DE3118360A1 - 3-hydroxy- und 3-oxoprostaglandin-analoge - Google Patents

3-hydroxy- und 3-oxoprostaglandin-analoge

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DE3118360A1
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

  • ANMELDUNGSTEXT
  • Bezeichnung: 3-HYDR02Y- UND 3-OXOPROSTAGLANDIN-ANAlOGE Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
  • Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel: Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u.a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden.
  • Beispielsweise hat der alicyclische Ring von Prostaalanin E (PGE) die Konstitution: Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäss den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, dass die gebundene Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. die Gruppierung hat die CL- Konfiguration, die verdickten Linien bedeuten, dass die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung die p-Konfiguration hat, und die Wellenlinie zeigt an, dass die Gruppierung entweder die cc- oder die p - Konfiguration hat.
  • Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt.
  • So haben PG1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und C14 (trans- A1 3) und PG2-Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen C5 und C6 sowie eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und C14 (cis-.
  • trans- A13). Prostaglandin E1 (PGE1) ist beispielsweise gekennzeichnet durch die folgende Konstitution III.
  • Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann sind die Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bekannt, und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "not" angezeigt.
  • Es ist allgemein bekannt, dass Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabs onderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwdren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
  • Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Nagensäureabsonderung und kennen dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Ausserdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE1 hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Anwendung bei post-operativem Ileus und als Abführmittel ist durch diese Wirkung angezeigt. PGE-Verbirilungen können weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstossung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen gefässerweiternde und diuretische Wirkungen, Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefässerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
  • In den letzten zehn Jahren wurden weithäufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmass oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Aufgrund von Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, dass man durch Einführung einer Hydroxyl-oder Oxogruppe am Kohlenstoffatom in 3-Stellung von Prostaglandin E und gewissen Analogen davon neue Prostaglandin-E-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der "nattirlich vorkommenden" Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen verbessert sind, beispielsweise eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder höhere Selektivität aufweisen.
  • Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-E-analoge der allgemeinen Formel: [worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 tohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe oder. R4 und R5 zusammen für eine Oxogruppe und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe stehen und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung die trans-(d.h.E)-Eonfiguration aufweist, die von dem Eohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die CL- oder die p-Konfiguration (d.h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration anzeigt und,wenn.eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht,die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S bzw. gemischt (d.h. RS) ist, mit. der Massgabe dass, wenn R2 für eine Einfachbindung steht, R3 von einer Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist sowie, falls für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrinclathrate und, falls R1 und R6 für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze. Wenn die Symbole R6 in der Formel IV für unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppen stehen, so können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der optisch aktiven "natClrlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische (insbesondere die racemische Form, die aus Mquimolaren Gemischen der "natiirlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht).
  • Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mindestens vier Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-11, C-12 und C-15 befinden.
  • Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn die durch R1, R2 oder R) dargestellten Alkyl-und Alkylengruppen verzweigt sind oder wenn eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass die an die alicyclischen Ringkohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen an die Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Eonfiguration gebunden sind und die wie abgebildet in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel IV fallend zu betrachten.
  • Es versteht sich, dass die Alkyl- und Alkylengruppen sowie Alkyl- und Alkylenteile in dieser Patentschrift geradkettig oder verzweigt sein können.
  • Ferner versteht es sich, dass die abgebildeten, zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14- Stellung befindlichen Doppelbindungen sämtlich trans sind.
  • Durch R1 dargestellte C1-C12-Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere. Vorzugsweise stellt R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, d.h. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl; besonders bevorzugt ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Beispiele für die Gruppe -R2 -R3 sind Methyl, Aethyl, 1-MethylEthyl, Propyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 -Aethylpropyl, Butyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Aethylbutyl, 2-Aethylbutyl, Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1 Dimethylpentyl 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1 -Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1 -Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyciobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2, 2-Dimethylcyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert. -Butylcyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl )-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1 -Cyclohexyläthyl, 2-CyclohexylEthyl, 3-Cyclohesylpropyl, (1-Methyl-2-cyclohexyl)-äthyl, 2-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-1-cyclohexyl ) -äthyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl, 1-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1 -Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, 1-PhenylSthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, (1-Methyl-2-phenyl)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-phenyl)-äthyl, (1-Methyl-1-phenyl)-äthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 5-Phenoxypentyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-Methylphenoxymethyl, 4-Aethylphenoxymethyl, 4-tert.-Butylphenoxymethyl, 4-sek. -Butylphenoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Aethoxyäthyl, 1-Propoxyäthyl, 1-Isopropoxyäthyl, 1-Neopentyloxyäthyl, 1-Pentyloxyäthyl, (1-Methyl-1-äthoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-propoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isobutoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-neopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-butoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-pentyloxy)-äthyl,2-Aethoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-(1-Aethylbutoxy)-äthyl, 2-PentyloxySthyl, 1-Aethoxypropyl, 1-Propoxypropyl, 1-(2-Methylbutoxy)-propyl, 1-Pentyloxypropyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Aethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-sek.-Butoxypropyl, 3-Isobutoxypropyl, 3-Butoxypropyl, (1-Methyl-2-methoxy)-äthyl, (1-Methyl-2-äthoxy)-äthyl, (1-Methyl-2-isobutoxy)-äthyl, 1-Pentyloxybutyl, (1-Pentyloxy-2-methyl)-propyl, 4-Methoxybutyl, 4-Aethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, (1-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1-Methyl-3-propoxy)-propyl, (2-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1,1-Dimethyl-2-äthoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-propoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-isobutoxy)-äthyl, 5-Methoxypentyl, 5-Aethoxypentyl, 1-Pentyloxypentyl, (1-Aethyl-3-propoxy)-propyl, Cyclobutyloxymethyl, Cyclopentyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, Cycloheptyloxymethyl, 2-CyclopentyloxySthyl und 2-Cyclohexyloxyäthyl.
  • Vorzugsweise stellt die Gruppierung -R²-R³ gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl dar, oder R2 bedeutet eine Einfachbindung oder eine Methylen-oder Aethylengruppe, und R3 steht für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine durch gegebenenfalls mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe; besonders bevorzugte Beispiele für die Gruppierung -R2-R3 sind n-Pentyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1 -Dimethylpentyl,n-Hexyl,2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-CyclopentylEthyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-CyclohexylSthyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl und 3-TrifluorEethylphenoxymethyl; 1,1-Dimethylpentyl wird besonders bevorzugt.
  • Die durch R6 dargestellten, unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxyschutzgruppen sind solche, die bei der Entfernung der Schutzgruppen keinen Einfluss auf andere Teile der Verbindungen ausüben und unter milden sauren Bedingungen leicht abspaltbar sind, zum Beispiel: (1) eine heterocyclische Gruppe wie eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2- oder Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppe; (2) eine Aethergruppe wie eine 1-AethoxySthyl-, 1 -Methoxy-1 --methyläthyl-, 1 -Methoxycyclohexyl- oder 1-Methoxy-1-phenyläthylgruppe; und (3) eine trisubstituierte Silylgruppe wie eine Trimethylsilyl-, TriSthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe.
  • Vorzugsweise steht R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe.
  • Die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie bezeichnet vorzugsweise die a -Eonfiguration.
  • Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel IV, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben-angegebene Bedeutung haben,d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) dadurch hergestellt, dass man die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R 6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin R7 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.
  • Dabei kennen die durch R7 dargestellten Hydroxyschutzgruppen gleich oder verschieden sein. Die Gruppen oR7 lassen sich nach bekannten Methoden in Hydroxylgruppen überführen. Die Umwandlung wird im allgemeinen unter milden sauren Bedingungen durchgeführt.
  • (Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man bisher benutzte oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden.) Beispielsweise kann die Umsetzung wie folgt durchgeführt werden: (1) Bei einer zwischen Raumtemperatur und 750C liegenden Temperatur in der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder in der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen L8sungsmittels wie eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol) oder eines Ethers (z.B. 1,2-DimethoxySthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran); (2) bei einer Temperatur von 0°C bis 450C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B.
  • absolutem Methanol oder absolutem Aethanol) in Gegenwart einer organischen Säure wie p-ToluolsulfonsSure oder Trifluoressigsäure; oder (3) bei einer Temperatur von 10°C bis 60°C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B.
  • absolutem Methanol oder absolutem Aethanol-) in Gegenwart des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplexes.
  • Vorzugsweise erfolgt die Ueberführung der Gruppen OR7 in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-ToluolsulfonsSure und Methanol, eines Gemischs aus dem p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus dem Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex und Methanol.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin R4 und R5 zusammen für eine Oxogruppe stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), sind durch Oxydation dgKydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S oder ein Gemisch davon (als) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Oxogruppe erhältlich.
  • Die Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe kann nach bekannten Methoden erfolgen, wie beispielsweise beschrieben in: (a) "Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1 [Synthetische Organische Chemie III, Organische Synthese 1] ", S. 176-206 (zusammengestellt von Tetsuji Kamera und veröffentlicht durch Nankodo (Japan) am 1. August 1976) oder (b) "Compendium of Organic Synthetic Methods [Handbuch für Organische Synthetische Methoden] " Band 1, 2 bzw. 3, Abschnitt 48 bzw. 168 (Verlag John Wiley & Sons Inc. (USA) 1971, 1974 bzw. 1977).
  • Vorzugsweise erfolgt die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung des Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Dimethylsulfid/Chlorkomplexes oder Thioanisol/Chlorkomplexes [bezEglich dieser Komplexe, siehe J. Amer.
  • Chem. Soc. 94, 7586 (1972)], des Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes [siehe J. Amer. Chem.
  • Soc. 87, 5661 (1965)], von Pyridiniumchlorochromat (C5H5NHCrO3Cl) [siehe Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], des Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes [siehe J.
  • Amer. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)], von Chromylchlorid [siehe J. Amer. Chem. Soc. 97, 5929 (1975)], des Chromtrioxid/Pyridinkomplexes (zum Beispiel Collins-Reagenz), Jones-Reagenz oder Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser hergestellt).
  • Die Oxydation unter Verwendung eines Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Dimethylsulfid/Chlorkomplexes oder eines Thioanisol/ Chlorkomplexes erfolgt durch Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Toluol bei einer Temperatur von -300C bis 0 0C und nachfolgende Behandlung mit Triäthylamin.
  • Die Oxydation unter Verwendung eines Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure, Pyridin/Phosphorsturesalz oder Trifluoressigsäure durchgeführt.
  • Die Oxydation unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat erfolgt in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, üblicherweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetat.
  • Die Oxydation unter Verwendung eines -Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt.
  • Die Oxydation unter Verwendung von Chromylchlorid erfolgt üblicherweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von tert.-Butanol und Pyridin bei einer Temperatur von -300C bis zur Rtckflusstemperatur des Reaktionsgemischs.
  • Die Oxydation unter Verwendung eines Chromtrioxyd/Pyridinkomplexes wird in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer zwischen Raumtemperatur und 0°C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei 0 0C, ausgeführt.
  • Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz erfolgt üblicherweise bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur.
  • Die Oxydation unter Verwendung von Chromsäurelösung wird im allgemeinen in Diäthyläther bei einer Temperatur von -IO0C bis 50C durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IVD lassen sich dadurch erhalten, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel: LiCH2COOR8 VI (worin R8 für ein Lithiumatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und das erhaltene Produkt unter Verwendung beispielsweise einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zur Verbindung der allgemeinen Formel IVD hydrolysiert.
  • Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen LösungSmittel wie Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid (weiter unten zu HMPA abgekürzt), Diäthyläther, Hexan, Pentan, Toluol oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise von 0 0C bis -78 0C.
  • Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IVD stellt ein Isomerengemisch dar, in dem sich die Hydroxylgruppe in 3-Stellung in der R- und S-Konfiguration befindet. Gewünschtenfalls kann man das Isomere mit der Hydroxylgruppe in R-Konfiguration nach bekannten Methoden, z.B. Dünnschicht-, SSulen-oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel, von den Isomeren mit der Hydroxylgruppe in S-Konfiguration abtrennen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel: H3COOR1 VII (worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat) bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise von 0°C bis -78 0C, mit Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen), wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon) umsetzt.
  • Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, worin R7 für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht und die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene oR7-Gruppe die a-Eonfiguration besitzt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: (worin THP für eine Tetrahydropyrany-1-2-gruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) können nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 55/100 378, der britischen Patentanmeldung lfd. Nr. 2 045 745A und der französischen Patentver öffentlichung Nr. 2 447 374A beschriebenen Methode hergestellt werden. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VA verschiedene Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V lassen sich gemäss naheliegenden Abwandlungen der in den oben erwähnten, bekanntgemachten Patentschriften beschriebenen Methode herstellen.
  • Die Cyclodextrin-clathrate der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA lassen sich dadurch herstellen, dass man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen LMsungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analogen in einem mit Wasser mischbaren organischen L8sungsmittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrinclathrat aus der erhaltenen Lösung durch Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den LBslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches B8sungsmittel : Wasser variieren.
  • Während der Herstellung des Cyclodextrin-clathrats darf die Temperatur vorzugsweise 700 C nicht übersteigen. a -, f3 - oder Y-Cyclodextrin oder deren Gemische sind bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendbar. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA zu erhöhen.
  • Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IVA, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
  • Vorzugsweise sind die Salze wasserldslich. Geeignetze nicht-toxische Salze sind unter anderem Alkaliz.B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkali-, z.B.-Calcium-oder Magnesium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.
  • Für die Bildung solcher Salze mit einer Carbonsäure geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Eohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Geeignete nicht-toxische Aminsalze sind z.B. Tetraalkylammoniumwie Tetramethylammoniumsalze und weitere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Aethylaminsalze, Isopropylaminsalze, tert.-Butylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze oder Argininsalze.
  • Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel IVA, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel IVA mit der entsprechenden Base, z.B.
  • einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen.
  • Dabei können die Salze durch Byophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren> wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
  • Unter den für Prostaglandine typischen, verschiedenen pharmakologischen Wirkungen besitzen die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze in selektiver Weise insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und bei der Konzeptionsverhütung und Steuerung des Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw.
  • Frauen verwendbar. Neben der oben erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaft sind bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathraten und, wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxischen Salzen die übrigen prostaglandinartigen Wirkungen, wie die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmwirkung auf die BlutplSttchenaggregation sowie die Durchfall hervorrufende Wirkung, verhältnismässig schwach.
  • Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) mit (13E)-(3RS,11a,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure (weiter unten zu "ONO-1" abgekürzt) bzw. (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester (weiter unten zu *ONO-2" abgekürzt) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenbser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,1-0,2 µg/kg Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion, (ii) am mit Allobarbital bestäubten Hund mit ONO-l bei intravendser Verabreichung in einer Dosis von 10 bzw. 20 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4 bzw. 6 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 6 bzw. 8 Torr und mit ONO-2 in einer Dosis von 10 bzw. 20 µg/kg K8rpergewicht des Tieres einen 15 bzw. 18 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 18 bzw. 24 Torr sowie (iii) eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma mit ONO-1 bei einer Konzentration von 32,5 Fg/ml bzw. mit ONO-2 bei einer Konzentration von 42,1 µg/ml; ferner (iv) beträgt bei peroraler Verabreichung von ONO-1 bzw. ONO-2 die zur Hervorrufung von Durchfall in 50 so behandelter Mäuse erforderliche Dosis 5-10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVB sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA dar.
  • Die folgenden sind besonders bevorzugte, erfindungsgemässe Prostaglandin-analoge (wobei die 3-Hydroxyverbindungen in der(3RS)-, (3R)- oder (3S)-Konfiguration vorliegen kEnnen): 3-Hydroxy-PGE1,3-Hydroxy-16-methyl-PGE1,3-Hydroxy-17-methyl-PGE1, 3-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE1, 3-Hydroxy-20-methyl-PGE1, 3-Hydroxy-17,20-dimethyl-PGE1, 3-Hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Hydroxy-15-(3-äthyl)-cyclopentyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1, 3- Hydroxy-1 5- ( 3-propyl) -cyclopentyl-16,17,18,19, 20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy- 17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Hydroxy-1 5-(A-methyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Hydroxy-16-(-3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-PGE1, 3-Oxo-16-methyl-PGE1, 3-Oxo-17-methyl-PGE1, 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1, 3-Oxo-20-methyl-PGE1, 3-Oxo-17,20-dimethyl-PGE1, 3-Oxo-15-cyclopentyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Oxo-15-(3-äthyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17, 18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19, 20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-.15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-16-cyclohexyl-17,18 19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Oxo-15-(4-methyl)-cyclohexyl-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1, 3-Oxo-16-phenyl-17,18, 19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE1, 3-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE1, 3-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,ZO-tetranor-PGE1, 3-Oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19-,20-tetranor-PGE1 und deren nicht-toxische Salze und die entsprechenden Ester und Cyclodextrin-clathrate solcher PGE1-Analogen und deren Ester Die besonders bevorzugten, erfindungsgemässen Prostaglandin-analogen sind 3RS-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE1, 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-methylester und 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-tert.-Butylester.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
  • Dabei stehen "DSC", "IR","NMR" bzw. "MS" für "D§nnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum", "Kernresonanzspektrum" bzw. "Massenspektrometrie".
  • Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; als Laufmittel werden die in Klammern angegebenen Lösungsmittel verwendet. Die Infrarotabsorptionsspektren wurden nach der Flüssigfilmmethode und die Kernresonanzspektren, falls nicht anders angegeben, in Lösung in Deuterochloroform (CDCl3) gemessen.
  • BEISPIEL 1 (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 0,59 ml 1,7n-Butyllithiumldsung in Hexan zu einer eisgekühlten Lösung von 154 µl Diisopropylamin in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch unter Eiskühlung 15 Minuten lang, um eine Lithiumdiisopropylamidlösung zu erhalten. Diese wird tropfenweise bei -78 0C mit 80 µl Methylacetat in 0,32 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf man 30 Minuten bei derselben Temperatur rührt.
  • Die erhaltene Lösung tropft man zu einer Lösung von 160 mg (E)-2α-(4-Formylbutyl)-3ß-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyloct-1-enyl]-4α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-1-on (der in Beispiel 11 der bekanntgemachten britischen Patentanmeldung lfd.
  • Nr. 2 045 745A beschriebenen Verbindung) in 5 ml Tetrahydrofuran bei -78 0C und ruhrt 2 Stunden bei derselben Temperatur. Die Reaktionslbsung wird in gesättigte wässrige Ammoniumchloridldsung gegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 55 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 1): Rf = 0,54; NMR : 6 = 5,7 - 5,4 (2H, m), 4,9 - 4,5 (2H, m), 3,7 (3H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = .481.
  • Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen.
  • (a) (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester (unter Verwendung einer Lösung der obigen Cyclopentan-1-on-verbindung in Toluol und einer Lösung von tert.-Butylacetat in Hexan hergestellt): DSC (Benzol : Essigester = 2 : 1): Rf = 0,45; NMR : 6 = 5,8 - 5,3 (2H, m), 4,9 - 4,4 (2H, m), 1,46 (9H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = 523.
  • (b) (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure (unter Verwendung einer Lösung der obigen Cyclopentan-1-on-verbindung in Tetrahydrofuran und einer Lösung von Essigsäure in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid hergestellt): DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure = 20 : 4 : 1) : Rf = 0,46; IR : v = 3450, 2950, 2870, 1750, 1715, 1470, 1455, 1440, 1205, 1140, 1080 und 980 cm NMR : 6 = 6,25 (2H, s breit), 5,7 - 5,4 (2H, m), 4,9 - 4,5 (2H, m) und 1,0 - 0,8 (9H, in); MS : m/e = 464.
  • BEISPIEL 2 (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran 2-yloxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester In einer Stickstoffatmosphäre gibt man 100 mg Chromtrioxyd und 0,5 g Infusorienerde zu 0,162 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten bei- Raumtemperatur. Dazu gibt man bei 0° C 55 mg der gemäss Beispiel 1 hergestellten 3-Hydroxyverbindung in 1 ml Methylenchlorid und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Die erhaltene Reaktionslbsung wird mit 1 g Natriumbisulfat versetzt und nach 20 Minuten Rühren bei 0°C durch eine Magnetsiumsulfatschicht filtriert. Das Filtrat engt man bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenehromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 42 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 1) : Rf = 0,71; NMR : # = 5,7 - 5,4 (2H, m), 4,9 - 4,5 (2H, in), 3,7 (3H, s), 3,4 (2H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = 477.
  • Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Hydroxylverbindung aus Beispiel 1(a).
  • (a) (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-15-ensSure-tert.-butylester: DSC (Benzol : Essigester = 2 : 1) : Rf = 0,69; NMR : # = 5,8 - 5,3 (2H, m), 4,9 - 4,4 (2H, m), 3,32 (2H, s), 1,46 (9H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); MS : m/e = 518.
  • BEISPIEL 3 (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-i 3-ensäuremethylester [d.h. 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-methylester ] Man rührt ein Gemisch aus 42 mg der gemäss Beispiel 2 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxy-verbindung, 0,4 ml 65vol.-%iger wässriger Essigsäure und 4 Tropfen Tetrahydrofuran 5 Minuten bei 80°C.
  • Die Reaktionslösung verdünnt man mit Essigester, wäscht nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzl8sung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch SSulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan /Essigester (2 : i) als Eluiermittel, wobei man 12,6 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 2) : Rf = 0,16; IR : v = 3420, 2970, 2940, 2870, 1750, 1730, 1650, 1630, 1440, 1330, 1250, 1160, 1080 und 978 cm-1; NMR : 6 = 6,0 - 5,3 (2H, m), 4,2 - 3,6 (5H, m), 3,83 (1H, d), 3,73 (3H, s), 3,42 (2H, s) und 1,0 - 0,7 (9H, m); NS : m/e = 392, 378, 374 und 361.
  • Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen aus den Tetrahydropyran-2-yloxy-verbindungen von Beispiel 2(a) bzw. Beispiel 1(b).
  • (a) (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester [d.h.
  • 3-Oxo-16,16-dimethyl-PGE1-tert.-butylester]: DSC (Benzol : Essigester = 1 : 2) : Rf = 0,33; NMR : 6 = 5,8 - 5,3 (2H, m), 4,2 - 3,6 (2H, in), 3,32 (2H, s), 1,46 (9H, s) und 1,0 -0,7 (9H, in); MS : m/e = 378.
  • (b) (13E)-(3RS,11α,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16, 16-dimethylprost-13-ensäure [d.h. 3RS-Hydroxy-16,16-dimethyl-PGE1]: DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure = 10 : 2 : 1) : Rf = 0,08; IR : v = 3400, 2940, 2870, 1750, 1710, 1380, 1250, 1165, 1080 und 1050 cmi NMR tCDCl3/Aceton-d6-ldsung) : ö = 6,0 - 5,4 (2H, m), 5,0 (4H, s breit), 4,3 - 3,5 (3H,m), 3,84 (1H, d), 2,74 (1H, dd), 2,6 -(2H, m) und 1,0 - 0,8 (9H, m); MS : m/e = 380, 362, 299 und 281.
  • In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel IVA, ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IVA undderen Salzeund Clathrate üblicherweise peroral, intravaginal, intrarektal oder parenteral verabreicht.
  • Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten oder Pillen in überzuckerte, Gelatine-5berzogene, mit einem erst im Darm löslichen Ueberzug versehene oder Membran-Aberzogene Tabletten oder Pillen bzw. solche, die mit zwei oder mehr solchen Schichten überzogen sind, überführen.
  • Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Löngen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsinitteln kbnnen solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
  • Feste oder Salbenzusammensetzungen für die intravaginale Verabreichung umfassen Pessarien, z.B.
  • Silikonkautschukpessarien, und Salben, die aus einem oder'mehreren, einen oder mehrere der Wirkstoffe enthaltenden Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen (wie Kakaobutter, Macrogol, Witepsol, Silikonkautschuk oder Vaseline) bestehen und nach an sich bekannten Methoden formuliert werden. "Witepsol" und "Vaseline" sind eingetragene Warenzeichen. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen zur intravaginalen Verabreichung sind auf an sich bekannte Weise formulierte Folienzusammensetzungen, die einen oder mehrere der Wirkstoffe und als Träger ein oder mehrere wasserlösliche Polymere (beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyacrylsäure) undXoder wasserunlösliche Polymere (beispielsweise Celluloseacetat und Polyvinylacetat), einen oder mehrere Weichmacher, zum Beispiel Diäthylphthalat, Dibutylphthalat, Butylphthalylbutylglykolat, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Dipropylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Diacetin, Triacetin, Tributyrin oder Myvacet sowie gewünschtenfalls eine oder mehrere organische Säuren bzw. Anhydride (beispielsweise Citronensäure, Citronensäureanhydrid,Weinsäure, Weinsäuresanhydrid, Bernsteinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure) enthalten. "Myvycetat" ist ein eingetragenes Warenz eichen.
  • Erfindungsgeinä'sse Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
  • Beispiele für nicht-wEssrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Aethanol, pflanzliche Oele (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Aethyloleat und Sorbitanester). Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren.
  • Man- kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, inaizierbaren Medium aufgelbst werden können, herstellen.
  • Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverstandlich kennen mehrere Dosiereinheiten zu gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen.üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
  • Die verwendete Dosis hängt beispielsweise von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.
  • Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 5 µg und 5 mg bei peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intrarektaler, intravenös er, intrainuskulärer oder extraovuihrer Verabreichung zur Schwangerschaftsverhütung und Regelung des Geschlechts zyklus von Frauen bzw. bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuern, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg pro Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intravenöser Verabreichung, um eine Unterbrechung der Trächtigkeit bzw.
  • Wehen einzuleiten.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • BEISPIEL 4 1000 Tabletten, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 500 mg (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16 dimethylprost-13-ensäuremethylester, 2 g Carboxymethylcellulose-calciumsalz, 0,2 g Siliciumdioxyd, 2 g Magnesiumstearat und 95,3 g Mannit erhalten.
  • BEISPIEL 5 100 Pessarien, die ae 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 100 mg (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimetylprost-13-ensäüreinethylester, 2 ml Aethanol und 80 g Witepsol S-52 erhalten.
  • BEISPIEL 6 50 Silikonkautschukpessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 50 mg (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester, 10 ml Aethanol, 100 Bögen Silikonkautschuk (0,25 mm dick, 10 cm2 Fläche) und Gelatine (als Klebstoff) erhalten.
  • BEISPIEL 7 Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dShydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensSuremethylester, 199,5 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Citronensäureanhydrid und 3 ml Methanol hergestellt.
  • BEISPIEL 8 Eine Filmzusammensetzung wird auf herk8mmliche Weise aus 0,2 mg (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensSuremethylester, 20 mg Polyvinylacetat, 10 mg Glycerin, 10 mg Triacetin, 160 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Weinsäureanhydrid und 3 ml Methanol hergestellt.
  • BEISPIEL 9 Verfährt man jeweils wie in Beispielen 4 bis 8 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (13E)-(3RS,11α,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensSure anstelle von (13E)-(11α,15R)-3,9-DioXo-11,15-dthydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensSuremethylester, so erhält man die erstere Verbindung enthaltende, jeweils den Beispielen 4 bis 8 entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Claims (28)

  1. ANSPRUECHE (» Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: (worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Eohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe oder R4 und R5 zusammen für eine Oxogruppe und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe stehen, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffntomen in 13- und 14-Stellung clie trans-Konfiguration aufweist und die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die α - oder die p-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, und, wenn eines von R4 und R5 für ein Wasserstoffatom und das andere für eine Hydroxylgruppe steht, die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 3-Stellung R oder S bzw. gemischt ist, mit der Massgabe dass, wenn R2 für eine Einfachbindung steht, R3 von einer Alkoxygruppe, Cycloal-Alkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist), sowie falls R6 für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R1 und R6 für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze.
  2. 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für ein Wasserstoffatom steht.
  3. 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 fAr ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
  4. 4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
  5. 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R2 -R3 für gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl steht oder R2 eine Einfachbindung oder eine Methylen oder Aethylengruppe und R3 eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellen.
  6. 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R2-R3 für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1 -Dimethylpentyl, n-Hexyl, 2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl oder 3-Trifluormethylphenoxymethyl steht.
  7. 7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R2-R3 für 1,1-Dimethylpentyl steht.
  8. 8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an das C15-Kohlenstoffatom in der in Anspruch 1 angegebenen Formel IV gebundene Gruppe OR6 die a-Konfiguration aufweist.
  9. 9. (13E)-(11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dShydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
  10. 10. (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-dihydroxy 16,16-dimethylprost-13-ensäure-tert.-butylester.
  11. 11. (13E)-(3RS,11a,15R)-3,11,15-Trihydroxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-13-ensäure.
  12. 12. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandinanalogen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 11, worin R1 und R6 beide für Wasserstoffatome stehen.
  13. 13. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandinanalogen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppen oR7 in einer Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R7 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2-, Tetrahydrothiopyranyl-2-, 1-Aethoxyäthyl-, 1 -Methoxy- 1 -methyläthyl-, 1 -Methoxycyclohexyl-, 1-Methoxy-1-phenylEthyl-, Trimethylsilyl-, TriSthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe steht.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung der Gruppen OR7 unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus Trifluoressigsäure /Pyridinkomplex und Methanol durchführt.
  18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüce -14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin-analog, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach bekannten Methoden it ein nicht-toxisches Salz davon überführt.
  19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin-analog nach bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
  20. 20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel IV, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R1 für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
  21. 21. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 9, 10 oder 11 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder ein nicht-toxisches Salz der Verbindung nach Anspruch 11 vorliegt.
  22. 22. Verbindung der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel IV, worin R6 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrinclathrat davon, oder, falls R1 für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zur therapeutischen Verwendung bei einer Methode zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Schwangerschaftsverhütung und Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen SSugetieren bzw. Frauen.
  23. 23. Prostaglandin-analog nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  24. 24. (13E>-11a,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
  25. 25. (13E)-(11α,15R)-3,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16,1 6-dimethylprost- 1 3-ensäuretert.-butylester.
  26. 26. (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-1 3-ensäuremethylester.
  27. 27. (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure -teert.-butylester.
  28. 28. (13E)-(3RS,11α,15R)-3-Hydroxy-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure.
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