DE3118360C2

DE3118360C2 -

Info

Publication number: DE3118360C2
Application number: DE3118360A
Authority: DE
Inventors: Kimiichiro Matsumoto; Hajimu Miyake; Hisashi Takatsuki Osaka Jp Suga
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-05-12
Filing date: 1981-05-08
Publication date: 1988-03-03
Also published as: JPS6033430B2; DE3118360A1; US4351846A; GB2075976B; GB2075976A; FR2482097B1; FR2482097A1; JPS56158760A

Description

Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:

Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise hat der alicyclische Ring von Prostaglandin E (PGE) die Konstitution:

Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die gebundene Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung die β-Konfiguration hat, und die Wellenlinie zeigt an, daß die Gruppierung entweder die α- oder die β-Konfiguration hat.

Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt. So haben PG₁-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C₁₃ und C₁₄ (trans-Δ¹³) und PG₂-Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ sowie eine trans-Doppelbindung zwischen C₁₃ und C₁₄ (cis-Δ⁵, transs-Δ¹³). Prostaglandin E₁ (PGE₁) ist beispielsweise gekennzeichnet durch die folgende Konstitution III.

Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann sind die Verbindungen in Übereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bekannt, und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "nor" angezeigt.

Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.

Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE₁ hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Anwendung bei post-operativem Ileus und als Abführmittel ist durch diese Wirkung angezeigt. PGE-Verbindungen können weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen gefäßerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefäßerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.

In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Aufgrund von Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, daß man durch Einführung einer Hydroxyl- oder Oxogruppe am Kohlenstoffatom in 3-Stellung von Prostaglandin E und gewissen Analogen davon neue Prostaglandin-E-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen verbessert sind, beispielsweise eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder höhere Selektivität aufweisen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-E-analoge der allgemeinen Formel:

[worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R² für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eines von R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen für eine Oxogruppe und R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe stehen und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung die trans- (d. h. E)-Konfiguration aufweist, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die α- oder die β-Konfiguration (d. h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration anzeigt und, wenn eines von R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht, die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S bzw. gemischt (d. h. RS) ist, mit der Maßgabe daß, wenn R² für eine Einfachbindung steht, R³ von einer Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist] sowie, falls R⁶ für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R¹ und R⁶ für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze. Wenn die Symbole R⁶ in der Formel IV für unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppen stehen, so können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.

Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der optisch aktiven "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische (insbesondere die racemische Form, die aus äquimolaren Gemischen der "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht).

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mindestens vier Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-11, C-12 und C-15 befinden. Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn die durch R¹, R² oder R³ dargestellten Alkyl- und Alkylengruppen verzweigt sind oder wenn eines von R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die an die alicylischen Ringkohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration gebunden sind und die wie abgebildet in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel IV fallend zu betrachten.

Die Alkyl- und Alkylengruppen sowie die Alkyl- und Alkylenteile können geradkettig oder verzweigt sein. Ferner versteht es sich, daß die zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung befindlichen Doppelbindungen sämtlich trans sind.

Durch R¹ dargetellte C₁-C₁₂-Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere. Vorzugsweise stellt R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, d. h. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl; besonders bevorzugt ist R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Beispiele für die Gruppe -R²-R³ sind Methyl, Äthyl, 1-Methyläthyl, Propyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Äthylpropyl, Butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Äthylbutyl, 2-Äthylbutyl, Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Äthylpentyl, 2-Äthylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Äthylhexyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, 2-Äthylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Äthylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3- Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, (1-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl- 3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-2- cyclohexyl)-äthyl, 2-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-1- cyclohexyl)-äthyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.- Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl, 1-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1-Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, (1-Methyl-2-phenyl)- äthyl, (1,1-Dimethyl-2-phenyl)-äthyl, (1-Methyl-1- phenyl)-äthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl, 2- Phenoxyäthyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 5- Phenoxypentyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-Methylphenoxymethyl, 4-Äthylphenoxymethyl, 4-tert.-Butylphenoxymethyl, 4-sek.-Butylphenoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Propoxyäthyl, 1-Isopropoxyäthyl, 1-Neopentyloxyäthyl, 1-Pentyloxyäthyl, (1-Methyl-1-äthoxy)- äthyl, (1-Methyl-1-propoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isobutoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-neopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-butoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isopentyloxy)- äthyl, (1-Methyl-1-pentyloxy)-äthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-(1-Äthylbutoxy)- äthyl, 2-Pentyloxyäthyl, 1-Äthoxypropyl, 1-Propoxypropyl, 1-(2-Methylbutoxy)-propyl, 1-Pentyloxy propyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxy propyl, 3-Propoxypropyl, 3-sek.-Butoxypropyl, 3-Iso butoxypropyl, 3-Butoxypropyl, (1-Methyl-2-methoxy)- äthyl, (1-Methyl-2-äthoxy)-äthyl, (1-Methyl-2-isobutoxy)- äthyl, 1-Pentyloxybutyl, (1-Pentyloxy-2- methyl)-propyl, 4-Methoxybutyl, 4-Äthoxybutyl, 4- Propoxybutyl, (1-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1-Methyl- 3-propoxy)-propyl, (2-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1,1-Dimethyl-2-äthoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2- propoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-isobutoxy)-äthyl, 5-Methoxypentyl, 5-Äthoxypentyl, 1-Pentyloxypentyl, (1-Äthyl-3-propoxy)-propyl, Cyclobutyloxymethyl, Cyclopentyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, Cycloheptyloxymethyl, 2-Cyclopentyloxyäthyl und 2-Cyclohexyloxyäthyl.

Vorzugsweise stellt die Gruppierung -R²-R³ gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl dar, oder R² bedeutet eine Einfachbindung oder eine Methylen- oder Äthylengruppe, und R³ steht für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine durch gegebenenfalls mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe; besonders bevorzugte Beispiele für die Gruppierung -R²-R³ sind n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, n-Hexyl, 2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 4-Methylccyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2- Phenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl und 3-Trifluormethylphenoxymethyl; 1,1-Dimethylpentyl wird besonders bevorzgut.

Die durch R⁶ dargestellten, unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxyschutzgruppen sind solche, die bei der Entfernung der Schutzgruppen keinen Einfluß auf andere Teile der Verbindungen ausüben und unter milden sauren Bedingungen leicht abspaltbar sind, z. B.:

(1) eine heterocyclische Gruppe wie eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2- oder Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppe;
(2) eine Äthergruppe wie eine 1-Äthoxyäthyl-, 1-Methoxy-1-methyläthyl-, 1-Methoxycyclohexyl- oder 1-Methoxy-1-phenyläthylgruppe; und
(3) eine trisubstituierte Silylgruppe wie eine Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe.

Vorzugsweise steht R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe.

Die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie bezeichnet vorzugsweise die α-Konfiguration.

Erfindungsgemäße Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel IV, worin R⁶ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), werden dadurch hergestellt, daß man die Gruppen OR⁶ in Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R⁶ von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin R⁷ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt. Dabei können die durch R⁷ dargestellten Hydroxyschutzgruppen gleich oder verschieden sein. Die Gruppen OR⁷ lassen sich nach bekannten Methoden in Hydroxylgruppen überführen. Die Umwandlung wird im allgemeinen unter milden sauren Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise kann die Umsetzung wie folgt durchgeführt werden.

(1) Bei einer zwischen Raumtemperatur und 75°C liegenden Temperatur in der wäßrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder in der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol) oder eines Äthers (z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran);
(2) bei einer Temperatur von 0°C bis 45°C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. absolutem Methanol oder absolutem Äthanol) in Gegenwart einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure; oder
(3) bei einer Temperatur von 10°C bis 60°C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. absolutem Methanol oder absolutem Äthanol) in Gegenwart des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplexes.

Vorzugsweise erfolgt die Überführung der Gruppen OR⁷ in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol, eines Gemischs aus dem p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus dem Trifluoressigsäure/Pridinkomplex und Methanol.

Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin R⁴ und R⁵ zusammen für eine Oxogruppe stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), sind durch Oxydation der Hydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin eines von R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S oder ein Gemisch davon (RS) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Oxogruppe erhältlich.

Die Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe kann nach bekannten Methoden erfolgen, wie beispielsweise beschrieben in:

(a) "Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1 [Synthetische Organische Chemie III, Organische Synthese 1]", S. 176-206 [zusammengestellt von Tetsuji Kameya und veröffentlicht durch Nankodo (Japan) am 1. August 1976] oder
(b) "Compendium of Organic Synthetic Methods [Handbuch für Organische Synthetische Methoden]", Band 1, 2 bzw. 3, Abschnitt 48 bzw. 168 (Verlag John Wiley & Sons Inc. (USA) 1971, 1974 bzw. 1977).

Vorzugsweise erfolgt die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung des Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Dimethylsulfid/ Chlorkomplexes oder Thioanisol/Chlorkomplexes [bezüglich dieser Komplexe, siehe J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)], des Dicyclohexylcarbodiimid/ Dimethylsulfoxydkomplexes [siehe J. Amer. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)], von Pyridiniumchlorochromat (C₅H₅NHCrO₃Cl) [siehe Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], des Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes [siehe J. Amer. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)], von Chromylchlorid [siehe J. Amer. Chem. Soc. 97, 5929 (1975)], des Chromtrioxid/ Pyridinkomplexes (z. B. Collins-Reagenz), Jones-Reagenz oder Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser hergestellt).

Die Oxydation unter Verwendung eines Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Dimethylsulfid/ Chlorkomplexes oder eines Thioanisol/ Chlorkomplexes erfolgt durch Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Toluol bei einer Temperatur von -30°C bis 0°C und nachfolgende Behandlung mit Triäthylamin.

Die Oxydation unter Verwendung eines Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure, Pyridin/Phosphorsäuresalz oder Trifluoressigsäure durchgeführt.

Die Oxydation unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat erfolgt in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, üblicherweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetat.

Die Oxydation unter Verwendung eines Schwerfelsäureanhydrid/ Pyridinkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt.

Die Oxydation unter Verwendung von Chromylchlorid erfolgt üblicherweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von tert.- Butanol und Pyridin bei einer Temperatur von -30°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.

Die Oxydation unter Verwendung eines Chromtrioxyd/ Pyridinkomplexes wird in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer zwischen Raumtemperatur und 0°C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei 0°C, ausgeführt.

Die Oxydation unter Verwendung von Jones- Reagenz erfolgt üblicherweise bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur.

Die Oxydation unter Verwendung von Chromsäurelösung wird im allgemeinen in Diäthyläther bei einer Temperatur von -10°C bis 5°C durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel IVD lassen sich dadurch erhalten, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel:

LiCH₂COOR⁸VI

(worin R⁸ für ein Lithiumatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und das erhaltene Produkt unter Verwendung beispielsweise einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zur Verbindung der allgemeinen Formel IVD hydrolysiert.

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid (als "HMPA" abgekürzt), Diäthyläther, Hexan, Pentan, Toluol oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise von 0°C bis -78°C.

Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IVD stellt ein Isomerengemisch dar, in dem sich die Hydroxylgruppe in 3-Stellung in der R- und S-Konfiguration befindet. Gewünschtenfalls kann man das Isomere mit der Hydroxylgruppe in R-Konfiguration nach bekannten Methoden, z. B. Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel, von den Isomeren mit der Hydroxylgruppe in S- Konfiguration abtrennen.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich erhalten; indem man Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH₃COOR¹VII

(worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat) bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise von 0°C bis -78°C, mit Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen), wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon) umsetzt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, worin R⁷ für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht und die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene OR⁷- Gruppe die α-Konfiguration besitzt, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin THP für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) können nach der in der JP-A- 55/100 378, der GB-A-20 45 745A und der FR-A- 24 47 374 beschriebenen Methode hergestellt werden. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VA verschiedene Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V lassen sich gemäß naheliegenden Abwandlungen der in den oben erwähnten, bekanntgemachten Patentschriften beschriebenen Methode herstellen.

Die Cyclodextrin-clathrate der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA lassen sich dadurch herstellen, daß man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analogen in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrin-clathrat aus der erhaltenen Lösung durch Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel : Wasser variieren. Während der Herstellung des Cyclodextrin-clathrats darf die Temperatur vorzugsweise 70°C nicht übersteigen. α-,β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische sind bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate verwendbar. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA zu erhöhen.

Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IVA, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter anderem Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkali-, z. B. Calcium- oder Magnesium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nicht-toxische) Aminsalze.

Für die Bildung solcher Salze mit einer Carbonsäure geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Geeignete nicht-toxische Aminsalze sind z. B. Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und weitere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Äthylaminsalze, Isopropylaminsalze, tert.-Butylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze oder Argininsalze.

Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel IVA, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel IVA mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Unter den für Prostaglandine typischen, verschiedenen pharmakologischen Wirkungen besitzen die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze in selektiver Weise insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und bei der Konzeptionsverhütung und Steuerung des Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen verwendbar. Neben der oben erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaft sind bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathraten und, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxischen Salzen die übrigen prostaglandinartigen Wirkungen, wie die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation sowie die Durchfall hervorrufende Wirkung, verhältnismäßig schwach. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) mit (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3,11,15- Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure (als "ONO-1" abekürzt) bzw. (13E)-(11α, 15R)- 3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13- ensäuremethylester (als "ONO-2" abgekürzt) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,1-0,2 µk/kg Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion, (ii) am mit Allobarbital betäubten Hund mit ONO-1 bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 10 bzw. 20 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4 bzw. 6 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 6 bzw. 8 Torr und mit ONO-2 in einer Dosis von 10 bzw. 20 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 15 bzw. 18 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 18 bzw. 24 Torr sowie (iii) eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggragation in plättchenreichem Rattenplasma mit ONO-1 bei einer Konzentration von 32,5 µg/ml bzw. mit ONO-2 bei einer Konzentration von 42,1 µg/ml; ferner (iv) beträgt bei peroraler Verabreichung von ONO-1 bzw. ONO-2 die zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliche Dosis 5-10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVB sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA dar.

Die folgenden sind besonders bevorzgute, erfindungsgemäße Prostaglandin-analoge (wobei die 3- Hydroxyverbindungen in der (3RS)-, (3R)- oder (3S)- Konfiguration vorliegen können):
3-Hydroxy-PGE₁, 3-Hydroxy-16-methyl-PGE₁, 3-Hydroxy-17- methyl-PGE₁, 3-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE₁, 3-Hydroxy- 20-methyl-PGE₁. 3-Hydroxy-17,20-dimethyl-PGE₁, 3- Hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3-Hydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGE₁, 3- Hydroxy-15-(3-äthyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy-15-(3-butyl)- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy- 16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3-Hydroxy- 17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGE₁, 3-Hydroxy-15- (4-methyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanor-PGE₁, 3-Hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor- PGE₁, 3-Hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE₁, 3-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3- Hydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3-Hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3-Hydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- PGE₁, 3-Oxo-PGE₁, 3-Oxo-16-methyl-PGE₁, 3-Oxo-17-methyl-PGE₁, 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE₁, 3-Oxo-20-methyl-PGE₁, 3- Oxo-17,20-dimethyl-PGE₁, 3-Oxo-15-cyclopentyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE₁, 3-Oxo-16-cyclopentyl-17,18,19,20- tetranor-PGE₁, 3-Oxo-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor- PGE₁, 3-Oxo-15-(3-äthyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanor-PGE₁, 3-Oxo-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17, 18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Oxo-15-(3-butyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Oxo-15-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Oxo-16-cyclohexyl-17,18, 19,20-tetranor-PGE₁, 3-Oxo-17-cyclohexyl-18,19,20- trinor-PGE₁, 3-Oxo-15-(4-methyl)-cyclohexyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE₁, 3-Oxo-15-(4-propyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 3-Oxo-16-phenyl-17,18, 19,20-tetranor-PGE₁, 3-Oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor- PGE₁, 3-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3- Oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE₁, 3-Oxo-16-(3-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- PGE₁ und deren nicht-toxische Salze und die entsprechenden Ester und Cyclodextrin-clathrate solcher PGE₁-analogen und deren Ester.

Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Prostaglandin-analogen sind 3RS-Hydroxy-16,16- dimethyl-PGE₁, 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE₁-methylester und 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE₁-tert.-Butylester.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum", "Kernresonanzspektrum" bzw. "Massenspektrometrie". Wo bei chromatographsichen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; als Laufmittel werden die in Klammern angegebenen Lösungsmittel verwendet. Die Infrarotabsorptionsspektren wurden nach der Flüssigfilmmethode und die Kernresonanzspektren, falls nicht anders angegeben, in Lösung in Deuterochloroform (CDCl₃) gemessen.

Beispiel 1(a) (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimet-hylprost-13-ensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 0,59 ml 1,7n-Butyllithiumlösung in Hexan zu einer eisgekühlten Lösung von 154 µl Diisopropylamin in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch unter Eiskühlung 15 Minuten lang, um eine Lithiumdiisopropylamidlösung zu erhalten. Diese wird tropfenweise bei -78°C mit 80 µl Methylacetat in 0,32 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf man 30 Minuten bei derselben Temperatur rührt. Die erhaltene Lösung tropft man zu einer Lösung von 160 mg (E)-2α-(4-Formylbutyl)-3b-[3R-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-4,4-dimethyloct-1-enyl]-4α-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-cyclopentan-1-on (der in Beispiel 11 der bekanntgemachten britischen Patentanmeldung lfd. Nr. 20 45 745A beschriebenen Verbindung) in 5 ml Tetrahydrofuran bei -78°C und rührt 2 Stunden bei derselben Temperatur. Die Reaktionslösung wird in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 55 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Benzol : Essigester=1 : 1) : Rf=0,54;
NMR : δ= 5,7-5,4 (2H, m), 4,9-4,5 (2H, m), 3,7 (3H, s) und 1,0-0,7 (9H, m); MS : m/e= 481.

Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

1(b) (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure- tert.-butylester (unter Verwendung einer Lösung der obigen Cyclopentan-1-on-Verbindung in Toluol und einer Lösung von tert.-Butylacetat in Hexan hergestellt):

DSC (Benzol : Essigester=2 : 1) : Rf=0,45;
NMR : δ= 5,8-5,3 (2H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 1,46 (9H, s) und 1,0-0,7 (9H, m); MS : m/e= 523.

1(c) (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure (unter Verwendung einer Lösung der obigen Cyclopentan- 1-on-verbindung in Tetrahydrofuran und einer Lösung von Essigsäure in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid hergestellt):

DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure= 20 : 4 : 1) : Rf=0,46;
IR : n= 3450, 2950, 2870, 1750, 1715, 1470, 1455, 1440, 1205, 1140, 1080 und 980 cm^-1; NMR : δ= 6,25 (2H, s breit), 5,7-5,4 (2H, m), 4,9-4,5 (2H, m) und 1,0-0,8 (9H, m); MS : m/e= 464.

2(a) (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy-16,16-dimethylpros-t-13-ensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre gibt man 100 mg Chromtrioxyd und 0,5 g Infusorienerde zu 0,162 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dazu gibt man bei 0°C 55 mg der gemäß Beispiel 1(a) hergestellten 3-Hydroxyverbindung in 1 ml Methylenchlorid und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Die erhaltene Reaktionslösung wird mit 1 g Natriumbisulfat versetzt und nach 20 Minuten Rühren bei 0°C durch eine Magnesiumsulfatschicht filtriert. Das Filtrat engt man bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 42 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Benzol : Essigester=1 : 1) : Rf=0,71;
NMR : δ= 5,7-5,4 (2H, m), 4,9-4,5 (2H, m), 3,7 (3H, s), 3,4 (2H, s) und 1,0-0,7 (9H, m); MS : m/e= 477.

Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Hydroxylverbindung aus Beispiel 1(b).

2(b) (13E)-(11a, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylpro-st-13-ensäure-tert.-butylester:

DSC (Benzol : Essigester=2 : 1) : Rf=0,69;
NMR : δ= 5,8-5,3 (2H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 3,32 (2H, s), 1,46 (9H, s) und 1,0-0,7 (9H, m); MS : m/e= 518.

3(a) (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethyle-ster [d. h. 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE₁-methylester]

Man rührt ein Gemisch aus 42 mg der gemäß Beispiel 2(a) hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxy-verbindung, 0,4 ml 65vol.-%iger wäßriger Essigsäure und 4 Tropfen Tetrahydrofuran 5 Minuten bei 80°C. Die Reaktionslösung verdünnt man mit Essigester, wäscht nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester (2 : 1) als Eluiermittel, wobei man 12,6 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Benzol : Essigester=1 : 2) : Rf=0,16;
IR : ν= 3420, 2970, 2940, 2870, 1750, 1730, 1650, 1630, 1440, 1330, 1250, 1160, 1080 und 978 cm^-1; NMR : w= 6,0-5,3 (2H, m), 4,2-3,6 (5H, m), 3,83 (1H, d), 3,73 (3H, s), 3,42 (2H, s) und 1,0-0,7 (9H, m); MS : m/e= 392, 378, 374 und 361.

Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen aus den Tetrahydropyran-2-yloxy-verbindungen von Beispiel 2(b) bzw. Beispiel 1(c).

3(b) (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.--butylester [d. h. 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE₁-tert.-butylester]:

DSC (Benzol : Essigester=1 : 2) : Rf=0,33;
NMR : δ= 5,8-5,3 (2H, m), 4,2-3,6 (2H, m), 3,32 (2H, s) 1,46 (9H, s) und 1,0-0,7 (9H, m); MS : m/e= 378.

3(c) (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure [d. h. 3RS-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE₁]:

DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure=10 : 2 : 1) : Rf=0,08;
IR :

ν

=3400, 2940, 2870, 1750, 1710, 1380, 1250, 1165, 1080 und 1050 cm^-1

.
NMR (CDCl₃/Aceton-d₆-lösung) :

δ

=6,0-5,4 (2H, m), 5,0 (4H, s breit), 4,3-3,5 (3H, m), 3,84 (1H, d), 2,74 (1H, dd), 2,6-2,3 (2H, m) und 1,0-0,8 (9H, m);
MS :

m/e

= 380, 362, 299 und 281.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel IVA, ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IVA und deren Salze und Clathrate üblicherweise peroral, intravaginal, intrarektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten oder Pillen in überzuckerte, Gelatine-überzogene, mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene oder Membran-überzogene Tabletten oder Pillen bzw. solche, die mit zwei oder mehr solchen Schichten überzogen sind, überführen.

Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.

Feste oder Salbenzusammensetzungen für die intravaginale Verabreichung umfassen Pessarien, z. B. Silikonkautschukpessarien, und Salben, die aus einem oder mehreren, einen oder mehrere der Wirkstoffe enthaltenden Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen (wie Kakaobutter, Macrogol, eine handelsübliche Suppositorienmane auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren, Silikonkautschuk oder handelsübliche Petrolatum) bestehen und nach an sich bekannten Methoden formuliert werden. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen zur intravaginalen Verabreichung sind auf an sich bekannte Weise formulierte Folienzusammensetzungen, die einen oder mehrere der Wirkstoffe und als Träger ein oder mehrere wasserlösliche Polymere (beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyacrylsäure) und/oder wasserunlösliche Polymere (beispielsweise Celluloseacetat und Polyvinylacetat), einen oder mehrere Weichmacher, z. B. Diäthylphthalat, Diputylphthalat, Butylphthalylbutylglykolat, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Dipropylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Diacetin, Triacetin, Tributyrin oder handelsübliche, durch Destillation gereinigte acetylierte Monoglyceride sowie gewünschtenfalls eine oder mehrere organische Säuren bzw. Anhydride (beispielsweise Citronensäure, Citronensäureanhydrid, Weinsäure, Weinsäureanhydrid, Bernsteinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure) enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Äthanol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Äthyloleat und Sorbitanester). Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.

Die verwendete Dosis hängt beispielsweise von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.

Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 5 µg und 5 mg bei peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intrarektaler, intravenöser, intramuskulärer oder extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsverhütung und Regelung des Geschlechtszyklus von Frauen bzw. bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg pro Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intravenöser Verabreichung, um eine Unterbrechung der Trächtigkeit bzw. Wehen einzuleiten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 2

1000 Tabletten, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 500 mg (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16- dimethylprost-13-ensäuremethylester, 2 g Carboxymethylcellulose- calciumsalz, 0,2 g Siliciumdioxyd, 2 g Magnesiumstearat und 95,3 g Mannit erhalten.

Beispiel 3

100 Pessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 100 mg (13E)- (11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost- 13-ensäuremethylester, 2 ml Äthanol und 80 g Witepsol S-52 erhalten.

Beispiel 4

50 Silikonkautschukpessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 50 mg (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester, 10 ml Äthanol, 100 Bögen Silikonkautschuk (0,25 mm dick, 10 cm² Fläche) und Gelatine (als Klebstoff) erhalten.

Beispiel 5

Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15- dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester, 199,5 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Citronensäureanhydrid und 3 ml Methanol hergestellt.

Beispiel 6

Eine Filmzusammensetzung wird auf herkömmliche Weise aus 0,2 mg (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo- 11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester, 20 mg Polyvinylacetat, 10 mg Glycerin, 10 mg Triacetin, 160 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Weinsäureanhydrid und 3 ml Methanol hergestellt.

Beispiel 7

Verfährt man jeweils wie in Beispielen 2 bis 6 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (13E)- (3RS, 11α, 15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost- 13-ensäure anstelle von (13E)-(11α, 15R)-3,9- Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester, so erhält man die erstere Verbindung enthaltende, jeweils den Beispielen 2 bis 6 entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Claims

1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, R² für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eines von R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen für eine Oxogruppe und R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe stehen, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung die trans-Konfiguration aufweist und die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die α- oder die β-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, und, wenn eines von R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht, die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S bzw. gemischt ist, mit der Maßgabe daß, wenn R² für eine Einfachbindung steht, R³ von einer Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist, sowie falls R⁶ für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrin- clathrate und, falls R¹ und R⁶ für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze.

2. (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester.

3. (13E)-(11α, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester.

4. (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3,11,15-Trihydroxy- 9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure.

5 Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, worin R⁶ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen OR⁷ in einer Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R⁷ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel IV, worin R⁶ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff (13E)-(11α, 15R)- 3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäure methylester, (13E)-(11a, 15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester und/oder (13E)-(3RS, 11α, 15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16- dimethylprost-13-ensäure enthalten.