DE2628045A1

DE2628045A1 - Thieno(2,3-c)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2628045A1
Application number: DE19762628045
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1975-06-27
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-01-20
Also published as: BE843402A; AT347950B; IL49702A0; DD125080A5; NL183032C; ES449191A1; FR2315274B1; DK279976A; LU75230A1; HU172697B; ATA461776A; YU39480B; US4075340A; PT65271B; SE421698B; GB1492239A; ZA763270B; FR2315274A1; SE7607201L; SU628820A3

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING.VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER MHHB DIPL-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 22.6.76
AvK/IM

PARCOR, 6o, Rue de Wattignies, Paris/Prankreich

Thieno(2,3-c)pyridinderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Thieno{2,3-c)pyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende
Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben die
allgemeine Formel

- x (ι)

in der R- Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6, .vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X die Formel
(CHR₂)_mH, in der m eine ganze Zahl von 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 4 ist, oder (CHR₉) R^, in der η eine ganze
Zahl von 1 bis 15, vorzugsweise 1 bis 3 darstellt, ist,
R₂ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Acyloxy- oder
Alky!gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Symbole R₂ verschiedene Bedeutungen in jedem Rest CHR₂ haben können, wenn mehrere der Reste CHR₂ vorhanden sind, R₃ eine Trichlormethylen-, Acetylen-,
Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder ein Phenyl-, Phenoxy-, Benzoyl-, Thienyl- oder Pyridylrest ist, wobei

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diese Reste durch wenigstens ein Halogenatom,wenigstens eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methylendioxygruppe substituiert sein können.

Die Erfindung umfasst ferner die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und die quaternären Ammoniumderivate der Derivate der Formel (I).

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)

(H)

in der R₁ die oben genannten Bedeutungen aufweist, mit einem Halogenid der Formel

Hai - X (III)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert, wobei Pyridiniumsalze der Formel

Φ N - X , Hal ^& (IV)

R₁ .

erhalten werden und dann das Pyridiniumsalz hydriert, um die Derivate der Formel (I) zu erhalten.

Die Pyridiniumsalze der Formel (IV) sind neue Verbindungen und fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Sie

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besitzen ebenso wie die Verbindungen der Formel (I) wert volle und interessante therapeutische Wirkungen.

Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls herge- j stellt werden, indem man ein 4,5,6_/7-Tetrahydrothieno(2,3-c) pyridin mit einem Halogenid der Formel (III) nach dem folgenden Reaktionsschema behandelt:

Derivat (I)

Die so erhaltenen Derivate der Formel (I) können in freier ^: Form oder in Form ihrer Salze isoliert werden.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril durchgeführt.

Als Hydriermittel wird vorteilhaft eine reduzierende Verbindung, z.B. ein Alkaliborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid verwendet. Diese Reduktion wird normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Gemäss einer Variante kann man die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 eine Acyloxygruppe ist, ausgehend von den ; entsprechenden Verbindungen, in denen R2 eine Hydroxygruppe ist, durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid wie z.B. Essigsäureanhydrid, herstellen.

Die Ausgangs-Thieno(2,3-c)pyridine der Formel (II) sind bekannte Verbindungen, die in der Literatur beschrieben sind..

Die Reinigung der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Produkte wird vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Äther nach

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Zugabe einer Base wie z.B. Ammoniak, Abdampfen des Lösungsmittels und Aufnehmen des Rückstandsmit einer Säure z.B. HCl, die die Ausfällung in Form von Kristallen bewirkt, durchgeführt. Die Kristalle können nach Abfiltrieren aus Äthanol umkristallisiert werden.

Die Salze und die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen der Formel (I) können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 6-n-Dodecyl-4_/5_/6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)■ pyridin (Derivat 1)

a) Man erhitzt ein Gemisch von ,7 g (o,o52 Mol) Thieno(2,3-c) pyridin, 13 g (o,o52 Mol) 1-Bronfeecan und ioo ml Acetonitril 4 Stunden am Rückfluss. Die Lösung wird unter Vakuum eingeengt. Der mit Äther verriebene Rückstand ergibt nach Filtrieren und Trocknen 12g 6-Dodecyl-thieno(2,3-c)pyridiniumbromid (Derivat der Formel IV) in einer Ausbeute von 6ο % mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 1oo°C.

b) Zu einer Lösung von 11,5 g (o,o3o Mol) des nach a) erhaltenen Salzes in 5o ml Wasser und 2oo ml Äthanol werden portionsweise 2,3 g Natriumborhydrid gegeben. Nach Rühren während einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird der überschuss an Borhydrid durch Zugabe von Aceton zerstört. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende öl in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand (9,6 g) wird in das Maleat tiberführt, das man aus. einem Gemisch von Isopropyläther-Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 146°C, Ausbeute der Reduktion 8Oy5 %.

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Beispiel 2

Herstellung von 6-Dodecyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno^>7

(Derivat 2)

Man erhitzt ein Gemisch von 2,4 g (7,17 mMol) 6-Dodecyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, o,9 ml Methylenjodid und 3o ml Acetonitril 2 Stunden am Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck ein und lässt den Rückstand in Äther fest werden. Die erhaltenen Kristalle werden ab- ; filtriert, mit Äther gewaschen, unter Vakuum getrocknet

ο '

und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 12o C, Ausbeute 95 %. I

Beispiel 3 ^:

Herstellung von 7-Methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 3)

a) Man erhitzt ein Gemisch von 3,9o g (26,2 mMol) 7-Methylthieno(2,3-c)pyridin, 5,67 g (26,2 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 4o ml Acetonitril 5 Stunden am Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck ein und lässt den Rückstand in Äther ausfallen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 2o3 bis 2o4°C, Ausbeute 37 %.

b) Zu einer Lösung von 3,5 g (9,58 mMol) des nach a) erhaltenen Produktes in 24 ml Wasser und 72 ml Äthanol gibt man . portionsweise 3 g Natriumborhydrid. Nach Rühren während einer Nacht bei Umgebungstemperatur säuert man das Reaktionsmedium mit 2n Salzsäure an, macht mit 2n Natriumhydroxyd basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, das man aus einem Gemisch von Äthylacetat-Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 18o bis 186^QC, Ausbeute der Reduktion 54 %.

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Beispiel 4

Herstellung von 6-o-Methoxycarbonylbenzy 1-4,5,6,7"-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 4)

a) Man erhitzt 15 g(o,111 Mol) Thieno(2,3-c)pyridin, 26,7 g (o,116 Mol) 2-Brommethyl-methylbenzoat und 15o ml Acetonitril 2,5 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, unter Vakuum getrocknete Schmelzpunkt 17o°C, Ausbeute

b) Zu einer Lösung von 37/6 g (o,1o3 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung in loo ml Wasser und 4oo ml Äthanol gibt man portionsweise und unter Kühlung auf dem Eisbad 7,85 g Natriumborhydrid. Nach Rühren während einer Nacht bei Umgebungstemperatur zerstört man den Überschuss des Borhydrids durch Zugabe von Aceton, engt unter vermindertem Druck ein und-extrahiert mit Äther. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl (28,2 g) wird in sein Maleat übergeführt. Schmelzpunkt 144°C, Ausbeute der Reduktion 73,5 %.

Beispiel 5

Herstellung von 6-o-Carboxybenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin (Derivat 5)

Man erhitzt 19g (0,066 Mol) 6-o-Methoxycarbonylbenzyl-4_/5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, 2o ml Natronlauge (d = 1,38) und 2oo ml Äthanol 1 Stunde am Rückfluss. Die Lösung wird genau mit 6n Salzsäure neutralisiert, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisierty Schmelzpunkt 151⁰C, Ausbeute 52 %.

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Beispiel 6

Herstellung von 6-^2(5-Chlorthienyl)methYl7-4,5,6,7-tetra- · hydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 6)

a) Man erhitzt ein Gemisch von 1o g (o,o74 Mol) Thieno-(2,3-c)-pyridin, 13,95 g (o,o83 Mol) 5-Chlor-2-chlormethylthiophen in 8o ml Acetonitril 4 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle filtriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 158°C, Ausbeute 88,5 %.

b) Zu einer Lösung von 19,8 g (o,o66 Mol) des nach a) erhaltenen Salzes in 1oo ml Wasser und 4oo ml Äthanol gibt man portionsweise unter Kühlen 5 g Natriumborhydrid. Nach Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, mit 3n Salzsäure angesäuert, mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte . werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand (16,3 g) wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das man aus Äthanol bei 95°C umkristallisiert. Schmelzpunkt 22o°C, Ausbeute 35 %.

Beispiel 7

Herstellung von 6-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)_J7-methyl-4,5,6,7· tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 7)

Man rührt ein Gemisch von 6 g (4o,2 mMol) 7-Methylthieno-(2,3-c)pyridin, 8,o8 g (4o,6 mMol) Phenacylbromid und 3o ml Aceton 6 Stunden.bei Umgebungstemperatur. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird das 7-Methyl-6-phenacyl thieno(2,3-c)pyridinium in Äthyläther konzentriert, filtriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 255 - 26o°C, Ausbeute 71 %.

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b) Zu einer Lösung von 1o g (29 mMol) des vorstehend erhaltenen Produkts in 35 ml Wasser und 14o ml Äthanol werden portionsweise 2,2 g Natriumborhydrid gegeben. Nach Rühren während einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird der überschuss an Borhydrid durch Zugabe von Aceton zer stört. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das man aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 212°C, Ausbeute 41 %.

Beispiel 8

Herstellung von 6(2-Acetoxy-2-p-chlorphenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 8)

Man rührt eine Lösung von 6 g (2o,4 mMol) 6-(2-p-Chlorphenyl-2-hydroxyäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin in 12 ml Essigsäureanhydrid und 3o ml Pyridin 4 Stunden bei Umgebungstemperatur. Mach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand auf Eis gegossen, mit Ammoniak basisch gemacht und mit Xther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 92°C, Ausbeute 8o %. "

Auf analoge Weise werden die folgenden Derivate hergestellt:

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—9 —

Derivat 9 - 6-(2-Hydroxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 212°C

Derivat 1o- 6-(2-Acetoxy-2-m-methoxyphenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3~c)pyridin weisse Kristalle, Schmelzpunkt 8o C

Derivat 11 - 6-o-Nitrobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 1oo°C (Zers.)

Derivat 12 - 6-p-Nitrobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin

kastanienbraune Kristalle, Schmelzpunkt 116 bis 118°C.

Derivat 13 - 6-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinmaleat
blaßgrüne Kristalle, Schmelzpunkt 168°C

Derivat 14 - 6-(2-p-Chlorphenyl-2-hydroxyäthyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 2o1 - 2o3°C

Derivat 15 - 6-o-Chlorbenzyl-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno_(2,3-c) pyridinoxalat
schmutzigweisse Kristalle, Schmelzpunkt 142Oc

Derivat 16 - 6-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinmaleat
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 187°C

Derivat 17 - 6-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-c)pyridinmaleat
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 168°C

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-Ιο-

Derivat 18 - 6-p-Methoxybenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid weiss-gelbliches Produkt, Schmelzp. 198 - 2oo°C

Derivat 19 - 6-ß-Phenäthyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-pyridinhydro;chlorid
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 238°C

Derivat 2o - 6-m-Methoxybenzyl-4_/5,6,7-tetrahydrothieno-

(2,3-c)pyridinhydrochlorid ^!

weisse Kristalle, Schmelzpunkt 2o8°C

Derivat 21 - 6-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid weisse Kristalle, Schmelzpunkt 235°C (Zers.)

Derivat 22 - 6-m-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid
weiss-gelbliche Kristalle, Schmelzp. )■ 24o°C

Derivat 23 - 6-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid weisse Kristalle, Schmelzp. 21 ο - 212°C

Derivat 24 - 6-p-Methylbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 24o°C (Zers.)

Derivat 25 - 6-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2 , 3-c) pyridinhydrochlorid weisse Kristalle, Schmelzp. 216°C.

Derivat 26 - 6-o-Fluorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinfumarat

weisse Kristalle, Schmelzp. 173°C.

Derivat 27 - 6-(2-Hydroxy-2-p-chlorphenyläthyl)-4,5,6,7-

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tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
weisse Kristalle, Schmelzp. 122°C

Derivat 28 - 6-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-' thieno(2,3-c)pyridinoxalat
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 175°C. ;

Derivat 29 - 6-(2-Hydroxy-2-p-fluorphenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
weisse Kristalle, Schmelzp. 1o2°C j

Derivat 3o - 6-(2-Hydroxy-2-p-methoxyphenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
weisse Kristalle, Schmelzp. 1o6°C

Derivat 31 - 7-Methyl-6-ß-phenäthyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinmaleat
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 162°C

Derivat 32 - 6-(2-Hydroxy-2-p-methoxyphenyläthyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
schmutzigweisse Kristalle, Schmelzp. 169 bis j 171°C

Derivat 33 - 6-(2-Hydroxy-2-m-methoxyphenyläthyl)7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
cremeweisse Kristalle, Schmelzp. 143 - 14"5°C

Derivat 34 - 6-^2-(2,5-Dimethoxyphenyl)2-hydroxyäthyl7-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
weisse Kristalle, Schmelzp. 2o7 - 2o9°C

Derivat 35 - 6-(2-Hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno ( 2 , 3-c) pyridinhydrochlorid
weisse Kristalle, Schmelzp. 152°C

Derivat 3.6 - 6-(3-Oxobutyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-c)-

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pyridinmaleat

weisse Kristalle, Schmelzp. 131⁰C

Derivat 37 - 6-(2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl)-4,5,6,7- . tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin weisse Kristalle, Schmelzpunkt.15o°C ;

Derivat 38 - 6-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- ^: thieno(2,3-c)pyridin '

weisse Kristalle, Schmelzp. 216°C.

Ebenso wurden die folgenden Derivate der Formel (IV) hergestellt:

Derivat 39 - 7-Methyl-6-phenacyl-thieno(2,3-c)pyridinium-| bromid

Schmelzpunkt 255 - 26o°C. Zwischenprodukt, dessen Herstellung in der Stufe a) des Bei- : spiels 7 beschrieben worden ist.

Derivat 4o - 6-Phenacylthieno(2,3-c)pyridiniumbromid,

weisse Kristalle, Schmelzp. 248°C, Zwischenprodukt des Derivats 23.

Derivat 41 - 6-p-Chlorphenacylthieno(2,3-c)pyridiniumbromidhemihydrat, weisse Kristalle, Schmelzp1 243°C; Zwischenprodukt des Derivats 27..

Derivat 42 - 6-p-Fluorphenacylthieno(2,3-c)pyridiniumbro-

midhemihydrat, blaßcremige Kristalle, Schmelzpunkt 21d°C, Zwischenprodukt des Derivats 29.

Derivat 43 - 6-p-Methoxyphenacylthieno(2,3-c)pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzp. ) 26o°C_f Zwischenprodukt des Derivats 3o.

Derivat 44 - 7-Methyl-6-p-methoxyphenacylthieno(2_f3-c)py-609883/1284

ridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt ) 2 60⁰C, Zwischenprodukt des Derivats

Derivat 45 - 7-Methyl-6-o-methoxyphenacylthieno(2,3-c)-

pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt 2 4 3°C:

Derivat 46 - 6-(2,4-Dichlorphenacyl)-7-methyl-thieno(2,3-c)-pyridiniumjodid, gelbe Kristalle, Schmelzp. "19 4⁰C ^!

Derivat 47 - 6-p-Chlorphenacyl-7-methyl-thieno(2,3-c)pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzp. > 260⁰C

Derivat 48 - 6-(2-Picolyl-N-oxyd)-thieno(2,3-c)pyridiniumchlorid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt 23o°C (Zers.)

Derivat 49 - 6-p-Fluorphenacyl-7-methylthieno(2,3-c)pyridinium j odid, blaßgelbe Kristalle, Schmelzp. 22o°C ;

Derivat 5o - 6-(2,5-Dimethoxyphenacyl)-7-methyl-thieno-(2,3-c)pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt 252°C, Zwischenprodukt des Derivats 34

Derivat 51 - 6-m-Methoxyphenacyl-7-methylthieno(2_/3-c)-

pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt 245°C, Zwischenprodukt des Derivats

Derivat 52 - 6-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-7-methyl-thieno-

(2,3-c)pyridiniumjodid, kastanienbraune Kristalle, Schmelzpunkt > 260⁰C

Derivat 53 - 7-Methyl-6-p-methylphenacyl-thieno(2,3-c)-609883/1284

pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt > 26o°C

Derivat 54 - 6-p-Hydroxyphenacyl-7-methyl-thieno(2,3-c)-pyridiniumbromid, kastanienbraune Kristalle, Schmelzpunkt "i 26o°C

Derivat 55 -6-Äthoxycarbonylmeth.ylthieno (2,3-c) pyridiniumbromid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt '26o C

Derivat 56 - 6-Acetonyl-thieno(2,3-c)pyridiniumchlorid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt )26o°C

Deirvat 57 - 6-(2-Carboxyäthyl)-thieno(2,3-c)pyridiniumchlorid, weisse Kristalle, Schmelzpunkt 246 - 248OC ;

Derivat 58 - "6-Carboxymethyl-thieno(2,3-c)pyridiniumchlorid, blaßrosa Kristalle, Schmelzp. 17o°C.

Die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen veranschaulichen die gute Verträglichkeit und die vorteilhaften Wirkungen der Derivate gemäss der Erfindung, insbesondere die entzündungshemmende, antiarrhythmische und die die Agglomeration der Blutplättchen verhindernde Wirkung.

Die Erfindung umfasst daher ferner Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere entzündungshemmende, antiarrhythmische und die Agglomeration von Blutplättchen verhindernde Wirkungen aufweisen und durch einen Gehalt an einem Derivat der Formel (I) oder seines Säureadditionssalzes oder seines quaternären Ammoniumderivats oder eines Derivats der Formel (IV) gegebenenfalls in Verbindung idt unbedenklichen Trägern gekennzeichnet sind.

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I - Toxikologische Untersuchung j

Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der schwachen Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispielsweise beträgt die DL_5q/24 Std./kg Körpergewicht/ bestimmt an der Maus bei intravenöser Verabreichung nach der Methode von Miller und Tainter, 135 mg für das Derivat 6, 12o mg für das Derivat 9, 8o mg für das Derivat ' 1o, 16o mg für das Derivat 11, 8o. mg für das Derivat 17, ' 6o mg für das Derivat 18, 48 mg für das Derivat 19, 63 mg für das Derivat 2o, 55 mg für das Derivat 21, 67 mg für* das Derivat 23, 45 mg für das Derivat 24, 9o mg für das ; Derivat 25, 87 mg für das Derivat 26, 45 mg für das De- ] rivat 27, 6o mg für das Derivat 29, 53 mg für das Derivat' 31, 84 mg für das Derivat 34, 19 mg für das Derivat 35, 16 mg für das Derivat 36, 18 mg für das Derivat 37, 22 mg für das Derivat 38, 35 mg für das Derivat 39 und 51 mg für das Derivat 44.

Die Versuche ergaben, daß die Derivate gemäss der Erfindung während der gesamten Dauer der Versuche zur Er- ■ mittlung der akuten, chronischen oder verzögerten Toxizität gut verträglich waren und daß, wenn an getöteten Tieren Autopsien durchgeführt wurden, sie keinerlei Anomalie zum Vorschein brachte.

II - Pharmakologische Untersuchungen ^!

1) Entzündungshemmende Wirkung;

a) Methode des mi;t Carrageenan hervorgerufenen lokalisierten Ödems

Eine 1%ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der Batte zum Zeitpunkt 0 injiziert. Me Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden 60 9-8 83/1284

Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zeit

mit der Injektion des phlogogenen Mittels und dann

1 Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messungen, die mit dem ROGH-Mikrometer zur Zeit 0, 1 Stunde,

2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Injektion des Carrageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt.

Tabelle I ^!

Prozentuale entzündungshemmende Wirkung nach Derivat 1 Std. 2 Std. 5 Std. - j

54 60 59 56 52 49 58 61 51 58

b)Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten generalisier-

ten Ödems . '

1 ml Hühnereiweiß und o,5 ml einer wässrigen 1%igen ; Lösung.von Evans-Blau werden der Ratte gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 1oo mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiv/eiß verabreicht. Die Intensität der so hervorgerufenen Erscheinung wird durch eine Zahl von 1-5 entsprechend 60 9 8 83/1284

1	58	46
5	44	52
8	40	49
10	45	50
14	40	46
15.	57	42
25	59 .	VJI
28	45	52
50	58	44
54	57	48

dem Fortschreiten des Entzündungssyndroms angegeben. Die Messungen werden nach der 2. Stunde und nach der 3. Stunde vorgenommen. Auf diese Weise v/erden der Durchschnitt der ödeitiatösen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematö sen Reaktion im Vergleich zu den Kontrolltieren ermittelt. Die Prozentsätze sind nach- _; stehend in Tabelle II genannt.

i Tabelle II

Derivat Prozentuale Verminderung :

2. Std. 3. Std.

51 61

55 48 55 61

63 59 61

.1	36
5	42
8	45
10	48
14	41
15	46
23	50
28	45
30	39
34	45

2) Antiarrhythmische Wirkung

a) Gegenüber Adrenalin Die Versuche wurden mit chloralosierten Hunden durchgeführt, denen man intravenös 5 ug/kg Adrenalin verabreicht. Die behandelten Hunde erhielten 3 Minuten vorher 1o mg/kg der zu untersuchenden Verbindung. Es wurde festgestellt, daß sich bei den Vergleichhunden eine schwere Tachyarrythmie einstellte, während die mit den Derivaten gemäss der Erfindung behandelten Hunde im Gegensatz dazu v/irksam gegen .arrythmische Wirkungen geschützt sind, die durch die Injektion von Adrenalin in starken Dosen hervorgerufen wird.

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b) Gegen Ouabain

Chloralisierten Hunden wurden intravenös Ouabain in einer Dosis von 80 ug/kg verabreicht. 15 - 2o Minuten nach dieser Injektion stellte sich bei den Tieren eine sehr starke Arrythmie ein. Vom Zeitpunkt der Erscheinung der Arrythmie verabreichte man dann intravenös 1o mg/kg der zu untersuchenden Substanz. Man stellte fest, daß die erfindungsgemässen Derivate den Sinusrythmus sehr schnell in der gleichen Zeit wie die gestörte elektrische Herzaktivität v/ieder herstellten.

c) Rythmusstörungen treten ebenfalls beim Hund durch Ligatur der Coronararterie auf. Die Derivate gemäss der Erfindung sind geeignet, schnell eine normale Herz-

aktivität wiederherzustellen, wenn sie in einer Dosis von 1o mg/kg injiziert werden.

Die antiarrythmische Wirkung erwies sich im Durchschnitt stärker für die Derivate der Formel (IV) als für die Derivate der Formel (I).

3) Hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blut-

plättchen

Ein Plasma der Ratte, das so hergestellt worden ist, daß es 600 000 + 2o 000 Blutplättchen/mm enthält, ist normalerweise trübe. Durch Zusatz von Adenosindiphosphat wird die Agglomeration der Blutplättchen und damit eine Zunahme der Lichtdurchlässigkeit, eine Erscheinung, die mit Hilfe eines Spektrometers leicht meßbar ist, hervorgerufen. Wenn der gleiche Versuch an dem Serum vorgenommen wird, das einem Tier, das I00 mg/kg eines ^! die Agglomeration der Blutplättchen hemmenden Derivats erhalten hat, entnommen worden ist, tritt keine Agglomeration der Blutplättchen ein und das Serum bleibt trübe. Die turbidimetrische Bestimmung mit dem Spektrophotometer ermöglicht auf diese Weise die Ermittlung der hemmenden Wirkung der zu testenden Derivate auf die

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Agglomeration der Blutplättchen.

Die mit Gruppen von je 5 Ratten (3 Vergleichstiere, 2 behandelte Tiere) durchgeführten Versuche haben ergeben, daß die Verbindungen gemäss der Erfindung eine starke prozentuale Hemmung der Agglomeration der Blut- _; plättchen hervorrufen. Diese Hemmung beträgt 91 % für das Derivat 3, 85 % für das Derivat 7, 89 % für das ■ Derivat 9, 75 % für das Derivat 12, 78 % für das Deri- j vat 18, 91 % für das Derivat 21, 78 % für das Derivat 24,.86 % für das Derivat 27, 89 % für das Derivat 29 und 74 % für das Derivat 33. - ΐ

Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen die gute Vertrag- ' lichkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung sowie ihre interessanten vorteilhaften entzündungshemmenden Wirkungen, antiarrythmischen Wirkungen und hemmenden Wirkungen auf die Agglomeration von Blutplättchen.

Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie können ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppositoirien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen formuliert werden.

Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft o,o1o bis o,3oo g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können je nach dem Alter der Patienten und der Schwere der zu behandelnden Krankheit von o,o1o bis o,9oo g Wirkstoff variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittel gemäss der Erfindung genannt:

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-2ο-

Beispiel 9 - Tabletten

Derivat 1	o,1oo g
Kartoffelstärke	o,o1o g
Talkum	o,oo5 g
Magnesiumstearat	o,oo5 g
Stearinsäure ;	o,o1o g
Zucker	o,o25 g
Beispiel 1o - Dragees
Kern:
Derivat 44	o,o5o g
Levilite	o,o1o g
Magnesiumstearat	o,o1o g
Stärke	o,oo5 g
Decke:
Tragantgummi	o,oo3 g
Gummilack	o,oo2 g
Gummiarabicum	o,oo2 g
Glukose	ο,οΐο g
Talkum	o,oo1 g
Patentblau (bleu patente)	Spuren
Zucker g.s.p.	1 Dragee
Beispiel 11 - Kapseln

Derivat Nr. 24 Laktose .

Magne s iums tearat Stärke

kolloidale Kieselerde

o,15o g O₇OoS g o,oo5 g o,oo5 g o,o1o g

Beispiel 12 - Sirup Derivat Nr. 27

2,5og

gezuckerter und aromatosierter Hilfsstoff . g.s.p.100 ml

Beispiel 13 - Injektionslösung Derivat Nr. 36 isotonische Lösung g.s.p.

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o,125 g 2 ml

Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können aufgrund
ihrer entzündungshemmenden Wirkung, ihrer antiarrythmischen Wirkung und ihrer hemmenden Wirkung auf die ; Agglomeration der Blutplättchen mit Vorteil für die Behandlung verschiedener Entzündungsstadien verwendet
werden. Sie sind indiziert bei chronischem entzündlichem Rheumatismus, bei degenerativem Rheumatismus, ' bei Affektionen der Gelenke, bei Ohren-Nasen- und Halserkrankungen, in der Stomatologie, in der postoperati- ■ ven Chirurgie und bei Verletzungen. !

Durch ihre antiarrythmische Wirkung und ihre hemmende
Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen eignen ^: sich die Arzneimittel gemäss der Erfindung für die Be- i handlung von Herzrythmusstörungen wie z.B. sinusale ! Tachykardien, auriculäre Vibrilation und auriculäres ' Flattern, supra-ventriculäre Tachykardien und Extrasystolen ebenso wie von Störungen de^s zerebralen und peripheren Kreislaufsystems.

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Claims

Patentansprüche

.J Thieno(2,3-c)-pyridiniumderivate der allgemeinen formel

-■Χ , Hal⁰

sowie ihre 4,5,6,7-Tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinderivate der allgemeinen Formel

in denen

R₁ = Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlen-

stoffatomen;
X = (CHR₂J_1nH, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 15 ist, oder (CHR₂) R₃, worin η eine ganze Zahl von

1 bis 15 ist;
R₂ = Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Acyloxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Symbole R₂ in jedem Rest CHR₂ verschiedene Bedeutungen haben können, wenn mehrere Reste (CHR₂) vorhanden sind;

R₃ = eine Trichlormethyl-, Acetyl-, Carboxy- oder AIk-.oxycarbonylgruppe, oder ein Phenyl-, Phenoxy-, Benzoyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatom und/oder wenigstens eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-,

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ι Alkyl- mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-

mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder Methylen-■ dioxygruppe substituiert sein können; ι* Hal = Halogen,

sind, . ■

sowie die Säureaddxtionssalze und die quaternären Ammoniumderivate der 4,'5,6', 7-Tetrahydrothieno (2,3-c) pyridinderivate . i

i 2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach j

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver- j bindung der Formel '

N S'

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem _: Halogenid der Formel

Hai - X

in der Hai und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, wobei ein Pyridiniumsalz der Formel

erhalten wird., '.'worauf man gegebenenfalls das Pyridinium salz hydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere Acetonitril, durchführt.

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4. Verfahren nach Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung mit Hilfe eines Alkaliborhydrids durchführt.

5. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch Ϊ.

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