DE3118360A1 - 3-hydroxy- und 3-oxoprostaglandin-analoge - Google Patents
3-hydroxy- und 3-oxoprostaglandin-analogeInfo
- Publication number
- DE3118360A1 DE3118360A1 DE19813118360 DE3118360A DE3118360A1 DE 3118360 A1 DE3118360 A1 DE 3118360A1 DE 19813118360 DE19813118360 DE 19813118360 DE 3118360 A DE3118360 A DE 3118360A DE 3118360 A1 DE3118360 A1 DE 3118360A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- stands
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 19
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-methylpentyl Chemical group 0.000 claims description 196
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- XVPQTBSOPWJUDG-IQCRSTAESA-N O1C(CCCC1)OC(C(=O)O)CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCC(CCCC)(C)C Chemical compound O1C(CCCC1)OC(C(=O)O)CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCC(CCCC)(C)C XVPQTBSOPWJUDG-IQCRSTAESA-N 0.000 claims description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 claims description 2
- UFDAHLFOFZFVCR-XZOQPEGZSA-N tert-butyl 7-[(1S,2S)-2-(4,4-dimethyloct-1-enyl)cyclopentyl]heptanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCC(CCCC)(C)C)=O UFDAHLFOFZFVCR-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 4
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1C(O)C(=O)OC1=O BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N Butyl phthalyl butylglycolate Chemical compound CCCCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCPODHOZKYVTM-FCHUYYIVSA-N COC(CCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C(=C(CCCCCC)C)C)=O Chemical compound COC(CCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C(=C(CCCCCC)C)C)=O PKCPODHOZKYVTM-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tetrachloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)(Cl)Cl WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
- ANMELDUNGSTEXT
- Bezeichnung: 3-HYDR02Y- UND 3-OXOPROSTAGLANDIN-ANAlOGE Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
- Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel: Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u.a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden.
- Beispielsweise hat der alicyclische Ring von Prostaalanin E (PGE) die Konstitution: Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäss den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, dass die gebundene Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. die Gruppierung hat die CL- Konfiguration, die verdickten Linien bedeuten, dass die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung die p-Konfiguration hat, und die Wellenlinie zeigt an, dass die Gruppierung entweder die cc- oder die p - Konfiguration hat.
- Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt.
- So haben PG1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und C14 (trans- A1 3) und PG2-Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen C5 und C6 sowie eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und C14 (cis-.
- trans- A13). Prostaglandin E1 (PGE1) ist beispielsweise gekennzeichnet durch die folgende Konstitution III.
- Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann sind die Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bekannt, und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "not" angezeigt.
- Es ist allgemein bekannt, dass Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabs onderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwdren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
- Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Nagensäureabsonderung und kennen dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Ausserdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE1 hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Anwendung bei post-operativem Ileus und als Abführmittel ist durch diese Wirkung angezeigt. PGE-Verbirilungen können weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstossung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen gefässerweiternde und diuretische Wirkungen, Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefässerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
- In den letzten zehn Jahren wurden weithäufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmass oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Aufgrund von Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, dass man durch Einführung einer Hydroxyl-oder Oxogruppe am Kohlenstoffatom in 3-Stellung von Prostaglandin E und gewissen Analogen davon neue Prostaglandin-E-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der "nattirlich vorkommenden" Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen verbessert sind, beispielsweise eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder höhere Selektivität aufweisen.
- Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-E-analoge der allgemeinen Formel: [worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 tohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe oder. R4 und R5 zusammen für eine Oxogruppe und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe stehen und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung die trans-(d.h.E)-Eonfiguration aufweist, die von dem Eohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die CL- oder die p-Konfiguration (d.h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration anzeigt und,wenn.eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht,die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S bzw. gemischt (d.h. RS) ist, mit. der Massgabe dass, wenn R2 für eine Einfachbindung steht, R3 von einer Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist sowie, falls für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrinclathrate und, falls R1 und R6 für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze. Wenn die Symbole R6 in der Formel IV für unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppen stehen, so können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
- Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der optisch aktiven "natClrlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische (insbesondere die racemische Form, die aus Mquimolaren Gemischen der "natiirlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht).
- Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mindestens vier Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-11, C-12 und C-15 befinden.
- Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn die durch R1, R2 oder R) dargestellten Alkyl-und Alkylengruppen verzweigt sind oder wenn eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass die an die alicyclischen Ringkohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen an die Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Eonfiguration gebunden sind und die wie abgebildet in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel IV fallend zu betrachten.
- Es versteht sich, dass die Alkyl- und Alkylengruppen sowie Alkyl- und Alkylenteile in dieser Patentschrift geradkettig oder verzweigt sein können.
- Ferner versteht es sich, dass die abgebildeten, zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14- Stellung befindlichen Doppelbindungen sämtlich trans sind.
- Durch R1 dargestellte C1-C12-Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere. Vorzugsweise stellt R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, d.h. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl; besonders bevorzugt ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
- Beispiele für die Gruppe -R2 -R3 sind Methyl, Aethyl, 1-MethylEthyl, Propyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 -Aethylpropyl, Butyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Aethylbutyl, 2-Aethylbutyl, Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1 Dimethylpentyl 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1 -Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1 -Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyciobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2, 2-Dimethylcyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert. -Butylcyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl )-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1 -Cyclohexyläthyl, 2-CyclohexylEthyl, 3-Cyclohesylpropyl, (1-Methyl-2-cyclohexyl)-äthyl, 2-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-1-cyclohexyl ) -äthyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl, 1-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1 -Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, 1-PhenylSthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, (1-Methyl-2-phenyl)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-phenyl)-äthyl, (1-Methyl-1-phenyl)-äthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 5-Phenoxypentyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-Methylphenoxymethyl, 4-Aethylphenoxymethyl, 4-tert.-Butylphenoxymethyl, 4-sek. -Butylphenoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Aethoxyäthyl, 1-Propoxyäthyl, 1-Isopropoxyäthyl, 1-Neopentyloxyäthyl, 1-Pentyloxyäthyl, (1-Methyl-1-äthoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-propoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isobutoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-neopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-butoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-pentyloxy)-äthyl,2-Aethoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-(1-Aethylbutoxy)-äthyl, 2-PentyloxySthyl, 1-Aethoxypropyl, 1-Propoxypropyl, 1-(2-Methylbutoxy)-propyl, 1-Pentyloxypropyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Aethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-sek.-Butoxypropyl, 3-Isobutoxypropyl, 3-Butoxypropyl, (1-Methyl-2-methoxy)-äthyl, (1-Methyl-2-äthoxy)-äthyl, (1-Methyl-2-isobutoxy)-äthyl, 1-Pentyloxybutyl, (1-Pentyloxy-2-methyl)-propyl, 4-Methoxybutyl, 4-Aethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, (1-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1-Methyl-3-propoxy)-propyl, (2-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1,1-Dimethyl-2-äthoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-propoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-isobutoxy)-äthyl, 5-Methoxypentyl, 5-Aethoxypentyl, 1-Pentyloxypentyl, (1-Aethyl-3-propoxy)-propyl, Cyclobutyloxymethyl, Cyclopentyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, Cycloheptyloxymethyl, 2-CyclopentyloxySthyl und 2-Cyclohexyloxyäthyl.
- Vorzugsweise stellt die Gruppierung -R²-R³ gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl dar, oder R2 bedeutet eine Einfachbindung oder eine Methylen-oder Aethylengruppe, und R3 steht für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine durch gegebenenfalls mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe; besonders bevorzugte Beispiele für die Gruppierung -R2-R3 sind n-Pentyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1 -Dimethylpentyl,n-Hexyl,2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-CyclopentylEthyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-CyclohexylSthyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl und 3-TrifluorEethylphenoxymethyl; 1,1-Dimethylpentyl wird besonders bevorzugt.
- Die durch R6 dargestellten, unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxyschutzgruppen sind solche, die bei der Entfernung der Schutzgruppen keinen Einfluss auf andere Teile der Verbindungen ausüben und unter milden sauren Bedingungen leicht abspaltbar sind, zum Beispiel: (1) eine heterocyclische Gruppe wie eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2- oder Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppe; (2) eine Aethergruppe wie eine 1-AethoxySthyl-, 1 -Methoxy-1 --methyläthyl-, 1 -Methoxycyclohexyl- oder 1-Methoxy-1-phenyläthylgruppe; und (3) eine trisubstituierte Silylgruppe wie eine Trimethylsilyl-, TriSthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe.
- Vorzugsweise steht R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe.
- Die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie bezeichnet vorzugsweise die a -Eonfiguration.
- Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel IV, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben-angegebene Bedeutung haben,d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) dadurch hergestellt, dass man die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R 6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin R7 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.
- Dabei kennen die durch R7 dargestellten Hydroxyschutzgruppen gleich oder verschieden sein. Die Gruppen oR7 lassen sich nach bekannten Methoden in Hydroxylgruppen überführen. Die Umwandlung wird im allgemeinen unter milden sauren Bedingungen durchgeführt.
- (Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man bisher benutzte oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden.) Beispielsweise kann die Umsetzung wie folgt durchgeführt werden: (1) Bei einer zwischen Raumtemperatur und 750C liegenden Temperatur in der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder in der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen L8sungsmittels wie eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol) oder eines Ethers (z.B. 1,2-DimethoxySthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran); (2) bei einer Temperatur von 0°C bis 450C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B.
- absolutem Methanol oder absolutem Aethanol) in Gegenwart einer organischen Säure wie p-ToluolsulfonsSure oder Trifluoressigsäure; oder (3) bei einer Temperatur von 10°C bis 60°C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B.
- absolutem Methanol oder absolutem Aethanol-) in Gegenwart des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplexes.
- Vorzugsweise erfolgt die Ueberführung der Gruppen OR7 in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-ToluolsulfonsSure und Methanol, eines Gemischs aus dem p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus dem Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex und Methanol.
- Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin R4 und R5 zusammen für eine Oxogruppe stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), sind durch Oxydation dgKydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S oder ein Gemisch davon (als) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Oxogruppe erhältlich.
- Die Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe kann nach bekannten Methoden erfolgen, wie beispielsweise beschrieben in: (a) "Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1 [Synthetische Organische Chemie III, Organische Synthese 1] ", S. 176-206 (zusammengestellt von Tetsuji Kamera und veröffentlicht durch Nankodo (Japan) am 1. August 1976) oder (b) "Compendium of Organic Synthetic Methods [Handbuch für Organische Synthetische Methoden] " Band 1, 2 bzw. 3, Abschnitt 48 bzw. 168 (Verlag John Wiley & Sons Inc. (USA) 1971, 1974 bzw. 1977).
- Vorzugsweise erfolgt die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung des Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Dimethylsulfid/Chlorkomplexes oder Thioanisol/Chlorkomplexes [bezEglich dieser Komplexe, siehe J. Amer.
- Chem. Soc. 94, 7586 (1972)], des Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes [siehe J. Amer. Chem.
- Soc. 87, 5661 (1965)], von Pyridiniumchlorochromat (C5H5NHCrO3Cl) [siehe Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], des Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes [siehe J.
- Amer. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)], von Chromylchlorid [siehe J. Amer. Chem. Soc. 97, 5929 (1975)], des Chromtrioxid/Pyridinkomplexes (zum Beispiel Collins-Reagenz), Jones-Reagenz oder Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser hergestellt).
- Die Oxydation unter Verwendung eines Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Dimethylsulfid/Chlorkomplexes oder eines Thioanisol/ Chlorkomplexes erfolgt durch Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Toluol bei einer Temperatur von -300C bis 0 0C und nachfolgende Behandlung mit Triäthylamin.
- Die Oxydation unter Verwendung eines Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure, Pyridin/Phosphorsturesalz oder Trifluoressigsäure durchgeführt.
- Die Oxydation unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat erfolgt in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, üblicherweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetat.
- Die Oxydation unter Verwendung eines -Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt.
- Die Oxydation unter Verwendung von Chromylchlorid erfolgt üblicherweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von tert.-Butanol und Pyridin bei einer Temperatur von -300C bis zur Rtckflusstemperatur des Reaktionsgemischs.
- Die Oxydation unter Verwendung eines Chromtrioxyd/Pyridinkomplexes wird in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer zwischen Raumtemperatur und 0°C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei 0 0C, ausgeführt.
- Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz erfolgt üblicherweise bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur.
- Die Oxydation unter Verwendung von Chromsäurelösung wird im allgemeinen in Diäthyläther bei einer Temperatur von -IO0C bis 50C durchgeführt.
- Verbindungen der allgemeinen Formel IVD lassen sich dadurch erhalten, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel: LiCH2COOR8 VI (worin R8 für ein Lithiumatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und das erhaltene Produkt unter Verwendung beispielsweise einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zur Verbindung der allgemeinen Formel IVD hydrolysiert.
- Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen LösungSmittel wie Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid (weiter unten zu HMPA abgekürzt), Diäthyläther, Hexan, Pentan, Toluol oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise von 0 0C bis -78 0C.
- Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IVD stellt ein Isomerengemisch dar, in dem sich die Hydroxylgruppe in 3-Stellung in der R- und S-Konfiguration befindet. Gewünschtenfalls kann man das Isomere mit der Hydroxylgruppe in R-Konfiguration nach bekannten Methoden, z.B. Dünnschicht-, SSulen-oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel, von den Isomeren mit der Hydroxylgruppe in S-Konfiguration abtrennen.
- Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel: H3COOR1 VII (worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat) bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise von 0°C bis -78 0C, mit Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen), wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon) umsetzt.
- Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, worin R7 für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht und die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene oR7-Gruppe die a-Eonfiguration besitzt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin THP für eine Tetrahydropyrany-1-2-gruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) können nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 55/100 378, der britischen Patentanmeldung lfd. Nr. 2 045 745A und der französischen Patentver öffentlichung Nr. 2 447 374A beschriebenen Methode hergestellt werden. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VA verschiedene Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V lassen sich gemäss naheliegenden Abwandlungen der in den oben erwähnten, bekanntgemachten Patentschriften beschriebenen Methode herstellen.
- Die Cyclodextrin-clathrate der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA lassen sich dadurch herstellen, dass man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen LMsungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analogen in einem mit Wasser mischbaren organischen L8sungsmittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrinclathrat aus der erhaltenen Lösung durch Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den LBslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches B8sungsmittel : Wasser variieren.
- Während der Herstellung des Cyclodextrin-clathrats darf die Temperatur vorzugsweise 700 C nicht übersteigen. a -, f3 - oder Y-Cyclodextrin oder deren Gemische sind bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendbar. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA zu erhöhen.
- Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IVA, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
- Vorzugsweise sind die Salze wasserldslich. Geeignetze nicht-toxische Salze sind unter anderem Alkaliz.B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkali-, z.B.-Calcium-oder Magnesium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.
- Für die Bildung solcher Salze mit einer Carbonsäure geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Eohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Geeignete nicht-toxische Aminsalze sind z.B. Tetraalkylammoniumwie Tetramethylammoniumsalze und weitere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Aethylaminsalze, Isopropylaminsalze, tert.-Butylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze oder Argininsalze.
- Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel IVA, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel IVA mit der entsprechenden Base, z.B.
- einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen.
- Dabei können die Salze durch Byophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren> wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
- Unter den für Prostaglandine typischen, verschiedenen pharmakologischen Wirkungen besitzen die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze in selektiver Weise insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und bei der Konzeptionsverhütung und Steuerung des Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw.
- Frauen verwendbar. Neben der oben erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaft sind bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathraten und, wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxischen Salzen die übrigen prostaglandinartigen Wirkungen, wie die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmwirkung auf die BlutplSttchenaggregation sowie die Durchfall hervorrufende Wirkung, verhältnismässig schwach.
- Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) mit (13E)-(3RS,11a,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure (weiter unten zu "ONO-1" abgekürzt) bzw. (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester (weiter unten zu *ONO-2" abgekürzt) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenbser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,1-0,2 µg/kg Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion, (ii) am mit Allobarbital bestäubten Hund mit ONO-l bei intravendser Verabreichung in einer Dosis von 10 bzw. 20 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4 bzw. 6 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 6 bzw. 8 Torr und mit ONO-2 in einer Dosis von 10 bzw. 20 µg/kg K8rpergewicht des Tieres einen 15 bzw. 18 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 18 bzw. 24 Torr sowie (iii) eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma mit ONO-1 bei einer Konzentration von 32,5 Fg/ml bzw. mit ONO-2 bei einer Konzentration von 42,1 µg/ml; ferner (iv) beträgt bei peroraler Verabreichung von ONO-1 bzw. ONO-2 die zur Hervorrufung von Durchfall in 50 so behandelter Mäuse erforderliche Dosis 5-10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVB sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA dar.
- Die folgenden sind besonders bevorzugte, erfindungsgemässe Prostaglandin-analoge (wobei die 3-Hydroxyverbindungen in der(3RS)-, (3R)- oder (3S)-Konfiguration vorliegen kEnnen): 3-Hydroxy-PGE1,3-Hydroxy-16-methyl-PGE1,3-Hydroxy-17-methyl-PGE1, 3-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE1, 3-Hydroxy-20-methyl-PGE1, 3-Hydroxy-17,20-dimethyl-PGE1, 3-Hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Hydroxy-15-(3-äthyl)-cyclopentyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1, 3- Hydroxy-1 5- ( 3-propyl) -cyclopentyl-16,17,18,19, 20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy- 17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Hydroxy-1 5-(A-methyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-16-(-3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-PGE1, 3-Oxo-16-methyl-PGE1, 3-Oxo-17-methyl-PGE1, 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1, 3-Oxo-20-methyl-PGE1, 3-Oxo-17,20-dimethyl-PGE1, 3-Oxo-15-cyclopentyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Oxo-15-(3-äthyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17, 18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19, 20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-.15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-16-cyclohexyl-17,18 19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Oxo-15-(4-methyl)-cyclohexyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-16-phenyl-17,18, 19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,ZO-tetranor-PGE1, 3-Oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19-,20-tetranor-PGE1 und deren nicht-toxische Salze und die entsprechenden Ester und Cyclodextrin-clathrate solcher PGE1-Analogen und deren Ester Die besonders bevorzugten, erfindungsgemässen Prostaglandin-analogen sind 3RS-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE1, 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-methylester und 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-tert.-Butylester.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
- Dabei stehen "DSC", "IR","NMR" bzw. "MS" für "D§nnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum", "Kernresonanzspektrum" bzw. "Massenspektrometrie".
- Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; als Laufmittel werden die in Klammern angegebenen Lösungsmittel verwendet. Die Infrarotabsorptionsspektren wurden nach der Flüssigfilmmethode und die Kernresonanzspektren, falls nicht anders angegeben, in Lösung in Deuterochloroform (CDCl3) gemessen.
- BEISPIEL 1 (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 0,59 ml 1,7n-Butyllithiumldsung in Hexan zu einer eisgekühlten Lösung von 154 µl Diisopropylamin in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch unter Eiskühlung 15 Minuten lang, um eine Lithiumdiisopropylamidlösung zu erhalten. Diese wird tropfenweise bei -78 0C mit 80 µl Methylacetat in 0,32 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf man 30 Minuten bei derselben Temperatur rührt.
- Die erhaltene Lösung tropft man zu einer Lösung von 160 mg (E)-2α-(4-Formylbutyl)-3ß-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyloct-1-enyl]-4α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-1-on (der in Beispiel 11 der bekanntgemachten britischen Patentanmeldung lfd.
- Nr. 2 045 745A beschriebenen Verbindung) in 5 ml Tetrahydrofuran bei -78 0C und ruhrt 2 Stunden bei derselben Temperatur. Die Reaktionslbsung wird in gesättigte wässrige Ammoniumchloridldsung gegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 55 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 1): Rf = 0,54; NMR : 6 = 5,7 - 5,4 (2H, m), 4,9 - 4,5 (2H, m), 3,7 (3H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = .481.
- Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen.
- (a) (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester (unter Verwendung einer Lösung der obigen Cyclopentan-1-on-verbindung in Toluol und einer Lösung von tert.-Butylacetat in Hexan hergestellt): DSC (Benzol : Essigester = 2 : 1): Rf = 0,45; NMR : 6 = 5,8 - 5,3 (2H, m), 4,9 - 4,4 (2H, m), 1,46 (9H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = 523.
- (b) (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure (unter Verwendung einer Lösung der obigen Cyclopentan-1-on-verbindung in Tetrahydrofuran und einer Lösung von Essigsäure in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid hergestellt): DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure = 20 : 4 : 1) : Rf = 0,46; IR : v = 3450, 2950, 2870, 1750, 1715, 1470, 1455, 1440, 1205, 1140, 1080 und 980 cm NMR : 6 = 6,25 (2H, s breit), 5,7 - 5,4 (2H, m), 4,9 - 4,5 (2H, m) und 1,0 - 0,8 (9H, in); MS : m/e = 464.
- BEISPIEL 2 (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran 2-yloxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester In einer Stickstoffatmosphäre gibt man 100 mg Chromtrioxyd und 0,5 g Infusorienerde zu 0,162 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten bei- Raumtemperatur. Dazu gibt man bei 0° C 55 mg der gemäss Beispiel 1 hergestellten 3-Hydroxyverbindung in 1 ml Methylenchlorid und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Die erhaltene Reaktionslbsung wird mit 1 g Natriumbisulfat versetzt und nach 20 Minuten Rühren bei 0°C durch eine Magnetsiumsulfatschicht filtriert. Das Filtrat engt man bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenehromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 42 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 1) : Rf = 0,71; NMR : # = 5,7 - 5,4 (2H, m), 4,9 - 4,5 (2H, in), 3,7 (3H, s), 3,4 (2H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = 477.
- Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Hydroxylverbindung aus Beispiel 1(a).
- (a) (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-15-ensSure-tert.-butylester: DSC (Benzol : Essigester = 2 : 1) : Rf = 0,69; NMR : # = 5,8 - 5,3 (2H, m), 4,9 - 4,4 (2H, m), 3,32 (2H, s), 1,46 (9H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = 518.
- BEISPIEL 3 (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-i 3-ensäuremethylester [d.h. 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-methylester ] Man rührt ein Gemisch aus 42 mg der gemäss Beispiel 2 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxy-verbindung, 0,4 ml 65vol.-%iger wässriger Essigsäure und 4 Tropfen Tetrahydrofuran 5 Minuten bei 80°C.
- Die Reaktionslösung verdünnt man mit Essigester, wäscht nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzl8sung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch SSulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan /Essigester (2 : i) als Eluiermittel, wobei man 12,6 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 2) : Rf = 0,16; IR : v = 3420, 2970, 2940, 2870, 1750, 1730, 1650, 1630, 1440, 1330, 1250, 1160, 1080 und 978 cm-1; NMR : 6 = 6,0 - 5,3 (2H, m), 4,2 - 3,6 (5H, m), 3,83 (1H, d), 3,73 (3H, s), 3,42 (2H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); NS : m/e = 392, 378, 374 und 361.
- Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen aus den Tetrahydropyran-2-yloxy-verbindungen von Beispiel 2(a) bzw. Beispiel 1(b).
- (a) (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester [d.h.
- 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-tert.-butylester]: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 2) : Rf = 0,33; NMR : 6 = 5,8 - 5,3 (2H, m), 4,2 - 3,6 (2H, in), 3,32 (2H, s), 1,46 (9H, s) und 1,0 -0,7 (9H, in); MS : m/e = 378.
- (b) (13E)-(3RS,11α,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16, 16-dimethylprost-13-ensäure [d.h. 3RS-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE1]: DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure = 10 : 2 : 1) : Rf = 0,08; IR : v = 3400, 2940, 2870, 1750, 1710, 1380, 1250, 1165, 1080 und 1050 cmi NMR tCDCl3/Aceton-d6-ldsung) : ö = 6,0 - 5,4 (2H, m), 5,0 (4H, s breit), 4,3 - 3,5 (3H,m), 3,84 (1H, d), 2,74 (1H, dd), 2,6 -(2H, m) und 1,0 - 0,8 (9H, m); MS : m/e = 380, 362, 299 und 281.
- In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel IVA, ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IVA undderen Salzeund Clathrate üblicherweise peroral, intravaginal, intrarektal oder parenteral verabreicht.
- Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten oder Pillen in überzuckerte, Gelatine-5berzogene, mit einem erst im Darm löslichen Ueberzug versehene oder Membran-Aberzogene Tabletten oder Pillen bzw. solche, die mit zwei oder mehr solchen Schichten überzogen sind, überführen.
- Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Löngen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsinitteln kbnnen solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
- Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
- Feste Zusammensetzungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
- Feste oder Salbenzusammensetzungen für die intravaginale Verabreichung umfassen Pessarien, z.B.
- Silikonkautschukpessarien, und Salben, die aus einem oder'mehreren, einen oder mehrere der Wirkstoffe enthaltenden Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen (wie Kakaobutter, Macrogol, Witepsol, Silikonkautschuk oder Vaseline) bestehen und nach an sich bekannten Methoden formuliert werden. "Witepsol" und "Vaseline" sind eingetragene Warenzeichen. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen zur intravaginalen Verabreichung sind auf an sich bekannte Weise formulierte Folienzusammensetzungen, die einen oder mehrere der Wirkstoffe und als Träger ein oder mehrere wasserlösliche Polymere (beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyacrylsäure) undXoder wasserunlösliche Polymere (beispielsweise Celluloseacetat und Polyvinylacetat), einen oder mehrere Weichmacher, zum Beispiel Diäthylphthalat, Dibutylphthalat, Butylphthalylbutylglykolat, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Dipropylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Diacetin, Triacetin, Tributyrin oder Myvacet sowie gewünschtenfalls eine oder mehrere organische Säuren bzw. Anhydride (beispielsweise Citronensäure, Citronensäureanhydrid,Weinsäure, Weinsäuresanhydrid, Bernsteinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure) enthalten. "Myvycetat" ist ein eingetragenes Warenz eichen.
- Erfindungsgeinä'sse Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
- Beispiele für nicht-wEssrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Aethanol, pflanzliche Oele (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Aethyloleat und Sorbitanester). Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren.
- Man- kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, inaizierbaren Medium aufgelbst werden können, herstellen.
- Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverstandlich kennen mehrere Dosiereinheiten zu gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen.üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
- Die verwendete Dosis hängt beispielsweise von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.
- Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 5 µg und 5 mg bei peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intrarektaler, intravenös er, intrainuskulärer oder extraovuihrer Verabreichung zur Schwangerschaftsverhütung und Regelung des Geschlechts zyklus von Frauen bzw. bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuern, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg pro Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intravenöser Verabreichung, um eine Unterbrechung der Trächtigkeit bzw.
- Wehen einzuleiten.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
- BEISPIEL 4 1000 Tabletten, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 500 mg (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16 dimethylprost-13-ensäuremethylester, 2 g Carboxymethylcellulose-calciumsalz, 0,2 g Siliciumdioxyd, 2 g Magnesiumstearat und 95,3 g Mannit erhalten.
- BEISPIEL 5 100 Pessarien, die ae 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 100 mg (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimetylprost-13-ensäüreinethylester, 2 ml Aethanol und 80 g Witepsol S-52 erhalten.
- BEISPIEL 6 50 Silikonkautschukpessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 50 mg (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester, 10 ml Aethanol, 100 Bögen Silikonkautschuk (0,25 mm dick, 10 cm2 Fläche) und Gelatine (als Klebstoff) erhalten.
- BEISPIEL 7 Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dShydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensSuremethylester, 199,5 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Citronensäureanhydrid und 3 ml Methanol hergestellt.
- BEISPIEL 8 Eine Filmzusammensetzung wird auf herk8mmliche Weise aus 0,2 mg (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensSuremethylester, 20 mg Polyvinylacetat, 10 mg Glycerin, 10 mg Triacetin, 160 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Weinsäureanhydrid und 3 ml Methanol hergestellt.
- BEISPIEL 9 Verfährt man jeweils wie in Beispielen 4 bis 8 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (13E)-(3RS,11α,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensSure anstelle von (13E)-(11α,15R)-3,9-DioXo-11,15-dthydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensSuremethylester, so erhält man die erstere Verbindung enthaltende, jeweils den Beispielen 4 bis 8 entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Claims (28)
- ANSPRUECHE (» Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: (worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Eohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe oder R4 und R5 zusammen für eine Oxogruppe und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe stehen, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffntomen in 13- und 14-Stellung clie trans-Konfiguration aufweist und die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die α - oder die p-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, und, wenn eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht, die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S bzw. gemischt ist, mit der Massgabe dass, wenn R2 für eine Einfachbindung steht, R3 von einer Alkoxygruppe, Cycloal-Alkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist), sowie falls R6 für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R1 und R6 für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze.
- 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für ein Wasserstoffatom steht.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 fAr ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- 4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
- 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R2 -R3 für gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl steht oder R2 eine Einfachbindung oder eine Methylen oder Aethylengruppe und R3 eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellen.
- 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R2-R3 für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1 -Dimethylpentyl, n-Hexyl, 2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl oder 3-Trifluormethylphenoxymethyl steht.
- 7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R2-R3 für 1,1-Dimethylpentyl steht.
- 8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an das C15-Kohlenstoffatom in der in Anspruch 1 angegebenen Formel IV gebundene Gruppe OR6 die a-Konfiguration aufweist.
- 9. (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dShydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
- 10. (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy 16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester.
- 11. (13E)-(3RS,11a,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure.
- 12. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandinanalogen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 11, worin R1 und R6 beide für Wasserstoffatome stehen.
- 13. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandinanalogen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppen oR7 in einer Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R7 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2-, Tetrahydrothiopyranyl-2-, 1-Aethoxyäthyl-, 1 -Methoxy- 1 -methyläthyl-, 1 -Methoxycyclohexyl-, 1-Methoxy-1-phenylEthyl-, Trimethylsilyl-, TriSthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe steht.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht.
- 17. Verfahren nach Anspruch 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung der Gruppen OR7 unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus Trifluoressigsäure /Pyridinkomplex und Methanol durchführt.
- 18. Verfahren nach einem der Ansprüce -14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin-analog, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach bekannten Methoden it ein nicht-toxisches Salz davon überführt.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin-analog nach bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
- 20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel IV, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R1 für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
- 21. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 9, 10 oder 11 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder ein nicht-toxisches Salz der Verbindung nach Anspruch 11 vorliegt.
- 22. Verbindung der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel IV, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrinclathrat davon, oder, falls R1 für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zur therapeutischen Verwendung bei einer Methode zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Schwangerschaftsverhütung und Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen SSugetieren bzw. Frauen.
- 23. Prostaglandin-analog nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
- 24. (13E>-11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
- 25. (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16,1 6-dimethylprost- 1 3-ensäuretert.-butylester.
- 26. (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-1 3-ensäuremethylester.
- 27. (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure -teert.-butylester.
- 28. (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55061728A JPS6033430B2 (ja) | 1980-05-12 | 1980-05-12 | プロスタグランジン類似化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3118360A1 true DE3118360A1 (de) | 1982-07-15 |
DE3118360C2 DE3118360C2 (de) | 1988-03-03 |
Family
ID=13179554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813118360 Granted DE3118360A1 (de) | 1980-05-12 | 1981-05-08 | 3-hydroxy- und 3-oxoprostaglandin-analoge |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4351846A (de) |
JP (1) | JPS6033430B2 (de) |
DE (1) | DE3118360A1 (de) |
FR (1) | FR2482097A1 (de) |
GB (1) | GB2075976B (de) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
US4681962A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 7-fluoro-dihydro PGI compounds |
US4623641A (en) | 1985-09-09 | 1986-11-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes |
JP2571250B2 (ja) * | 1987-01-19 | 1997-01-16 | 三共株式会社 | プロスタグランジン化合物 |
US4981872A (en) * | 1987-01-19 | 1991-01-01 | Sankyo Company Limited | Prostaglandin derivatives, their preparation and their therapeutic use |
US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
US5153166A (en) * | 1988-08-18 | 1992-10-06 | Trustees Of At Biochem | Chromatographic stationary supports |
US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
US20040014695A1 (en) * | 1992-06-19 | 2004-01-22 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
US5602112A (en) * | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
US5824668A (en) * | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
US5942501A (en) * | 1996-08-16 | 1999-08-24 | Collaborative Laboratories, Inc. | Cyclodextrin derivative complex |
GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US20090148527A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
US20070009531A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
US20070010487A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
US20070010478A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer |
US20070010486A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
US20070010485A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5283635A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 3,15-di-lower-alkylprostadienoic acid derivatives |
US4181808A (en) * | 1976-08-23 | 1980-01-01 | The Upjohn Company | 5-Keto prostaglandin Fα analogs |
US4205178A (en) * | 1976-12-30 | 1980-05-27 | The Upjohn Company | 6-Keto prostaglandin E-type compounds |
US4260805A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-07 | American Cyanamid Company | 1-Descarboxy-1-ketoester (ketoacid)-prostaglandins |
-
1980
- 1980-05-12 JP JP55061728A patent/JPS6033430B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-05-08 DE DE19813118360 patent/DE3118360A1/de active Granted
- 1981-05-08 US US06/262,209 patent/US4351846A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-08 GB GB8114125A patent/GB2075976B/en not_active Expired
- 1981-05-11 FR FR8109323A patent/FR2482097A1/fr active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2482097A1 (fr) | 1981-11-13 |
FR2482097B1 (de) | 1984-07-20 |
US4351846A (en) | 1982-09-28 |
JPS6033430B2 (ja) | 1985-08-02 |
GB2075976A (en) | 1981-11-25 |
JPS56158760A (en) | 1981-12-07 |
GB2075976B (en) | 1983-11-09 |
DE3118360C2 (de) | 1988-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3118360C2 (de) | ||
DE2912409C2 (de) | ||
EP0299914A1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
CH637376A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate. | |
DE3048906A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2858094C2 (de) | Prostaglandin-E↓1↓-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
CH623036A5 (de) | ||
DE2906699A1 (de) | Omega-halogeno-pgi tief 2 -analoge | |
DE2807178A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
DE2947526A1 (de) | Prostacyclin-analoge | |
DE2631894C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3116386C2 (de) | Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2839850A1 (de) | Prostaglandin-i tief 2 -analoge | |
DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2460285A1 (de) | Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2803638A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
DE2909361A1 (de) | 6,9-nitrilo(imino)-prostaglandin- analoge | |
DE2830478C2 (de) | Prostaglandin-Analoge | |
DE2825440C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3125271A1 (de) | (delta)(pfeil hoch)8(pfeil hoch),(pfeil hoch)9(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE3006032C2 (de) | ||
DE2709804C2 (de) | Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2637393C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2736446A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge | |
DE3414509C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |