DE3009508A1

DE3009508A1 - Verfahren zur herstellung von alpha -niederalkylfurocumarinen und neuartigen zwischenprodukten

Info

Publication number: DE3009508A1
Application number: DE19803009508
Authority: DE
Inventors: Kurt Dunn Kaufman
Original assignee: Elder Thomas C Inc
Current assignee: ELDER PHARMACEUTICALS Inc COSTA MESA CALIF US
Priority date: 1979-03-15
Filing date: 1980-03-12
Publication date: 1980-09-25
Also published as: SE8700999D0; SE452886B; BE882236A; ATA141880A; AU5647580A; SE8500913D0; IT8020519A0; GB2047686A; NL8001517A; SE453393B; US4216154A; FR2451379B1; CA1146952A; SE453087B; AU532881B2; SE8002034L; SE8700999L; AT371467B; FR2451379A1; IT1193523B

Description

DR. BERG DIPL. ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DA. SANDMA-R

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München

Thomas C. Elder, Inc. Hamilton, Indiana 46742 U. S. A.

Verfahren zur Herstellung von «6-Niederalkylfurocumarinen und neuartigen Zwischenprodukten

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(089) 98 82 72 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank MUnchen 4410122

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: Bayer Vercinsbank MUnchen 453100 (BLZ 70020270) 98 3310 0524560 BERO d Postscheck MUnchen 65343-808 (BLZ 70010080)

Verfahren zur Herstellung von ck-Niederalkylfurocumarinen und neuartigen Zwischenprodukten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Öl-Niederalkylfurocumarinen und neuartigen Zwischenprodukten, die bei diesem Verfahren auftreten.

Phenole können in alpha-Methylbenzofurane übergeführt werden indem man ein fünfstufiges Verfahren anwendet , wobei eine O-Allylierung, eine Claisen Umlagerung zum o-Allylphenol, Acetylierung der phenolischen Hydroxylgruppe, Addition von Halogen an die allylische Doppelbindung und Cyclisierung in einem alkalischen,alkoholischen Medium ausgeführt wird. Siehe dazu L. Claisen, Ann.,418, 69 (1919) und Ber. , £3_, 322 (1920). Dieser Verfahrensweg " wurde erfolgreich angewandt um 7-Hydroxycumarine in alpha-Methylfurocumarine überzuführen, siehe K. D. Kaufman, J. ORG. CHEM. , 26_, 117 (1961) und die U.S. Patentschrift Nr.3,201,421, wobei man 4,5',8-Trimethylpsoralen erhielt, welches aus 4,e-Dimethyl-T-hydroxycumarin in 28%iger Totalausbeute erhalten wurde. Trimethylpsoralen, mit dem Gattungsnamen Trioxsalen bezeichnet, wurde weitverbreitet

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zusammen mit Ultraviolettbestrahlung bei der Behandlung von Vitiligo (Leukopathie) verwendet, siehe J.A.Parrish, und M.A. Pathak, in "Sunlight and Man", University of Tokyo Press, Tokyo, Japan, 1974, Seiten 783-791, und es wurde auch für die Psoriasis (Schuppenflechte, Räude) Therapie empfohlen, siehe S.W. Becker, Aust.J.Perm, 18, 15-19 (1977). Dementsprechend ist eine einfach auszuführende und eine hohe Ausbeute zur Verfügung stellende Synthese von alpha-Niederalkylfurocumarinen von gegenwärtig praktischem Interesse.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von alpha-Niederalkylfurocumarinen zur Verfügung zu stellen. Es ist weiter ein Ziel der vorliegenden Erfindung neuartige Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche nützlich sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von alpha-Niederalkyl-

vorliegenden furοcumarinen. Es ist ein weiteres Ziel der^vErfindung neuartige Verfahrensweisen zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte zur Verfügung zu stellen. Ein zusätzliches Ziel der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die Nachteile, die nach dem Stand der Technik in Kauf genommen werden mussten, vermieden werden sollen, Qurch Vorteile erreicht werden, wie sie anhand der vorliegenden

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Beschreibung hervorgehen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, bei welchem ein 7-(2'-Halogen-niederalkyl-2'-enyloxy) cumarin zur Verfügung gestellt wird, welches einen aktiven Wasserstoff in der Orthosteilung aufweist, und wobei man vorzugsweise aber nicht notwendigerweise in einem basischen tertiären Aminlösungsmittel während einer geeigneten Zeitspanne bei einer geeigneten Temperatur erhitzt, so dass eine Claisen Umlagerung bewirkt wird. Das Erhitzen wird mindestens so lange weitergeführt, bis das vorwiegende Produkt, das Zwischenprodukt nämlich, (2'-Halogenniederalkyl-2 '-enyl)-7-hydroxycumarin ist, und vorzugsweise bis das tatsächliche Produkt das alpha-Niederalkylfurocumarin ist, und die Reaktion wird vorteilhaftesterweise ausgeführt, ohne dass man das Zwischenprodukt isoliert. Vorteilhafterweise wird dann die Reaktion einen · Erhitzungsschritt einschliessen und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenidacceptors, eines 1,2-Dihalogen-niederalkyl-2-en zusammen mit einem 7-Hydroxycumarin, welches einen aktiven Wasserstoff in Orthosteilung aufweist, und das als Ausgangsmaterial dient.

Die Claisen Umlagerung von beta-Halogenallyläthern entspricht dem Typ der nach dem Stand der Technik als

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"anormal" bezeichnet wird, siehe D.S. Tarbell, Org. Reactions, 2^ 10 (1944). Diese anormalen Umlagerungen geben üblicherweise nur kleine Ausbeuten. So wurde berichtet, dass die Umlagerung von beta-BromalIyI-phenylather mit 30% Ausbeute in siedendem Dekalin abläuft, (J.von Braun, Ann. , 449, 264, (1926) ). Hurd and Webb (C. D. Hurd und CN. Webb, J. Amer. Chem. Soc. , 58, 2190 (1926) ) waren jedoch nicht imstande, ein reines Produkt aufgrund der gleichen Umlagerung im Dekalin zu erhalten oder Fluoren durch Erhitzen, ohne einem Lösungsmittel, sondern sie isolierten kleinere Mengen des Phenols und des cyclisierten Produktes alpha-Methyl-benzofuran aus der Claisen Umlagerung von beta-Chlorallylphenyläther. Es ist dementsprechend überraschend, dass beim erfindungsgemässen Verfahren hohe Ausbeuten sowohl an (2'-Halogen-niederalk-2'-enyl)-7-hydroxycumarin als auch alpha-Niederalyklfuro- " cumarin erhalten werden. Dies ist umsomehr erstaunlich, wenn man berücksichtigt, dass Anderson et al, JCS Chem. Comm., 1974, Seite 174 nicht imstande war, irgendein cyclisiertes Produkt aus Chlorallylphenyläthern nach 48stündigem Kochen in Ν,Ν-Diäthylanilin zu erhalten. Um ein cyclisiertes Produkt, nämlich ein 2-Methylbenzo(b)furan zu erhalten, mussten Anderson et al das Ortho-chlorallyl-

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phenol unter sauren Bedingungen in einem getrennten Schritt behandeln. Dementsprechend war die Entdeckung, dass 7-(2'-Halogen-niederalk-2'-enyloxy)_cumarine direkt in alpha-Niederalkylfurocumarine in Gegenwart eines säurebindenden Mittels übergeführt werden können und zwar insbesondere und am einfachsten in siedendem Ν,Ν-Diniederalkylanilin oder einem ähnlichen basischen Lösungsmittel, vollständig unerwartet.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Trimethylpsoralen und analogen Verbindungen aus einem (2 ' -Halogen-niederalk-2 ' -enyD-7-hydroxycumarin, welches ein reaktives Wasserstoffatom in der 6-Stellung aufweist und einen Substituenten in der 8-Stellung, der wirksam ist, die Bildung von Isopsoralenen zu blockieren. In diesem Verfahren sind sowohl das Ausgangsmaterial, nämlich ein 7-(2'-Halogen-niederalk-2'-enyloxy)cumarin mit einem aktiven Wasserstoff in der 6-Stellung und einer Schutzgruppe inder 8-Stellung und das 6-(2'-Halogenniederalk-2 '-enyl) -7 -hydroxycumarin neuartige Zwischenprodukte, welche leicht in die entsprechenden Psoralenverbindungen übergeführt werden können, indem man in einem Ν,Ν-Diniederalkylanilin oder einem ähnlichen tertiären Aminlösungsmittel während einer Zeitspanne und auf eine Temperatur erhitzt, so dass die Umlagerung und

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die Cyclisierung bewirkt wird.

Die Isopsoralene werden in gleicher Weise aus 7-(2'-Halogen-niederalk-2'-enyloxy)cumarinen hergestellt, welche einen aktiven Wasserstoff in der 8-Stellung aufweisen. Der als Ausgangsmaterial dienende Aether für diese Umwandlung wurde von Shamshurin et al., Trudy Uzbekskogo Gosudarst Univ. (N.S.), No.25, Khim, No.1, 1-8 (1941
hergestellt, aber seine Umwandlung entweder in ein
(2·-Halogen-niederalk-2'-enyl)-7-hydroxycumarin oder in ein alpha-Niederalkylfurocumarxn wird nicht berichtet.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann anhand
des folgenden Formelschemas erläutert werden :

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R₆CK=CX-CHR₅O

R₆-CH=CX-CHR₅X

Halogenwasserstoffacceptor

chutzgruppe R₃=H

R₁-CH=CX-CKR,

D D

II Wasserstoff

Pe Gl-OI=CKR

III

IV

R₅CH,

VI

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In der Formel I können R, R₁, R₂, R_ und R₄ Wasserstoffatome, Alkylgruppen und Niederalkoxygruppen bedeuten, wobei gewährleistet ist, dass mindestens einer der Substituenten R„ und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

In der Formel II können zusätzlich die Reste R_c und R_c

ο ο

Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen bedeuten. In der Formel III muss R₁^ eine Schutzgruppe sein, d.h. eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe und für die Umwandlung in die Verbindung IV muss der Substituent R₁^ ein Wasserstoffatom bedeuten und in diesem Fall kann R- ebenso ein Wasserstoffatom sein. X bedeutet ein Halogenatom und vorzugsweise Chlor- oder Bromatom. Die Verbindungen I, V und VI sind bekannte Verbindungen, was auch für die Verbindung II gilt wenn R, eine Methylgruppe ist und alle anderen Substituenten der R-Gruppe Wasserstoffatome sind. Verbindungen III und IV sind neuartige Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen V und VI und die Verbindung II ist mit der oben festgestellten Ausnahme ebenso eine neue Verbindung, die nützlich ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindungen III und V.

Geeignete Ausgangsmaterialien der Formel I sind beispielsweise :

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7-Hydroxycumarin, 7-Hydroxy-4-methylcumarin, 7-Hydroxy-8-methylcumarin, 7-Hydroxy-¹*,8-dimethylcumarin, 7-Hydroxy-3 , B-diäthyl-^-methylcumarin, 7-Hydroxy-4-methy1-6-octadecylcumarin, 7-Hydroxy-3,4, S-trimethyl-e-propylcumarin, 7-Hydroxy-5-methoxy-U-methylcumarin, 7-Hydroxy-8-methoxycumarin, und 7-Hydroxy-8-methoxy-4-methylcumarin.

Typische Beispiele für bekannte 1,2-Dihalogenniederalkene, die für die Anwendung im erfindungsgemässen Verfahren geeignet sind, sind unter anderem die folgenden :

2,3-Dichlorpropen, 2 ,3-Dibrompropen,

2 ,3-Dichlor-l-penten, 1,2-Dichlor-2-penten,

3 ,H-Dibrom-2-penten, 2 ,3-Dichlor-l-buten, l,2-Dichlor-2-buten, 1,2-Dibrom-2-decen,

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2 ,3-Dibrom-l-hexen, 1,2-Dibrom-2-hexen,

3 ^-Dibrom-G-methyl^-hepten, und 3,4-Dibrom-2-nonen.

Typische Beispiele für die Verbindungen der Formel II (siehe Formelschema ), welche aus den oben erwähnten Ausgangsmaterialien oder ähnlichen bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, sind die folgenden :

4,8-Dimethyl-7-(2'-bromallyloxy)cumarin, 4,8-Dimethyl-7-(2'-chlorallyloxy)cumarin, 4-Methyl-7 -(2'-bromallyloxy)cumarin, 7- (1'-Aethyl-2'-chlorallyloxy)cumarin, 7-(I'-Methyl-2'-brombut-2'-enyloxy)-3,4,5-trimethyl-8-propylcumarin, 7-(l'-Isobutyl-2'-brombut-2'-enyloxy)-4-methyl- -6-octadecylcumarin, 7-(2'-Bromdec-2'-enyloxy)-8-methoxycumarin, 7- (2'-Bromallyloxy)-8-methoxycumarin, 7- ( 2'-Chlorallyloxy)cumarin,

7-(2'-Chlorpent-2'-enyloxy)-4,8-dimethylcumarin, und 7-(2'-Bromallyloxy)-8-methylcumarin.

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Typische Beispiele für Verbindungen der Formel

III (siehe Formelschema), welche durch die anormale Claisen Reaktion aus den oben erwähnten und ähnlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, sind die folgenden :

6-(2'-Chlorally1)-4,8-dimethy1-7-hydroxycumarin, 6-(2'-Bromallyl)-H,8-dimethyl-7-hydroxycumarin , 6-(2'-Bromallyl)-7-hydroxy-8-methoxycumarin, 6-(l'-Aethyl-2'-chlorallyl)-4,8-dimethyl-7-hydroxycumarin,

6-(1'-Methyl-2'-brombut-2'-enyl)-7-hydroxy-3,4,5-trimethyl-8-propylcumarin, 6- (2'-Bromallyl)-7-hydroxy-8-methylcumarin, und 6-(l'-Heptyl-2'-bromallyl)-7-hydroxy-S-methoxycumarin.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel

IV (siehe Formelschema), welche aus den oben erwähnten

und ähnlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, sind die folgenden :

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8-(2'-Bromally1)-7-hydroxy-4-methylcumarin, 8 — C 2'-Chlorallyl)-7-hydroxycumarin, 8- (2 '-Chlorpent-2 ' -enyD-7-hydroxycumarin, und 8-(2 «-Brom-1',5'-dimethylhex-2'-enyl)-7 hydroxy-6-octadecylcumarin.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel

V (siehe Formelschema), welche durch Cyclisierung aus den als Beispiele genannten Verbindungen der Formel III erhalten werden können, sind die folgenden :

4,5',8-Trimethylpsoralen,

5'-Methyl-8-methoxypsoralen,

4^!-Aethyl-4,5',8-trimethylpsoralen, 5'-Aethyl-3,4,4'ö-tetramethyl-S-propylpsoralen, 5',8-Dimethylpsoralen, und

4'-Heptyl-8-methoxy-S'-methylpsoralen.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel

VI (siehe Formelschema), welche durch Cyclisierung aus den als Beispiele angegebenen Verbindungen der Formel IV die weiter oben aufgeführt sind, hergestellt werden können, sind die folgenden :

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H , 5 *-Dimethylisopsoralen, 5'-Methylisopsoralen,

5'-Propylisopsoralen, und 5' -Isopentyl-ß-octadecyl-H '-methylisopsoralen.

Das angewandte Lösungsmittel ist für die Reaktion nicht kritisch und es kann sogar ein Schmelzverfahren angewandt werden, wenn dies erwünscht ist. Ein säurebindendes Mittel, beispielsweise ein Halogenwasserstoff acceptor , wird im allgemeinen beim erfindungsgemässen Cyclisierungsschritt angewandt, d.h. bei der Umwandlung der Verbindung III in V oder IV in VI. Das Lösungsmittel bei der genannten Cyclisierungsreaktion enthält oder besteht vorzugsweise aus einem tertiären Amin, welches selbst ein Halogenwasserstoffacceptor ist. Bevorzugt unter derartigen tertiären Aminen sind Ν,Ν-Dxniederalkylaniline. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch aber sie sollte nicht zu hoch sein, dass unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, oder nicht so niedrig, dass die Reaktion in unökonomisch langsamer Geschwindigkeit abläuft. Lösungsmittel welche Siedepunkte von 190 C oder höher aufweisen, sind dementsprechend bevorzugt, und die Siedepunkte derjenigen Lösungsmittel sind im allgemeinen ausreichend, um die Reaktion auszuführen.

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Il

Ueblicherweise wird Atmosphärendruck angewandt, aber es kann ein erhöhter Druck angewandt werden, um die wirksame Verwendung von niedrig siedenden Lösungsmitteln zu gewährleisten. Gleicherweise kann ein verminderter Druck angewandt werden, um eine wirksame Verwendung höher siedender Lösungsmittel zu erlauben, was alles dem Fachmann durchaus einsichtig ist.

Typische Beispiele für Lösungsmittel für den Schritt 1 (II in III oder IV im Formelschema) sind die folgenden :

a. Kein Lösungsmittel ist erforderlich. Viele Claisen Umlagerungen werden ohne Lösungsmittel ausgeführt, d.h. nur durch Erhitzen der Verbindung der Formel II auf etwa 200 C

(bei dieser Temperatur schmilzt das Material).

b. Dekalin

c. Fluoren

d. Diphenyläther

e. Diäthylenglycolmonoäthyläther

f. Aethyl-benzoat

g. Butyläther

h. 1,2,H-Trichlorbenzol
i. p-To]unitril.

Im allgemeinen kann irgendein übliches organisches Lösungsmittel angewandt werden, welches mit den

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Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktiv ist, wenn ein Lösungsmittel überhaupt angewandt wird, wie dies dem Fachmann durchaus einsichtig ist.

Typische Beispiele für das Säurebindungsmittel für Schritt 2 (III in V oder IV in VI im Formelschema) sind die folgenden :

A. Typische Beispiele für Feststoffe, welche zusammen mit den oben erwähnten Lösungsmitteln a bis d angewandt werden können, sind die folgenden :

a. Kalium oder Natriumcarbonat

b. Kalziumoxid

c. Bariumhydroxid

d. Kalium oder Natriumbicarbonat

e. Kalium oder Natriumacetat.

B. Typische basische Lösungsmittel, welche anstelle oder zusammen mit den Lösungsmitteln a bis d die weiter oben genannt wurden, angewandt werden, können, sind die folgenden :

a. N,N-Dimethylanilin

b. N,N-Diäthylanilin(oder andere N,N-Dinieder-

alkylaniline)

c. p-Toluidin

d. Collidin

e. Tributylamin

f. N,N-Dimethylmesidin

g. Morpholin
h. 2,4-Lutidin

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i. Chinolin

j. Methylpiperazin

k. Methylpiperidin.

Basische Lösungsmittel dieser Art sind insbesondere bevorzugt,wenn es erwünscht ist, direkt von Verbindung II zu Verbindung V oder von Verbindung II zu Verbindung VI zu gelangen, ohne dass ein Zwischenprodukt isoliert wird.

Die Erfindung sei nun anhand der Beispiele, in welchen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben sind, näher erläutert.

Beispiel I :

Herstellung von H,5',8-Trimethylpsoralen :

Schritt 1-A : 4,8-Dimethyl-7-(2'-bromallyloxy)-cumarin

Eine Mischung aus 4,8-Dimethyl-7-hydroxycumarin (2,00 g, 10,5 m mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,9 g, 21 m mol), frisch destilliertem 2,3-Dibrompropen (2,50 g, 12,6 m mol, Siedepunkt 4 2-44°C bei 11 Torr) und Aceton (7 5 ml) wurden gerührt und unter Rückflussbedingungen während 6 Stunden erhitzt. Anorganische Salze wurden von der abgekühlten Lösung abfiltriert und es wurde mit Aceton gewaschen. Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschlösungen unter vermindertem Druck ergab einen nahezu farblosen Rückstand (3,52 g, Siedepunkt 128,5-131°C) an 4,8-Dimethyl-7-(2'-bromallyloxy)cumarin, das etwas nach 2,3-Dibrompropen roch. Umkristallisieren einer Probe

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LS

(1,00 g) aus Methanol ergab farblose Nadeln (0,84 g, 91% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 13O-132°C. Eine andere Umkristallisation ergab eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 131-131,5°C.

Die Elementar^nalyse ergab die folgenden Werte : berechnet für C₁₁₊H₁₃O₃Br: C, 54.39; H, 4.24; Br, 25.85.

Gefunden : C, 54.3 2; H, 4.24; Br₅ 26.07.

Schritt 1-B : 4,5',8-Trimethylpsoralen

Eine Mischung aus 4,8-Dimethyl-7-(2'-bromallyloxy)cumarin (200 mg, 0,65 m mol, Schmelzpunkt 13O-132°C) und frisch destilliertes Ν,Ν-Diäthylanilin (5,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf Rückflussbedingungen während 24 Stunden gehalten, wobei man eine Oelbadtemperatur von 225- 2°C anwandte. Eine Aetherlösung der dunkelbraunen Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit mehreren Anteilen 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und einem Anteil 6molarer Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Aetherlösung unter vermindertem ■ Druck eingeengt, wodurch man einen bräunlichen Rückstand (131 mg, 88%Ausbeute, Schmelzpunkt 222-228°C) erhielt. Umkristallisieren von 120 mg aus 95%igem Ethanol ergab 4,5',8-Trimethylpsoralen in Form von feinen Nadeln (82 mg, 60% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 232,5-233,5°C (bei Wiederholung Schmelzpunkt bei 234°C). Der Schmelzpunkt einer handelsüblichen Probe betrug 23O-23 2°C bei gleichzeitiger Bestimmung. Die Infrarotspektren der beiden Proben waren identisch.

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Beispiel II : Herstellung von H,5', 8-Trimethylpsoralen :

Schritt 2-A : U,8-Dimethyl-7-(2'-chlorallyloxy) cumarin

Eine Mischung aus 4,8-Dimethyl-7-hydroxycumarin (8,00 g, 42,1 m mol); wasserfreiem Kaliumcarbonat (18,1 g, 130 m mol); 2,3-Dichlorpropen (33,6 g, 302 m mol) und Aceton (600 ml) wurde gerührt^unter Rückflussbedingungen während 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 200 ml eingeengt, filtriert und die anorganischen Salze wurden mit Aceton ausgewaschen. Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschlösungen unter vermindertem Druck ergab einen bräunlich gefärbten Rückstand (11,30 g). Umkristallisieren aus Methanolwassermischung ergab eine 7 7%ige Ausbeute von H,8-Dimethyl-7-(2'-chlorallyloxy) cumarin in Form von kleinen, schmutzigweissen Nadeln (8,55 g, Schmelzpunkt 117,5-12O°C). Bei einer weiteren Umkristallisierung ergab sich keine Veränderung des Schmelzpunktes aber es wurde eine analytische Probe erhalten.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte : berechnet für C₁₁₊H₁₃O₃Cl: C, 63.52; H, U.95; Cl, 13.39. Gefunden : C, 63.39; H, 5.12; Cl, 13.52.

Schritt 2-B : 4,5',8-Trimethylpsoralen :

Eine Mischung aus 4,8-Dimethyl-7-(2'-chlorallyloxy)cumarin (500 mg, 1,89 m mol) und N,N-Diäthylanilin (5,0 ml) wurde unter Verwendung von "Aquasorb" (einge-

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Zl·

tragenes Warenzeichen), spezielles Phosphorpentoxid Trocknungsmittel, geschützt, während man unter Rückflussbedingungen während 24 Stunden in einem Oelbad mit einer Temperatur von 22O-225°C erhitzte. Die Behandlung der Reaktionsmischung, wie dies in Schritt 1-B feeschrieben wurde, ergab etwas schwarzes, ätherunlösliches Material, welches verworfen wurde. Das erwünschte 4,5',8-Trimethylpsoralen wurde in Form eines bräunlichen Feststoffes (154 mg, 41,6%Ausbeute) erhalten, welches aus 95%igem Ethanol umkristallisiert wurde, wodurch man leicht bräunliche Nadeln (53 mg, 14%Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 233°C (bei Wiederholung 234°C) erhielt. Das Infrarotspektrum war identisch mit einer handelsüblichen Probe.

Beispiel III : Herstellung von

4,8-Dimethyl-6-(2'-bromallyl)-7-hydroxycumarin :

Eine Mischung aus 4 ,8-Dimethyl-7-( 2 ' -brojnallyloxy)cumarin (1,00 g, 3,24 m mol) und frisch destilliertem N,N-Diäthylanilin (5,0 ml) wurde mittels eines "Aquasorb" (eingetragenes Warenzeichen) geschützt, während man rährte und unter Rückflussbedingungen während 3 Stunden in einem Oelbad mit einer Temperatur von 2 2 5- 3 C erhitzte. Eine Aetherlösung der dunkelbraunen Reaktionsmischung wurde filtriert um einen schwarzen Feststoff(ca. 10 mg) zu entfernen und man extrahierte mehrmals mit Portionen einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, wusch mehrmals mit 6molarer Chlorwasserstoffsäure, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wodurch man einen bräunlichen Feststoff (0,43 g, Schmelzpunkt 114-125°C) erhielt,

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welcher wahrscheinlich mit Ausgangsmaterial verunreinigt war. Die alkalischen Extrakte wurden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wodurch man 4 ,8-Dimethyl-6-(2 '-bromallyD-7-hydroxycumarin in Form eines schmutzigweissen Feststoffes ( 0,53 g, 53% Ausbeute, Schmelzpunkt 154-161 C) erhielt, indem man Aetherextraktion anwandte. Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol und anschliessendem Umkristallisieren aus Benzol ergab eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 17 5 -17 6°C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :
Berechnet für C₁₄H₁₃O₃Br: C, 54.39; H, 4.24; Br, 25.85.

Gefunden : C, 54.83; H, 4.39; Br, 25.87.

Erhitzen des 4 , 8-Dimeth.yl-6-(2 ' -bromallyl) -7-

hydroxycumarins in Gegenwart emesHalogenwasserstoffacceptors, beispielsweise N,N-Dimethylanilin oder sym-Collidin, führte das Material in 4 ,5',8-Trimethylpsoralen über.

Beispiel IV : Herstellung von 4,8-Dimethyl-6-(2'-chlorallyl)-7-hydroxycumarin :

Eine Mischung aus 4,8-Dimethyl-7-(2'-chlorallyloxy)cumarin (500 mg, 1,89 m mol) und N,N-Diäthylanilin (5,0 ml) wurde mittels "Aquasorb" (registriertes Warenzeichen) -Trocknungsröhre gegen Feuchtigkeit geschützt, während man während 39 Stunden in einem Oelbad mit einer Temperatur von 22O-225°C auf Rückflussbedingungen erwärmte.

wie
Die gekühlte Mischung wurde_vin Beispiel III beschrieben

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behandelt, wodurch man 4,8-Dimethyl-6-(2'-chlorallyl)-7-hydroxycumarin in Form eines bräunlichen Feststoffes (307 mg, 61%Ausbeute, Schmelzpunkt 135-163°C) aus den angesäuerten alkalischen Extrakten erhielt. Umkristallisieren aus Benzol unter Verwendung von Aktivkohle ergab kleine gelbe Nadeln (183 mg, 37% Ausbeute, Schmelzpunkt 172-176⁰C).

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte : Berechnet für C₁₄H₁₃O₃Cl: C, 63.52; H, 4.95; Cl, 13.39. Gefunden : C, 63.62; H, 4.75; Cl, 13.42.

Erhitzen des 4,8-Dimethyl-6-(2'-chlorallyl)-7-hydroxycumarins in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylanilin oder sym-Collidin, bewirkt die Umwandlung in 4,5',8-Trimethylpsoralen.

Beispiel V : Herstellung von 4,5*-Dimethylisopsoralen :

Schritt 1-A : 4-Methyl-7-(2'-bromallyloxy)cumarin 4-Methyl-7-hydroxycumarin (2,00 g, 11,4 nunol) wurden mit frisch destilliertem 2,3-Dibrompropen (2,72 g, 13,6 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,15 g, 22,8 mmol) und Aceton (80 ml) während 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde wie bei der Herstellungsweise in Beispiel I, Schritt 1-A erarbeitet, wodurch man 4-Methyl-7-(2'-bromallyloxy)cumarin in Form eines schmutzigweissen Feststoffes (3,70 g) erhielt, welches etwas überschüssiges 2,3-Dibrompropen enthielt.

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2)0

Umkristallisation eines Teiles (500 mg) aus Ligroin (Siedepunkt 100-120°C) ergab Nadeln (3 94 mg, 8 9%Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 109,5 - 110,5⁰C. Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 110-111⁰C wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Methanol.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte : Berechnet für C₁₃H₁₁O₃Br: C₅ 52.97; H,3.75; Br, 27.08. Gefunden : C, 52.98; H, 3.80; Br, 27.18.

Schritt 1-B : 4,5'-Dimethylisopsoralen :

Die Umlagerung und Cyclisierung von 4-Methyl-7-(2'-bromallyloxy)cumarin (500 mg, 1,6 9 mmol) wurde wie in Beispiel I, Schritt 1-B beschrieben, ausgeführt, jedoch mit der Ausnahme, dass N,N-Dimethylanilin (12,5 ml) anstelle des Diäthylhomologen angewandt wurde. Die gleichen Reinigungsoperationen ergaben 4,5'-Dimethylisopsoralen in Form eines bräunlichen Feststoffes (28 9 mg, 80% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 173-179,5 C. Umkristallisieren aus Methanol unter Anwendung von Aktivkohle ergab Mcht bräunliche Nadeln (161 mg, 45% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 182,5-184°C (bei Wiederholung Schmelzpunkt 182-183°C). Die Infrarotspektren dieser Probe und einer authentischen Probe waren identisch.

Beispiel VI : Herstellung von 4-Methyl-8-(2'-bromallyl)-7-hydroxycumarin : Eine Mischung von 4-Methyl-7-(2'-bromallyloxy) cumarin (500 mg) und frisch destilliertem N,N-Diäthylanilin

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(12,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und man erhitzte unter Rückflussbedingungen während 5 Stunden in einem Oelbad mit einer Temperatur von etwa 225 C. Eine Aetherlösung der Reaktionsmischung wurde mit mehreren Portionen 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert, welche angesäuert und mit Aether rückextrahiert wurden, wodurch man 4-Methyl-8-(2 ' -bromallyD-7-hydroxycumarin in Form eines schmutzigweissen Feststoffes (206 mg) erhielt. Umkristallisieren aus 95%igem Ethanol ergab feine, schmutzigweisse Nadeln (102 mg, 20% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 2O1-2O2°C. Eine weitere Umkristallisierung ergab eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 204,5-2O5°C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte : berechnet für C₁₃H₁₁O₃Br: C, 52.97; H, 3.75; Br, 27.08. Gefunden : C, 52.97; H, 3.7 5; Br, 26.56.

Erhitzen des 4-Methyl-8-(2'-bromallyl)-7-hydroxycumarins in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylanilin oder sym-Collidin, führt dieses in ein 4,5'-Dimethylisopsoralen über.

Beispiele VII bis XVI : Weitere Synthesen : In der gleichen Weise, wie in den vorhergegangenen Beispielen beschrieben, wurden durch Reaktion der Ausgangsmaterialien der Verbindung I mit ausgewählten 1,2-Dihalogenniederalkenen weitere Verbindungen hergestellt, welche die Formel II aufweisen, und in die Endprodukte übergeführt, welche die Formeln V und VI be-

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sitzen und zwar vorzugsweise ohne Isolation des Zwischenproduktes der Formeln III und IV, wobei alle diese

dem
Reaktionsabläufe vollständige im hierin angegebenen Formelschema entsprechen, und wobei die Ausgangsmaterialien der Formel I angewandt wurden, wie sie bereits weiter vorn als typische Beispiele erwähnt wurden und als Reaktanten wurden 1,2-Dihalogenniederalkene verwendet und zwar diejenigen Verbindungen, welche ebenso weiter vorn bereits erwähnt wurden, um die Verbindungen der Formel II herzustellen, wie sie bereits weiter vorn ebenfalls erwähnt wurden, wie auch Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel IV, wobei die letztgenannten Typen der Verbindungen der Formel III und IV vorzugsweise nicht isoliert wurden, sondern direkt in situ, gemäss den vorangegangenen Beispielen, in die Endprodukte der Formeln V und VI übergeführt wurden, wobei diese Endprodukte ebenfalls bereits früher erwähnt wurden. Die angewandte Verfahrensweise ist im wesentlichen in den vorangegangenen Beispielen bereits enthalten, wie auch die Reaktionsbedingungen und die Aufarbeitungsverfahren für die jeweiligen Endprodukte. Die Endprodukte sind in jedem Fall die Verbindungen der Formeln V und VI, welche bereits weiter vorn erwähnt wurden.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet Niederalkyl Reste, die bis und mit 8 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, und Niederalkoxy bedeutet Reste der Formel -O-Niederalkyl.

Es sei hier noch festgehalten, dass die Erfindung sich nicht auf die exakten Details der bevorzugten Aus führung s forme ]n, welche in den Beispielen beschrieben

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sind, beschränkt, sondern dass offensichtliche Modifikationen und äquivalente Aenderungen dem Fachmann durchaus möglich sind.

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Zusammenfassung

<7C-Niederalkylf urocumarine werden hergestellt durch die Bildung eines /J-Halogenalk-2-enyls, beispielsweise /2-Halogenallyl_} Aether eines Hydroxycumarins, welches einen aktiven Wasserstoff in Orthostellung zur Hydroxygruppe aufweist, und Erhitzen des gebildeten Aethers, vorzugsweise in Dimethylanilin oder ähnlichen basischen Aminlösungsmitteln. Eine inverse Claisen Umlagerung ergibt ein neuartiges o-Hydroxy-(/£-Halogenalk-2-enyl)cumarin Zwischenprodukt, welches direkt ohne Isolation dehydrohalogeniert werden kann, um das erwünschte oc-Niederalkylfurocumarin, beispielsweise oC-Methylfurocumarin zu erhalten.

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Claims

DR. BERG DIP L.-IN G. STAPF

DIPL.-ING. SCH'. * '■' P'C ΓΓΙ. SANDMAlR

P AT:· ti'..·.:: V.¹ Λ LT.-i MÜNCHEN 88 · MAUERKIRCHERSTR.4S

Anwaltsakte: 30 758 3009508

Patentansprüche

1. Verfahren zur Cyclisierung eines 7-Hydroxyortho-(2'-brom oder chlor-alk-2'-enyl)cumarins, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors erhitzt, bis die Cyclisierung zu einem alpha-Niederalkylfurocumarin auftritt .

2. Einstufiges Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-(2'-Halogennieder-alk-2'-enyloxy)cumarin, welches einen aktiven Wasserstoff in der Orthoposition aufweist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors während einer Zeitspanne und bei einer Temperatur erhitzt, welche geeignet sind, dass eine Claisen Umlagerung bewirkt wird, und dass man sodann das so erhaltene Produkt zu einem alpha-Niederalkylfurocumarin cyclisiert.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Erhitzen in einem Lösungsmittel ausgeführt wird und zwar in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, und dass man das Erhitzen weiter führt, bis das hauptsächliche Produkt ein alpha-

Dr.KM/m

6.3.80 - 01 - UO 991

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Niederalkylfurocumarin ist. J UU 3OUo

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial die Formel

Rg-CH « CX-CHR-O

aufweist, wobei in dieser Formel X ein Halogenatom, R, R-, R„, R„ und R₁^ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Niederalkoxy ausgewählt wurden, und wobei R- und R_fi Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen bedeuten und wobei mindestens einer der Substituenten R, und R^ ein Wasserstoffatom ist.

5. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, welches ein tertiäres Amin enthält, welches ein Halogenwasserstoffacceptor ist.

6. Verfahren nach einem der Patentansprüche

1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial

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4, 8-Dimethyl-7-(2'-chlor oder bromallyloxy)cumarin oder 4-Methyl-7-(2'-chlor oder bromallyloxy)cumarin.ist.

7. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche

1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 4,8-Dimethyl-7- (2'-chlor oder brom-allyloxy)cumarin ist und wobei das hauptsächliche Produkt 4,5',8-Trimethylpsoralen ist.

8. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche

1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 4-Methyl-7-(2'-chlor oder brom-allyloxy)cumarin ist und wobei das hauptsächliche Produkt 4 ,5'-Dimethylisopsoralen ist.

9. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Ν,Ν-Dinieder-alkylanilin als Lösungsmittel ausgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der Patentansprüche

1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial die Formel

aufweist, wobei in dieser Formel R, R- und R„ aus der

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Gruppe,bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Niederalkoxy, ausgewählt wird; R₄ eine Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel

R₅-CH = CX-CHRg- bedeutet und wobei R₅ und R_g Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und X ein Chloratom oder ein Bromatom und wobei R₃ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy und einer Gruppe der Formel ^Rc~CH = CX-CHR₅ ausgewählt wird, und wobei Rr, Rg und X die Bedeutungen aufweisen, wie sie weiter oben bereits festgehalten worden sind, und wobei einer aber nicht mehr der Reste R₃ und R₁₊ die Bedeutung gemäss Formel R₅-CH = CX-CHRg- trägt.

11. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 7-Hydroxy-6-(2'-brom oder chlorallyl)-4,8-dimethylcumarin oder 7-Hydroxy-8-(2'-brom oder chlorallyl)-4-methylcumarin ist, und wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, welches ein basisches tertiäres Amin enthält, welches ein Halogenwasserstoffacceptor ist.

12. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche

1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial

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7-Hydroxy-6-(2'-brom oder chlorallyl)-4,8-dimethylcumarin oder 7-Hydroxy-8-(2'-brom oder chlorallyD-H-methylcumarin ist und wobei die Reaktion in Ν,Ν-Diniederalkylanilin als Lösungsmittel für die Reaktionsmischung ausgeführt wird.

13. Verbindung der Formel

wobei in dieser Formel R, R, und R₂ aus der Gruppe,bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Niederalkoxy ausgewählt werden j R^ wird aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy und einer Gruppe der Formel R₅-CH = CX-CHR₆- ausgewählt, und wobei R₅ und R₅ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und X bedeutet ein Bromatom oder ein Chloratom, und wobei R₃ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy und einer Gruppe der Formel R₅-CH = CX-CHR₆ ausgewählt wird, und wobei R₅, R₆ und X die bereits definierten Bedeutungen aufweisen, und wobei eine aber nicht mehr als

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eine der Gruppen R₃ und R_u eine Gruppe der Formel R₅-CH = CX-CHR₆- bedeutet.

IH. Verbindung gemäss Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel

aufweist, wobei in dieser Formel R, R, und R„ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Niederalkoxy ausgewählt werden, und wobei R₁₊ eine Niederalkyl-

.und. oder Niederalkoxygruppe bedeutet ,^λ R₃ eine Gruppe der Formel R₅-CH = CX-CHRg-, und wobei R₅ und R_g Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und X ein Chloratom oder ein Bromatom .

15. Verbindung gemäss Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4,8-Dimethyl-6-(2'-bromallyl)-7-hydroxycumarin oder 4,8-Dimethyl-6-(2'-chlorallyl)-7-hydroxycumarin ist.

16. Verbindung gemäss Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel

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aufweist, wobei in dieser Formel R, R.. und R- aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Niederalkoxy ausgewählt werden; R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder eine Niederalkoxygruppe, und R₁^ bedeutet eine Gruppe der Formel R₅-CH = CX-CHRg-, wobei Rr und R₆ Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen bedeutet und X Brom oder Chlor bedeutet.

17. Verbindung gemäss Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4-Methyl-8-(2'-bromallyl)-7-hydroxycumarin ist.

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