungsmitteln in augentropfen

Info

Publication number: DE3612538A1
Application number: DE19863612538
Authority: DE
Inventors: Jean Dr Doulakas
Original assignee: Dispersa AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1986-04-14
Filing date: 1986-04-14
Publication date: 1987-10-15
Also published as: DK157987D0; DK157987A; EP0243308A3; HK26294A; CA1306684C; DK164643B; DK164643C; EP0243308A2; US4829083A; JPS62242618A; DE3612538C2; JPH0774162B2; EP0243308B1

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Stabilisierung von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln in Augentropfen durch den Zusatz von 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol (Trometamol) oder einem Homologen davon mit bis zu 10 C-Atomen. Durch die Erfindung wird eine erhöhte Stabilität von quecksilberhaltige Konservierungsmittel enthaltenden Augentropfen sowie eine verbesserte Verträglichkeit dieser Präparate im Auge erreicht.

Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen im Auge werden häufig in flüssiger Form formuliert und in Tropfenform verabreicht. Bei Augentropfen ist in den meisten europäischen und anderen Ländern eine Konservierung der Präparate vorgeschrieben, d. h. ein Schutz gegen einen Befall und eine anschließende Vermehrung von Mikroorganismen durch den Zusatz einer Komponente, die in der Lage ist, eine sekundäre Kontamination zu verhindern oder sie zumindest einzudämmen.

Als besonders gut geeignete Konservierungsmittel haben sich für die Verwendung in Augentropfen bestimmte quecksilberhaltige Stoffe erwiesen, wie Phenylquecksilberborat (Merfen) und das Natriumsalz von 2-(Äthylmercurithio)- benzoesäure (Thiomersal).

Die quecksilberhaltigen Konservierungsmittel für Augentropfen haben jedoch verschiedene Nachteile. Beispielsweise lagern sie sich im Lauf der Zeit an der Oberfläche der Innenseite der Kunststoffbehälter ab, in denen Augentropfen üblicherweise aufbewahrt werden. So nimmt der Gehalt an quecksilberhaltigem Konservierungsmittel in Kunststoff-Fläschchen aus Niederdruckpolyäthylen bereits innerhalb von wenigen Wochen auf unter etwa 80% des ursprünglichen Gehalts ab und nach 1/2 bis 1 Jahr befindet sich praktisch kein oder nur mehr eine sehr geringe Menge quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in der Augentropfen-Formulierung.

Ein weiterer Nachteil der quecksilberhaltigen Konservierungsmittel ist ihre geringe Stabilität in wäßriger Lösung. Beispielsweise ist das wegen seiner hervorragenden Konservierungseigenschaften besonders häufig verwendete Thiomersal in wäßriger Lösung unstabil.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel enthaltendes flüssiges Augenarzneimittel zu schaffen, das ausgezeichnete Stabilität für einen ausreichenden Zeitraum von Lagerung und Benutzung aufweist. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß durch den Zusatz von bestimmten Aminopolyolen eine Stabilisierung der quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln in flüssigen Augenarzneimitteln erreicht werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel enthaltendes, in Tropfenform zu verabreichendes Augenarzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es zur Stabilisierung des Konservierungsmittels 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3- propandiol oder ein Homologes davon mit bis zu 10 C-Atomen enthält. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol oder einem Homologen davon mit bis zu 10 C-Atomen zur Stabilisierung von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln in Augentropfen.

Das 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, das unter verschiedenen Bezeichnungen bekannt ist (Tromethamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Tris, THAM, Trisamin, Tromethan; internationaler Freiname: Trometamol) hat die folgende Formel:

Mol.-Gew.: 121,14 C₄H₁₁NO₃

Trometamol wird als Standard in der Maßanalyse sowie als Puffer für mikrobiologische und pharmazeutische Zwecke verwendet. Ferner wird es in der Kosmetik als Emulgator und in der Chemie, insbesondere der pharmazeutischen Chemie, als Lösungsvermittler eingesetzt. Außerdem wird es in der Medizin gegen Acidosis in Form von intravenösen Injektionen verabreicht.

Die Homologen von 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, die für die Zwecke der Erfindung brauchbar sind, können bis zu 10 C-Atome aufweisen. Diese homologen Verbindungen ergeben sich durch den Einbau weiterer Kohlenstoffatome an einer oder mehreren Stellen des vorstehend gezeigten Molekülgerüstes. Bevorzugt sind die Homologen mit 5 bis 7 C-Atomen.

Durch den Zusatz des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Stabilisators werden quecksilberhaltige Konservierungsmittel in flüssigen Augenheilmitteln wirksam stabilisiert. Es hat sich gezeigt, daß das Trometamol bzw. seine Homologen mit bis zu 10 C-Atomen die Ablagerung der quecksilberhaltigen Konservierungsmittel auf der Oberfläche der Kunststoffbehälter verhindern. Das quecksilberhaltige Konservierungsmittel bleibt bei Zusatz des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Stabilisators für mehrere Jahre in der Lösung.

Der erfindungsgemäß vorgeschlagene Stabilisator hat den weiteren Vorteil, daß er die Neigung bestimmter quecksilberhaltiger Konservierungsmittel zur Zersetzung in wäßriger Lösung unterdrückt. Dieser Vorteil zeigt sich vor allem bei dem bevorzugten Konservierungsmittel Thiomersal, das in wäßriger Lösung nicht über längere Zeit stabil ist. Durch den Zusatz von Trometamol kann die chemische Zersetzung des Thiomersal in der wäßrigen Augentropfenformulierung für längere Zeit unterdrückt werden, so daß das Konservierungsmittel über den gesamten Zeitraum der üblichen Lager- und Gebrauchszeit des Präparates zur Verfügung steht. Der erfindungsgemäß eingesetzte Stabilisator verhindert ferner auch die Ablagerung von gegebenenfalls entstandenen Spaltprodukten des Thiomersal, wie Quecksilberäthylat, an der Wand von Kunststoffbehältern.

Überraschenderweise hat sich außerdem gezeigt, daß durch den Zusatz des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Stabilisators die Verträglichkeit bestimmter Augenarzneimittel im Auge verbessert wird. Dies trifft beispielsweise für ein jüngst entwickeltes Präparat zur Behandlung stärkerer akuter oder chronisch rezidivierender Entzündungserscheinungen am Auge zu, das Diclofenac-Natrium als nicht-steroidalen Entzündungshemmer enthält; vgl. nachstehendes Beispiel 1. Bei diesem Präparat, das Thiomersal als Konservierungsmittel enthält, führt der Zusatz von Trometamol zu einer deutlichen Verbesserung der Verträglichkeit im Auge.

Der erfindungsgemäß vorgeschlagene Stabilisator wird den flüssigen Augenarzneimitteln in einer Menge von 0,05 bis 5%, vorzugsweise 0,1 bis 1,0% und insbesondere von 0,2 bis 1,0% (Vol-%) zugesetzt. In dieser Menge bewirkt der Stabilisator die gewünschte Stabilisierung des quecksilberhaltigen Konservierungsmittels und verhindert seine Ablagerung an der Innenwand der Kunststoffbehälter. Damit kann das Konservierungsmittel die erwünschte Wirkung gegen Befall und Wachstum von Mikroorganismen über längere Zeit entfalten. Die Präparate können bei Raumtemperatur gelagert werden und erfüllen die Anforderungen, die während des therapeutischen Gebrauchs hinsichtlich ihrer Haltbarkeit gestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Es wird ein Augenarzneimittel zur Behandlung von Entzündungen hergestellt, das Diclofenac-Natrium als nicht- steroidalen Entzündungshemmer enthält. Als Konservierungsmittel wird Thiomersal und als Stabilisator Trometamol verwendet. Die Formulierung weist folgende Zusammensetzung auf:

Bestandteil,6Menge Diclofenac-Natrium,60,1% 2-(Äthylmercurithio)-benzosäure,
Natriumsalz (Thiomersal),60,004% Borsäure,61,9% Stabilisator (Trometamol),60,6% Lösungsvermittler (Chremophor EL®),65,0% Wasser für Injektionszwecke,6Restmenge

Diese Formulierung ist bei Raumtemperatur 4 bis 5 Jahre haltbar, ohne daß in diesem Zeitraum eine wesentliche Abnahme des Gehalts an Konservierungsmittel festgestellt wird.

Beispiel 2

,6Menge

Phenylquecksilber-(II)-dihydrogenborat,6 0,020 g

Trometamol,6 0,500 g

Borsäure,6 1,900 g

Hydroxypropylmethylcellulose,6 0,300 g

Wasser für Injektionszwecke,6 97,980 g,6100,700 g = 100 ml

Beispiel 3

Naphazolinnitrat,6 0,005 g Zinksulfat. 7 H₂O,6 0,020 g Borsäure,6 2,000 g Trometamol,6 0,100 g Hamameliswasser,6 4,000 g Pomeranzenblütenwasser,6 2,000 g Lavendelwasser,6 6,000 g Euphrasiatinktur,6 0,080 g Phenylquecksilber-(II)-dihydrogenborat,6 0,002 g Wasser für Injektionszwecke,6 86,093 g ,6100,300 g = 100 ml

Beispiel 4

Chloramphenicol,6 0,600 g Polyethylenglykol 400,6 10,000 g Borsäure,6 0,900 g Trometamol,6 0,100 g 2-(Ethylmercurithio)-benzoesäure,
Natriumsalz,6 0,020 g Hydroxypropylmethylcellulose,6 0,200 g Prednisolonacetat,6 0,500 g Aluminiumhydroxid-Gel,6 1,000 g Wasser für Injektionszwecke,6 88,780 g ,6102,100 g = 100 ml

Die Formulierungen der Beispiele 2 bis 4 weisen eine ähnlich lange Haltbarkeit ohne nennenswerte Abnahme des Gehalts an Konservierungsmittel auf wie die Formulierung von Beispiel 1.

Claims

1. Ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel enthaltendes, in Tropfenform zu verabreichendes Augenarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Stabilisierung des Konservierungsmittels 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol oder ein Homologes davon mit bis zu 10 C-Atomen enthält.

2. Augenarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Stabilisator in einer Menge von 0,2 bis 1 Gewichtsprozent enthält.

3. Verwendung von 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol oder einem Homologen davon mit bis zu 10 C-Atomen zur Stabilisierung von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln in Augentropfen.